JPH07508285A

JPH07508285A - 化合物

Info

Publication number: JPH07508285A
Application number: JP6502663A
Authority: JP
Inventors: ヒル，デイビッド・テイラー; ウェインストック，ジョセフ; グリーソン，ジョン・ジェラルド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1995-09-14
Also published as: EP0653937A1; GB9213934D0; US5929249A; WO1994000120A1; EP0653937A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化合物本発明はアンンオテンノン■受容体拮抗物質であり、アンジオテンシン■により誘発または悪化する高血圧の調節、欝血性心不全、腎不全および緑内障の治療において有用である新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物およびアンジオテンノンＨの拮抗物質、抗高血圧剤、ならびにｌ血性心不全、腎不全および緑内障の治療薬としてのこれらの化合物の使用に関する。

発明の背景アンジオテン７ノとしてしられるペプチド昇圧ホルモンは、ヒトにおける高血圧の病因に関与する血管収縮作用の原因となる。レニン−アンジオテンノンシステムの不適切な活性は、本態性高血圧、ｌ血性心不全およびある種の腎臓病の主要要因であると考えられる。動脈および小動脈への直接的作用に加えて、アンジオテンノンｎ（ＡＩＩ）は、もっとも有効な公知の内因性血管収縮物質であるが、副腎皮質からのアルドステロンの放出を刺激するように働く。従って、レニンーアノノオテンノンシステムは、その腎臓のナトリウム制御に関与することにより、・し・血管血流停止において重要な役割を果たす。

レニノーアンノオテンノンシステムをカプトプリルなどの変換酵素阻害剤により妨害することが、高血圧および７血性心不全の治療において臨床的に有効であることが判明した（アブラムス・ダブリュ・ヒイ（Ａｂｒａｍｓ、　Ｗ、　Ｂ、　）ら、（１９８４）、フエデジー／ヨン・プロ／−ディンゲス（ＦｅｄｅｒａｔＩｏｎ　Ｐｒｏｃ、）　、４３．　１３１４）。レニンーアンノオテンノンシステムの阻害に対する最も直接的な解決法は、受容体でのＡｌｌの作用を阻害することである。絶対的証拠により、Ａｌｌは、心不全、肝硬変および妊娠の合併症などの種々の疾病の特徴である腎臓血管収縮およびナトリウム（７持にも寄与することが判明している（ホリンバーグ・エヌ・ケイ（ｌｌｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　Ｎ、　Ｋ、　）　（１９８４）　、ツヤ−ナル・オフ・カルジオバスキュジー・ファー７：１０ノー（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、６．５１７６）、さらに、最近の動物研究により、レニン−アンジオテンノンシステムの阻害が、慢性腎不全の進行の停止または遅延に有用であることが判明した（アンダーノン・ニス（＾ｎｄｅｒｓｏｎ、Ｓ、）　、（１９８５）　、ジャーナル・オフ・クリニカル・インベスティゲイ／ヨン（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）　、７６．　６１２）　ｏまた、最近の特許出願（南アフリカ特許出願筒８７１０１．６５３号）は、ＡＩＩ拮抗物質が哺乳動物における、高い眼内圧の低下および制御、特に緑内障の薬剤として有用であることを開示している。

本発明の化合物は、ホルモンＡＩＩの作用を阻害し、ブロックし、拮抗し、したがって、アンジオテンノンにより誘発される高血圧、ｌ血性心不全、腎不全および他のΔ■の作用による疾患の制御および緩和に有用である。本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合、ＡＩＩによる高い血圧が低下し、Ａｎに媒介される他の兆候が１−少になり、制御される。本発明の化合物は、また、利尿作用を示すことが期待される。

ＡＵの作用の阻害および抑制の重要性が認識され、Ａｌｌの拮抗物質の合成をする努力がなされてきた。以下の参考文献は、イミダゾール誘導体を開示し、これらは、ＡＩＩ抑制作用を有し、血圧降下剤として有用であると記載されている。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）らは、アメリカ合衆国特許第４．３４０．５９８号において、イミダゾール−５−イル酢酸およびイミダゾール−５−イルプロパン酸を開示している。特に、その開示はｌ−ベンツルー２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢酸およびゴーベンジル−２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−プロパン酸を包含する。

フルカワらは、アメリカ合衆国特許第４．３５５．０４０号において、置換イミダゾール−５−酢酸誘導体を開示している。特に詳しく開示されている化合物は、】−（２−クロロベノ刀１ｙ）　２　ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール− ５−酢酸である。

カリニ（Ｃａｒｉｎｉ）らは、ヨーロッパ特許出願筒２５３．３１０号において、ある種の置換イミダゾールを開示している。この特許に記載されている中間体は、３（１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾール− ５−イルプロパン酸である。

カリニらは、ヨーロッパ特許出願筒３２４．３７７号において、置換イミダゾール類およびその調製法を開示している。この出願はまた、置換イミダゾール単独および他の薬剤との組み合わせを含有する医薬組成物、特に、利尿剤および非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。

アンノオテンノン■受容体の遮断剤である本発明の化合物は、次式（１）Ｕ式中、Ｒ１はアダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基の各々は、置換されていないか、またはＣ１，Ｂｒ。

Ｆ、Ｌ　ＣＩ　Ｃｓフルキル、＝　ｌ−ｏ、Ａ−Ｃｏ２Ｒ７、テトラゾール−５ −イル、ＣＩ　Ｃ６アルコキノ、ヒドロキシ、ＳＣＩ　Ｃ６フルキル、ＳＣ２ＮＨＲ’、Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ’、Ｓ　Ｏ３Ｈ、ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ＋Ｃ１Ｃｓフルキル、ＮＨ３０，Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＮＲ’Ｒ７、Ｎ　Ｒ’ 　ＣＯＨ１ＮＲ７ＣＯＣ，−Ｃ６７／１／キル、ＮＲ”Ｃ０Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ０Ｃ，Ｙまたｌ：ｋｓＯ２Ｙがら選択される１ないし３例の置換基で置換されており。

Ｒ２は、置換されていないか、またはＣ，−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ。

Ｆ、Ｉ、ヒ［・ロキン、Ｃ，−Ｃ６アルコキン、ＮＲ”Ｒ７、Ｃｏ２Ｒ７、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、）′、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７Ｃ０Ｃ，−Ｃ，アルキル、ご（Ｒ７Ｃ○）′、ＳＣ，−Ｃ６アルキル、ＳＣ２）′またはＳＣ２Ｃ１ｃ６アルキルから選択される工ないし３個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ，。アルキル、Ｃ３−ＣＩＯアルケニル、Ｃ８Ｃ＋ｏアルケニル、Ｃ３−Ｃ，／クロアルキルまたは（ＣＨ２）。−、フェニルであり。

Ｘは単結合、Ｓｌまたは０゜Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ○、ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＮＯ２、Ｙ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’、またはフェニル；ＹはＣｍＦ４１： Δは−（ＣＨ２）ｐ−１−ＣＨ＝　ＣＨ−１−０（ＣＨ２）ｍ−または−９（ＣＨｚ）ＩＢ　ｉＲ４はＩ］、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−３（ＣＨ２）ｌ−１ＣＯ２Ｒ７：ｔは０または１゜Ｒ５は−ＣＨＲ’（ＣＨ２）ＱＣ○、Ｒ？または−（ＣＨ２）ｎＲ’　：Ｒ６は水素、Ｃ○、　Ｒ７、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＲ”：ｍは、各々、独立して、コないし３゜ｎは、各々、独立して、０ないし３゜ｐは、各々、独立して、０ないし４；ｑは、各々、独立して、０ないし２゜Ｒ７は、各々、独立して、水素またはＣ＋　Ｃａアルキル。

Ｒ８は、フェニル、ナフチル、２−または３−チェニル、２−または３−フリル、２−１３−または４−ピリジル、ビリミノル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサシリルまたはイソキサゾリルてあり、Ｒ’基は、各々、置換されていないか、またはＣ，−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキノ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　ｌ５ＮＲ’Ｒ７、Ｃ０ＮＲ７Ｒ’、Ｃ０２Ｒ’、Ｓ○３Ｈ，５Ｏ２ＮＨＲ７、ＯＨｌＮ　Ｏ２、）°、５Ｏ２Ｃ１−Ｃ６アル−１−ル、ＳＯ３Ｍ、ＳＣＩ　Ｃａアルキル、Ｎ　Ｒ’　ＣＯＨｌＮ　Ｒ’　ＣＯ’１’またはＮＲ’Ｃ〇−Ｃ，−Ｃ，アルキルで置換されており。

Ｒ９はフェニル、ナフチル、２−または３−チェニル、２−または３−フリル、２−１３−または４−ピリノル、ビリミノル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサシリルまたはイソキサゾリルであり、Ｒｅ基は、各々、置換されていないか、またはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ＋　＝　Ｃａアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、ｌ５ＮＲ７Ｒ’、Ｃ０２Ｒフ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｓ○、ＨＳＳ○２ＮＨＲ’、○Ｈ，Ｎｏ２、ＹＳＳＯｈＣ＋　Ｃｍアルキル、Ｓｏ！Ｙ。

ＳＣＩ　Ｃ６７Ａ＋／ｌ／、ＮＲ７ＣＯＨ，ＮＲ７ＣＯＨ＊たはＮＲ’ｃＯｃ＋　Ｃｇ７／Ｌ＋キルで置換されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、ここにフェニルまたはナフチル基は、各々、置換されていないか、またはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキノ、ヒドロキシ、Ａ−ＣＯ２Ｒフ、Ｃ０ＮＲ７Ｒ？またはテトラゾール−５−イルから選択される工ないし３個の置換基で置換されており。

ｐが、各々、独立してＯないし２゜Ｘが単結合またはＳ。

Ｒ２がＣ２−Ｃ，アルキル。

Ｒ３が水素、Ｃ１、ＦＳＣＦ３、またはＮｏ２；Ｒ５が、−ＣＨＲ’（ＣＨ２）ＱＣＯ２Ｒ’　（ここに、Ｒ６は水素、Ｃ０２Ｒ’、Ｃ，−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＲ’　（ただし、Ｒ８は、フェニル、ナフチル、２−または３−チェニル、または２−または３−フリルであり、Ｒ８基は、各々、置換されていないか、またはＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ６アルコキノで置換されている））、あるいは−（ＣＨ２）ｎＲ’　（ここにＲ’ｌ；ｔフェニル、または２− １３−または４−ピリノルであり、Ｒ９基は、各々、ＣＯ２Ｒ７で置換されているか、またはＲ９はイミダゾリルである）である式（＋）で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本明細書において用いる場合、アルギル、アルケニル、アルコキノおよびアルキニルなる語は、この語の前の記載により決まる鎖長を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。

