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worin
R1 für H oder (Ol-Ca) -A1kyl-CO steht, R'für H, Benzyl oder CI-Ca-Alkyl steht und Ra für H, COO(C1-C2)-Alkyl, CH2OH oder - CH,-0-SO, (Ci-C3)-Alkyl steht, mit der Massgabe, dass Rl und Ra nicht gleichzeitig H sein kann, falls R2 für C1-C3-Alkyl steht, und ihren Salzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
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eignen und sich ferner durch eine prolaktinhemmende Wirkung auszeichnen.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der Formel (Ic) und ihre Salze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, zuerst mit Kaliumglycinat und dann mit einem Säureanhydrid umsetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic), worin R'für (Ct-Ca)-Alkyl-CO steht und worin Ra die oben für R"angegebene Bedeutung hat, erhält, erforder-
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und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) in ein Salz überführt.
Unter Cl -Ca-Alkyl wird in obiger Formel Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der vorliegenden Verbindungen gehören Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, beispielsweise aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren,
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aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren.
Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-l, 4-dioate, Hexin-l, 6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ss-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,
Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2- - sulfonate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bilden mit den verschiedensten Säuren geeignete Salze und somit nicht nur mit nichttoxischen Säuren, und diese Salze werden für Umsetzung-un Reinigungszwecke verwendet.
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nach folgendem Reaktionsschema I herstellen. In diesem Reaktionsschema, das auch die Herstellung des Ausgangsmaterials VIII zeigt, ist der Einfachheit halber lediglich ein Stereoisomeres zeichnerisch dargestellt, obwohl natürlich jedes Decahydrochinolin und jedes Octahydropyrrolo- [3, 4-g] chindlin in Form eines Racemats vorkommt.
Weiter hat der Substituent R'eine andere Bedeutung als H.
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In obigem Reaktionsschema I bedeutet der Rest Z-CO eine Acylschutzgruppe, bei der Z für (Cl-C3)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, (C2-Ca)-Alkinyl, (Cs-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten beispielsweise Methyl, Methoxy oder Chlor an irgendeiner Stellung des Phenylrings sein können. Beispiele für Reste Z-CO sind daher Acetyl, Propionyl, Butyryl, Propiolyl, Acrylyl, Benzoyl, p-Toluyl, o-Chlorbenzoyl oder m-Methoxybenzoyl.
Acetale von Dimethylformamid, die sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) bei obigem Reaktionsschema I (und zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) bei dem später folgenden Reaktionsschema II) eignen haben die allgemeine Formel (CHaLN-CH-tOZ") :, worin Z"beispielsweise für (Ct-C,)-Alkyl, (Cs-C -Cycloalkyl, (Cg-CJ-Alkenyl oder (Ca-C-Alkinyl steht. Bevorzugt werden dabei die handelsüblichen Acetale von Dimethylformamid, nämlich die Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dicyclohexyl-, Dipropyl- oder Dineopentylacetale.
Nach dem obigen Reaktionsschema I wird 4-Acyloxycyclohexanon (II) (hergestellt gemäss J. Chem. Soc. 615,1949) mit Pyrrolidin in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einem Pyrrolidinenamin umgesetzt. Durch nachfolgende Umsetzung dieses Enamins mit Acrylamid erhält man ein
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(IH) -chinolinon- hexahydro-2 (1H)-chinolinon der allgemeinen Formel (III), in der die punktierten Linien die möglichen Stellungen der Doppelbindung angeben.
Im Anschluss daran alkyliert man das saure Stickstoffatom (welches infolge seiner a-Stellung zu einer Carbonylgruppe sauer ist) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R2X, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogen, wie Cl, Br oder I, steht, in Gegen-
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tion dieses Amids mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem sonstigen geeigneten organometallischen Reduktionsmittel gelangt man zu einem Gemisch aus dl-l- (Ci-Cg -Alkyl (oder-Allyl oder-Benzyl)- -6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und seinem 6"-Isomeren. In diesem Reaktionsgemisch herrschen Bedingungen, die zu einer Hydrogenolyse der Acyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe am C-6 führen.
