JP2919881B2 - スフインゴイド部分にカツプリング可能な基を有するグリコスフインゴリピド - Google Patents
スフインゴイド部分にカツプリング可能な基を有するグリコスフインゴリピドInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はグリコスフインゴリピドのスフインゴイド部
分の化学修飾に関する。一連の反応によりスフインゴイ
ド部分の炭素二重結合の位置に長鎖アルデヒドを除去し
た後アミノ基を導入することは以前より可能である。
分の化学修飾に関する。一連の反応によりスフインゴイ
ド部分の炭素二重結合の位置に長鎖アルデヒドを除去し
た後アミノ基を導入することは以前より可能である。
グリコスフインゴリピド（式Ｉ）とは血漿膜リピドで
あり、これは親水性炭水化物部分および疎水性セラミド
部分から構成されている。セラミド部分はスフインゴシ
ン、長鎖アミノアルコールおよびアミドとして結合した
脂肪酸で構成されている。
あり、これは親水性炭水化物部分および疎水性セラミド
部分から構成されている。セラミド部分はスフインゴシ
ン、長鎖アミノアルコールおよびアミドとして結合した
脂肪酸で構成されている。
グリコスフインゴリピドのこの二本の尾となった疎水
性部分は血漿膜外部で、そのオリゴ糖鎖部分が細胞外空
間に突き出るように、結合される。
性部分は血漿膜外部で、そのオリゴ糖鎖部分が細胞外空
間に突き出るように、結合される。
研究が盛んになされているにもかかわらず、グリコス
フインゴリピドの生物学的機能は、まだ正確に知られて
いない。しかしながら細胞の生長や分化の調節に一部関
与しているようである。特に、シアル酸、ガングリオシ
ドを含有するグリコスフインゴリピドが通常組織では少
量が発現するのみであるのに、神経外胚葉起源の腫瘍の
上で、比較的大量に生じた事が見出された事より、これ
は、腫瘍の診断および腫瘍の治療のための腫瘍結合性抗
体として興味あるものである。
フインゴリピドの生物学的機能は、まだ正確に知られて
いない。しかしながら細胞の生長や分化の調節に一部関
与しているようである。特に、シアル酸、ガングリオシ
ドを含有するグリコスフインゴリピドが通常組織では少
量が発現するのみであるのに、神経外胚葉起源の腫瘍の
上で、比較的大量に生じた事が見出された事より、これ
は、腫瘍の診断および腫瘍の治療のための腫瘍結合性抗
体として興味あるものである。
炭水化物部分はこの点で特に重要である。ウシ初乳の
ような源から単離し、そして担体蛋白質とカツプリング
させた適当なシアリル糖は、これらのネオグリコ蛋白質
と反応するガングリオシト：モノクローナル抗ガングリ
オシド抗体のエピトープに擬する事ができる。
ような源から単離し、そして担体蛋白質とカツプリング
させた適当なシアリル糖は、これらのネオグリコ蛋白質
と反応するガングリオシト：モノクローナル抗ガングリ
オシド抗体のエピトープに擬する事ができる。
すべてのグリコスフインゴリピドに適用できる普遍性
のより高い標的とされるカツプリングを確立できるよう
にするには、この分野の更なる研究のためにグリコスフ
インゴリピドのスフインゴイド部分を化学的に修飾する
必要がある。これは合成グリコスフインゴリピドワクチ
ンの製造に関する。更にカツプリング可能な基を導入す
ることは基礎的な研究における問題にも関連する。例え
ばリポーター酵素とカツプリングしたグリコスフインゴ
リピドは組織化学における研究、例えば哺乳類レクチン
を定性するためのグリコスフインゴリピドのレセプター
として使用する事が出来る。
のより高い標的とされるカツプリングを確立できるよう
にするには、この分野の更なる研究のためにグリコスフ
インゴリピドのスフインゴイド部分を化学的に修飾する
必要がある。これは合成グリコスフインゴリピドワクチ
ンの製造に関する。更にカツプリング可能な基を導入す
ることは基礎的な研究における問題にも関連する。例え
ばリポーター酵素とカツプリングしたグリコスフインゴ
リピドは組織化学における研究、例えば哺乳類レクチン
を定性するためのグリコスフインゴリピドのレセプター
として使用する事が出来る。
本発明により、アミノ基を、以下に示すような反応に
より、機能性基として長鎖アルデヒドを除去した後グリ
コスフインゴリピドのスフインゴイド部分に導入出来る
ことが示された。この間、炭水化物部分とセラミド部分
とのグリコシド結合は変化せずに残る。
より、機能性基として長鎖アルデヒドを除去した後グリ
コスフインゴリピドのスフインゴイド部分に導入出来る
ことが示された。この間、炭水化物部分とセラミド部分
とのグリコシド結合は変化せずに残る。
導入されたアミノ基により、その後多くの反応が可能
となる。例えばグリコスフインゴリピドコンジユゲート
の合成のための異質二機能性（heterobifunctional）試
薬とのカツプリングおよび、神経性胚葉起源の腫瘍の治
療における合成ワクチンとしてのその使用である。
