KR0147845B1 - 스핀고이드 부분에서 반응성 그룹을 갖는 글리코스핀고리피드, 이의 제조방법 및 이를 커플링시켜 수득한 강글리오사이드 유도체 - Google Patents

스핀고이드 부분에서 반응성 그룹을 갖는 글리코스핀고리피드, 이의 제조방법 및 이를 커플링시켜 수득한 강글리오사이드 유도체

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Abstract

내용없음.

Description

스핀고이드 부분에서 반응성 그룹을 갖는 글리코스핀고리피드, 이의 제조방법 및 이를 커플링시켜 수득한 강글리오사이드 유도체
본 발명은 글리코스핀고리피드(glycosphingolipid)의 스핀고이드 부분의 화학적 변형에 관한 것이다. 장쇄 알데히드를 제거한 후 스핀고이드 부분에서 탄소 이중결합 위치에 아미노 그룹을 도입시키는 것은 일련의 반응에 의하여 가능해왔다.
글리코스핀고리피드(일반식(I))는 친수성 탄수화물 부분 및 소수성 세라미드 부분으로 이루어지는 혈장막 지질이다. 세라미드 부분은 스핀고신, 장쇄 아미노 알콜 및 아미드로서 결합된 지방산으로 이루어진다.
Figure kpo00001
글리코스핀고리피드는 이의 올리고사카리이드 쇄가 세포외 공간으로 돌출되어 있는 방식으로 외부 혈장막 내에서 이중 꼬리(double-tail)의 소수성 부분에 의해 고정된다.
집중적인 연구에도 불구하고, 글리코스핀고리피드의 생물학적 기능은 아직 정확히 공지되어 있지 않다; 그러나, 글리코스핀고리피드는 세포성장 및 분화를 조절하는데 있어 일부 역할을 하는 것으로 여겨진다. 특히, 시알산을 함유하는 글리코스핀고리피드, 강글리오시드는 정상조직에서 소량으로 발현되는 반면, 신경외배 엽원(neuroectodermal origin)의 몇몇 종양에서 비교적 다량으로 존재하는 것으로 밝혀졌는데 이러한 발견은 종양 진단 및 종양 치료용 종양-관련 항원으로서 흥미를 끈다.
탄수화물 부분은 이와 관련하여 특히 관심을 끈다. 소의 초유와 같은 공급원으로부터 분리되고 담체 단백질에 커플링된 적절한 시알릴-당이 강글리오시드의 에피토프(epitope)를 모방할 수 있음은, 즉 모노클로날 항강글리오시드 항체가 이들 네오당단백질과 반응함은 이미 공지되어 있다[참조:독일연방공화국 특허원 제 P38 37 623.7호].
모든 글리코스핀고리피드에 적용시킬 수 있는 보다 보편적으로 목적화시킨 커플링을 정립시킬 수 있기 위해서는, 글리코스핀고리피드의 스핀고이드 부분의 화학적 변형이 당해 영역에서 필수적인 추가 연구의 대상이다. 이것은 합설 글리코스핀고리피드 백신 제조와 관련이 있다. 더욱이, 커플링시킬 수 있는 그룹의 도입은 또한, 기본적인 연구시의 문제점들과 관련되는데, 예를 들면, 리포터(reporter)효소에 커플링된 글리코스핀고리피드는 조직화학적(histochemical)연구에서, 예를 들면 글리코스핀고리피드에 대한 수용체로서 포유류 렉틴을 특징화하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 장쇄 알데히드를 제거한 후 후술된 반응에 의해 아미노 그룹을 작용기로서 글리코스핀고리피드의 스핀고이드 부분으로 도입시킬 수 있음을 보여준다. 이 동안, 세라미드 부분에 대한 탄수화물 부분의 글리코시드성 결합은 변화되지 않는다.
도입된 아미노 그룹은 다수의 추가반응, 예를 들면 글리코스핀고리피드 접합체의 합성 및 신경외배엽원의 종양 치료시 합성백신으로서의 글리코스핀고리피드 접합체의 용도를 위한 헤테로-이작용성 시약에 대한 커플링 반응이 가능하도록 한다.
아미노 그룹의 도입 이외에도 또한, 커플링시킬 수 있는 그룹, 예를 들면 단백질의 아미노 그룹, 커플링제 등을 운반하는 기타의 분자와 중간체(이것은 알데히드 그룹을 지닌다)가 직접 반응할 수도 있다. 반응에서 알데히드 그룹을 지닌 중간체는 그다지 안정하지 않으며 탄수화물부분이 알칼리서 매질내에서 제거됨을 기억해야 한다.
스핀고이드 부분에서 탄소 이중결합의 위치에서 커플링시킬 수 있는 그룹을 도입시키기 위한 주 반응은 하기와 같다;
1. 전술한 이중결합을 오존으로 분해시키고[참조:H. Wiegandt 및 G. Baschang, Z. Naturforschung 206, 164-166 (1965)], 메탄올 중에 중간체로서 형성되는 메톡시 히드로퍼옥시드 유도체[참조:H. Wieandt, Ang. Chem. Intl. Ed. 7, 87-96 (1968)]는 디메틸 설피드를 첨가하여 알데히드로 환원시킨다[참조:Pappas 등, Tetrahedron Letters, 36, 4273-4287 (1966)].
