KR20210129036A

KR20210129036A - Dmso에 의한 비니미티닙의 결정질 용매화물 및 시트르산에 의한 비니미티닙의 공결정질 형태

Info

Publication number: KR20210129036A
Application number: KR1020217021947A
Authority: KR
Inventors: 아만다 부이스트; 띠어리 보나우드; 리차드 에드워즈; 아담 패터슨; 마크 라이트
Original assignee: 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
Priority date: 2019-02-11
Filing date: 2020-02-11
Publication date: 2021-10-27
Also published as: EP3924342A1; GB201901841D0; CA3125694A1; BR112021013035A2; JP2022519455A; US20210361626A1; WO2020165565A1; CN113316569A

Abstract

본 발명은 비니메티닙(binimetinib)의 분자 복합체, 및 분자 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

DMSO에 의한 비니미티닙의 결정질 용매화물 및 시트르산에 의한 비니미티닙의 공결정질 형태

본 발명은 비니메티닙(binimetinib)의 분자 복합체, 및 분자 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 MEK 활성의 억제, 또는 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 분자 복합체에 관한 것이다.

비니메티닙은 IUPAC 명칭이 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-6-카르복스이미드이며, 하기에 나타낸 화학 구조를 갖는다:

국제특허 공개 WO2016/131406호(크리스탈 파마테크 컴퍼니, 리미티드(Crystal Pharmatech Co., Ltd))는 비니메티닙 형태 A 및 형태 B를 기술한다. 형태 A는 비니메티닙의 무수 결정질 다형체이다.

화합물 비니메티닙은 다수의 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태 중 다수는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 생성하는 데 바람직하지 않을 수 있다. 이는 안정성의 결여, 높은 흡습성, 낮은 수용해도 및 취급의 어려움을 비롯한 다양한 이유 때문일 수 있다.

정의

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라 좌우된다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 표준 편차의 1, 2, 3 또는 4배 이내임을 의미한다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다. 소정 실시 형태에서 그리고 X-선 분말 회절 2-세타 피크를 참조하면, 용어 "약" 또는 "대략"은 ± 0.2 ^o 2θ 이내임을 의미한다.

용어 "주위 온도"는 약 15℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 25℃ 사이의 하나 이상의 실온을 의미한다.

용어 "반용매"(anti-solvent)는 제2 용매에 첨가되어 상기 제2 용매 내에서의 어느 화합물의 용해도를 감소시키는 제1 용매를 지칭한다. 제1 용매와 제2 용매 조합으로부터 화합물의 침전이 일어나기에 충분히 용해도가 감소될 수 있다.

용어 "이루어지는"은 폐쇄적이며 청구된 발명에서 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제한다.

용어 "~로 본질적으로 이루어지는"은 반폐쇄적이며 "이루어지는"과 "포함하는" 사이의 중간 입장을 차지한다. "~로 본질적으로 이루어지는"은 청구된 발명의 본질적인 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

용어 "포함하는"은 포괄적이거나 제약이 없으며(open-ended) 청구된 발명에서 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 이 용어는 "포함하지만 이로 한정되지 않는"과 동의어이다. 용어 "포함하는"은 3가지 대안, 즉 (i) "포함하는", (ii) "이루어지는", 및 (iii) "~로 본질적으로 이루어지는"을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물을 설명하기 위해 사용될 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 결정할 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005)]; 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.

용어 "분자 복합체"는 정의된 단일상 결정 구조를 갖는, 둘 이상의 상이한 성분으로 구성된 결정질 재료를 나타내기 위해 사용된다. 성분들은 수소 결합, 이온 결합, 반 데르 발스 상호작용, π-π 상호작용 등과 같은 비공유 결합에 의해 함께 유지된다. 용어 "분자 복합체"는 용매화물, 염, 공결정 및 염/공결정 하이브리드를 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 분자 복합체는 용매화물이다. 일 실시 형태에 있어서, 분자 복합체는 염이다. 다른 실시 형태에서, 분자 복합체는 공결정이다. 다른 실시 형태에서, 분자 복합체는 염/공결정 하이브리드이다.

