JPH02184700A - スフインゴイド部分にカツプリング可能な基を有するグリコスフインゴリピド - Google Patents
スフインゴイド部分にカツプリング可能な基を有するグリコスフインゴリピドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(発明の分野)
本発明はグリコスフィンゴリピドのスフィンゴイド部分
の化学修飾に関する。一連の反応によりスフィンゴイド
部分の炭素二重結合の位置に長鎖アルデヒドを除去した
後アミノ基を導入することは以前より可能である。
の化学修飾に関する。一連の反応によりスフィンゴイド
部分の炭素二重結合の位置に長鎖アルデヒドを除去した
後アミノ基を導入することは以前より可能である。
グリコスフィンゴリピド(式■)とは血漿膜リピドであ
り、これは親水性炭水化物部分および疎水性セラミド部
分から構成されている。セラミド部分はスフィンゴシン
、長鎖アミノアルコールおよびアミドとして結合した脂
肪酸で構成されている。
り、これは親水性炭水化物部分および疎水性セラミド部
分から構成されている。セラミド部分はスフィンゴシン
、長鎖アミノアルコールおよびアミドとして結合した脂
肪酸で構成されている。
スフィンゴシン
H
(I)
グリコスフィンゴリピドのこの二本の尾となった疎水性
部分は血漿膜外部で、そのオリゴ糖鎖部分が細胞外空間
に突き出るように、結合さ(れる。
部分は血漿膜外部で、そのオリゴ糖鎖部分が細胞外空間
に突き出るように、結合さ(れる。
研究が盛んになされているにもかかわらず、グリコスフ
ィンゴリピドの生物学的機能は、まだ正確に知られてい
ない。しかしながら細胞の生長や分化の調節に一部関与
しているようである。特に、シアル酸、ガングリオシド
を含有するグリコスフィンゴリピドが通常組織では少量
が発現するのみであるのに、神経外胚葉起源の腫瘍の上
で、比較的大量に生じた事が見出された事より、これは
、腫瘍の診断および腫瘍の治療のための腫瘍結合性抗体
として興味あるものである。
ィンゴリピドの生物学的機能は、まだ正確に知られてい
ない。しかしながら細胞の生長や分化の調節に一部関与
しているようである。特に、シアル酸、ガングリオシド
を含有するグリコスフィンゴリピドが通常組織では少量
が発現するのみであるのに、神経外胚葉起源の腫瘍の上
で、比較的大量に生じた事が見出された事より、これは
、腫瘍の診断および腫瘍の治療のための腫瘍結合性抗体
として興味あるものである。
炭水化物部分はこの点で特に重要である。ウシ初乳のよ
うな源がら単離し、そして担体蛋白質とカップリングさ
せた適当なシアリル糖は、・これらのネオグリコ蛋白質
と反応するガングリオシド:モノクローナル抗ガングリ
オシド抗体のエピトープに擬する事ができる。
うな源がら単離し、そして担体蛋白質とカップリングさ
せた適当なシアリル糖は、・これらのネオグリコ蛋白質
と反応するガングリオシド:モノクローナル抗ガングリ
オシド抗体のエピトープに擬する事ができる。
すべてのグリコスフィンゴリピドに適用できる普遍性の
より高い標的とされるカップリングを確立できるように
するには、この分野の更なる研究のためにグリコスフィ
ンゴリピドのスフィンゴイド部分を化学的に修飾する必
要がある。
より高い標的とされるカップリングを確立できるように
するには、この分野の更なる研究のためにグリコスフィ
ンゴリピドのスフィンゴイド部分を化学的に修飾する必
要がある。
これは合成グリコスフィンゴリピドワクチンの製造に関
する。更にカップリング可能な基を導入することは基礎
的な研究における問題にも関連する。例えばリポータ−
酵素とカップリングしたグリコスフィンゴリピドは組織
化学における研究、例えば哺乳類レクチンを定性するた
めのグリコスフィンゴリピドのレセプターとして使用す
る事が出来る。
する。更にカップリング可能な基を導入することは基礎
的な研究における問題にも関連する。例えばリポータ−
酵素とカップリングしたグリコスフィンゴリピドは組織
化学における研究、例えば哺乳類レクチンを定性するた
めのグリコスフィンゴリピドのレセプターとして使用す
る事が出来る。
本発明により、アミノ基を、以下に示すような反応によ
り、機能性基として長鎖アルデヒドを除去した後グリコ
スフィンゴリピドのスフィンゴイド部分に導入出来るこ
とが示された。この間、炭水化物部分とセラミド部分と