Figure kpo00002
생성된 화합물은 단지 중성 및 산성 매질 중에서만 안정하며; 탄수화물 부분은 알칼리성 매질 중에서 제거된다.
2. 헥산 중에서 진탕시켜 추출함에 의해 장쇄 알데히로를 제거한 후, 연속하여 가오존분해 생성물을 1M 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로히드리드를 첨가하여 메탄올중에서 환원적 아미노화시킨다[참조:Wiegandt 및 Ziegler, Hoppe-Seyler's Physiol. Chem. 355, 11-18 (1974)].
Figure kpo00003
모든 반응단계는 상당히 높은 수율로 진행되며, 박층 크로마토그래피로 수행할 수 있고, 이때의 이동 상은 클로로포름/메탄올/물(65:25:4)이다. 반응 생성물은 요오드 증기 또는 니 히드린 또는 플루오람 및 오로시놀 분무 시약에 의해 박층 크로마토그래피 판상에서 검출된다.
환원적 아미노화된 가오존분해 생성물은 박층 크로마토그래피 판상에서 닌히드린- 및 플루오람-양성이며, 플루오르디니트로벤젠[생거(Sanger)시약][참조:Itasaka 및 Hori, J. Biochem. 85, 1469-1481 (1979)] 또는 SPDP(N-석신이미닐3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 [참조:Carlsson 등, Biochem. J. 173, 723-737 (1978)]와 같이. 아미노 그룹에 대하여 특이적인 시약과 완전히 반응시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 탄소 이중결합의 위치에서 커플링시킬 수 있는 그룹, 바람직하게는 아미노 그룹 또는 알데히드 그룹을 갖는 글리코스핀고리피드에 관한 것이며, 이 글리코스핀고리피드에 있어서는 장쇄 알데히드가 제거되지만, 분자는 완전한 상태로 유지되며 특히, 당 부분의 글리코시드성 결합이 유지된다. 또한, 본 발명은 이의 제법, 및 적합한 반응물에 대한 커플링을 위한 이의 용도 및 약제성분으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 실시예 및 특허청구의 범위에 추가로 기재되어 있다.
[실시예 A:]
1. 가오존분해
통상의 반응 혼합물중에, 6mg의 세레브로시드(갈락토실 세라미드)를 5ml의 메틴올에 용해시키고 이 혼합물을, 소모되지 않은 오존이 KI/전분 검출 용액의 자색의 의해 나타날 때까지, 실온에서 가오존분해시킨다(1 버블/초).
2. 알데히드로의 환원
혼합물에 연속하여 질소 기체를 공급하고, 30ul의 디메틸설파이드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 둔다. 용액을 가열하지 않으면서 회전증발기내에서 농축시킨후, 가오존 분해에서 유리된 장쇄 알데히드를 헥산(3×2ml) 중에서 진탕시켜 추출함에 의해 제거한다.
3. 가오존분해 생성물의 환원적 아미노화
추출물로부터의 잔사를 메탄올 중 1M 암모늄 아세테이트 4ml에 용해시키고, 15mg의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 환류하에 4 내지 5시간 동안 비등시킨다.
환원적 아미노화된 가오존분해 생성물을 연속하여 탈염시키고 역상(RP 18) 크로마토그래피 및 소형 실리카 겔 컬럼으로 정제시킨다.
4. 환원적 아미노화된 가오존분해 생성물의 플로오르디니트로벤젠과의 반응
환원적 아미노화된 가오존분해 생성물의 분취량을 500ul의 메탄올에 용해시키고, 4 방울의 트리에틸아민 및 에탄올 중 5% 플루오로디니틸벤젠 20ul를 혼합물에 참고한다. 반응을 때때로 진탕시키면서 실온에서 1 내지 2시간내에 수행한다.
생성된 디니트로페닐 유도체는 박층 크로마토그래피 판(PHTLC판, 실리카 겔 60(Merck, 다름슈타트 소재); 이동상:클로로포름/메탄올/물, 65:24:4)상에서 이들이 황색을 나타내기 때문에 즉시 확인할 수 있다.
[실시예 B:]
헤테로-이작용성 커플링 시양, 즉 N-석신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP)를 사용함에 의한 사람 혈청알부민(HSA)에 대한 강글리오시드 GM3, GD3, GM2 및 GM1의 환원적 아미노화된 가오존분해 생성물의 커플링; HSA 분자 1개당 강글리오시드 유도체가 16 내지 18개인 유도화 수준을 갖는 접합체 합성.