本発明の具体的な化合物としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではないＳ−［（２−ｎ−ブチル−１，１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｄ、Ｌ−２−チオ−３−（２−チェニル） −プロペン酸、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオグリコール酸、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１ −＋（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ乳酸、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−チオプロピオン酸、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチル］メルカプトコハク酸、５−１２−ｎ−ブチル −］−ｆ（４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−４，６−７チアノナンー１．９−ノオン酸、５−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボメトキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−２−千オー３−（２−チェニル）プロピオン酸、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキンフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダノ゛−ルー５−イル）メチル１−Ｄ−２−チオ−３−フェニルプロピオン酸、５−（（２−ｎ−ブチル−１，−１（４−カルボキノフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸、５−Ｅ（２−ｒ＋−ブチル−１，−ｆ（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミン７．・−一ルー５−イル）メチルコチオサリチル酸、５−（（２−ｒ＋−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル３−２−メルカプトニコチン酸、４−［（２−４１− ブチル−５−１（２−カルボキンフェニル）チオコメチル）−１）」−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ナフタレノカルボン酸、１−４（２−ｎ−ブチル−５−（［（２−カルボメトキノフェニル）チオコメチル）−ＩＨ−イミンソーが−５−イル）メチル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル、Ｓ−４（２−ｎ −ブチル−１−１（４−カルボキノフェニル）メチル１−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルクー４−チオ安息香酸、５Ｅ（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−チオ安息香酸、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボメトキンフェニル）メチル）−ＩＨ −イミダゾール−５−イル）メチルクー２−チオイミダゾール、Ｓ［（２−ｎ− ブチル−１−１（４−カルボキノフェニル）メチル）−４−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸、Ｓ　［（２−ｎ−ブチル−１− １（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕チオサリチル酸、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−ｆ（４−カルボキンフェール）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕エチルーチオサリチル酸、Ｓ［２−（２ −ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）エチル］チオサリヂル酸、５Ｃ（２−ｎ−ブチル−１−１（４− カルボキノフェニル）メチル）−４−二トローＩＨ−イミダゾールー５−イル）メチルコメルカプト酢酸、およびＳ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）−４−二トローＩＨ−イミダゾールー５−イル）メチル］ −Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸。

またはその医薬上許容される塩。

本発明の最も好まし化合物は、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキノフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオ−３−（２−チェニル）プロペン酸、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸、５−Ｊ（２−ｎ−ブチル− １−１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルクー２−メルカプトニコチン酸、４［（２−ｎ−ブチル−５−ｔ［（２− カルボキンフェニル）チオコメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ナフタレンカルボン酸：またはその医薬上許容される塩である。

本発明はまた、医薬担体および有効量の式（１）の化合物からなる医薬組成物に関する。

アンジオテンンン■受容体を拮抗する方法であって、その拮抗を必要とする対象に、有効量の式（１）の化合物を投与することからなる方法も、本発明に含まれる。これらの化合物の投与による高血圧、Ｃ血性心不全、緑内障、および腎不全の治療法も本発明に含まれる。

アンジオテンシン■受容体拮抗化合物はまた、左心室肥大退行、糖尿病性腎臓病、糖尿病性網膜症、筋肉の退化、出血性卒中の治療、梗塞の一次または二次電防、アテロームの進行およびアテロームの回帰の予防、血管形成またはバイパス手術後の再発狭窄症の予防、認識力の向上、扁桃腺炎およびＣＮＳ障害、例えば不安の治療に有用である。

本発明の化合物は、本明細書に記載し、実施例に例示する方法により調製される。試薬、保護基およびイミダゾール上の官能基および分子の他のフラグメントは、提案された化学変換と矛盾しないものでなければならない。合成法の工程は、イミダゾールおよび分子の他の部分上の官能基および保護基と矛盾しないものでなければならない。

以下の工程は、特に、Ｒ１が４−カルボキンフェニル、ｐが１、Ｒ２がｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、ＸがＳまたは単結合、Ｒ３が水素、Ｃ１、ＦＳＮｏ２またはＣＦ３である式（１）の化合物の調製に有用である。

スキームＩ（＋１　（２１＋３１　＋４１＋５）　（６１！７１　．８゜スキームＩは、２−位の置換基がＲ２Ｓである式（１）の化合物の合成の概要を示すものである。置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、５Ｏ２Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキ／、ＣＮ、、Ｎｏ、、ｃｏ、ｃ、−ｃ、アルキル、ＳＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣｎＦ２ｎ−１（ここに、ｎは１〜３）から選択される１ないし３個のＺ置換基で置換されているペンノルアミン（１）をクロロ酢酸Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、例えばクロロ酢酸メチルで、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適当な溶媒中、例えばツメチルホルムアミド中でアルキル化する。得られたアルキルアミノアルキルエステル化合物（２）をキルンなどの適当な溶媒の存在下、ギ酸でＮ−ホルミル化して、式（３）の化合物を得る。式（４）の化合物は、ギ酸メチルなどのギ酸アルキルを用いた、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物の存在下、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中での反応において、式（３）の化合物のアミンおよびエステル基の両方に対してアルファ位にある炭素のＣ−ホルミル化により形成する。この中間体の酸性チオノアン酸塩、好ましくは、チオノアン酸カリウムとの不活性有機溶媒、例えば、Ｃ，−Ｃ，アルカノール中の反応により、式（５）の１−Ｒ’ＣＨ２−２−メルカプト−５−アルカノエートエステルイミダゾールを得る。式（５）の化合物の遊離チオ基を、ＲｉがＣ２−１０アルキル、Ｃ３− １０アルケニル、Ｃ３−６ノクロアルキル、または所望により置換されていてもよい（ＣＨ２）。−８フエニルである／％コロ−１０化合物、好ましくは臭化プロピルと、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中で反応させて、１−Ｒ’ＣＨ２−２−Ｒ’５−５−アルカノエートエステルイミダゾール（６）を得る。式（７）のヒドロキノメチルイミダゾールを、式（６）の化合物から、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適当な試薬を用いたテトラヒドロフラノなどの適昌な溶媒中、杓−７８’Ｃから約２５°Ｃの温度、好ましくは一１０℃での還元により調製する。

式（７）のヒドロモノメチル化合物を還流塩化チオニルなどのハロゲン化試薬と反応さ＋：ることにより、式（８）のクロロメチル化合物を調製する。式（８）の化合物を、適宜置換したメルカプクン、Ｈ３Ｒ５°（ここに、Ｒ５゛は−ＣＨＲ’。

（（ｊ（、）ＱＣ○、Ｃ，−Ｃ６アルキル（ただし、Ｒ６゛は水素、ＣＯ２Ｃ１，６アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨ，）ｎＲ’°（ただし、Ｒａ′ がＣ０ＮＲ）Ｒ７、Ｃ○、ＨまたはＣＨで置換されない以外は、Ｒ８’はＲ８に関して定義したとおりである）、またはＲ５’は−（ＣＨｚ）ｎＲ”　（ただし、Ｒ９゛がＣ０ＮＲ７Ｒ７、Ｃ０２ＨまたはＯＨで置換されない以外は、Ｒ”はＲ９に関して定義したとおりである）との、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、約３０°Ｃから約７０°Ｃ１好ましくは、約２５℃から約６０℃の温度で反応させる。ＲｓまたはＲｏがＣ０ＩＨにより置換されているか、あるいはＲ６がＣ０２Ｈであるか、あるいはＲ５が −ＣＨＲ’（ＣＨ２）ＱＣ○２Ｈである式（１）の化合物は、対応するＣ○２Ｃ１１アルキル化合物から、メタノールまたはエタノールなどの適当な有機溶媒中、炭酸すトリウム水溶液または水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液などの水性塩基を用いて調製される。

Ｒ８およびＲ９がＣ０ＮＲ”Ｒ７により置換されている式（１）の化合物は、Ｒ８およびＲ９がＣ０２Ｈにより置換されている式（１）の化合物から調製される。これらのカルホン酸化合物を、例えば塩化チオニルなどを用いて、対応する酸／％ライド誘導体に変換する。酸ハライド中間体を、次に適当な置換アミンＨＮＲ’Ｒ’と反応させて、Ｒ８またはＲｅがＣ０ＮＲ７Ｒ’により置換されている式（１）の化合物を得る。

Ｒ８およびＲ９がＣＨにより置換されている式（＋）の化合物は、Ｒ８またはＲ９がＣ，−Ｃ，アルコキノにより置換されている式（１）の化合物から、三臭化ホウ素または臭化水素酸などのエーテル開裂試薬を用いて調製される。

（＋０１　（Ｈ）　（＋２）式（１）の化合物は、スキームＨの工程によっても調製できる。式（１０）の出発２−ＲｌＸ−イミダゾールは当業界で公知（ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩＮ、）　４５　：　４０３８．　１９８０）であるかまたは、公知の方法により合成される。例えば、イミダゾールをトリエチルオルトホルメートおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、１−ンエトキシオルトアミドイミダゾールを得、これをｎ−ブチルリチウムと反応させて、オルトアミドの２−リチウム誘導体を得、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ｎ−ブチルヨーシトでアルキル化することによりイミダゾールを２−〇−ブチルイミダゾールに変換する。

Ｒ１’がＡ−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシまたはＣ０ＮＲ７Ｒ’で置換されなでいない以外１コ、ＲｌｏがＲ１に関して定義したとおりである１−Ｒ”−（ＣＨ２）ｌ−、−基は、公知の方法、例えば、ツメチルホルムアミドなどの適当な溶ｄ中、適当な酸受容体、例えはナトリウムアルキレート、炭酸カリウムまたナトリウム、金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、約２５℃から約１００°Ｃ１好ましくは約５０℃の反応温度での、２−クロロベンジルプロミドまたは４−カルホメトキンベン／ルブロミドなどのＩ　Ｒ” 　（ＣＨ２）ｌ−４ハライド、メルシートまたはアセテートとの反応により、式（１０）の２−Ｒ”Ｘ−イミダゾール上に組ろ込まれる。得られた式（１１）のイミダゾールを、例えば酢酸中酢酸ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより、５位をヒドロキシメチル化して、式（］２）の１−Ｒｌｏ　（ＣＨ２）＋−ｔ　２　Ｒ２Ｘ＝５−ヒドロキノメチルイミダゾール中間体を得る。式（１３）のクロロメチルは、例えば、還流塩化チオニルなどのハロゲン化試薬との反応において、式（１２）のヒドロキノメチルイミダゾールから調製する。式（１）の化合物は、スキームＩに記載した方法により、クロロメチルイミダゾールから調製する。