となる。例えばグリコスフインゴリピドコンジユゲート
の合成のための異質二機能性（heterobifunctional）試
薬とのカツプリングおよび、神経性胚葉起源の腫瘍の治
療における合成ワクチンとしてのその使用である。
アミノ基の導入の外に、（アルデヒド基を有する）中
間体とカツプリング可能な基、例えば蛋白質のアミノ
基、カツプリング試薬などを有する他の分子とを直接反
応させる可能性も有る。心にとどめるべきこととして、
この反応において、アルデヒド基を有する中間体は非常
に安定というわけではなく、その炭水化物部分はアルカ
リ性媒体中で除去されるのである。
間体とカツプリング可能な基、例えば蛋白質のアミノ
基、カツプリング試薬などを有する他の分子とを直接反
応させる可能性も有る。心にとどめるべきこととして、
この反応において、アルデヒド基を有する中間体は非常
に安定というわけではなく、その炭水化物部分はアルカ
リ性媒体中で除去されるのである。
スフインゴイド部分の炭素二重結合位置でカツプリン
グ可能な基を導入するための主要な反応は、以下の通り
である。
グ可能な基を導入するための主要な反応は、以下の通り
である。
1. 上述の二重結合はオゾンにより、開裂される（H.Wi
egandt and G.Baschang,Z.Natuforschung 206,（196
5）,164〜166）そして中間体としてメタノール中で形成
されたメトキシヒドロペルオキシド誘導体（H.Wiegand
t,Ang.Chem.Intl.Ed.7,（1968）87〜96）は、ジメチル
スルフイドを加えることによって、アルデヒドに還元さ
れる（Papps et al.,Tetrahedron Letters,36（1966）,
4273〜4278）。
egandt and G.Baschang,Z.Natuforschung 206,（196
5）,164〜166）そして中間体としてメタノール中で形成
されたメトキシヒドロペルオキシド誘導体（H.Wiegand
t,Ang.Chem.Intl.Ed.7,（1968）87〜96）は、ジメチル
スルフイドを加えることによって、アルデヒドに還元さ
れる（Papps et al.,Tetrahedron Letters,36（1966）,
4273〜4278）。
得られた化合物は中性および酸性媒体中でのみ安定で
あり、炭水化物部分はアルカリ媒体中で除去される。
あり、炭水化物部分はアルカリ媒体中で除去される。
2. ヘキサン中で振とうして抽出することにより、長鎖
アルデヒドを除去した後、引き続いてオゾン分解した生
成物をメタノール中で1M酢酸アンモニウムおよび、水素
化ホウ素シアノナトリウムを加え還元的にアミノ化する
（Weigandt and Ziegler,Hoppe−Seyler's Physiol.Che
m.355,（1974）,11〜18）。
アルデヒドを除去した後、引き続いてオゾン分解した生
成物をメタノール中で1M酢酸アンモニウムおよび、水素
化ホウ素シアノナトリウムを加え還元的にアミノ化する
（Weigandt and Ziegler,Hoppe−Seyler's Physiol.Che
m.355,（1974）,11〜18）。
すべての反応工程は、非常に高い収量で起こり、そし
て薄層クロマトグラフイで後処理する：移動層はクロロ
ホルム／メタノール／水（65:25:4）である。反応生成
物はヨウ素蒸気またはニンヒドリンまたはフルオラムお
よびオルシノール噴霧剤で、薄層クロマトグラフイプレ
ート上で検出される。
て薄層クロマトグラフイで後処理する：移動層はクロロ
ホルム／メタノール／水（65:25:4）である。反応生成
物はヨウ素蒸気またはニンヒドリンまたはフルオラムお
よびオルシノール噴霧剤で、薄層クロマトグラフイプレ
ート上で検出される。
還元的にアミノ化されたオゾン分解生成物は、薄層ク
ロマトグラフイプレート上で、ニンヒドリンおよびフル
オラムに対して陽性であり、アミノ基に対して特異的な
試薬、例えばフルオロジニトロベンゼン（Sanger's rea
gent）、（イタサカおよびホリ、J.Biochem.85,（197
9）,1469〜1481）またはSPDP（Ｎ−スクシンイミジル３
−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）（Carlsson
et al.,Biochem.J.173,（1978）,723〜737）で完全に
反応させることができる。
ロマトグラフイプレート上で、ニンヒドリンおよびフル
オラムに対して陽性であり、アミノ基に対して特異的な
試薬、例えばフルオロジニトロベンゼン（Sanger's rea
gent）、（イタサカおよびホリ、J.Biochem.85,（197
9）,1469〜1481）またはSPDP（Ｎ−スクシンイミジル３
−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）（Carlsson