Das hiebei erhaltene dl-1-(C1-C2)-Alkyl (oder -Allyl oder -Benzyl)-6-hydroxyoctahydrochinolin-Gemisch wird dann durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in ein Ammoniumsalz überführt, und das entstandene Ammoniumsalz wird anschliessend mit Natriumcyanoborhydrid reduziert,
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(Cl-Ca) -Alkyl (oder -Allyl oder -Benzyl) -6-hydroxydecahydrochinolinhydrochinolin (VI) zur entsprechenden 6-Oxoverbindung (VII) oxydiert, wozu man vorzugsweise Chromtrioxyd in Essigsäure verwendet. Sodann setzt man diese 6-Oxoverbindung (VII) nach dem in C. A. 80,59815z (1974), Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim 2572-7 (1973) beschriebenen Verfahren mit Dimethylformamiddimethylacetal um, wodurch man zu einem 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-derivat (VIII) gelangt.
Durch Reaktion dieses Derivats mit Kaliumglycinat und anschliessende Behandlung des hiebei entstehenden Zwischenprodukts mit Essigsäureanhydrid erhält man ein tricyclisches
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oder zu einem wertvollen Zwischenprodukt, falls R2 Benzyl bedeutet.
Bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), bei denen Ra eine andere Bedeutung als H hat, werden die Ausgangsverbindungen XV nach einem etwas verschiedenen, jedoch vergleichbaren Verfahren hergestellt, wie es aus dem folgenden Reaktionsschema II hervorgeht.
Genauso wie beim Reaktionsschema I wird dieses Verfahren der Einfachheit halber wieder für ein einzelnes Stereoisomeres (in bezug auf die Brückenkopfkonfiguration), nämlich das 4ass, 8a-a- - Isomere, beschrieben.
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In obigem Reaktionsschema II haben Z und Z"die gleichen Bedeutungen wie beim Reaktionsschema I, während Hal für Chlor oder Brom steht und Z'einen Teil einer leicht hydrolysierbaren Gruppe der allgemeinen Formel Z'O-CO ist, worin Z'unter anderem (Cl-C2) -Alkyl oder durch (Ct-C-Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet, wie Benzyl, Phenäthyl, Methyl oder Äthyl.
Gemäss dem Reaktionsschema II wird ein 4-Acyloxycyclohexanon (II) mit einem a-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise einem Äthylester, und einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, worin R für Cl-Ca-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Reaktionsprodukt erhält man hiebei ein
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Formel (XI), worin die punktierte Linie die möglichen Stellungen der Doppelbindung angibt. Diese
Isomeren werden dann in üblicher Weise in ihre Hydrochloride überführt, und das hiebei erhaltene
Gemisch wird dann mit Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-substituiertem-3-äthoxycarbonyl-6- - acyloxydecahydrochinolin (XII) reduziert.
Der so gewonnene Diester wird durch Hydrolyse in eine
6-Hydroxy-3-carbonsäure überführt, durch dessen nachfolgende erneute Veresterung der Carboxylgruppe mit Äthanol oder einem sonstigen Alkohol in Gegenwart einer Säure man zu trans-dl-1-substi- tuiertem-3-äthoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin (XIII) gelangt. Durch nachfolgende Oxydation der Hydroxygruppe mit Sarett's Reagenz (Pyridinhydrochlorid und Chromtrioxyd) entsteht die entsprechende 6-Oxoverbindung (XIV). Durch Behandlung dieses 6-Oxoderivats mit Dimethylformamiddimethylacetal kommt es zu einer Reaktion am C-7 (welches der Ketogruppe benachbart ist) unter Bildung von trans-dl-l-substi tuiertem-3-äthoxycarbonyl-6-oxo-7- (dimethylaminomethylen) -decahydro- chinolin (XV).
Dieses Derivat wird mit Kaliumglycinat umgesetzt und das erhaltene Ziwschenprodukt dann mit Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch man zum entsprechenden tricyclischen Derivat gelangt, nämlich trans-dl-2-Acetyl-5-substituiertem-7-äthoxycarbonyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, Ba, 9-octahydro- - 2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin (XVI). Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Natriumäthoxyd in Äthanol erhält man die entsprechende NH-Verbindung (XVII).