のグリコシド結合は変化せずに残る。
り、機能性基として長鎖アルデヒドを除去した後グリコ
スフィンゴリピドのスフィンゴイド部分に導入出来るこ
とが示された。この間、炭水化物部分とセラミド部分と
のグリコシド結合は変化せずに残る。
導入されたアミ7基により、その後多くの反応が可能と
なる。例えばグリコスフィンゴリピドコンジュゲートの
合成のための異質二機能性(heterobifunc
tiona1)試薬とのカップリングおよび、神経性肝
葉起源の腫瘍の治療における合成ワクチンとしてのその
使用である。
なる。例えばグリコスフィンゴリピドコンジュゲートの
合成のための異質二機能性(heterobifunc
tiona1)試薬とのカップリングおよび、神経性肝
葉起源の腫瘍の治療における合成ワクチンとしてのその
使用である。
アミノ基の導入の外に、(アルデヒド基を有する)中間
体とカップリング可能な基、例えば蛋白質のアミノ基、
カップリング試薬などを有する他の分子とを直接反応さ
せる可能性も有る。
体とカップリング可能な基、例えば蛋白質のアミノ基、
カップリング試薬などを有する他の分子とを直接反応さ
せる可能性も有る。
心にとどめるべきこととして、この反応におし島て、ア
ルデヒド基を有する中間体は非常に安定というわけでは
なく、その炭水化物部分はアルカリ性媒体中で除去され
るのである。
ルデヒド基を有する中間体は非常に安定というわけでは
なく、その炭水化物部分はアルカリ性媒体中で除去され
るのである。
スフィンゴイド部分の炭素二重結合位置でカップリング
可能な基を導入するだめの主要な反応は、以下の通りで
ある。
可能な基を導入するだめの主要な反応は、以下の通りで
ある。
■、上述の二重結合はオゾンにより、開裂される(H,
Wiegandt and G、Baschang、
Z、Naturfor−schung 206.(19
65)、 164〜166)そして中間体としてメタ
ノール中で形成されたメトキシヒドロペルオキシド誘導
体(H,Wiegandt、 Ang、Chem。
Wiegandt and G、Baschang、
Z、Naturfor−schung 206.(19
65)、 164〜166)そして中間体としてメタ
ノール中で形成されたメトキシヒドロペルオキシド誘導
体(H,Wiegandt、 Ang、Chem。
Intl、 Ed、 7. (1968) 87〜96
)は、ジメチルスルフィドを加えることによって、アル
デヒ臼こ還元される(Papps et al、、 T
etrahedron Let−ters、36 (
1966)、4273〜4278) 。
)は、ジメチルスルフィドを加えることによって、アル
デヒ臼こ還元される(Papps et al、、 T
etrahedron Let−ters、36 (
1966)、4273〜4278) 。
H
得られた化合物は中性および酸性媒体中でのみ安定であ
り、炭水化物部分はアルカリ媒体中で除去される。
り、炭水化物部分はアルカリ媒体中で除去される。
2、ヘキサン中で振とうして抽出することにより、長鎖
アルデヒドを除去した後、引き続いてオゾン分解した生
成物をメタノール中で1M酢酸アンモニウムおよび、水
素化ホウ素シアノナトリウムを加え還元的にアミノ化す
る(Weigandt and Ziegler、
Hoppe−SeylerlsPhysiol、 Ch
em、 355. (1974)、 11=18)
。
アルデヒドを除去した後、引き続いてオゾン分解した生
成物をメタノール中で1M酢酸アンモニウムおよび、水
素化ホウ素シアノナトリウムを加え還元的にアミノ化す
る(Weigandt and Ziegler、
Hoppe−SeylerlsPhysiol、 Ch
em、 355. (1974)、 11=18)
。
I
すべての反応工程は、非常に高い収量で起こり、そして
薄層クロマトグラフィで後処理する:移動層はクロロホ
ルム/メタノール/水(65:25: 4 )である。
薄層クロマトグラフィで後処理する:移動層はクロロホ
ルム/メタノール/水(65:25: 4 )である。
反応生成物はヨウ素蒸気またはニンヒドリンまたはフル
レオラムおよびオルシノール噴霧剤で、薄層クロマトグ
ラフィブレート上で検出される。
レオラムおよびオルシノール噴霧剤で、薄層クロマトグ
ラフィブレート上で検出される。
還元的にアミノ化されたオゾン分解生成物は、薄層クロ
マトグラフィプレート上で、ニンヒドリンおよびフルオ