別法として、式（１２）　のｌ−Ｒ”　（ＣＨ２）ｌ−４２Ｒ”Ｘ−５−’Ｃドロキノメチルイミダゾール中間体は、イミドエーテル、ＲｌＸ−Ｃ（＝ＮＨ）− ０−アルキル、例えばバレルアミジンメチルエーテル、またはアミジン、例えばバレルアミノンをジヒドロキノアセトンと液体アンモニア中、加圧下に反応させることにより調製する。この中間体を無水酢酸と反応させて、ｌ−アセチル−５ −アセトキノメチル−２−ＲｌＸ−イミダゾールを得る。ノアセテート中間体を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸２−クロロベンジルまたはトリフルオロメタンスルホン酸４−カルボメトキノベンジルを用いてＮ−アルキル化し、得られた１−Ｒ”−（ＣＨｚ）＋−ｔ〜２−Ｒ２Ｘ−５−アセトキソメチルイミダゾールを、例えば水酸化ナトリウム水溶液などの水性塩基での処理などの通常の酢酸エステル開裂技術を用いて脱保護して、式（１２）　のｌ−Ｒ”（ＣＨ２）ｌ −４−２−Ｒ”Ｘ−５−ヒドロキノメチルイミダゾール中間体を得る。式（１）の化合物は、すでに詳細に記載した方法により、ヒドロキノメチルイミダゾールから調製される。

別法として、式（１）の化合物は、以下の方法により調製される。すでに記載した２−Ｒ’Ｘ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの酸化により調製した出発’ ）−ＲＩＸ−イミダ・ｌ−ルー５−カルボキンアルデヒドを、ビバル酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃ１）などのＮ−アルキル化保護試薬と炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ツメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、約２０℃から約５０℃ 、好ましくは約２５°Ｃで反応させてこのイミダゾール核の遮蔽さていない方の窒素原子をＮ−アルキル化する（例えば、ＰＯＭ−誘導）。Ｉ　Ｒ”　（ＣＨ２）Ｉ−４−基を前記のように：Ｊ８製したアルデヒドをハロメチルベンゼン化合物、例えば４−ブロモメチル安蓼香酸メチルと、約８０℃から約１２５°Ｃ１好ましくは約１００℃てＮ−アルキル化することによりイミダゾール上に導入する。イミダゾール環の３位の窒素上の保護基を、塩基加水分解、例えば酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液の二相混合物を用いることにより除去し、１−Ｒ１ °ＣＨ！−２−Ｒ”Ｘ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド化合物を得る。式（１＞の化合物は、前記方法によりこれらの５−カルボキンアルデヒド化合物から調製できる。

Ｒ３がＨ，ＣＩ、Ｂｒまたは１である１−Ｒｌｏ−（ＣＨ２）＋−ａ　２　ＲｌＸ　５−ヒドロキノメチルイミダゾール中間体は、以下のようにして調製される。すでに記載した２−ＲｌＸ−５−ヒドロキシイミダゾール化合物を、Ｎ−ハロスフノンイミド、例えばブロモニ、ヨード−またはクロロースクシンイミドで、適当な溶媒中、約３０℃から約８０℃、好ましくは約４０℃から約６０℃の反応温度で処理する。５−ヒドロキシメチル基を次に、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いて、不活性溶媒中、例えば塩化メチレン中、約２５℃から約４０ ”Ｃ１好ましくは約４０’Ｃの温度で、対応する５−カルボキンアルデヒド誘導体に酸化する。

Ｒ１’が前記定義のとおりである一Ｒ”　（ＣＨｚ）１−４−基を、公知の方法、例えば４−ブロモメチルナフタレン−１−カルボン酸メチルまたは４−ブロモメチル安息香酸メチルなどの１−Ｒ”−（ＣＨ２）、、−ハライドとジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、約４０℃から約１００°Ｃ１好ましくは約６０℃の温度で反応させることにより２− ＲｌＸ−４−ハロイミダゾール−５−カルホキ／アルデヒド上に導入する。４− ハロ基は、例えば、水素および無水酢酸カリウムの存在下に、メタノールなどの適当な溶媒中炭素上バラノウムを用いるなど、触姪を用いて除去できるかまたは、別法では、ハロ基をイミダゾ−ル核上に保持して、前記方法を用いて式（１）の化合物を調製する。

ｒｔ”ｉがイミダゾール環のＳ累に直接結合している化合物は、アメリカ合衆国特許第・１．１９・４．０９４号に記載されている方法に従って調製される。例えば、適当に置換されたヘン・／ルアノンを、バレロニトリルなどのＲｌｏ−ニトリルと、塩化亜鉛または塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、テトラヒドロフラノ、塩化メチレノまたはトルエンなどの不活性有＠溶謀中、約２５°Ｃから約１５０’Ｃの温度で反応させる。得られたアミノンを、Ｃ，−Ｃ，アルキルアルコールなどの適当な溶媒中ブロモマロンアルデヒドなどのハロマロンアルデヒドとの反応で１−Ｒ１’−２−ＲｌＸ−イミダブール−５−カルボキンアルデヒド誘導体に変換する。５−カルボキノアルデヒド化合物を、ホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物還元剤を用いて、Ｃ＋　Ｃ＋アルキルアルコールなどの適当な有機溶媒中反応させることにより５−ヒドロキノメチルイミダゾールを調製する。式（１）の化合物は、スキーム■に記載した方法を用いて、これらのアルコール中間体から調製される。

イミダゾール環の５位のアルキレンブリッジがｑ＝０と定義されている式（１）の化合物は、以下のようにして調製される。スキームＨの式（１０）のイミダゾールをＮ−プロモスクノンイミドなどのハロゲン化試薬と四塩化炭素などの適当な溶媒中、約４０℃から約６０℃、好ましくは約６０℃で反応させて、２−ＲｌＸ−４，５−ジハロイミダゾール中間体を得る。このジハロ化合物を、亜硫酸すｌ・リウムとの反応で、２−ｎ−ブチル−４−ブロモイミダゾールなどの２−ＲｌＸ−４−−ハロイミダゾール化合物に変換する。この中間体を、例えば硝酸および硫酸を用いてニトロ化すると、２−ＲｌＸ−５−ハロー４−ニトロミダゾールが得られる。Ｒ１’が前記定義のとおりである１　−Ｒ”−（ＣＨｆｆｉ）ｌ −、−基は、公知の方法、例えば、ツメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で、約４０℃から約１００℃の温度で、４−ブロモエチル安い香酸メチルなどのＲ”　（ＣＨｚ）＋−＋−ハライドと反応させることにより２−Ｒ’Ｘ−５−ハロー４−二トロイミダゾール上に導入される。５−ハロ基をＨ３Ｒ”　（ここに、Ｒ５°は、Ｃ○２Ｈ、テトラゾール− ５−イル、ヒドロキシ、またはＣ０ＮＲ’Ｒ”により置換されない以外は、Ｒ５に関して定義したとおりである）で、リチウムノイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、約−７８℃から約２５° Ｃの温度で置換して、式（＋）の１−Ｒｌｏ　（ＣＨ２）ｌ−＋　２　ＲｌＸ　４　ＮＯ２５ＳＲ”−イミダゾールを得る。ニド四基をナトリウムヒドロサルフィドと反応させることにより４−＼ｌ−１．化合物を得、これを次に例えば塩酸、次亜ｇ：酸および水の混合物などの適当な溶媒の存在下、約−１０℃から約１０°Ｃ１好ましくは０℃の温度で硝酸ナトリウムを用いることにより脱アミン化し、４−ＮＯ２化合物を、対応する４−Ｈ化合物に変換する。

イミダゾール環の５−位のアルキレンブリッジがＱ＝２である式（Ｉ）の化合物は、以下のようにして調製される。１−Ｒ”−（ＣＨ２）１．−２−ＲｌＸ−５ −ヒドロキシエチルイミダゾール中間体は、バレルアミドなどのアミジンＲ２Ｘ −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を３−ホルミルアクリル酸メチルと反応させて、２−ＲｌＸ−５−カルボメトキンメチルイミダゾール化合物を得ることにより調製する。

エステル基を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの適当な試薬を用いて対応するアルコールに還元する。ｑが２である式（１）の化合物は、既に記載した方法を用いて、２−Ｒ”Ｘ−５−イミダゾール−エタノール化合物から調製される。

別法として、イミダゾール環の５−位のアルキレンブリッジがＱ＝２である式（１）の化合物は、アメリカ合衆国特許第４．３４０．５９８号に開示されている対応するアルカン酸エステルから調製される。これらのエステルイミダゾールを、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて対応するアルコールに還元する。式（１）の化合物は、スキームＩに記載した方法を用いてこれらのアルコール中間体から調製される。

Ｒ４が−３（ＣＨ２）ｌ−４Ｃ○２Ｒ７である式（Ｉ）の化合物は、都合よくは、適当なメルカプ［・アルカノ酸を用いて既に調製した１−Ｒｌｏ　（ＣＨ２）＋−＋　２　Ｒ２Ｘ−イミダゾール−５−カルホキ／アルデヒドのジチオアセタール誘導体を形成することにより調製される。アルデヒドの２当量のメルカプ［・アルカン酸との反応は、約−１０°Ｃから約２０’Ｃ１好ましくは、約Ｏ０Ｃで、不活性溶媒中酸性条件Ｔで行う。このような不活性溶媒の例は、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素を包含する。酸性条件は、塩酸および硫酸などの鉱酸、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス駿により得る。

Ｒ１置換基またはＲ′″基がヒドロキシで置換されている式（Ｉ）、の化合物は、Ｒ’Ｗがｃ、−ｃ、アルコキノで置換されている式（１）の化合物から、三臭化ホウ素または臭化水素酸などのエーテル開裂試薬を用いて形成される。

Ｒ’ｕｔ換基またはＲ５基がカルボキンで置換されている式（］）の化合物は、Ｒ１基がｃｏ２ｃ、−ｃ、アルキルで置換されている式（１）の化合物から、メタノールまたはエタノール中水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基性加水分解を用いるか、または塩酸水溶液などの酸性加水分解を用いて形成される。

Ｒ１置換基またはＲ８基がテトラゾール−５−イル基で置換されている式（１）の化合物は、対応するカルボキン化合物から調製される。例えば、式（１）の酸化合物を、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬と、ベンゼンなどの適当な溶媒中反応させて、対応する酸ハロゲン化物を得る。酸ハロゲン化物を次に濃アンモニアとの反応で、第一アミド化合物に変換して、Ｒ１置換基がＣ０ＮＨ１で置換されている式（１）の化合物を得る。続いてアセトニトリル／ジメチルホルムアミド中塩化オキサリル／ジメチルホルムアミドを用いてアミドの脱水を行い、式（１）のテトラゾール化合物の直前の前駆体であるニトリル化合物を得る。テトラゾールの形成は、ニトリルをアンド、好ましくは現場でナトリウムアジドを塩化アルミニウムとテトラヒドロフランなどの適当な溶奴中反応させることにより調製したアルミニウムアットと反応させることにより行う。