Das Octahydropyrrolo [3, 4-g] chinolin der allgemeinen Formel (XVI) stellt ein einzelnes Isomeres dar. Gleichzeitig wird auch das Spiegelbildisomere von (XVI) gebildet, welches ebenfalls zur Erfindung gehört. Auf Grund von Analogien bei den D-Ergolinen wird angenommen, dass das dargestellte Diastereoisomere (XVI) dasjenige Isomere ist, welches als Dopaminagonist wirkt. Das trans- - dl-Racemat, welches (XVI) und sein Spiegelbildisomeres enthält, ist natürlich ein wertvoller Dopaminagonist, obwohl der Grossteil der gewünschten Aktivität bei einem der Stereoisomeren liegt, aus denen es besteht.
Hat der Substituent R eine andere Bedeutung als H, dann wird am C-7 ein drittes Chiralitätszentrum eingeführt, wodurch sich, wenigstens theoretisch, die Anzahl der nach dem Reaktionsschema II entstehenden Isomeren verdoppelt. Es wird derzeit jedoch angenommen, dass die C-7- - Gruppe in trans-Konfiguration zum 8a-Wasserstoffatom vorliegt. So hat in obiger Formel (Ic) der Substituent R, falls er nicht für H steht, eine ss-Konfiguration in bezug auf das 8a-Wasserstoffatom, welches a-Konfiguration aufweist. Beim Spiegelbildisomeren befindet sich das 8a-Wasserstoff-
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Racemats an.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 : trans-d1-2-Acetyl-5-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin
Aus 52 g 4-Benzoyloxycyclohexanon, 30 ml Pyrrolidin, einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1000 ml Benzol wird ein Reaktionsgemisch hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h in einer mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehenen Apparatur auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Entfernung von Lösungsmitteln und sonstigen flüchtigen Materialien unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der das bei der obigen Reaktion entstandene Pyrrolidinenamin vom 4-Benzoyloxycyclohexanon enthält, wird ohne weitere Reinigung in 1000 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 42, 6 g Acrylamid versetzt.
Das so erhaltene neue Reaktionsgemisch wird 21 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine sich daran anschliessende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches ergibt das Vorhandensein eines überwiegenden Fleckes. Das Reaktionsgemisch wird
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abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der hiebei anfallende Rückstand aus 6-Benzoyloxy-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-lH-chinolin-2-on wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird über 350 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wobei man als Eluiermittel Chloroform mit zunehmend höheren Mengen an Methanol (0 bis 2%) verwendet.
Diejenigen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge 6-Benzoyloxy- - 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-lH-chinolin-2-on und seiner Isomeren enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der anfallende Rückstand wird durch Behandeln mit Hexan kristallisiert, wodurch man zu einem kristallinen Gemisch aus 6-Benzoyloxy- - 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-lH-chinolin-2-on und dem entsprechenden 3, 4, 4a, 5, 6, 7-Hexahydroderivat gelangt. Nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan schmilzt dieses Gemisch im Bereich von 130 bis 150 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 83% <SEP> 6, <SEP> 32% <SEP> 5, <SEP> 16% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 05% <SEP> 6, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 33% <SEP>
<tb>
Ein entsprechendes NMR-Spektrum des obigen Produkts zeigt, dass das Gemisch etwa 60% 6-Benzoyloxy-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-lH-chinolin-2-on und 40% 3, 4, 4a, 5, 6, 7-Hexahydroisomeres enthält.
46, 5 g des obigen Isomerengemisches werden in 400 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Lösung wird mit 80 ml Methyljodid versetzt und das erhaltene Gemisch in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann werden portionsweise 9, 6 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe der gesamten Natriumhydridsuspension wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und das wässerige Gemisch gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid wäscht und trocknet.
Durch anschliessendes Entfernen des Chloroforms durch Eindampfen unter Vakuum zur Trockne erhält man 47, 3 g eines orangen Öls als Rückstand. Dieses Öl wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert, wodurch man zu Kristallen von 1-Methyl-6-benzoyloxy-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-2 (1H)- - chinolinon und dem entsprechenden 3, 4, 4a, 5, 6, 7-Hexahydroisomeren gelangt.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 56% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> 4, <SEP> 91% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 33% <SEP> 6, <SEP> 90% <SEP> 4, <SEP> 67% <SEP>
<tb>
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hält. Die so erhaltenen Verbindungen werden chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Äther und Chloroform als Eluiermittel gereinigt.