ラムに対して陽性であり、アミノ基に対して特異的な試
薬、例えばフルオロジニトロベンゼン(Sangerl
s reagent) 、(イタサカおよびホリ、J、
Biochem、 85. (1979)。
マトグラフィプレート上で、ニンヒドリンおよびフルオ
ラムに対して陽性であり、アミノ基に対して特異的な試
薬、例えばフルオロジニトロベンゼン(Sangerl
s reagent) 、(イタサカおよびホリ、J、
Biochem、 85. (1979)。
1469〜1481)または5PDP (N−スクシン
イミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート)
(Carlsson et al、、 Biochem
、 J、 173.(1978)+723〜737)で
完全に反応させることができる。
イミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート)
(Carlsson et al、、 Biochem
、 J、 173.(1978)+723〜737)で
完全に反応させることができる。
従って、本発明は炭素二重結合の位置でカップリング可
能な基を有するグリコスフィンゴリピドに関し、そこで
分子は無傷で残ったまま、長鎖アルデヒドが除去され、
特に糖部分のグリコシド結合が維持され、そしてカップ
リングできる基は、好ましくはアミノ基またはアルデヒ
ド基であり、そしてその製造方法に関し、そして適当な
反応体とカップリングさせるための使用および医薬の成
分としての使用に関する。
能な基を有するグリコスフィンゴリピドに関し、そこで
分子は無傷で残ったまま、長鎖アルデヒドが除去され、
特に糖部分のグリコシド結合が維持され、そしてカップ
リングできる基は、好ましくはアミノ基またはアルデヒ
ド基であり、そしてその製造方法に関し、そして適当な
反応体とカップリングさせるための使用および医薬の成
分としての使用に関する。
本発明を更に、実施例に従って以下に説明する。
実施例 A:
1、オゾン分解
メタノール5m12中にセレブロシド(ガラクトシルセ
ラミド)6mgを溶解させた典型的な反応混合物中で、
その混合物をオゾン化しくlバルブ7秒)、それをKI
/殿粉検出溶液の紫色による未反応オゾンが示されるま
で室温で行う。
ラミド)6mgを溶解させた典型的な反応混合物中で、
その混合物をオゾン化しくlバルブ7秒)、それをKI
/殿粉検出溶液の紫色による未反応オゾンが示されるま
で室温で行う。
2、アルデヒドへの還元
引き続き、混合物に窒素を通気し、ジメチルスルフィド
30μQを加え、そしてその混合物を一夜放置した。こ
の溶液を加熱することなく回転蒸発機で濃縮した後オゾ
ン分解で遊離した長鎖アルデヒドをヘキサン(3X 2
mQ”)中で振とうして抽出することにより除去した
。
30μQを加え、そしてその混合物を一夜放置した。こ
の溶液を加熱することなく回転蒸発機で濃縮した後オゾ
ン分解で遊離した長鎖アルデヒドをヘキサン(3X 2
mQ”)中で振とうして抽出することにより除去した
。
3、オゾン分解生成物の還元的アミノ化抽出工程からの
残留物をメタノール中IM酢酸アンモニウムAmQ中に
溶解させた。水素化ホウ素シアノナトリウム15m9を
加え、そしてその混合物を80°Cで4〜5時間還流し
ながら煮沸した。
残留物をメタノール中IM酢酸アンモニウムAmQ中に
溶解させた。水素化ホウ素シアノナトリウム15m9を
加え、そしてその混合物を80°Cで4〜5時間還流し
ながら煮沸した。
オゾン生成物を還元的にアミン化し、引き続き脱塩しそ
して、逆相(RP18)クロマトグラフィおよび少量の
シリカゲルカラムにより精製した。
して、逆相(RP18)クロマトグラフィおよび少量の
シリカゲルカラムにより精製した。
4、還元的にアミノ化したオゾン分解生成物とフルオロ
ジニトロベンゼンとの反応 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物を小分けしたも
のをメタノール500μα中に溶解し、トリメチルアミ
ン4滴、エタノール中5%フルオロジニトロベンゼン2
0μQをこの混合物中に加えた。この反応を室温で1〜
2時間、時々、振とうしながら実施した。
ジニトロベンゼンとの反応 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物を小分けしたも