Ｒ１置換基またはＲ５基がＣＯＮ　（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）２で置換されている式（１）の化合物は、対応するカルボキノ化合物から調製される。これらのカルボン酸化合物を、例えば塩化チオニルを用いて対応する酸ハロゲン化物誘導体に変換する。

酸ハロゲン化物中間体を次に適当な置換アミン、ＨＮ　（Ｃ＋　Ｃｓアルキル）、と反応させて、式（１）のアミド化合物を得る。

式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、当業界で公知の方法により、適当な有機または缶機酸を用いて形成される。例えば、塩基を適当な無機または有機酸とエタノールなどの適当な水性混和性溶媒中反応させて、溶媒を除去することにより塩を単離するか、または酸が溶媒中に溶解する場合には、エチルエーテルまたはクロロホルムなどの水性非混和性溶媒中で、所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を除去することにより単離する。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、安、密香酸、アスコルビン酸、バモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタノール化合物、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラキン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ソクロへキンルスルフアミン酸、リン酸および硝酸である。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、公知の方法により、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば、水酸化カルシウム、リチウム、ナトリウム、および力ＩＪＯム、水酸化アンモニウム、および非毒性有機塩基、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン、コリン、ジェタノールアミン、およびトロメタミンなどを含む、有機および無機塩基力１ら調製される。

式（１）の化合物のアンノオテンノン■拮抗活性を、１ｎｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖ。

の方法により評価する。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拮抗活性は、化合物の、アンンオテン／ン■受容体への結合に関して１２５１−アンジオテンシン■と競合する能力、および摘出したウサギ大動脈におけるアンジオテンシン■に対する収縮応答を拮抗する能力により測定する。ｉｎ　ｖｉｖｏ活性は、化合物の、意識のある　ラ・ソトにおける外因性アンジオテンシン■に対する昇圧応答を阻害する効率およびレニン依存性高血圧のラットモデルにおける血圧降下効率により評価する。

桓登放射性リガンド結合検定は、既に詳細に記載されている方法の変法である（カンサー（Ｇｕｎｔｈｅｒ）ら、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、　Ｒｅｓ、　）　４７　：２７８．１９８０）。ラット腸間膜動脈からの特定のフラクションを８０ｐＭの１２５１−アンジオテンシン■を含み、アンジオテンノン■ 拮抗物質を含むかまたは含まないトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液中で２５°Ｃで１時間培養する。迅速に濾過して培養を停止し、フィルター上にトラップされた受容体結合１２５■−アンジオテンツノ■をカンマカウンターで定量する。アンジオテンノン■拮抗物質の効力を、全体の特異的に結合したアンジオテンシン■の５０％を置換するのに必要な拮抗物質の濃度である１ｃｓｏで表わす。本発明の化合物のＩＣ５ｏの例は、約１０．０ｎＮ１から約３０μＭである。

大動脈化合物のアンジオテンシン■により誘発される血管収縮を拮抗する能力をウサギの大動脈で試験する。環状セグメントをウサギの胸大動脈から切り取り、生理食塩水を含む組織洛中に吊るす。環状セグメントを金属支持体上にのせ、記録計に接続したトランスデユーサ−につなぐ。アンジオテンシン■に対する累積濃度応答曲線を拮抗物質の非存在下または拮抗物質と共に３０分間培養した後で作成する。拮抗物質解離定数（ＫＢ）を平均有効濃度を用いて用量比法により計算する。本発明の化合物のＫＢの例は、約４．　ＯｎＭから約３００ｎＭである。

意識のあるラットにおけるアンジオテンシンＨの対する昇圧応答の抑制大腿動脈および静脈カテーテルおよび胃管を埋め込んだラットを調製する（ゲライ（Ｇｅｌｌａｉ）ら、キドニー・インターナンＢナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　１５　：４１９、１９７９）。手術の２ないし３日後、ラットをおりの中にいれ、血圧を連続的に圧力ドランスデューサーおよびポリグラフ上の記録を有する動脈カテーテルからモニターする。２５０ｍｇ／ｋｇのアンジオテンシンＨの静脈注射に対する応答における平均動脈圧の変化を化合物の静脈内または経口投与（用量０゜１〜３００ｍｇ／ｋｇ）の前後の種々の時点で比較する。アンジオテンシン■に対する対照応答の５０％阻害を得るのに要する化合物の用量（ＩＣ，。）を化合物の効力を評価するために用いる。Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４ −カルホキ／フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコーチオサリチル酸のＩＣ５ｏは約０．５０ｍｇ／ｋｇｉ、ｖである。

抗高血圧活性左腎動脈の結紮によりレニン依存性高血圧にした意識のあるラットにおける平均動脈圧を減少させる能力により化合物の抗高血圧活性を測定する（カンジアノ（Ｃａｎｇｉａｎｏ）ら、ジャーナル・才ブ・ファーマコロノー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューチック：ｌ　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　２０８　：　３１０．　１９７９）。前記のようにしてカテーテルを埋め込み、腎動脈を結紮レニラノトを用意する。腎動脈の結紮の７から８日後は、プラズマレニンレベルが最高の時点であり、意識のあるラットをおりの中にいれ、平均動脈圧を連続して化合物の静脈内または経口投与の前後に記録する。

平均動脈圧を３．ＯｍｍＨｇ減少させるのに要する化合物の用量（ＩＣ，。）を効力の評価に用いる。

本発明において用いる眼内圧低下効果は、ワトキンス（ｙａｔｋｉｎｓ）らのジエイ・オクジー・ファーマコール（Ｊ、０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１　（２）　：１６１−１６８（１９８５）に記載されている方法により測定される。

式（１）の化合物は、好都合な投与形態、例えば注射可能な調製物、あるいは経口活性な化合物に関しては、カプセルまたは錠剤の投与形態にされる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物、石膏、スクロース、タル穴ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ／ウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は例えばグリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードなどの徐放性物質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは単位投与量当たり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、ノロツブ、エリキシル、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプル等の滅菌注射液、または水性または非水性液体懸濁液などの形態にする。

局所的眼科的投与に関しては、適用される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、および固体挿入物を含む。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水および低級アルカノールまたは植物油などの水混和性溶媒との混合物、および水溶性眼科上許容される非毒性ポリマー、例えばメチルセルロースなどのセルロース誘導体である。医工調製物は、非毒性の助剤、例えば、乳化剤、保存剤、湿潤剤、および増粘剤、例えばポリエチレングリコール、抗菌成分、例えば４級アンモニウム化合物、緩衝化成分、例えばアルカリ金属塩化物−酸化防止剤、例えばメタ亜硫酸水素ナトリウム、および他の通常の成分、例えばソルビタンモノオレＩ −トが挙げられる。

さらに、適当な眼用ビヒクルを通常のリン酸緩衝液ビヒクル系を含む本発明の目的のための担体として用いることができる。

医薬調製物は、固体挿入物の形態であってもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを医薬用担体として用いてもよい。エチレンビニル酢酸コポリマーから調製される様な固体水不溶性挿入物を用いてもよい。

医薬ｒＡ製物は、混合し、粒状化し、必要ならば錠剤の形態については圧縮するか、または適当に成分を混合し、充填し、溶解することなどによる薬剤師の通常の技術にしたがって調製され、所望の経口、非経口または局所製品を得る。

式（Ｉ）の化合物の前記医薬単位投与形態中の用量は、活性化合物が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効かつ非毒性な量である。アンジオテンンン■受容体拮抗作用を必要とするヒト磨者に、選択された用量を好ましくは毎日１〜６回、経口、経直腸、局所的、注射、または連続的注入により投与する。ヒトの投与に関する経口単位投与形態は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量の非経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全かつ好都合な場合は、高用量の経口投与を用いてもよい。局所処方物は、０．０００１から０．１（ｗ／ｖ％）、好ましくは、０．０００１〜０．０１から選択される量の活性化合物を含有する。局所投与単位形管としては、５０ｎｇから０．０５ｍｇ、好ましくは５０ｎｇから５ｍｇの活性化合物をヒトの眼に適用する。

本発明の化合物は、他の薬理活性な化合物と、例えば組合せて、同時にまたは連続的に同時投与してもよい。好都合には、本発明の化合物および他の活性化合物を医薬組成物中に処方する。式（１）の化合物と共に医薬組成物中に含まれる化合物の例は、利尿剤、特にチアノド利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはループ利尿剤、例えばフロセミド、カルシウムチヤンネル遮断剤、特にジヒドロピリジン拮抗物質、例えばニフェジピン、β−アドレノセプター遮断剤、例えばプロパノロ−ル、レニン抑制物質、例えばエナルキネン、およびアンジオテンノン変換酵素抑制物質、例えばカブ［・グリルまたはエナラプリルを包含する。

本発明のＡｌｌ受容体拮抗物質は、他の抗高血圧剤および／または利尿剤および／またはアンジオテンノン変換酵素抑制物質および／またはカルシウムチャンネルブロッカ−と組合せて投与できる。例えば、本発明の化合物は、アミロリド、アテノロール、ペンドロフルメチアンド、クロロサリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテンアミンおよびタンニン酸クリブテンアミン、デセルビノン、ジアゾキッド、硫酸グアネチジン、ヒドララジン、ヒドロアロリド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアンド、メチルドパ、メチルドパート塩酸塩、ミノキノジル、バルジリン塩酸塩、ポリチアノド、プラゾシン、セルペンチン、し／ナミン、ル−ト、ペンジチアノド、キネタゾン、ランナファン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、エタクリン酸、メ１ノトキ／リンプロカイン、エタシアン酸ナトリウム、デラブリル塩酸塩、エナラプリルト、フォノノプリルナトリウム、リッツプリル、ベントグリル、キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、シフランナール、ノルチゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニルジピン、ミノジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラピミルなど、ならびにその混合物および組合せが挙げられる。本発明のＡｎ受容体拮抗物質は、モンアミンオキシダーゼ阻害物質、例えばパルナートと組合せて投与できる。

これらの組合せを説明するために、臨床的に有効な、２５〜２５０ミリグラム／日の範囲の本発明のアンジオテンノン■拮抗物質を０５〜２５０ミリグラム／日の範囲の以下の化合物と示した一日用量の範囲で組合せることができる。