et al.,Biochem.J.173,（1978）,723〜737）で完全に
反応させることができる。
従って、本発明は炭素二重結合の位置でカツプリング
可能な基を有するグリコスフインゴリピドに関し、そこ
で分子は無傷で残ったまま、長鎖アルデヒドが除去さ
れ、特に糖部分のグリコシド結合が維持され、そしてカ
ツプリングできる基は、好ましくはアミノ基またはアル
デヒド基であり、そしてその製造方法に関し、そして適
当な反応体とカツプリングさせるための使用および医薬
の成分としての使用に関する。
可能な基を有するグリコスフインゴリピドに関し、そこ
で分子は無傷で残ったまま、長鎖アルデヒドが除去さ
れ、特に糖部分のグリコシド結合が維持され、そしてカ
ツプリングできる基は、好ましくはアミノ基またはアル
デヒド基であり、そしてその製造方法に関し、そして適
当な反応体とカツプリングさせるための使用および医薬
の成分としての使用に関する。
本発明を更に、実施例に従って以下に説明する。
実施例 A: 1. オゾン分解 メタノール5ml中にセレブロシド（ガラクトシルセラ
ミド）6mgを溶解させた典型的な反応混合物中で、その
混合物をオゾン化し（１バルブ／秒）、それをK1/殿粉
検出溶液の紫色による未反応オゾンが示されるまで室温
で行う。
ミド）6mgを溶解させた典型的な反応混合物中で、その
混合物をオゾン化し（１バルブ／秒）、それをK1/殿粉
検出溶液の紫色による未反応オゾンが示されるまで室温
で行う。
2. アルデヒドへの還元 引き続き、混合物に窒素を通気し、ジメチルスルフイ
ド300μを加え、そしてその混合物を一夜放置した。
この溶液を加熱することなく回転蒸発機で濃縮した後オ
ゾン分解で遊離した長鎖アルデヒドをヘキサン（３×2m
l）中で振とうして抽出することにより除去した。
ド300μを加え、そしてその混合物を一夜放置した。
この溶液を加熱することなく回転蒸発機で濃縮した後オ
ゾン分解で遊離した長鎖アルデヒドをヘキサン（３×2m
l）中で振とうして抽出することにより除去した。
3. オゾン分解生成物の還元的アミノ化 抽出工程からの残留物をメタノール中1M酢酸アンモニ
ウム4ml中に溶解させた。水素化ホウ素シアノナトリウ
ム15mgを加え、そしてその混合物を80℃で４〜５時間還
流しながら煮沸した。
ウム4ml中に溶解させた。水素化ホウ素シアノナトリウ
ム15mgを加え、そしてその混合物を80℃で４〜５時間還
流しながら煮沸した。
オゾン生成物を還元的にアミノ化し、引き続き脱塩し
そして、逆相（RP18）クロマトグラフイおよび少量のシ
リカゲルカラムにより精製した。
そして、逆相（RP18）クロマトグラフイおよび少量のシ
リカゲルカラムにより精製した。
4. 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物とフルオロ
ジニトロベンゼンとの反応 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物を小分けした
ものをメタノール500μ中に溶解し、トリメチルアミ
ン４滴、エタノール中５％フルオロジニトロベンゼン20
μをこの混合物中に加えた。この反応を室温で１〜２
時間、時々、振とうしながら実施した。
ジニトロベンゼンとの反応 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物を小分けした
ものをメタノール500μ中に溶解し、トリメチルアミ
ン４滴、エタノール中５％フルオロジニトロベンゼン20
μをこの混合物中に加えた。この反応を室温で１〜２
時間、時々、振とうしながら実施した。
得られたジニトロフエニル誘導体は薄層クロマトグラ
フイプレート上で黄色を示すため同定が直ちに可能であ
る。（HPTLCプレート、シリカゲル60（Merck,Darmstad
t）；移動相；クロロホルム／メタノール／水（62:25:
4）。
フイプレート上で黄色を示すため同定が直ちに可能であ
る。（HPTLCプレート、シリカゲル60（Merck,Darmstad
t）；移動相；クロロホルム／メタノール／水（62:25:
4）。
実施例 B: ガングリオシドGM3,GD3,GM2およびGM1のオゾン分解生
成物を還元的にアミノ化し、異種二機能性カツプリング
試薬であるＮ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジ
チオ）プロピオネート（SPDP）を用いたヒト血漿アルブ
ミン（HSA）へのカツプリング;HSA分子１モルにつき16
〜18のガングリオシド誘導体の誘導体化レベルを有する
コンジユゲートの合成。
成物を還元的にアミノ化し、異種二機能性カツプリング
試薬であるＮ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジ
チオ）プロピオネート（SPDP）を用いたヒト血漿アルブ