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 분자 복합체가 공결정인 경우, 공결정은 개선된 특성, 예컨대 결정화 및 생체이용률(bioavailability) 특성을 나타내는 것으로 여겨진다.

분자 복합체는 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 수단, 예를 들어 X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 또는 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 비니메티닙과 선택된 분자 복합체 형성제, 예컨대, 시트르산의 혼합물과 구별될 수 있다. 분자 복합체의 성분들의 몰비는, 예를 들어 HPLC 또는 ¹H-NMR을 사용하여 결정될 수 있다.

본 명세서에서 용어 "다형체", "다형체 형태" 또는 관련 용어는, 다형체의 결정 격자 내의 분자(들)의 상이한 배열 또는 입체형태의 결과로 2가지 이상의 형태로 존재할 수 있는, 비니메티닙의 하나 이상의 분자 또는 이들의 비니메티닙 분자 복합체의 결정 형태를 지칭한다.

용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 비니메티닙의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고자 하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 또는 주사 제제와 같은 약제학적 조성물을 포함한다.

용어 "부형제"는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 부형제는 강력한 활성 성분을 함유하는 벌킹-업(bulking-up) 제형을 위해(따라서 종종 "벌킹제", "충전제", 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 약물 흡수 또는 용해성을 촉진하는 것과 같은 최종 투여 형태 내의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함되는, 약물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제는 또한 예상 저장 수명에 걸친 변성 방지와 같은 시험관내 안정성에 도움이 되는 것에 더하여, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비-점착(non-stick) 특성을 촉진함으로써, 활성 물질의 취급에 도움이 되도록 제조 공정에서 유용할 수 있다.

용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 환자, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하였고/경험하였거나 나타내었다. 또한, 환자는 치료 및/또는 예방할 장애, 질환 또는 병태의 어떠한 증상도 나타내지 않았을 수 있지만, 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되었다.

용어 "용매화물"은 용질, 예를 들어 비니메티닙의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 조합 또는 집합체를 지칭한다. 용매의 하나 이상의 분자는 용질의 하나 이상의 분자에 대해 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용어는 질환의 증상의 개시 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 다른 추가적인 활성제 없이, 본 명세서에 제공된 분자 복합체를 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "하룻밤"은 하루 작업일의 종료와 후속 작업일 사이의 기간으로서, 하나의 절차 단계의 종료와 다음 절차 단계의 시작 사이에 약 12 내지 약 18시간의 시간 프레임(time frame)이 경과하였음을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 실시 형태의 소정 태양은, 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것은 아닌 도면을 참조하여 더욱 명확하게 이해될 수 있다.
도 1은 실시예 6에 기재된 비니메티닙 DMSO 용매화물에 대한 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 원자 넘버링 체계(atom numbering scheme)를 나타내는, 단결정 구조로부터의 비니메티닙 DMSO 용매화물의 도면을 도시한다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체가 50% 확률 수준으로 도시되어 있다. 수소 원자는 임의의 작은 반경으로 표시된다.
도 3은 비니메티닙 DMSO 용매화물의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램을 도시한다.
도 4는 비니메티닙 DMSO 용매화물의 대표적인 ¹H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 실시예 11에 기재된 비니메티닙 시트르산 분자 복합체에 대한 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 6은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램을 도시한다.
도 7은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 대표적인 ¹H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 저장 전 비니메티닙 시트르산(하부), 40℃/75% RH(상대 습도)에서 10일 동안 저장 후 비니메티닙 시트르산(중간), 및 25℃/97% RH에서 10일 동안 저장 후 비니메티닙 시트르산(상부)의 대표적인 XRPD 오버레이를 도시한다.
도 9는 (a) 비니메티닙 시트르산 분자 복합체, (b) 비니메티닙 유리 염기, 및 (c) 시트르산 무수물의 대표적인 FT-IR 오버레이를 도시한다.
도 10은 (a) 비니메티닙 시트르산 분자 복합체, (b) 비니메티닙 유리 염기, 및 (c) 시트르산 무수물의 대표적인 라만(Raman) 오버레이를 도시한다.
도 11a 내지 도 11c는 스피드믹서^TM(Speedmixer)에서 입자에 원심력이 가해지는 방식을 예시한다. 도 11a는 베이스 플레이트 및 바스켓을 도시하는 위에서 본 도면이다. 베이스 플레이트는 시계 방향으로 회전한다.
도 11b는 베이스 플레이트 및 바스켓의 측면도이다.
도 11c는 도 11b의 선 A를 따라 위에서 본 도면이다. 바스켓은 반시계 방향으로 회전한다.
도 12는 론돌 마이크로랩(Rondol Microlab) 10 mm 핫 멜트 압출기를 나타내는 대표적인 사진이다.
도 13은 이송 및 혼합 요소를 갖는 핫 멜트 압출기 스크루 설계를 나타내는 대표적인 사진이다.
도 14는 핫 멜트 압출기에 대한 용매 첨가 설비(set up)를 나타내는 대표적인 사진이다.