ヒドロクロロチアンド（１５〜２００ｍｇ）、タロロチアット（１２５〜２０００ｍｇ）　、ｘタフリン酸（１５〜２００ｍｇ）　、アミロリド（５−２０ｍｇ）、フロセミド（５−８０ｍｇ）、プロパノロール（２０〜４８０ｍｇ）　、？レイン酸チモロール（５−６０ｍｇ）、メチルドパ（６５−２０００ｍｇ）　、フエ０ジピン（５〜６０ｍｇ）、ニフェジピン（５〜６０ｍｇ）、およびニトレンジピン（５〜６０ｍｇ）。さらに、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）＋アミロリド（５〜２０ｍｇ）＋本発明のアンジオテンノン■拮抗物質（３〜２００ｍｇ）またはヒドロクロロチアノド（１５〜２００ｍｇ）＋マレイン酸チモロール（５〜６０ｍｇ）千木発明のアンジオテンノン■拮抗物質（０，５〜２５０ｍｇ）またはヒドロクロロチアンド（１５〜２００ｍｇ）およびニフェジピン（５〜６０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗物！　（０，５〜２５０ｍｇ）の３つの薬剤の組合せは、高血圧患者において血圧を調整するのに有効な組合せである。もちろん、この用量範囲は、分割用量にするのに必要な単位の基本に基づいて調節でき、用量は、病気の性質および重さ、患者の体重、特別食および他の要因によって変わる。

本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性的効果は起こらないと考えられる。

ヒトを含む哺乳動物においてアンジオテンンン■受容体を拮抗する本発明の方法は、このような拮抗作用を必要とする対象に有効量の式（１）の化合物を投与することからなる。本発明の高血圧、デ血性心不全、緑内障、および腎不全の治療法は、治療を必要とする患者に有効量の式（１）の化合物を投与して、前記活性を得ることからなる。

式（１）の化合物の置換されていない位置のいずれかに置換基が添加されている以外は、式（１）の化合物に対応するその等価物は式（Ｈの化合物の医薬的有用性を有する。

以下の実施例は、本発明の化合物および医薬組成物の調製を説明するものである。実施例は本発明の範囲を制限するものではない。

実施例ＩＳ［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキノフェニル）メチル）−チェニルアラニン（１７，１ｇ、０．１モル）を、４０．２ｇ（０，３４モル）の臭化カリウムの２００ｍ１の２．５Ｎ硫酸中溶液に添加する。固体亜硝酸ナトリウム（１０，５ｇ、０１５モル）を４５分かけて０〜４℃に保持した溶液に数回に分けて添加する。反応混合物を０〜４℃で１時間撹拌し、次に２５℃で２時間撹拌する。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水および食塩水で洗浄する。

有機抽出物を乾燥し、濃縮する。残さを２０ｍ１のエーテル中に溶解し、溶液を石油エーテルで曇り点まで希釈し、次に一２０℃で１８時間保存する。不溶物を濾過により除去し、溶液を濃縮して、２０．５ｇ（８７％）の油状の生成物を得る。生成物を更に精製することなく次の工程で用いる。

（Ｈ）　２−メルカプト−３−（２−チェニル）プロピオン酸アルゴン雰囲気下７．０５ｇ　（０，０３モル）の臭素酸の４５ｍ１のジメチルホルムアミド中溶液を８．９１ｇ　（０，０３１５モル）のチオ安息香酸のセンラム塩で処理する（ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）５１．３６６４）。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応混合物を１３５ｍ１のエーテルで希釈し、水で洗浄する。エーテルを乾燥し、次に濃縮して、５．４６ｇＣ６２％）の油状物を得る。この油状物のＮＭＲは、２−ベンゾイルチオ化合物に関して予想されるものと一致する。この油状物（３，０ｇ）を４１ｍ１のＩＮアンモニア中に溶解し、アルゴン雰囲気下で１８時間撹拌する。

濾過した後、１０％塩酸でｐＨを１に調節する。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状の生成物を得る。

（ｉｉｉ）２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール液体アンモニア中に溶解したバレルアミノンメチルエーテル塩酸塩（２５０ｇ１１６６モル）およびジヒドロキノアセトン（１５０ｇ、０．８３モル）の混合物を圧力容器中室温で一夜静置し、次に６５８Ｃに４時間３７５ｐｓｉで加熱する。

アンモニアを蒸発させ、残渣をメタノール（３Ｌ）中に溶解する。得られたスラリーにアセトニトリル（ＩＬ）を添加して還流する。溶液を固体塩化アンモニウムから熱時デカントする。この工程を繰り返し、合したアセトニトリル抽出物を活性炭で処理し、熱いままｉｉｉ過し、濾液を真空下でａ縮して暗褐色油状の２ −ｎ−フチルー５−とドロキノメチルイミダゾール（２５３ｇ、１．６３ミリモル、９８％）を得る。

（ｔｖ）２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールＮ− クロロスクシンイミド（５４，６８ｇ、０．４０５モル）を少量ずつ１５分かけて、油浴中で加熱した２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（５０，ＯＯｇ、０３２４モル）の、５８０ｍ１のテトラヒドロフランおよび５００ｍ１の２−メトキシエタノールの混合物中撹拌溶液に４０〜５０℃でアルゴン雰囲気下で添加する。２．５時間後、混合物を蒸発乾固させる。残渣を４００ｍ１の水中に秒濁し、２５℃で１時間撹拌する。黄褐色固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールおよび２−ブチル−４，５−ノクロロイミダゾールからなる混合物５１９５ｇを得る。乾燥粉末を１５０ｍ１のエーテル中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、次に濾過して、２９．９１ｇ（４９％）の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダゾールを得る（融点１５０〜１５３℃）。

（ｖ）２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド２ −ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１５，００ｇ、０．０７９５モル）および活性化二酸化マンガン（４０，ＯＯｇ）の６００ｍ１の塩化メチレン中撹拌混合物を水分離器を用いて２４時間還流する。混合物を熱時セライト（登録商標）　（Ｃｅｌｉｔｅ■）パッドを通して濾過する。セライト（登録商標）パッドを熱塩化メチレンで数回洗浄する。洗浄液を濾液と合し、真空下にａ縮して、１２．８１ｇ（８６％）の白色固体のアルデヒドを得る（融点チルコー・４−クロロ−５−イミダゾールカルボキノアルデヒド２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−イミダゾールカルボキンアルデヒド（２゜４６ｇ、０．０１３２モル）および無水炭酸カリウム（２，７３ｇ、０．０１９８モル）の２５ｍ１のジメチルホルムアミド中混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次に５−ブロモメチルフェニル−４−カルボン酸メチル（５，６３ｇ、０．０１８５モル）の５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を一度に添加する（２Ｘ５ｍｌの７メチルホルムアミドですすぐ）。混合物を油浴中で１０５℃に２０分間アルゴン雰囲気下で加熱し、冷却し、次に濾過する。フィルターケークをエーテルで洗浄し、濾液と合する。合した有機物を４回５０ｍ１ずつの水、次に食塩水で洗浄する。

乾燥した（硫酸ナトリウム）濾液を真空下に蒸発させて、シロップ（６９７ｇ）を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ノリ力ゲル６０．２３０〜４００メソツユ、７７６ｇ、カラム９．５ｃｍ　Ｏ，Ｄ、９：１ンクロヘキサン／酢酸エチル（２Ｌ）から８：２ンクロヘギサン／酢酸エチル）に付して、４．３４ｇ（８０％）のノロツブ状生成物を得る。

２−ｎ−ブチル−１−４（２−カルボメトキンフェニル）メチル］−４−クロロー５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３，０５ｇ、０．００７４２モル）、無水酢酸カリウム（０，６６ｇ、０．００７４２モル）および１０％炭素上パラジウム（０，７３ｇ）の１００ｍ１メタノール中溶液を、３５ｐｓ　ｉで４５分間才アール（Ｐａｒｒ）ン二一カーで水素添加する。混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過する。セライト（登録商標）パッドをメタノールで数回洗浄し、合した濾液を真空下で蒸発させてシロップにする。残渣をエーテル／水混合物中で分配する。水性層を５％炭酸ナトリウムでｐＨ８に：ｌｌＢし、エーテルで抽出し、合したエーテル抽出物を水および食塩水で洗浄する。乾燥した（硫酸ナトリウム）＋８液を蒸発させて、大部分が生成物で、若干のアルコールを含むシロップ（２゜７２ｇ）を得る。

シロップを５０ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、２５ｇの活性化二酸化マンガンを添加し、混合物を３時間還流する。混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、セライト（登録商標）パッドを塩化メチレンで数回洗浄し、合した濾液を真空下で７発させて２．６４ｇ（９５％）のノロツブ状の生成物を得５０ｍ１のメタノール中に溶解した２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキンフェニル）メチル］−１８−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（６，０７ｇ、０．２０２モル）を、０．４８３ｇ　（０，０１２８モル）のホウ水素化ナトリウムで少しずつ処理する。数分後、１０％塩酸で混合物のｐＨを７にする。

混合物を真空下でａ縮し、水を添加する。得られた結晶を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、５．９０ｇ（９７％）の対応するアルコールを得る（融点１４１〜１４３℃）。

方法２２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２５３ｇ）を、−１５℃ で無水酢酸（４００ｍＬ）で処理し、次に撹拌しながら周囲温度に戻し、更に１９時間撹拌する。無水酢酸を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶かし、有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、３２３ｇ（８３％）の１−アセチル−４−アセトキ／メチル−２−ｎ−ブチルイミダゾールを得る。

このジアセテートを以下の工程によりＮ−アルキル化する。−７８℃、アルゴン雰囲気下の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｍＬ、０．７１モル）の塩化メチレン（２００ｒｎＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍＬ、０．７３モル）および４−カルボメトキノアルコール（０，７２モル）の塩化メチレノ（３５０ｍＬ’）中溶液を２０分間かけて添加する。−７８℃でさらに２０分間攪拌した後、この溶液を次に塩化メチレン（３００ｍＬ）中に溶解した１−アセチル−４−アセトキノメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール（１４６ｇ。

０６１モル）で２０分間処理する。混合物を次に周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を著発させる。残存する２−ｎ−ブチル−５−アセトキノメチル−１−（４− カルボメトキンフェニル）メチル−１）］−イミダゾールを精製せずに、アセテート基の加水分解に用いる。

粗２−ｎ−ブチルー５−アセトキンメチル−１−（４−カルボキシメトキンフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールをメタノール中で撹拌する。冷却後、メタノールを真空下で除去し、塩化メチレンを添加し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボメトキンフェニル）−メチル −５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾールを得る。

塩化チオニル（７，５ｍ１）を１．５１ｇ　（０，００４９９モル）のアルコールに添加し、混合物を蒸気浴上４５分間加熱する。真空下に濃縮して、シロップを得、これを３０ｍ１のエーテルで処理する。エーテルを次に真空下で除去する。