のをメタノール500μα中に溶解し、トリメチルアミ
ン4滴、エタノール中5%フルオロジニトロベンゼン2
0μQをこの混合物中に加えた。この反応を室温で1〜
2時間、時々、振とうしながら実施した。
得られたジニトロフェニル誘導体は薄層クロマトグラフ
ィプレート上で黄色を示すため同定が直ちに可能である
。(HPTLCプレート、シリカゲル60(Merck
、 Darmstadt);移動相:クロロボルム/メ
タノール/水C62:25: 4 )。
ィプレート上で黄色を示すため同定が直ちに可能である
。(HPTLCプレート、シリカゲル60(Merck
、 Darmstadt);移動相:クロロボルム/メ
タノール/水C62:25: 4 )。
実施例 B:
ガングリオシドGM3. GD3.0M2およびGMI
のオゾン分解生成物を還元的にアミノ化し、異種二機能
性カップリング試薬であるN−スクシンイミジル3−(
2−ピリジルジチオ)プロピオネ−ト(SPDP)を用
いたヒト血漿アルブミン(ISA)へのカップリングi
H3A分子1モルにつき16〜18のガングリオシド
誘導体の誘導体化レベルを有するコンジュゲートの合成
。
のオゾン分解生成物を還元的にアミノ化し、異種二機能
性カップリング試薬であるN−スクシンイミジル3−(
2−ピリジルジチオ)プロピオネ−ト(SPDP)を用
いたヒト血漿アルブミン(ISA)へのカップリングi
H3A分子1モルにつき16〜18のガングリオシド
誘導体の誘導体化レベルを有するコンジュゲートの合成
。
1、 ガングリオシドGM3. GD3.0M2および
GMIのオゾン分解生成物の還元的アミノ化したものの
製造。この製造は実施例Aの1〜3でセレブロシドに関
して記載したように実施した。GMIおよびGM3誘導
体を質量分析にかけて、予想される構造を確認した。
GMIのオゾン分解生成物の還元的アミノ化したものの
製造。この製造は実施例Aの1〜3でセレブロシドに関
して記載したように実施した。GMIおよびGM3誘導
体を質量分析にかけて、予想される構造を確認した。
後続する反応工程:
2、還元的にアミノ化したオゾン分解生成物と5PDP
との反応 3、 ISAと5PDPとの反応 4、 l5A−SPDP誘導体の還元5、ガングリオ
シド誘導体の蛋白質誘導体へのカップリング そして対応する検出方法は実質的にJ、Carlsso
n et al、(1987) Biochem、 J
、 173.723−737の方法および特許出願DE
P 3837623.7に提案されているような方法
である。工程2および3はO,1Mリン酸ナトリウム緩
衝液、pH7,5の中で、3〜5倍過剰のモル量(上記
3.における遊離ニブシロン−アミノリシル基に基づき
)の5PDPと共に実施する。3.からの蛋白質−5P
DP誘導体の除去は5ephadex G−25カラム
上で実施し、これは、後の反応のため(0,1Mリン酸
ナトリウム緩衝液、pH6、5mM EDTA)の緩衝
液で溶出した。
との反応 3、 ISAと5PDPとの反応 4、 l5A−SPDP誘導体の還元5、ガングリオ
シド誘導体の蛋白質誘導体へのカップリング そして対応する検出方法は実質的にJ、Carlsso
n et al、(1987) Biochem、 J
、 173.723−737の方法および特許出願DE
P 3837623.7に提案されているような方法
である。工程2および3はO,1Mリン酸ナトリウム緩
衝液、pH7,5の中で、3〜5倍過剰のモル量(上記
3.における遊離ニブシロン−アミノリシル基に基づき
)の5PDPと共に実施する。3.からの蛋白質−5P
DP誘導体の除去は5ephadex G−25カラム
上で実施し、これは、後の反応のため(0,1Mリン酸
ナトリウム緩衝液、pH6、5mM EDTA)の緩衝
液で溶出した。
5PDPと反応しt;ガングリオシド誘導体を逆相(R
P18)クロマトグラフィで精製した。個々の中間体を
シリカゲルG−60プレート上でクロロホルム/メタノ
ール70.2%水性塩化カルシウム(65:25:4)
または(50:40:10)からなる移動相中の移動挙
動の変化に基づく薄層クロマトグラフィにより同定した
。
P18)クロマトグラフィで精製した。個々の中間体を
シリカゲルG−60プレート上でクロロホルム/メタノ
ール70.2%水性塩化カルシウム(65:25:4)
または(50:40:10)からなる移動相中の移動挙