ミン（HSA）へのカツプリング;HSA分子１モルにつき16
〜18のガングリオシド誘導体の誘導体化レベルを有する
コンジユゲートの合成。
1. ガングリオシドGM3,GD3,GM2およびGM1のオゾン分解
生成物の還元的アミノ化したものの製造。この製造は実
施例Ａの１〜３でセレブロシドに関して記載したように
実施した。GM1およびGM3誘導体を質量分析にかけて、予
想される構造を確認した。
生成物の還元的アミノ化したものの製造。この製造は実
施例Ａの１〜３でセレブロシドに関して記載したように
実施した。GM1およびGM3誘導体を質量分析にかけて、予
想される構造を確認した。
後続する反応工程： 2. 還元的にアミノ化したオゾン分解生成物とSPDPとの
反応 3. HSAとSPDPとの反応 4. HSA−SPDP誘導体の還元 5. ガングリオシド誘導体の蛋白質誘導体へのカツプリ
ング そして対応する検出方法は実質的にJ.Carlsson et a
l.（1987）Biochem.J.173,723〜737の方法および特許出
願DE P 38 37 623.7に提案されているような方法であ
る。工程２および３は0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH
7.5の中で、３〜５倍過剰のモル量（上気3.における遊
離エプシロン−アミノリシル基に基づき）のSPDPと共に
実施する。3.からの蛋白質−SPDP誘導体の除去はSephad
ex G−25カラム上で実施し、これは、後の反応のため
（0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,5mM EDTA）の緩衝
液で溶出した。SPDPと反応したガングリオシド誘導体を
逆相（RP18）クロマトグラフイで精製した。個々の中間
体をシリカゲルＧ−60プレート上でクロロホルム／メタ
ノール/0.2％水性塩化カルシウム（65:25:4）または（5
0:40:10）からなる移動相中の移動挙動の変化に基づく
薄層クロマトグラフイにより同定した。
反応 3. HSAとSPDPとの反応 4. HSA−SPDP誘導体の還元 5. ガングリオシド誘導体の蛋白質誘導体へのカツプリ
ング そして対応する検出方法は実質的にJ.Carlsson et a
l.（1987）Biochem.J.173,723〜737の方法および特許出
願DE P 38 37 623.7に提案されているような方法であ
る。工程２および３は0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH
7.5の中で、３〜５倍過剰のモル量（上気3.における遊
離エプシロン−アミノリシル基に基づき）のSPDPと共に
実施する。3.からの蛋白質−SPDP誘導体の除去はSephad
ex G−25カラム上で実施し、これは、後の反応のため
（0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,5mM EDTA）の緩衝
液で溶出した。SPDPと反応したガングリオシド誘導体を
逆相（RP18）クロマトグラフイで精製した。個々の中間
体をシリカゲルＧ−60プレート上でクロロホルム／メタ
ノール/0.2％水性塩化カルシウム（65:25:4）または（5
0:40:10）からなる移動相中の移動挙動の変化に基づく
薄層クロマトグラフイにより同定した。
工程４を以下のように実施した。
誘導体化することによりHSA−SPDP誘導体中に新しく
導入されるジスルフイドの架橋を、ジチオトリエトール
25mMを加え、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,EDTA 5
mM中で２−チオピリドンを除去しなから還元した。その
部分の本来のジスルフイド架橋はこの反応条件下で還元
されない。この反応は室温で実施されその反応時間は１
〜２時間である。
導入されるジスルフイドの架橋を、ジチオトリエトール
25mMを加え、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,EDTA 5
mM中で２−チオピリドンを除去しなから還元した。その
部分の本来のジスルフイド架橋はこの反応条件下で還元
されない。この反応は室温で実施されその反応時間は１
〜２時間である。
還元したHSA−SPDP誘導体を、溶離緩衝液として、0.1
Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,EDTA 5mMを用いてSepha
dex G−25カラム上で除去した。
Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6,EDTA 5mMを用いてSepha
dex G−25カラム上で除去した。
これはおそらくSPDPを過剰のHSAと反応させ、所望の