エーテル蒸発サイクルを２回繰り返して、固体を得、これを１０ｍ１の塩化メチレン中に溶かし、溶液をエーテルに添加して、１．７６ｇ（９９％）のクロロメチルイミダゾール塩酸塩を得る（融点１５１〜１５３℃）。

１．５０ｇ　（４，２ミリモル）の５−クロロメチルイミダゾール塩酸塩、０９９ｇ（５，２ミリモル）の２−メルカプト−３−（２−チェニル）プロピオン酸、および４ｍｌの２−トリエチルアミンの１０ｍ１ジメチルホルムアミド中溶液を周囲温度で１８時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。

水性層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルおよび有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８ノリカ、７０％メタノール／水）にかけて、０．３５５ｇの油状物を得、これを５％炭酸水素ナトリウム中に溶解する。水性層をエーテルで洗浄し、次に希塩酸でｐＨを４に調節する。生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、０．２６５　ｇの標記化合物を油状物として単離する。

モノアノット化合物を、４ｍｌのエタノールおよび３ｍｌの水の混合物中０９ｇの水酸化カリウムと共に２５℃で１８時間撹拌することにより加水分解する。

加水分解混合物を蒸発乾固させ、残渣を水中に溶解し、溶液をエーテルで抽出する。有機抽出物を酸性にし、得られた固体を集め、水で洗浄して、黄色固体を得る。ＣｚｓＨｚｓＮ２０４Ｓ　・１／２ＨｚＯとしテノ元素分析値：Ｃ，５９，０８゜Ｈ，５，８２：Ｎ、６．ＯＯ；測定値＋Ｃ，５９，０２；Ｈ，５，６７；Ｎ、５．９２実施例２Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｄ、Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸をＤ−２−メルカプト−３−フェニルプロピオン酸メチルに代えて、Ｓ−［２− ブチル−ｆｌ−［＋４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール− ５−イル）］］メチル］−Ｄ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸半水和を得る。

［α］”（１、ＣＨ，ＣＨ）＋２．５６　融点８０℃（収縮）、１８０℃（ガラス状になる）。

実施例３Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオグリコール酸実施例１の方法に従い、２− メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸をチオグリコール酸メチルに代えて、Ｓ−［（２−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオグリコール酸半水和物を得る。１２５〜１３０℃で軟化。

実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を２−メルカプトピロピオン酸メチルに代えて、Ｓ−［（２−ブチル−１−＋（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］ −３−チオプロピオン酸を得る。融点７０℃。

実施例５Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−ｆ（４−カルボキンフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルコメルカプトコハク酸実施例１の方法に従い、２ −メルカプト−３−（２−チェニル）プロピオン酸を２−メルカプトコハク酸ジメチルに代えて、Ｓ−［（２−ブチル−１１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコメルカプトコハク酸を得る。融点１４０℃。

実施例６Ｓ−４（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル１−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を１−フェニルアラニンに代えて、Ｓ−［（２−ブチル−１−（（４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸を得る。［αコ２５　１．３°　（］％、ＣＨ３０Ｈ）　、融点１３０°ｃ。

実施例７Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキンフェニル）メチル１−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を２−メルカプト安り、香酸メチルに代えて、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキノフェニル）メチル）−２−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸を得る。９０℃で収縮。

Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）一実施例１の方法に従い、２−メルカプ１−−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を４− メルカプト安息香酸メチルに代えて、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキノフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４− チオ安急香酸を得る。融点２１３〜２１５℃。

実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を３−メルカプト安息香酸メチルに代えて、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４ −カルボキノフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］− ３−チオ安息香酸を得る。融点１９８〜２００℃。

実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を２−メルカプトニコチン酸メチルに代えて、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］ −２−メルカプトニコチン酸を得る。融点１５５〜１５７°ｃ。

実施例１の方法に従い、２−メルカプト−３−（２−チェニル）−プロピオン酸を２−メルカプトイミダゾールに代えて、Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４− カルボキシフェニルンメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−２ −チオイミダゾールを得る。融点１４２〜１４４℃。

実施Ｍ１２Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸実施例１の方法に従い、２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシメトキシ）フェニル）メチル− ４−クロロ−５−クロロメチルイミダゾールおよび２−メルカプト安息香酸メチルを用いて、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボメトキンフェニル）メチル）−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸を得る。融点１６６〜１６８℃。

実施例１３５−［２−ｎ−ブチル−ニー＋（４−カルボキンフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−４，６−シチアノナンー１．９−）オン酸０℃の１．０５ｇ　（０，００３５モル）の２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキンフェニル）メチル］−ＬＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドおよび０．８８ｇ　（０，００７３４モル）の３−メルカプトプロピオン酸メチルの５０ｍ１の塩化、メチ１ノ：ノ中溶液を０．９９２ｇ　（０，ｏ’）７モル）の三フッ化ホつ素エーテラートで処理する。還元混合物を３０分間撹拌する。溶液を次に水、５％炭酸水素ナトリウム、および水で洗浄する。乾燥し、濃縮して、油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、２成分を得、このうちの一方を薄層クロマトグラフィーで他方に変換する。

この成分を酢酸エチル中に溶解し、シリカの存在下で７２時間撹拌する。濾過し、真空下に濃縮して、より多くの生成物を得、これを先のフラクションと合して、１２４ｇ（６８％）の白色結晶を得る。標記化合物のトリメチルエステルを０．７６６ｇ（０，０１３７モル）の水酸化カリウムの６０％水性エタノール中溶液中で１８時間撹拌する。混合物を水で希訳し、エーテルで抽出する。水性層を希塩酸でｐＨ４にする。これにより固体を得、これから溶液をデカントし、固体を水で数回洗浄する。得られた固体をアセトニトリルで摩砕し、得られた不溶性生成物をクロマトグラフィーにより精製して（逆相Ｃ１８，５０％水性メタノール）、無色結晶を得る。Ｃ０Ｈ□ＮｊＯ，Ｓ２・Ｈ２Ｃとしての元素分析値：Ｃ，５３，００：Ｈ，６，０６；Ｎ、５．６２　：測定値：Ｃ，５３，２３：Ｈ，６，１９：Ｎ、　５．２２゜実施例１４Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルゴーメルカプト酢酸（１）　４−ブロモ−２−ブチルイミダゾール２０ｇ（０，１６モル）の２−ｎ−ブチルイミダゾールの１．２Ｌの四環化炭素中溶液を５７．２ｇ　（０，３２モル）のＮ−プロモスフランイミドで処理し、よく撹拌しながら６０℃で１８時間加熱する。つぎにさらに１０ｇのＮ−プロモスクノンイミドを添加し、加熱を４時間続ける。固体を濾過により集める。濾液を蒸発せて、１５ｇの油状固体を得る。これは主に２−ｎ−ブチル−４，５−ジブロモイミダゾールである。最初の固体を塩化メチレンで摩砕し、濃縮して得られた溶液を蒸発させて、さらに生成物を得、これをンリカ上クロマトグラフィー（２０％ヘキサン中酢酸エチル）にかけて、最初のフラクションと合して、３４，２ｇ（７６％）のジブロモ生成物を得る。３３．５ｇ（０，１１９モル）のこの生成物の２５０ｍ１の０−プロパツール中溶液を１８時間１００ｇ　（０，７９４モル）の亜硫酸ナトリウムの懸濁液と共に還流する。さらに５０ｇの亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物をさらに２０時間還流する。反応混合物を真空下に１ｌｌＩ！Ｌ、８００ｍ１の水を添加し、次に生成物をｐＨ８でエーテルで抽出する。エーテル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２３ｇの固体を得る。粗生成物をクロマ）・グラフィー（シリカゲル、１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、７．５１　ｇ　（３１５％）の純粋な２−ｎ−ブチル−４−ブロモイミダゾールを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、２０％ヘキサン中酢酸エチル）で、ジブロモイミダゾールのＲは０５５であり、短波長のＵＶ下で可視できる。

モノブロモのＲは０．２５であり、ＵＶ下では見えないが、ヨウ素蒸気にさらすと見えるようになる。

（ｕ）　５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−４−ニトロイミダゾール７．５１ｇ（３７モル）の４−ブロモ−２−ｎ−ブチルイミダゾールの５０ｍ１の無水メタノール中溶液を合計３．１ｍｌの７０％硝酸で処理して、硝酸塩を得る。溶媒を真空下で蒸発させ、連続してトルエンを添加することにより乾燥し、続いて真空下に濃縮する。残渣を一７０℃にし、３０ｍ１の１硫酸で処理し、ゆっくり７０℃に加熱する。反応混合物を７０℃に１時間維持する。溶液を８００ｍ１の氷水混合物中に注ぎ、白色固体を得、これを濾過により集め、水で洗浄して、８．３２ｇ　（９０，６％）の結晶を得る。Ｒｆｏ、２６（シリカ、２０％へキサン中酢酸エチル、弱いヨウ素スポット）。

無水粉末炭酸カリウム（１０，１２ｇ、７３ミリモル）を８．２６ｇ　（３３，３ミリモル）の５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−４−ニトロイミダゾールの６０ｍ１の乾燥ツメチルホルムアミド中溶液に添加する。反応混合物を６０℃で４５分間撹拌する。８．８ｇ　（３６，８ミリモル）の４−ブロモメチル安２９、香酸メチルの１５ｍ１の乾燥ツメチルホルムアミド中溶液を滴下し、混合物を１００〜１０５℃で１５時間撹拌する。反応混合物を７００ｍ１の水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。合した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて、１４４ｇの粘凋な油状物を得、これをクロマトグラフィー（６００ｍｌ００ｍｌシリカゲル５〜２０％ヘキサン中酢酸エチル）にかけて、櫻記化合物を得る。Ｒｆｏ、５１（ノリ力、２・３酢酸エチル／−イミダゾール−５−イルコメルカプト酢酸−７８℃のジイソプロピルアミン（０，７ｍｌ、０．００５モル）の２０ｍ１のテトラヒドロフラン中溶液をプチルリチルム（２ｍｌ、２．５Ｎ、、０．００５モル）で処理し、０５時間撹拌する。チオグリコール酸メチル（１ｍｌ、０．０１０モル）を添加し、混合物を領２５時間撹拌し、ゆっ（り加熱して、透明溶液を得る。１．９８ｇ　（０，００５モノりの前記ブロモニトロイミダゾールの１２ｍ１のテトラヒドロフラン中溶液を一７８℃で添加する。混合物を０．７５時間かけて２５°Ｃに昇温させ、０．５時間還流温度に加熱する。反応混合物を濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。合した濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ヘキサン中酢酸エチル）にかけて、ニトロスルフィドを得る。

０．８８ｇ　（２，０９ミリモル）のニトロスルフィド、２ｇ（１１，５ミリモル）のヒドロ亜硫酸ナトリウム、２０ｍ１の水および３０ｍ１のエタノールの混合物を１８時間還流する。反応混合物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アミノスルフィドを得る。