Das obige Verfahren wird erneut wiederholt, indem man an Stelle von Methyljodid Benzylbromid verwendet, wodurch man zu einem Gemisch aus 1-Benzyl-6-benzoyloxyhexahydro-2 (lH)-chinolinonen gelangt.
Eine Lösung von 47, 3 g eines in obiger Weise hergestellten Gemisches aus I-Methyl-6-benzoyl- oxy-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-2 (1H)-ahinolinon und dem entsprechenden 3, 4, 4a, 5, 6, 7-Hexahydroisomeren wird in 800 ml THF gelöst und die Lösung auf etwa 0 C gekühlt. Sodann gibt man portionsweise 20 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt das erhaltene Gemisch 4 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und zur Zerstörung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat versetzt. Hierauf gibt man 10%iges Natriumhydroxyd zu und verdünnt das Gemisch dann zur Zersetzung eventuell noch vorhandener Organometallverbindungen mit Wasser.
Das wässerige Gemisch wird mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch
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aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch der bei obiger Umsetzung entstandenen Enamine, nämlich zu 1-Methyl-6-hydroxy-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydrochinolin und 1-Methyl-6-hydroxy- - l, 2,3, 4,4a, 5,6, 7-octahydrochinolin.
(Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid dient zur Entfernung der am C-6 vorhandenen Bezoylgruppe unter Bildung eines Benzylalkohols, wodurch in dieser Stellung des Rings eine freie Hydroxylgruppe vorhanden bleibt.) Der oben erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in etwa 300 ml Äther gelöst und die Ätherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wodurch das Hydrochlorid des Enamingemisches entsteht. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml THF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Unter Kühlen und Rühren werden dann 12 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach Zusatz des gesamten Cyanoborhydrids wird das Reaktionsgemisch
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extrakt verworfen. Die Lösung wird dann mit 14-normalem wässerigem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt.
Das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-l-Methyl-6-hydroxydecahydrochinolin ist im alkalischen Medium unlöslich und scheidet sich daher ab, und es wird daraus durch mehrfache Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 15 g trans-dl-l-Methyl-6-hydroxydecahydrochinolin.
Nach der oben beschriebenen Reaktionsfolge reduziert man zuerst ein Gemisch aus 1-n-Propyl- - 6-benzoyloxy-3, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-2 (lH)-chinolinon und dem entsprechenden 3,4, 4a, 5,6, 7-Hexa-
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dieses Gemisch in das entsprechende Enaminhydrochlorid überführt. Durch anschliessende Reduktion dieses Enaminhydrochloridzwischenprodukts mit Natriumcyanoborhydrid gelangt man zu trans-dl-1-n- - Propyl-6-hydroxydecahydrochinolin (aus 56 g Ausgangsmaterial erhält man 30 g Produkt).
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3,- hydroxy-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydrochinolin und 1-Benzyl-6-hydroxy-1, 2, 3,4, 4a, 5,6, 7-octahydrochinolin in Form eines Gemisches gelangt. Die Behandlung dieses Gemisches mit ätherischem Chlorwasserstoff führt zum entsprechenden Enaminsalz.
Durch Reduktion dieses Enaminsalzes mit Natriumcyanoborhydrid erhält man 1-Benzyl-6-hydroxydecahydrochinolin (ausgehend von 65 g Gemisch ergeben sich 49, 6 g Endprodukt).
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das Ganze dann tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 min mit einer Lösung von 9 g Chromtrioxyd in 60 ml 6-normaler wässeriger Schwefelsäure. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxydationsmittel wird durch Zusatz von Isopropanol zum Reaktionsgemisch zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und die anfallende saure wässerige Lösung mit 14-normalem wässerigem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt.
Das hiebei entstehende trans-dl-l-Methyl-6-oxodecahydrochinolin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab, und es wird durch mehrmalige Extraktion mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol daraus extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu trans-d1-1-Methyl-6-oxodecahydro- chinolin, das bei einem Druck von 6 Torr zwischen 105 und 116 C siedet. Die Ausbeute beträgt 7, 7 g (45%).