1. 강글리오시드 GM3, GD3, GM2 및 GM1의 환원적 아미노화된 가오존분해 생성물의 제법
이 제법은 실시예 A 1항 내지 3항에서 세레브로시드에 대하여 기술한 바와 같이 수행한다. GM1 및 GM3 유도체의 질량스펙트럼 분석으로 예측된 구조를 확인한다.
후속 반응단계:
2. 환원적 아미노화된 가오존분해 생성물과 SPDP의 반응.
3. HSA와 SPDP의 반응.
4. HSA-SPDP 유도체의 환원.
5. 단백질 유도체에 대한 강글리오시드 유도체의 커플링 및 상응하는 검출 방법은 실질적으로는 문헌[참조:J. Carlsson 등 Biochem. J. 173, 723-737 (1987)]의 방법 및 독일연방공화국 특허원 제P 38 37 623.7호에 제안된 방법에 상응한다. 단계 2 및 3은 3 내지 5배 몰 과량(단계 3에서의 유리 엡실론-아미노리실 그룹을 기준으로 하여)의 SPDP를 사용하여 pH 7.5인 0.1M 인산나트륨 완충제중에서 수행한다. 단계 3으로부터 단백질-SPDP 유도체의 제거는 세파덱스 G-25컬럼상에서 수행하고 이것을 후속하는 반응을 위하여 완충제(pH 6의 0.1M 인산나트륨 완충제, 5mM EDTA)로 용출시킨다. SPDP와 반응한 강글리오시드 유도체는 역상(RP 18) 크로마토그래피로 정제시킨다. 개개 중간체는 이동 상(클로로포름/메탄올/0.2% 수성 염화칼슘, 65:25:4 또는 50:40:10)으로서 실리카켈 G-60 판상에서의 이주 변화를 기준으로 하여 박층 크로마토그래피로 확인한다.
[단계 4]는 하기와 같이 수행한다:
유도화에 의해 HSA-SPDP 유도체내로 새로이 도입된 디설파이드 브릿지는 pH6의 0.1M 인산나트륨 완충제중, 25mM 디티오트레이톨, 5mM EDTA를 첨가하여 2-티오피리돈을 제거함으로써 환원시킨다. 단백질내의 고유 디설파이드 브릿지는 이들 반응조건하에서 환원되지 않는다. 반응은 실온에서 수행하고, 반응시간은 1 내지 2시간이다.
Figure kpo00004
환원된 HSA-SPDP 유도체는 용출 완충제로서 pH 6의 0.1M 인산나트륨 완충제, 5mM EDTA를 사용하여 세파덱스 G-25 컬럼상에서 제거한다.
SPDP를 과량의 HSA와 반응시켜, 목적을 유도체화 수준을 갖는 특정 HSA 유도체를 제조할 수 있다.
강글리오시드 유도체를 HSA와 반응시키고 이것을 16 내지 18개의 SPDP 분자를 사용하여 유도체화시킨다. 이 반응은 완전하다; 커플링 생성물의 유도체와 수준은 1개의 HSA 분자당 강글리오시드 유도체(각각의 강글리오시드 GM3, GD3, GM2 및 GM1)가 16 내지 18개이다.
커플링(반응단계 5)을 위한 특정 공정은 하기와 같다:
환원된 HSA-SPDP 유도체를 즉시 강글리오시드-SPDP 유도체와 반응시킨다. 강글리오시도-SPDP 유도체는 단백질내 엡실론-아미노리실 그룹을 기준으로 하여 1 내지 5배의 몰 과량으로 사용하고, 반응시간은 실온에서 24 내지 48시간이다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식 (2) 또는 (3)의 스핀고이드 부분에서 반응성 그룹을 갖는 글리코스핀고리피드(glycosphingolipid).
    Figure kpo00005
    상기식에서, X는 NH2이고,
  2. 글리코스핀고리피드를 출발물질로 하여 가오존분해 반응을 수행함을 포함하는, 제1항에서 청구한 바와 같은 화합물의 제조방법.
  3. 글리코스핀고리피드를 출발물질로 하여 가오존분해 반응시킨 후 알칼리 금속 시아노보로히드리드로 환원적 아미노화시킴을 포함하는, 제1항에서 청구한 바와 같은 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에서 청구한 바와 같은 화합물과 커플링시켜 수득한 강글리오시드 유도체.
  5. 제4항에 있어서, 플루오로디니트로벤젠 또는 (N-석신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트)(SPDP)가 커플링된 강글리오시드 유도체.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 사람 혈청 알부민(HSA)이 커플링된 강글리오시드 유도체.
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