アミノスルフィド（０，２９ｇ　０．７４ミリモル）を１ｍｌの１２Ｎ塩酸、１ｍｌの５０％次亜リン酸、および２ｍｌの水の混合物中に溶解する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、つぎに０．１０ｇ　（１，５ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの２ｍｌの水中溶液を添加する。反応混合物を冷所で１０分間撹拌する。

反応混合物を塩化メチレンで抽出し、続いてクロマ］・グラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）にかけて、脱アミノ化スルフィドを得る。

０．１０ｇ　（０，２６６ミリモル）のジエステルスルフィドの２ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．７ｍｌのメタノール中溶液を０．５８ｍ　ｌ　（０，５８４モル）のＩＮ水酸化ナトリウムで処理し、２５℃で２５時間撹拌し、０．５８ｍ１のＩＮ塩酸で処理し、２５℃で２５時間撹拌し、０．５８ｍ　ｌのＩＨ塩酸を添加し、混合物を濃縮乾固させる。加水分解を１８時間繰り返し、続いて中和し、酢酸エチルで抽出して、二酸を得、これを、酢酸エチル、エタノールおよびヘキサンの混合物から再結晶する。融ａ１７０〜１７２℃。

実施例１５Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−ｔ（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコチオサリチル酸実施例１４の方法に従い、５−ブロモ− ２−ｎ−ブチル〜１−（４−カルボメトキノフェニル）メチルコー４−ニトローＩＨ−イミダゾールおよび２−メルカプト安息香酸メチルから出発して、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコチオサリチル酸を得る。融点２６０〜２６２℃（酢酸エチル／ヘキサン）。

実施例１６Ｓ［２−（２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）エチルコチオサリチル酸（ｉ）２−ｎ−ブチルイミダゾール−４−酢酸エチルエステル水素化ナトリウム（２，８２ｇ、０．１１７モル）を３０ｍ１の無水エタノール中に０℃で溶解する。バレルアミノン塩酸塩（１６，７１ｇ、０．１２３モル）をこの溶液に添加し、１５分後、溶液を濾過し、固体を集め、２０ｍ１のエタノールおよび５０ｍ１のベンゼンで洗浄する。合した濾液を７５０ｍ１のベンゼンで希釈し、１５ｇ　（０，１１７モル）の３− ホルミルアクリル酸メチルを添加し、水を除去するためのトラップを用いて混合物を１８．５時間還流する。溶媒を真空下に除去し、残渣をエーテル中でスラリー化する。エーテル溶液を蒸発させて、油状の標記化合物を得る。

（ｉｉ）　２−（２−ｎ−ブチルイミダゾール−４−イル）エタノール２ｇ（９，５ミリモル）の前記エチルエステルの５０ｍ１のテトラヒドロフラン中溶液を０．７６ｇ　（２０ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムの５０ｍ１のテトラヒドロフラン中懸濁液に添加する。２時間攪拌した後、３ｍｌの水を滴下し、溶液を１８時間撹拌し、次に１ｍｌの１０％の水性水酸化ナトリウムおよび３ｍｌの水を添加する。１７２時間攪拌した後、混合物を濾過し、フィルターケークをテトラヒドロフラノで洗浄し、合した濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％酢酸エチ酢酸エチル−メタノール、琥珀色油状の生成物を得る。

（ｆｉｔ）　５−（２−アセトキシエチル）−２−ｎ−ブチル−（４−カルボメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール１．３７ｇ（８，１ミリモル）の２−（２−ｎ−ブチルイミダゾール−４−イノリエタノールの２０ｍ１の無水酢酸中溶液を１８時間静置し、０．５時間還流し、次に７２時間保存する。溶液を真空下に濃縮し、残渣を連続して３回、トルエンおよびヘキサンの混合物中に溶解し、濃縮乾固する。得られた残渣は、１．６９ｇ（８５％ンの１−アセチル −４−（２−アセトキシエチル）−２−ブチルイミダゾールである。

一７８℃のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，２７ｇ、８．０４ミリモル）の５ｍｌの塩化メチレン中溶液を、１．３４ｇ　（８，０４ミリモル）の４ −ヒドロキシメチル安息香酸メチルおよび１．１３ｇ（８，７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの１０ｍ１の塩化メチレン中溶液で処理する。０．５時間攪拌した後、１０ｍ１の塩化メチレン中に溶解した前記ジアセチルイミダゾール誘導体を滴下する。温度を１８時間かけて２５℃に上げる。反応混合物を次に５％炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。

残置をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、油状の標記化合物を得る。

（ｉｖ）２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキンフェニル）メチル］−５ −（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール前記ジエステル（１，３５ｇ、３７７ミリモル）の２ｍｌの水および１２ｍ１のメタノール中溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈する。濾過した後、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、１．０ｇ　（８４％）の油状の２ −ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキンフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾールを得る。これを１．０ｍｌの塩化チオニル中に溶解し、２時間還流し、揮発成分を真空下に除去する。残渣をトルエンおよびヘキサンの混合物で処理し、溶媒を３回蒸発させ、へ牛サンおよび溶媒を連続して３回蒸発させる。標記化合物を油状物として単離する。

（ｖ）　Ｓ−［２−（２−ｎ−ブチル〜１−１（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルコチオサリチル酸チオサリチル酸メチル（０，３２３ｇ、１．９２ミリモル）を、０．０４６　ｇ（１９２ミリモル）の水酸化ナトリウムの１ｍｌのジメチルホルムアミド中懸濁液に添加する。

懸濁液を透明になるまで撹拌し、次に前記クロリド塩酸塩の２ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、続いて９０℃ に５時間加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得、これをクロマトグラフィー（ノリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、ビスエステルを得る。

ビスエステル（０，１３ｇ、領６６ミリモル）の４ｍｌのテトラヒドロフラン、２ｍｌのメタノールおよび１．５ｍｌ　（１，４８ミリモル）の０．９８６１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物中溶液を１８時間撹拌する。混合物を１．４６ｍ　］の１Ｎ塩酸で中和し、冷却し、得られた結晶をｄ過により集め、水で洗浄し、乾燥して、オフホワイト結晶を得る。融点２９３〜２９５℃０実施例１７４−［（２−ｎ−ブチル−５−ｔ［（２−カルボキノフェニル）チオコメチル１ −］Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ナフタレンカルボン酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ヨードイミダゾールＮ−ヨートスクンシイミド（１４８，７５ｇ、０．６６１モル）を、２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキノメチルイミダゾール（１００，７８ｇ５０．６５２モル）の５００ｍ１の無水エタノール中撹拌溶液に添加する。２０分後、溶液を４０〜４５°Ｃ１＝４５分間加軌し、２．５Ｌの水で希釈し、冷却する。形成した結晶性生成物を濾過により集め、水て洗浄し、乾燥して、１．７４．５ｇ　（９５％）の結晶を得る。融点１６６〜１６６５°ｃ。

（ｕ）　２−ブチル−４−ヨードイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド１７４．１ｇ　（０，６２モル）の２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−ヨードイミダゾールおよび３６０ｇ（４，１４モル）の二酸化マンガンの３Ｌのジクロロメタン中撹拌混合物を水を除去するためのトラップを用いて２４時間還流する。熱反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、これを次に４．５Ｌの沸騰塩化メチレンで洗浄する。合した濾液を濃縮乾固する。残渣を１５０ｍ１のメタノール中に２回溶解し、各回ごとに溶液を濃縮乾固する。残渣を１３０ｍ１のメタノール中に溶解し、冷却する。結晶化が停止した後、７００ｍ１の水をゆっくり添加する。混合物を冷却し、固体を濾過により集め、水で洗ルー５−イル）メチルツー１−ナフタレンカルボン酸メチル２９．５３ｇ　（０，２１４モル）ｔｖｆ５）末ｐａｈ＋）ラム、６０．００ｇ　（０，２１４モル）の２−ブチル−４−ヨードイミダゾール−５−カルボキンアルデヒド、および６５．６８ｇ　（０，２３５モル）の４−ブロモメチルナフタレン−１−カルボン酸メチル（ニー・エイ・ディクソン、エイ・フィッノヤーおよびイー・ビー・ロビンノン（Ｅ、　Ａ、　Ｄｉｘｏｎ、八ＦｉｓｃｈｅｒおよびＥ、　Ｐ、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　）カナディアン・ジャーナル・オフ・ケミストリー（Ｃａｎｊ、Ｃｈｅｍ、）　５９．　２６２９　（１９８１）　）の６００ｍ１のジメチルホルムアミド中瞥濁液をアルゴン雰囲気下、７０℃で５時間撹拌する。さらに６．５６ｇ　（０，０２３５モル）のブロモメチルエステルを添加し、懸濁液を更に１５時間７０℃で撹拌する。混合物を水中に注ぎ、析出した固体を濾過により集め、水で洗浄し、２５０ｍ１の沸騰メタノールで数回摩砕して、８６・８ｇ（８５％）の固体を得る。融点１７７．５〜１７９℃。

（Ｉｖ）４［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル４０．０ｇ　（８３，０ミリモル）のヨードアルデヒド、９．０７ｇ　（９２，４ミリモル）の酢酸カリウム、および６０ｇの１０％炭素上パラジウムの１２リツトルの酢酸エチル中懸濁液を水素雰囲気下、パール（Ｐａｒｒ）装置中で２時間Ｍ盪する。濾過により固体を除去し、さらに８．０ｇの１０％炭素上パラジウムおよび９．０７ｇ　（９２，４ミリモル）の酢酸カリウムを添加する。さらに２時間水素雰囲気下で震盪した後、固体を再び濾過により除去し、溶液を約１／３の体積に濃縮する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油状物を得、これを結晶化する。塩化メチレン／ヘキサン混合物から再結晶して、２５．７７ｇ　（８７，６％）の無色結晶を得る。融点９５．５〜９７℃。

実施例１　（ｖｉ−Ｌｘ）の方法にしたがって、２−ｎ−ブチル−１−［（４− カルボメトキノフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを４［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルクー１−ナフタレンカルボン酸メチルに代え、２−メルカプト−３−（２ −チェニル）プロペン酸を２−メルカプト安息香酸メチルに代えて、標記化合物を調製する。融点１３０〜１３２℃。

実施例１（ｘ）の方法にしたがって、標記化合物を調製する。融点２７２〜２７４°Ｃ０実施例１８Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキンフェニル）メチルコーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオ乳酸実施例１の方法にしたがって、２−メルカプト−３−（２−チェニル）プロピオン酸をチオ乳酸エチルに代えて、標記化合物を調製する。