본 발명은 종래 기술과 관련된 단점을 극복하고자 한다. 본 발명은 비니메티닙 다이메틸설폭사이드(DMSO) 용매화물인, 비니메티닙의 분자복합체를 제공한다. 소정 실시 형태에서, 분자 복합체는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 분자 복합체는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 분자 복합체는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 분자 복합체의 제조 방법은 확장가능하다(scalable).

비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체인, 비니메티닙의 분자 복합체를 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다. 소정 실시 형태에서, 결정질 분자 복합체는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 분자 복합체는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 분자 복합체는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 분자 복합체의 제조 방법은 확장가능하다.

본 명세서에 기재된 결정질 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 결정질 형태의 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.

비니메티닙 DMSO 용매화물

일 태양에서, 본 발명은 결정질 비니메티닙 DMSO 용매화물인, 비니메티닙의 분자 복합체를 제공한다. 용매화물은 한 분자의 비니메티닙 및 한 분자의 DMSO로 이루어진다.

용매화물은 약 5.8, 7.9, 8.9, 12.5, 13.4, 14.5, 15.1, 17.1, 17.6, 17.9, 18.8, 19.7, 20.1, 20.3, 21.0, 21.8, 22.2, 22.7, 22.8, 23.3, 23.5, 24.2, 24.5, 25.2, 25.8, 26.1, 26.8, 27.0, 27.7, 27.8, 28.4, 28.7, 29.0, 29.2, 29.8, 30.1, 30.3, 및 30.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용매화물은 약 5.8, 8.9, 14.5, 17.6, 18.8, 20.1, 23.5, 및 25.8도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용매화물은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 용매화물의 비대칭 단위는 비니메티닙의 하나의 완전히 정렬된 분자 및 DMSO의 하나의 완전히 정렬된 분자를 함유하는 것으로 보인다(도 2 참조).

용매화물은 약 129.4℃의 개시 온도를 갖는 흡열 이벤트(event); 및 약 219.2℃의 개시 온도를 갖는 다른 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 용매화물은 약 133.9℃에서의 피크를 갖는 흡열 이벤트; 및 약 221.3℃에서의 피크를 갖는 다른 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용매화물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.

용매화물은 약 100℃에서 약 175℃로 가열 시 약 15.1%의 제1 질량 손실; 및 약 175℃에서 약 280℃로 가열 시 약 11.5%의 제2 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용매화물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 플롯을 가질 수 있다.

비니메티닙 DMSO 용매화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 비니메티닙을 DMSO와 접촉시키는 단계; 및

(b) DMSO 중 비니메티닙의 용액을 형성하는 단계.