動の変化に基づく薄層クロマトグラフィにより同定した
。
工程4を以下のように実施した。
誘導体化することによりISA −5PDP誘導体中に
新しく導入されジスルフィドの架橋を、ジチオトリエト
ール25mMを加え、01Mリン酸ナトリウム緩衝液、
pH6,EDTA SmM中で2−チオピリドンを除
去しながら還元した。その部分の本来のジスルフィド架
橋はこの反応条件下で還元されない。この反応は室温で
実施されその反応時間は1〜2時間である。
新しく導入されジスルフィドの架橋を、ジチオトリエト
ール25mMを加え、01Mリン酸ナトリウム緩衝液、
pH6,EDTA SmM中で2−チオピリドンを除
去しながら還元した。その部分の本来のジスルフィド架
橋はこの反応条件下で還元されない。この反応は室温で
実施されその反応時間は1〜2時間である。
還元したISA −5PDP誘導体を、溶離緩衝液とし
て、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6゜EDT
A 5 mMを用いて5ephadex G−25カラ
ム上で除去した。
て、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6゜EDT
A 5 mMを用いて5ephadex G−25カラ
ム上で除去した。
これはおそら< 5PDPを過剰のISAと反応させ、
所望の誘導体化レベルを有する特異的I S A誘導体
が製造されるのであろう。
所望の誘導体化レベルを有する特異的I S A誘導体
が製造されるのであろう。
ガングリオシド誘導体は16〜18SPDP分子と誘導
体化したISAと反応させた。反応は完全に行なった。
体化したISAと反応させた。反応は完全に行なった。
カップリング生成物の誘導体化のレベルはISA 1分
子につき16〜18のガングリオシド誘導体(ガングリ
オシドGM3. GD3.0M2およびG旧の各々)で
あった。
子につき16〜18のガングリオシド誘導体(ガングリ
オシドGM3. GD3.0M2およびG旧の各々)で
あった。
カップリングのだめの(反応工程5)具体的手順は以下
に示される。
に示される。
還元したISA −5PDP誘導体を直ちにガングリオ
シド−5PDP誘導体と反応させた。ガングリオシド−
5PDP誘導体は蛋白質中のニブシロン−アミノリシル
基に基づき1〜5倍のモル量で使用され、その反応時間
は室温で24〜48時間であっIこ 。
シド−5PDP誘導体と反応させた。ガングリオシド−
5PDP誘導体は蛋白質中のニブシロン−アミノリシル
基に基づき1〜5倍のモル量で使用され、その反応時間
は室温で24〜48時間であっIこ 。
特許出願人 ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外 名
シャフト 外 名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)下記式(II)または(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔ここで、XまたはYはカップリングが可能で、しかも
出発分子が変化しない条件下でカップリングを許容する
基である。〕のスフィンゴイド部分に反応性基を有する
グリコスフィンゴリピド。 2)X=NH_2である請求項1に記載のグリコスフィ
ンゴリピド。 3)▲数式、化学式、表等があります▼である請求項1
に記載のグリコスフィンゴリピド。 4)グリコスフィンゴリピドから出発してオゾン分解を
行なうことからなる請求項1、2または3に記載の化合
物の製法。 5)グリコスフィンゴリピドから出発し、オゾン分解反
応を行ない次に、水素化ホウ素シアノアルカリ金属で還
元的アミノ化を行なうことからなる請求項2に記載の化
合物の製法。 6)請求項1、2または3に記載の化合物とカップリン
グさせることにより得られるカップリング化合物。 7)異質二機能性試薬がカップリングしている請求項1
、2または3に記載の化合物。 8)蛋白質がカップリングしている請求項6または7に
記載のカップリング化合物。 9)カップリング化合物を合成するための請求項1、2
または3に記載の化合物の使用。 10)請求項1、2、3、6、7または8に記載の化合
