AT367042B - Verfahren zur herstellung von neuen 4,5-dihydro-1h (oder 2h)-indazolen und deren saeureadditions- salzen sowie optischen isomeren hievon - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4, 5-Dihydro-lH (oder 2H)-in-   dazolen der allgemeinen Formeln 
 EMI1.1 
 worin   R für (Ct-C,)-Alkyl   oder Benzyl steht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin   R5   die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazinhydrat umsetzt. 



   Die Verbindungen der Formeln (VIII) und   (Villa)   sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, dass sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomeres im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel (VIII) steht für ein   IH-Indazol   und Formel   (Villa)   für ein   2H-Indazol.   



   Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und   (Villa)   gehören unter anderem Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren.

   Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Capra- 
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 Lactate, ss-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate. 



   Durch die Gegenwart eines Substituenten am C-6 im Indazolring wird in diese Moleküle ein Asymmetriezentrum eingeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und   (Villa)   kommen daher in Form zweier optischer Isomerer vor, die als dl-Paar oder Racemat auftreten. Ein erfindungsgemässes dl-Paar lässt sich in bekannter Weise in seine optischen Antipoden auftrennen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Tetrahydro-lH (oder 2H)-indazolen, die als Dopaminantagonisten bei der Behandlung des Parkinsonismus und bei der Hemmung der Prolactinsekretion aktiv sind. 



   Die Verbindungen der Formeln (VIII) und (VIlla) werden nach einem Syntheseverfahren erhalten, das im nachstehenden Schema veranschaulicht ist. 

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 Schema : 
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Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema die Umsetzung eines   3-Enoläther-6-hydroxymethylen-   - 2-cyclohexenons, wie 3-Äthoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon, hergestellt gemäss   J. Org. Chem.   



  27,2278 (1962), mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, unter Bildung von dl-6-Äthoxy-4, 5-dihydro-1H-indazol (VIII) und seinem 2H-Tautomeren (VIIIa). 



   Durch Hydrolyse dieser neuen Verbindungen mit Säure, vorzugsweise einer starken hochionisierten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, kann man zu neuem   dl-6-0xo-4, 5, 6. 7-tetrahydro-1H-indazol   und seinem 2H-Tautomeren gelangen. Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen inerten Lösungsmittels gelangt man zum entsprechenden dl-6-Amino-   - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazol   und   dl-6-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-indazol.   



   Die Ausgangsverbindungen des Reaktionsschemas können hergestellt werden, indem man einen Enoläther von   Cyclohexan-1, 3-dion   der allgemeinen Formel 
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 worin   R5   für   (Cl-C3 )-Alkyl   oder Benzyl steht, am C-6 nach dem in   J. Org. Chem.   27,2278 (1962) beschriebenen Verfahren formyliert, wodurch man zu einer Verbindung der Formel (VII) gelangt. 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels weiter erläutert. 
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 nach J. Org. Chem. 27,2278   (1962)]   und 150 ml Äthanol. Die erhaltene Lösung wird mit 1, 9 ml Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird über 100 g Magnesiumsilikatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmende Mengen an Äthanol (0 bis 2%) enthält. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund   einer dünnschichtchromatographischen   Analyse einen wesentlichen Anteil an Material, das vom Ausgangsmaterial verschieden ist, enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft.

   Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene   dl-6-Äthoxy-4, 5-dihydro-1H-indazol   und sein 2H-Tautomeres schmilzt bei 118 bis 1200C. Die Ausbeute beträgt   3, 64 g.'  
Analyse : berechnet : C   65, 83 ;   H   7, 37 ;   N   17, 06 ;   gefunden : C   66, 03 ;   H 7, 25 ; N 16, 81.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 5-Dihydro-lH (oder 2H)-indazolen der allgemeinen Formeln EMI3.1 worin R für (Cl-C3 )-Alkyl oder Benzyl steht, und der Säureadditionssalze sowie optischen Isomeren hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin RI die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazinhydrat umsetzt, erforderlichenfalls eine EMI3.3