비니메티닙을 실질적으로 용해시켜 용액을 형성하기에 충분한 DMSO가 존재한다면, DMSO의 양은 특별히 제한되지 않는다. 비니메티닙과 DMSO의 접촉 시에 현탁액이 유지되는 경우, 용액이 형성될 때까지 제2 양 또는 추가의 양의 DMSO가 첨가될 수 있다. 비니메티닙 대 DMSO 용매의 비는 약 1 g의 비니메티닙:약 0.5 ml 내지 약 25 ml의 DMSO, 예를 들어, 약 1 g의 비니메티닙:약 1.5 ml 내지 약 20 ml의 DMSO의 범위일 수 있다.

비니메티닙은 주위 온도 이하에서 DMSO와 접촉될 수 있다. 대안적으로, 비니메티닙은 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 DMSO와 접촉될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. DMSO는 대기압(즉, 1.0135 × 10⁵ Pa)에서 비점이 189℃이다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 30℃ 이상 내지 약 189℃ 미만의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 40℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 50℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 60℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 150℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 125℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 115℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 110℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 105℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 100℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 70℃ 이상 내지 100℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다.

비니메티닙의 용해는 교반, 진탕 및/또는 초음파 처리와 같은 지원의 사용을 통해 촉진될 수 있다.

본 방법은 비니메티닙 DMSO 용매화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결정질 DMSO 용매화물의 회수는

(c) 단계 (b)에서 얻어진 용액을 물, 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 반용매로 처리하는 단계; 및

(d) 비니메티닙 DMSO 용매화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 포함할 수 있다.

DMSO와 혼화성인 임의의 적합한 반용매가 사용될 수 있다. 반용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올(n- 또는 i-), 부탄올(n-, i- 또는 t-), 펜탄올 이성체, 사이클로펜탄올, 헥산올 이성체, 사이클로헥산올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 반용매는 물이다. 다른 실시 형태에서, 반용매는 아이소프로판올이다.

비니메티닙 DMSO 용매화물의 침전이 일어날 때까지 충분한 반용매가 첨가된다.

반용매를 첨가한 후에, 슬러리 또는 현탁액이 형성될 때까지, 예를 들어 하룻밤의 기간 동안 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반 또는 진탕할 수 있다.

DMSO 용매화물의 회수는 주위 온도 하에서 DMSO 용매를 증발시키는 것을 포함할 수 있다.

대안적으로, 단계 (b)의 반응 혼합물을 선택적으로 여과하고(예를 들어, 폴리시 여과하고(polish filtered)), 약 5분 동안 약 70℃로 가열하고, 일정 기간(예를 들어, 1시간 미만) 동안 주위 온도로 냉각한 후에, 주위 온도 또는 더 낮은 온도에서 반용매로 (예를 들어, DMSO와 반용매의 소정 혼합물로) 처리할 수 있다.

대안적으로, 단계 (c)의 반응 혼합물을 소정 기간(예를 들어, 약 80분) 동안 교반하고, 이어서 약 1℃/분으로 약 5℃까지 냉각시킬 수 있다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 약 36시간 동안 교반할 수 있다.

결정질 DMSO 용매화물은 회수되지만, 분리된 용매화물은 알코올로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 DMSO 용매화물이 탈용매화되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 용매화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 탈용매화되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 탈용매화 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 DMSO 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 DMSO 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 MEK 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 비니메티닙 DMSO 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 MEK 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 DMSO 용매화물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 DMSO 용매화물에 관한 것이다.

비니메티닙 시트르산 분자 복합체

다른 태양에서, 본 발명은 비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체를 제공한다.