物を含有する医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3840044A DE3840044A1 (de) | 1988-11-27 | 1988-11-27 | Glykosphingolipide mit kopplungsfaehiger gruppe im sphingoidanteil, ihre herstellung und verwendung |
DE3840044.8 | 1988-11-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02184700A true JPH02184700A (ja) | 1990-07-19 |
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ID=6367998
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---|---|
US (2) | US5599914A (ja) |
EP (1) | EP0371414B1 (ja) |
JP (1) | JP2919881B2 (ja) |
KR (1) | KR0147845B1 (ja) |
AT (1) | ATE155141T1 (ja) |
AU (1) | AU621688B2 (ja) |
CA (1) | CA2003662C (ja) |
DE (2) | DE3840044A1 (ja) |
DK (2) | DK592489A (ja) |
ES (1) | ES2104558T3 (ja) |
PT (1) | PT92403B (ja) |
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TW261533B (ja) * | 1992-07-16 | 1995-11-01 | Kirin Brewery | |
KR100281264B1 (ko) * | 1992-10-22 | 2001-02-01 | 마나배 게이사꾸 | 신규한 스핀고당 지질 및 그의 사용 |
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US6355244B1 (en) | 1997-11-17 | 2002-03-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods and compositions for the treatment of psoriasis |
EP1053243B1 (en) | 1998-02-12 | 2011-03-30 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
AU4716299A (en) | 1998-06-24 | 2000-01-10 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
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WO2014182966A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | California Institute Of Technology | Probiotic prevention and treatment of colon cancer |
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WO2018014012A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
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-
1988
- 1988-11-27 DE DE3840044A patent/DE3840044A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-24 CA CA002003662A patent/CA2003662C/en not_active Expired - Fee Related
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