実施例１９Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルコメルカプト酢酸（ｉｖ）におけるニトロ還元および脱アミノ化工程をおこなわない以外は実施例１４の方法にしたがって、アモルファス固体の標記化合物を得る。Ｃｌ７ＨＩＩＮ＄○、Ｓとしての元素分析値二Ｃ，５１，９０、Ｈ，４，８６、Ｎ、１０．６８；測定値：Ｃ，５２，ＯＯ，Ｈ，５，１６、Ｎ、１０．０６゜実施例２０Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−ｆ（４−カルボキシフェニル）メチル］−４−二トローＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸（ｉｖ）におけるニトロ還元および脱アミノ化工程をおこなわず、チオグリコール酸メチルを２ −メルカプト安息香酸メチルに代える以外は実施例１４の方法にしたがって、標記化合物を調製する。融点２４６〜２４７℃。

実施例２１Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチルツー４−ニトローＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｌ−２−チオー３−フェニルプロピオン酸（ｉｖ）におけるニトロ還元および脱アミノ化工程をおこなわず、チオグリコール酸メチルをＬ−フェニルアラニンに代える以外は実施例１４の方法にしたがって、標記化合物を調製する。融点１０５〜１０７℃。

実施例２２経口的に活性な式（１）の化合物の経口投与形態を、例えば以下に示す割合の成分をスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填することにより製造する。

成分　配合量Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキン−１００ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸ステアリン酸マグネシウム　１０　ｍｇラクトース　１００　ｍｇ実施例２３ツユ−クロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口活性な式（１）の化合物を１０％ゼラチン溶液と混合し、粒状化する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、圧縮して錠剤にする。

成分　配合量Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−’＋（４−カルボキン−７５ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルツー２−チオ−３−（２−チェニル）プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物　１００　ｍｇステアリン酸　２　ｍｇ実施例２４Ｓ　［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキノフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル）メチルコチオサリチル酸（５０ｍｇ）を２５ｍ１の標準食塩水中に分散して、注射可能な製剤を５Ｉｉｌ製する。

実施例２５例えば、以下に示すような割合の成分を滅菌条件下で混合することにより、式（１）の化合物を投与するための局所的眼用溶液を製造する。

Ｓ［（２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキノフェニル）−１，０メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メルカプトニコチン酸二塩基性リン酸ナトリウム　１０．４ −塩基性リン酸ナトＩ功ム　２．４クロロブタノール　５．０ヒドロキノプロパツールメチルセルロース　５．０滅菌水　１．０ｍＬまで適量１、ＯＮ水酸化ナトＩＪ　’７ム　ｐＨ７，４まで適量本発明は、本明細書中に例示した具体例に限定されず、例示した具体例およびツ下の実施例の範囲内でのすべての修飾も含むものである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５　ＡＢＮ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４０９／１２　２３３　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　ウニインストック、ジョセフアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４６０、フェニックスビル、ホトハウス・ロード１２３４番Ｉ（７２）発明者　グリーノン、ジョン・ジエラルドアメリカ合衆国ニューシャーシー州０８０７５、プルラン、ドラド・ドライブ１２彊

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はアダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基は、各々、置換されていないか、またはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５− イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＹ、ＹまたはＳＯ２Ｙから選択される１ないし３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ０２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｙ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＹ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＹまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、またはＯ；Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｙ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニル；ＹはＣｍＦ２ｍ＋１；Ａは−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−；Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ７；ｔは０または１；Ｒ５は−ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｑＣ０２Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎＲ８；Ｒ６は水素、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＲ５；ｍは，各々、独立して、１ないし３；ｎは、各々、独立して、０ないし３；ｐは、各々、独立して、０ないし４；ｑは、各々、独立して、０ないし２；Ｒ７は、各々、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ８は、フェニル、ナフチル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チァゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり、Ｒ８基は、各々、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｙ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｙ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＹまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ９はフェニル、ナフチル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり、Ｒ９基は、各々、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｙ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｙ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＹまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、ここにフェニルまたはナフチル基は、各々、置換されていないか、またはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１− Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７またはテトラゾール−５−イルから選択される１ないし３個の置換基で置換されており、ｐが、各々、独立して０ないし２である請求項１記載の化合物。
３．Ｘが単結合またはＳであり、Ｒ２がＣ２−Ｃ８アルキルであって、Ｒ３が水素、Ｃ１、Ｆ、ＣＦ３またはＮＯ２である請求項２記載の化合物。
４．Ｒ５が−ＣＨＲ６（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ７である請求項３記載の化合物。
５．Ｒ６が水素、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここに、Ｒ８がフェニル、ナフチル、２−または３−チエニルあるいは２− または３−フリルであり、Ｒ８基が、各々、置換されていないか、またはＣ１− Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている請求項４記載の化合物。
６．Ｓ−〔（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｄ，Ｌ−２−チオ−３−（２−チエニル）−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の化合物。
７．Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ− イミダゾール−５−イル）メチル〕チオグリコール酸；Ｓ−［〔２−ｎ−ブチル −１−１（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ乳酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−チオプロピオン酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］メルカプトコハク酸；５−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−４，６−ジチアノナン−１，９−ジオン酸；５−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボメトキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオ−３−（２−チエニル）プロピオン酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ− イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｄ−２−チオ−３−フェニルプロピオン酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ −イミダゾール−５−イル）メチル］−Ｌ−２−チオ−３−フェニルプロピオン酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ乳酸、Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル）メチル］メルカプト酢酸、もしくはＳ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５− イル）メチル］−Ｌ−２−チオ−３−フェニルプロピオン酸；またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の化合物。
８．Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＲ９である請求項３記載の化合物。
９．Ｒ９がフェニルまたは２、３または４−ピリジルであり、Ｒ９基が、各々、Ｃ０２Ｒ７で置換されている請求項８記載の化合物。
１０．Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝− １Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオサリチル酸またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
１１．Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチノレ｝ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メルカプトニコチン酸またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
１２．４−［（２−ｎ−ブチル−５−｛［（２−カルボキシフェニル）チオ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチノレ］−１−ナフタレンカルボン酸またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
１３．４−［（２−ｎ−ブチル−５−｛［（２−カルボメトキシフェニル）チオ］メチノレ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝ −４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオサリチル酸；Ｓ− 〔（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−チオ安息香酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル− １−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−チオ安息香酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオサリチル酸；Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオサリチル酸；またはＳ−［２− （２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル〕チオサリチル酸；またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
１４．Ｒ９がイミダゾリルである請求項８記載の化合物。
１５．Ｓ−［（２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボメトキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−２−チオイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１４記載の化合物。
１６．医薬として用いるための請求項１ないし１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．請求項１ないし１５のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
１８．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｘおよびｐは請求項１に記載したとおりであり、Ｒ１は、Ｒ１′ がＡ−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ７（ここに、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ１に関して定義したとおりである］で示される化合物を、置換メルカプタン、ＨＳＲ５′（ここに、Ｒ５′は−ＣＨＲ６′（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１ −Ｃ６アルキル（ここに、Ｒ■′は水素、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＲ６′（ここに、Ｒ８′はＲ８′がＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２ＨまたはＯＨ（ただし、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ８に関して定義したとおりである））であるか、またはＲ５′は（ＣＨ２）ｎＲ９′（ここに、Ｒ９′はＲ９′がＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２ＨまたはＯＨ（ただし、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ９に関して定義したとおりである）と、塩基の存在下に反応させるか、またはｂ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）〔式中、Ｒ２、Ｘおよびｐは請求項１に記載したとおりであり、Ｒ１′は、Ｒ１ ′がＡ−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ７（ここに、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ１に関して定義したとおりである］で示される化合物を、置換メルカプタン、ＨＳＲ５′（ここに、Ｒ５′は−ＣＨＲ６′（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（ここに、Ｒ６′は水素、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＲ８′（ここに、Ｒ８′はＲ５′がＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２ＨまたはＯＨ（ただし、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ５に関して定義したとおり））であるか、またはＲ５′は（ＣＨ２）ｎＲ９′（ここに、Ｒ９′はＲ９′がＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２ＨまたはＯＨ（ただし、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ９に関して定義したとおりである）と、塩基の存在下に反応させ、所望により、続いてナトリウムヒドロスルフィド（ｓｏｄｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｓｕｌｆｉｄｅ）と反応させて式（Ｉ）の４−ＮＨ２化合物を得、この化合物をさらに酸／水の混合物中の硝酸ナトリウムで処理して、式（Ｉ）の４−Ｈ化合物を得るか、またはｃ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）［式中、Ｒ２、Ｘおよびｐは請求項１に記載したとおりであり、Ｒ１′は、Ｒ１ ′がＡ−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ７（ここに、Ｒ７は請求項１で定義したとおり）で置換されていない以外は、請求項１においてＲ１に関して定義したとおりである］で示される化合物を、式：ＨＳ（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ７［式中、Ｒ７は請求項１で定義したとおり］で示されるメルカプトアルカン酸またはそのエステル誘導体と、酸の存在下にて反応させ、その後、要すれば：（ｉ）Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８またはＲ９が、独立して、ヒドロキシで置換されている式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８またはＲ９がＣ１−Ｃ４アルコキシで置換された式（Ｉ）の化合物にを脱保護し；または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８またはＲ９が、独立して、カルボキシで置換されているかまたはＲ６がカルボキシである式（Ｉ）の化合物の場合、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルで置換されているかまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物を加水分解するか；または（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８またはＲ９が、独立して、ＣＯＮＲ７Ｒ７（ここに、Ｒ７は式（Ｉ）において定義したとおり）である式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｉ）のカルボキシル化合物をハロゲン化試薬で処理し、続いて、適宜置換されたアミン、ＨＮＲ７Ｒ７と反応させるか；または、（ｉｖ）Ｒ１またはＲ５が、独立して、テトラゾール−５−イル基で置換されている式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｉ）のカルボキシ化合物を、ハロゲン化試薬で処理し、続いて、アンモニアとの反応にて第一級アミドに変換し、塩化オキサリル／ジメチルホルムアミドで脱水し、アジドと反応させ；その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる、請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法。
１９．アンジオテンシンＩＩ受容体の拮抗方法であって、アンジオテンシンＩＩ受容体の拮抗を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる拮抗方法。
２０．高血圧の治療方法であって、高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる治療方法。
２１．鬱血性心不全の治療方法であって、鬱血性心不全の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる治療方法。
２２．腎不全の治療方法であって、腎不全の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる治療方法。
２３．緑内障の治療方法であって、治療方法の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる治療方法。
２４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用が一要因である病気の治療用医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
２５．高血圧の治療用医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
２６．鬱血性心不全の治療用医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
２７．腎不全の治療用医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
２８．緑内障の治療用医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。