분자 복합체는 약 6.5, 7.3, 7.8, 11.4, 12.3, 12.9, 13.6, 14.2, 14.5, 14.8, 15.1, 16.2, 17.1, 17.9, 18.2, 18.6, 19.0, 19.5, 20.1, 21.0, 21.3, 21.8, 22.3, 22.7, 23.7, 24.2, 24.5, 24.9, 25.2, 25.9, 26.4, 27.0, 27.2, 27.6, 27.8, 28.3, 29.2, 29.5, 29.8, 30.3, 및 30.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,또는 11개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 분자 복합체는 약 7.3, 11.4, 12.3, 13.6, 14.2, 14.5, 17.9, 18.2, 20.1, 21.8, 및 24.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 분자 복합체는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 비니메티닙 대 시트르산의 비는 약 1개의 비니메티닙 분자:약 0.5 내지 약 2개의 시트르산 분자, 예를 들어 약 1개의 비니메티닙 분자:약 1개의 시트르산 분자인 것으로 보인다.

분자 복합체는 약 156.9℃의 개시 온도를 갖는 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 분자 복합체는 약 160.3℃에서의 피크를 갖는 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 분자 복합체는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.

분자 복합체는 약 100℃에서 약 250℃로 가열 시 약 25%의 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 분자 복합체는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 플롯을 가질 수 있다.

비니메티닙 시트르산의 분자 복합체는 저에너지 볼 밀링 또는 저에너지 분쇄를 사용하여 비니메티닙과 시트르산을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

저에너지 볼 밀링이 이용되는 경우, 밀링 공정은 밀링이 일어나는 속도, 밀링 시간의 길이 및/또는 밀링 용기가 충전되는 수준을 포함하는 다양한 파라미터에 의해 제어될 수 있다.

밀링이 일어나는 속도는 약 200 rpm 내지 약 5000 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 75 rpm 내지 약 750 rpm일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 속도는 약 80 rpm 내지 약 600 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 500 rpm일 수 있다.

저에너지 분쇄는 분쇄 용기 내에서 재료를 진탕하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 분쇄는 용기 내의 재료의 충격 및 마찰을 통해 일어난다. 이 공정은 분쇄가 일어나는 주파수, 분쇄 시간의 길이 및/또는 용기가 충전되는 수준을 포함하는 다양한 파라미터에 의해 제어될 수 있다.

분쇄가 일어나는 주파수는 약 1 ㎐ 내지 약 100 ㎐일 수 있다. 일 실시 형태에서, 주파수는 약 10 ㎐ 내지 약 70 ㎐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 주파수는 약 20 ㎐ 내지 약 50 ㎐일 수 있다. 일 실시 형태에서, 주파수는 약 30 ㎐일 수 있다.

반응을 돕기 위해 밀링 또는 분쇄 매체(media)가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 경질 비-오염성 매체의 혼입은, 예를 들어 제조 공정의 결과로서 또는 운송 동안 응집이 일어난 입자의 분해에 추가로 도움이 될 수 있다. 이러한 응집체의 분해는 비니메티닙과 시트르산의 반응을 추가로 향상시킨다. 밀링/분쇄 매체의 사용은 분말 가공 분야에 잘 알려져 있으며, 이 매체가 충분히 경질이거나 또는 볼 베어링, 예를 들어 스테인리스 강 볼 베어링이라면 안정화된 지르코니아 및 다른 세라믹과 같은 재료가 적합하다.

대안적으로, 저에너지 분쇄는 막자와 막자사발을 이용한 수동 분쇄를 포함할 수 있다.

밀링 또는 분쇄가 사용되는지 여부에 관계없이, 입자 비, 밀링/분쇄 매체의 크기 및 숙련자에게 친숙한 바와 같은 다른 파라미터를 제어함으로써 공정이 개선될 수 있다.

밀링 또는 분쇄 시간의 길이는 약 1분 내지 약 2일, 예를 들어 약 10분 내지 약 5시간, 예를 들어 약 20분 내지 3시간일 수 있다. 밀링 또는 분쇄 시간의 길이는 연속(continuous) 또는 합계(aggregate) 기간 동안일 수 있다. "연속" 및 "합계"는 하기에 정의된다.

