AT375643B

AT375643B - Verfahren zur herstellung von neuen 4,5,6,7tetrahydroisoindolderivat und von deren salzen

Info

Publication number: AT375643B
Application number: AT0278280A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1984-08-27
Also published as: ATA278280A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4, 5, 6, 7-Tetrahydroisoindol-   derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin bedeuten :
R'H oder CHCO, 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 für H steht. 



   Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (IA) gehören Salze mit nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure und phosphoriger Säure sowie Salze mit nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren,   Hydroxyalkanmono- und -dicarbonsäuren,   aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren.

   Bei solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen handelt es sich somit   u. a.   um Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Fumarate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Maleate, Mandelate, Butin-1, 4-dioate, Hexin-1, 6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate,   ss-Hydroxybutyrate,   Glycolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate,

   Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate. 



   Die Säureadditionssalze der Zwischenprodukte der Formel (IA) sind nicht auf solche mit nichttoxischen Anionen beschränkt, da ihre Verwendung zur Isolierung und Reinigung der jeweiligen Zwischenprodukte ihr Hauptverwendungszweck ist. 



   Der Verbindungen der Formel   (IA)   sind zwar als   4, 5, 6, 7-Tetrahydroisoindole   bezeichnet worden, doch kann auch eine andere Trivialbezeichnung angewendet werden. d. h. die Verbindungen können als 4,5, 6,7-Tetrahydro-2H-benzo- [c] pyrrole bezeichnet werden. 



   Durch einen Substituenten an C-5 im Isoindolring wird ein Asymmetriezentrum in diese Moleküle eingeführt. Die Verbindungen der Formel (IA) umfassen somit zwei optische Isomeren, die als dl-Paar oder Racemat vorliegen. Die Spaltung eines dl-Paares der Formel (IA) in seine optischen Antipoden kann nach allgemein bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen   4, 5, 6, 7-Tetrahydroisoindolderivate   der allgemeinen Formel (IA) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Verbindungen (I) mit der Struktur der Formel (IA), wobei in der Formel   (I)  
R'H oder einen der Reste   R2,  
Am N   (R') : und     R2 Allyl,   Methyl, Äthyl oder n-Propyl bedeuten, wobei die Reste R2 untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 

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   Die Verbindungen der Formel   (I)   eignen sich als Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Prolactininhibitoren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Natrium- oder Kaliumglycinat der Formel   H2N-CH : ;-COONa (K)   umgesetzt, anschliessend eine Ringschlussreaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt und die gebildete Verbindung der Formel   (IA),   in welcher 
 EMI2.2 
 gewünschtenfalls mit einer Base umgesetzt und so die Verbindung der Formel (IA), in welcher Am NHz und RI H bedeutet, gewonnen wird, worauf gewünschtenfalls die gewonnene Verbindung, worin Am für NHz steht, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt wird. 



   Die Erfindung und die Herstellung des Ausgangsstoffes wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert. 



   Beispiel : Herstellung von   dl-5-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroisoindol  
15, 5 g 4-Acetamidocyclohexanon (hergestellt nach   Fraser   und Swingle, Can. J.   Chem.,   48, 2065   [1970]),   80 g des Dimethylacetals von Dimethylformamid, 1, 5 ml Triäthylamin und 500 ml Benzol werden miteinader vermischt. Das Benzol wird in 1,5 h bis zu einer Vermiderung des Volumens auf etwa die Hälfte abdestilliert. Nach Zugabe von 250 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch 2 h bis kurz unterhalb des Siedepunkts von Benzol erwärmt, worauf erneut bis etwa zur 
 EMI2.3 
 Nach Abkühlen und Filtrieren des Reaktionsgemisches werden als Filterrückstand 6, 45 g des bei der Umsetzung gebildeten dl-4-Acetamido-2-dimethylaminomethylen-cyclohexanons erhalten.

   Der durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an 200 g Magnesiumsilikat-Gel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol (0 bis 5%) als Elutionsmittel chromatographiert. Dadurch erhält man weiteres dl-4-Acetamido-2-di-   methylaminomethylencyclohexanon'vom Fp. =   132 bis   133 C   (aus Benzol) in einer Ausbeute von   5, 55 g ;   Gesamtausbeute 12 g. 



   Analyse : 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 83% <SEP> 8,63% <SEP> 13,32%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 07% <SEP> 8,38% <SEP> 13, <SEP> 12%
<tb> 
 
Durch Umsetzung von 9 g Glycin mit 6, 7 g Kaliumhydroxyd in 400 ml wasserfreiem Äthanol wird Kaliumglycinat hergestellt. Nach Zugabe von 22, 6 g dl-4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon wird die erhaltene Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 1, 75 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Der   28, 7 g ausmachende Filterruckstand   wird zu 400 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und die gebildete Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.

   Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Eindampfen im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der so erhaltene Rückstand wird in Chloroform suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird an 350 g Magnesiumsilikat-Gel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (0 bis 2%) 

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 Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms (TLC) das bei der obigen Umsetzung gebildete   dl-2-Acetyl-5-acetamido-4, 5, 6, 7-tetrahydro-   isoindol enthalten, werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man gereinigtes   dl-2-Acetyl-5-acetamido-4, 5, 6, 7-tetrahydro-   isoindol vom Fp. = 151 bis   153 C   in einer Ausbeute von 17, 7 g. 



   Analyse : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65,43% <SEP> 7,32% <SEP> 12,72
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65,72% <SEP> 7, <SEP> 34% <SEP> 12, <SEP> 45%
<tb> 
 
Eine Mischung aus 5, 1 g   dl-2-Acetyl-5-acetamido-4, 5, 6, 7-tetrahydroisoindol,   50 g Natriumhydroxyd, 50 ml Wasser und 200 ml Äthanol wird etwa 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wässerig-alkalische Mischung wird mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert und die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.

   Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand enthält das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung gebildete   dl-5-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroisoindol.   Eine Lösung dieses Rückstands in Chloroform wird durch 105 g Aluminiumoxyd (Sorte II) filtriert. Durch Einengen des Flitrats erhält man 2, 52 g eines gelben Feststoffs,   dl-5-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroisoindol.   M/e 136 ; KMR (DMSO/CDCh) 6   1, 7 (t) ; 2, 7 (m) ; 6, 42   (s).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 5, 6, 7-Tetrahydroisoindolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin bedeuten : R'H oder CH3CO, EMI3.3 EMI3.4 für H steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.5 worin Ra die oben angegebene Bedeutung hat, <Desc/Clms Page number 4> mit Natrium- oder Kaliumglycinat der Formel HN-CHz-COONatK) umgesetzt, anschliessend eine Ringschlussreaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt und die gebildete Verbindung EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 Am NH2 und R'H bedeutet, gewonnen wird, worauf gewünschtenfalls die gewonnene Verbindung, worin Am für NH2 steht, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt wird.