誘導体化レベルを有する特異的HSA誘導体が製造される
のであろう。
誘導体化レベルを有する特異的HSA誘導体が製造される
のであろう。
ガングリオシド誘導体は16〜18SPDP分子と誘導体化し
たHSAと反応させた。反応は完全に行なった。カツプリ
ング生成物の誘導体化のレベルはHSA1分子につき16〜18
のガングリオシド誘導体（ガングリオシドGM3,GD3,GM2
およびGM1の各々）であった。
たHSAと反応させた。反応は完全に行なった。カツプリ
ング生成物の誘導体化のレベルはHSA1分子につき16〜18
のガングリオシド誘導体（ガングリオシドGM3,GD3,GM2
およびGM1の各々）であった。
カツプリングのための（反応工程５）具体的手順は以
下に示される。
下に示される。
還元したHSA−SPDP誘導体を直ちにガングリオシド−S
PDP誘導体と反応させた。ガングリオシド−SPDP誘導体
は蛋白質中のエプロシン−アミノリシル基に基づき１〜
５倍のモル量で使用され、その反応時間は室温で24〜48
時間であった。
PDP誘導体と反応させた。ガングリオシド−SPDP誘導体
は蛋白質中のエプロシン−アミノリシル基に基づき１〜
５倍のモル量で使用され、その反応時間は室温で24〜48
時間であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ（1970）79［６］Ｐ．1253 −1261 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｎｇ （1974）249［14］Ｐ．4460 Ｈｏｐｐｅ−ＳｅＡｅｒｓ Ｚ．Ｐｈ ｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（1976）357 Ｐ．1637−1646 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 17/00 - 17/12 C07H 15/04 - 15/10 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記式（II）または（III） で表わされるグリコスフィンゴリピド。
- 【請求項２】グリコスフィンゴリピドから出発してオゾ
ン分解を行なうことからなる請求項１に記載の化合物
（III）の製法。 - 【請求項３】グリコスフィンゴリピドから出発し、オゾ
ン分解反応を行ない、次に水素化ホウ素シアノアルカリ
金属で還元的アミノ化を行なうことからなる請求項１に
記載の化合物（II）の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3840044A DE3840044A1 (de) | 1988-11-27 | 1988-11-27 | Glykosphingolipide mit kopplungsfaehiger gruppe im sphingoidanteil, ihre herstellung und verwendung |
| DE3840044.8 | 1988-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02184700A JPH02184700A (ja) | 1990-07-19 |
| JP2919881B2 true JP2919881B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=6367998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1303463A Expired - Lifetime JP2919881B2 (ja) | 1988-11-27 | 1989-11-24 | スフインゴイド部分にカツプリング可能な基を有するグリコスフインゴリピド |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5599914A (ja) |
| EP (1) | EP0371414B1 (ja) |
| JP (1) | JP2919881B2 (ja) |
| KR (1) | KR0147845B1 (ja) |
| AT (1) | ATE155141T1 (ja) |
| AU (1) | AU621688B2 (ja) |
| CA (1) | CA2003662C (ja) |
| DE (2) | DE3840044A1 (ja) |
| DK (2) | DK592489A (ja) |
| ES (1) | ES2104558T3 (ja) |
| PT (1) | PT92403B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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