Nach dem oben beschriebenen Verfahren löst man 29, 5 g trans-dl-l-n-Propyl-6-hydroxydeca- hydrochinolin in 300 ml Eisessig, den man mit 8 ml 18-normaler wässeriger Schwefelsäure versetzt. Sodann gibt man tropfenweise 55 ml einer Lösung von 26, 7 g Chromtrioxyd in 23 ml 18-molarer Schwefelsäure zu. Das bei obiger Umsetzung entstandene trans-dl-1-n-Propyl-6-oxodeca-
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hydrochinolin wird nach dem oben beschriebenen Verfahren isoliert, wodurch man zu 21, 4 g Produkt gelangt.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren oxydiert man 49, 6 g trans-dl-1-Benzyl-6-hydroxy- decahydrochinolin, wodurch man zu 21, 1 g trans-dl-1-Benzyl-6-oxodecahydrochinolin in Form eines dunklen Öls gelangt.
Aus 7, 7 g trans-dl-1-Methyl-6-oxodecahydrochinolin, 36 g Dimethylacetal von Dimethylformamid und 250 ml Benzol wird ein Reaktionsgemisch hergestellt. Sodann entfernt man hieraus durch Destillation unter atmosphärischem Druck sowie unter Stickstoffatmosphäre das Benzol solange, bis etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht ist (1, 25 h). Anschliessend wird das Ganze mit soviel Benzol versetzt, dass das ursprüngliche Volumen wieder erreicht wird, worauf man den gesamten Vorgang wiederholt (insgesamt 4mal).
Am Schluss wird das gesamte Benzol durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der hiebei anfallende Rückstand in 100 g Dimethylformamiddimethylacetat gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in Chloroform löst und die Lösung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Methylendichlorid, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (1 bis 5%) enthält, als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse ähnliche Verbindungen enthalten, werden vereinigt. Die dritte aus der Säule kommende Substanz ist ein gelber Feststoff (Gewicht = 3 g). Der Feststoff wird mit 100 ml Äther erhitzt und die erhaltene Lösung filtriert.
Durch Einengen des Filtrats auf etwa 50 ml gelangt man zu 590 mg trans-dl-l-Methyl-6-oxo-7-methylaminomethylendeca-
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<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> B
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 23% <SEP> 9, <SEP> 97% <SEP> 12, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 17% <SEP> 9, <SEP> 74% <SEP> 12, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon als Ausgangsmaterial jedoch trans-dl-l-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin verwendet. Das hiebei anfallende Produkt wird über Magnesiumsilicatgel unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (1 bis 5%) enthält, als Eluiermittel chromatographiert.
Auf diese Weise gelangt man zu
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methylendecahydrochinolin erhält, welches nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 109 bis 111 oC schmilzt :
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 47% <SEP> 8, <SEP> 78% <SEP> 9, <SEP> 29% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 25% <SEP> 8, <SEP> 66% <SEP> 9, <SEP> 36% <SEP>
<tb>
Zur Herstellung des Kaliumsalzes von Glycin setzt man 975 mg Glycin mit 730 mg Kaliumhydroxyd in 100 ml wasserfreiem Äthanol um. Sodann gibt man 2, 8 g trans-dl-l-Methyl-6-oxo-7-di- methylaminomethylendecahydrochinolin zu und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 3 h auf Rückflusstemperatur.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches entfernt man die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum und verdünnt den anfallenden Rückstand mit Äther.
Das erhaltene Gemisch wird filtriert, wodurch man zu 3, 5 g Addukt gelangt. Das Glyainaddukt wird dann cyclisiert, decarboxyliert und acetyliert, indem man es unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 min mit 100 ml Essigsäureanhydrid auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Acylierungsgemisch wird abgekühlt und durch Eindampfen zur Trockne von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand aus trans-dl-2-Aoetyl-5-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin wird in Methylendichlorid suspendiert und die Suspension filtriert, wodurch man zu 1, 7 g Feststoff gelangt.
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Das Methy1endichloridfiltrat wird über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Methylendichlorid, das zunehmende Mengen an Methanol (0 bis 5%) enthält, als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gleiche Substanz enthalten, werden vereinigt, mit Natriumbicarbonat sowie mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand. Zur Reinigung wird eine Chloroformlösung dieses Rückstandes über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 5% Methanol enthält.
Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gleiche Substanz enthalten, werden vereinigt, wodurch man zu 1, 72 g eines viskosen orangen Öls aus gereinigtem trans-dl-2-Acetyl-5-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8- 8a, 9-octahydro-2H-pyrro10 [3, 4-g ]chinolin gelangt. Das orange Öl wird in Äther gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 870 mg Maleinsäure in Äther versetzt. Das hiedurch entstehende Maleatsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Äther (1 : 2) bei 201 bis 203 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 05% <SEP> 6, <SEP> 94% <SEP> 8, <SEP> 04% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 81% <SEP> 6, <SEP> 82% <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP>
<tb>
EMI10.2
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<tb>
<tb> 5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 8a, <SEP> 9-octahydro-2H-pyrrolo <SEP> [3, <SEP> 4-g]-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP> 6, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 40% <SEP> 6, <SEP> 58% <SEP>
<tb>
EMI10.4
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gestellt. Die wässerige alkalische Schicht wird mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und
Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem
Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand, der auf Grund eines Dünnschichtchromatogramms aus einem
Material mit einem einzigen Fleck besteht. Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst, welches man mit 8 g Kaliumcarbonat und 0, 4 ml n-Propyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man das verdünnte Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl- acetatextrakt wird mit Wasser sowie gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand, der im Dünnschichtchromatogramm einen hauptsächlichen Fleck an Produkt ergibt, bei dem es sich um trans-2-Acetyl-5-n-propyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo[ 3. 4-g ]chinolin handelt.
Man suspendiert 4, 8 g trans-dl-2-Acetyl-5-n-propyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo- [3, 4-g] chinolin in 400 ml Methanol und versetzt das Ganze dann mit 40 ml 2N wässerigem Natriumhydroxyd. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 35 min unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd verdünnt. Die anfallende alkalische Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu trans-dl-5-n-Propyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin, das chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt wird, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 10%) enthält. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Durch Umkristallisieren des hiebei anfallenden Rückstandes aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Äther gelangt man zu 245 mg kristallinem trans-dl-5-n-Propyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo- [3, 4-g]chinolin, welches bei 169 bis 171 C unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt zeigt im NMR- - Spektrum Maxima bei 52,384 und 510 ops (in CDCIa).
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 64% <SEP> 7, <SEP> 84% <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 40% <SEP> 7, <SEP> 62% <SEP> 8, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : trans-dl-2-Acetyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin
Man löst 3, 5 g trans-dl-2-Acetyl-5-benzyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin in 196 ml Äthanol, welchem man 0, 5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators zusetzt. Das Gemisch wird in einem Adams-Gerät bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4, 13 bar hydriert. Nach 2stündiger Hydrierung sind 100% der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert. Das Hydriergemisch wird aus dem Gerät entfernt und der Katalysator abfiltriert.
Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, dass insgesamt zwei wesentliche Flecke vorhanden sind, von denen einer aus Ausgangsmaterial besteht.
Durch Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum gelangt man zu einem kristallinen Material. Durch weitere Konzentrierung des hiebei anfallenden Filtrats erhält man weiteres kristallines Material.
Die beiden Materialien werden vereinigt und in Wasser gelöst, worauf' man die wässerige Lösung mit 14-normalem wässerigem Ammoniumhydroxyd basisch stellt. Die alkalische Schicht wird mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem. Rückstand aus dem bei der obigen Hydrierung entstandenen
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4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin.löst man den Rückstand in Äther und versetzt die Lösung mit überschüssiger Maleinsäure in Äther.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Äther schmilzt dieses Maleatsalz bei 150 bis 151'C.
Beispiel 4 : trans-dl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-Octahydro-2H-pyrrolo [3, 4-g] chinolin
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0, 3 g trans-dl-2-Acetyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a,, 9-octahydro-2H-pyrrolo[3 4-g] chinolin werden in 15 ml Methanol gelöst, das man mit 2 ml 2-normalem wässerigem Natriumhydroxyd versetzt. Das Hydrolysegemisch wird bei Umgebungstemperatur 0, 75 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man die erhaltene alkalische Schicht mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand, der im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck ergibt.
Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an ätherischer Lösung von Maleinsäure versetzt. Der hiedurch entstehende gummiartige Niederschlag wird abgetrennt und in Methanol gelöst, und die Methanollösung wird mit Äther verdünnt, wodurch man zu einem kristallinen Material gelangt. Das auf diese Weise erhaltene trans-dl-
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Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 4, 4 g 4-Benzoyloxycyclohexanon (hergestellt gemäss J. Chem. Soc. 615 [1949]), 2, 5 ml n-Propylamin und 100 ml Toluol. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle etwa 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann erhitzt man das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Wasser in Gegenwart eines Molekularsiebs weitere 2 h auf Rückflusstemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der hiebei anfallende Rückstand wird mit 4 ml Methylacrylat und 100 ml Dioxan versetzt, worauf man das Ganze unter Stickstoffatmosphäre über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der anfallende Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung über 200 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung
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4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-2 (IH) -chinolinon- chinolinon in einer Ausbeute von 2, 15 g.
Beispiel 5 : trans-dl-2-Acetyl-5-n-propyl-7-äthoxycarbonyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-9-octahydropyrrolo- [3, 4-g] chinolin
Ein Gemisch aus 10 ml n-Propylamin und 400 ml Toluol wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, worauf man tropfenweise eine Lösung von 16, 5 g Äthyl-a- (brommethyl)-acrylat in 50 ml Toluol zusetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen etwa 25 min gerührt. Sodann gibt man tropfenweise eine Lösung von 11 g 4-Benzoyloxycyclohexanon in 75 ml Toluol zu. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre etwa 23 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Zur Entfernung von Wasser ist der vorhandene Rückflusskühler mit einem Soxhlet-Extraktor ausgerüstet, der ein 5A Molekularsieb enthält. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das abgekühlte Gemisch filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats gelangt man zu einem Rückstand aus
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in einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Chloroform gelöst und die hiebei angefallene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur auf 0 bis 50C hält.
Das Lösungsmittel wird von dem entstandenen kristallinen Hydrochlorid dekantiert. Das Hydrochlorid wird in 100 ml Methanol gelöst. Sodann gibt man 300 ml THF zu und kühlt die erhaltene Lösung in einem Eis-Wasser-Bad. Unter Rühren und Kühlen wird das Reaktionsgemisch dann portionsweise mit 15 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 1, 25 h gerührt, worauf man es mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das wässerige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu trans-dl-l-n-Propyl-3-äthoxycarbonyl-6-benzoyl- oxydecahydrochinolin. Diese Verbindung wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 100 ml 2-normalem wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Das Gemisch wird 46 h unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Äthanol und 15 ml 12-normaler wässeriger
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Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Das Veresterungsgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und durch Destillation von etwa 300 ml Lösungsmittel befreit.
Sodann gibt man weitere 300 ml Äthanol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch in einer mit einer Soxhlet-Falle, welche ein 3A-Molekularsieb enthält, versehenen Apparatur 26 h auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit überschüssigem Natriumbicarbonat verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu 10, 3 g eines Rückstands, der chromatgraphisch über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, welches zunehmend mehr Methanol (2 bis 10%) enthält, als Eluiermittel gereinigt wird. Aus den hiebei an-
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Aus 8, 8 g trans-dl-1-n-Propyl-3-äthoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin und 400 ml
Methylendichlorid wird eine Lösung hergestellt, die man mit 41 g Natriumacetat versetzt. Sodann gibt man 10, 8 g Pyridinhydrochlorid : Chromtrioxyd zu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 22 h. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das an- fallende Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 150 g Magnesiumsilicat- gel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (1 bis
2%) enthält, als Eluiermittel chromatographiert.
Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-l-n-Propyl-3- - äthoxycarbonyl-6-oxodecahydrochinolin enthalten, werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 3, 48 g der 6-Oxoverbindung in Form eines Rückstands gelangt. Die 6-Oxoverbindung wird in 100 ml Toluol gelöst, indem man 25 ml des Dimethylacetals von Dimethylformamid zusetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 44 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man es weitere 4 Tage bei Raumtemperatur belässt.
Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, und der bei dieser Reaktion anfallende Rückstand aus trans- - dl-1-n-Propyl-3-äthoxycarbonyl-6-oxo-7- (dimethylaminomethylen)-decahydrochinolin wird zur Reinigung in Form einer Chloroformlösung über Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wobei man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 5%) enthält. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte 7-Dimethylaminomethylenverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft.
Zur Herstellung des Kaliumsalzes von Glycin setzt man-280 mg Kaliumhydroxyd mit 370 mg Glycin in 50 ml wasserfreiem Methanol um. Sodann gibt man 1, 3 g trans-dl-l-n-Propyl-3-äthoxy- carbonyl-6-oxo-7- (dimethylaminomethylen)-decahydrochinolin zu und erhitzt das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 3 h auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der hiebei anfallende Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, wodurch es in einer einzigen Stufe zu einer Cyclisierung, Decarboxylierung und Acetylierung kommt.
Das Reaktionsgemisch wird erneut abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der hiebei anfallende Rückstand wird mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt und die erhaltene alkalische wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand, den man über 35 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (0 bis 1%) enthält.
Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer entsprechenden dünnschichtchromatographischen Analyse das bei der obigen Reaktion entstandene trans-dl-2-Acetyl-5- - n-propyl-7-äthoxycarbonyl-4, 4a-5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydropyrrolo [3, 4-g] chinolin enthalten, werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird von den vereinigten Fraktionen durch Verdampfen entfernt und der erhaltene Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit überschüssiger Maleinsäure in Äther behandelt. Der hiebei anfallende Niederschlag enthält das Maleatsalz von trans-dl-2-Acetyl-5-n- - propyl-7-äthoxyoarbonyl-4, 4a, S, 6, 7, 8, 8a-9-octahydropyrrolo [3, 4-g] chinolin, welches nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Äther bei 179 bis 180 C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 280 mg.
<Desc/Clms Page number 14>
Analyse :
EMI14.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 59% <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> 6, <SEP> 25% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 32% <SEP> 6, <SEP> 97% <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP>
<tb>
EMI14.2
Überschuss an Natriumäthylat in Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird 0, 5 h gerührt und dann mit Wasser verdünnt, worauf man das erhaltene wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.
Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu dem bei obiger Reaktion entstandenen
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<tb>
<tb> 5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 8a, <SEP> 9-octahydropyrrolo <SEP> [3, <SEP> 4-g] <SEP> chinolin.C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 31% <SEP> 9, <SEP> 02% <SEP> 9, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 22% <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP>
<tb>
Man löst etwa 0, 5 g trans-dl-5-n-Propyl-7-äthoxycarbonyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydropyrrolo- [3, 4-g] chinolin in 75 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird dann in kleinen Anteilen mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt.
Nach Zugabe des gesamten Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch weitere 2, 25 h gerührt, worauf man das überschüssige Lithiumaluminiurnhydrid durch Zusatz von Äthylacetat und eventuell noch vorhandene Organometallsalze durch Zugabe von 10% igem wässerigem Natriumhydroxyd zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässerige Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden abgetrennt und vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4, 4a. 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydropyrrolo [3, 4-g] chinolin, der nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Äther bei 178 bis 180 C schmilzt.
Analyse :
EMI14.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 54% <SEP> 9, <SEP> 74% <SEP> 11, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 30% <SEP> 9. <SEP> 73% <SEP> 11, <SEP> 05% <SEP>
<tb>
Etwa 0, 4 g trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydropyrrolo [3, 4-g]- chinolin werden in 25 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 0, 5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 0, 75 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und soviel 14-normalem wässerigem Ammoniumhydroxyd verdünnt, dass das Reaktionsgemisch basisch wird. Das wässerige Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gewaschen und schliesslich getrocknet.
Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wobei man das Chromatogramm unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 4%) enthält, als Eluiermittel entwickelt. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer dünnschichtchromatographischen Analyse den gewünschten Methansulfonylester enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand aus trans- - dl-5-n-Propyl-7-mesyloxymethyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydropyrrolo [3, 4-g] chinolin wird aus Äthanol umkristallisiert, und er schmilzt dann bei 150 C unter Zersetzung.