본 방법은 습윤 환경에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 및/또는 에탄올과 같은 알코올 용매가 비니메티닙과 시트르산의 혼합물에 첨가될 수 있다. 알코올 용매(예를 들어, 메탄올 및/또는 에탄올)는 입자 용접을 최소화하도록 작용할 수 있다. 알코올 용매(예를 들어, 메탄올 및/또는 에탄올)의 첨가는 반응되는 비니메티닙 및/또는 시트르산이 사용 전에 응집되어 있는 경우에 특히 도움이 될 수 있는데, 이 경우에 알코올 용매(예를 들어, 메탄올 및/또는 에탄올)는 응집체를 분해하는 데 도움이 될 수 있다.

혼합물을 촉촉하게(즉, "습윤되게") 하기에 충분한 용매가 첨가되지만 그 혼합물이 너무 액체로 되게 할 정도로 많은 양이 아니라면, 첨가되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 첨가되는 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 0.1 내지 약 2 ml의 첨가된 총 용매, 예를 들어, 약 1 g의 총 고형물:약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml의 총 용매, 예를 들어 약 1 g의 총 고형물:약 0.75 ml 내지 약 1.25 ml의 총 용매의 범위일 수 있다. 일 실시 형태에서, 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 1 ml의 총 용매일 수 있다. 용매는 한꺼번에 첨가될 수 있거나, 하나 초과의 부분(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 부분)으로 나누어 첨가될 수 있다.

비니메티닙은 유리 염기, 무수물 또는 용매화물, 예컨대 비니메티닙 DMSO 용매화물로서 존재할 수 있다.

시트르산은 유리 산, 무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물로서 존재할 수 있다.

시트르산은 비니메티닙에 대해 화학량론적 몰 당량 또는 과잉 몰 당량으로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 시트르산은 화학량론적 양으로 존재한다.

대안적으로, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체는 비니메티닙과 시트르산의 혼합물에 이중 비대칭 원심력을 가하여 분자 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

비니메티닙 시트르산의 분자 복합체는 이중 비대칭 원심력을 사용하여 형성된다. "이중 비대칭 원심력"은 서로 소정 각도로 있는 2개의 원심력이 입자에 동시에 가해지는 것을 의미한다. 효율적인 혼합 환경을 생성하기 위해, 원심력은 바람직하게는 서로 반대 방향으로 회전한다. 하우쉴트(Hauschild)의 스피드믹서™(http://www.speedmixer.co.uk/index.php)는 스피드믹서™의 모터가 혼합 유닛의 베이스 플레이트를 시계 방향으로 회전시키고(도 11a 참조), 바스켓이 반시계 방향으로 회전되는(도 11b 및 도 11c 참조) 이러한 이중 회전 방법을 이용한다.

이 공정은 공정이 일어나는 회전 속도, 처리 시간의 길이, 혼합 용기가 충전되는 수준, 밀링 매체의 사용 및/또는 밀링 포트 내의 성분들의 온도 제어를 포함하는 다양한 파라미터에 의해 제어될 수 있다.

이중 비대칭 원심력은 연속 기간 동안 가해질 수 있다. "연속"이란, 중단 없는 기간을 의미한다. 기간은 약 1초 내지 약 10분, 예를 들어 약 5초 내지 약 5분, 예를 들어 약 10초 내지 약 200초, 예를 들어 2분일 수 있다.

대안적으로, 이중 비대칭 원심력은 합계 기간 동안 가해질 수 있다. "합계"란, 하나 초과의 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5회 이상)의 합 또는 총합을 의미한다. 단계적 방식으로 원심력을 가하는 것의 이점은 입자의 과도한 가열을 피할 수 있다는 것이다. 이중 비대칭 원심력은 약 1초 내지 약 20분, 예를 들어 약 30초 내지 약 15분, 예컨대 약 10초 내지 약 10분, 예컨대 6분의 합계 기간 동안 가해질 수 있다. 일 실시 형태에서, 이중 비대칭 원심력은 그들 사이에 냉각 기간을 두고 단계적 방식으로 가해진다. 다른 실시 형태에서, 이중 비대칭 원심력은 하나 이상의 상이한 속도로 단계적으로 가해질 수 있다.

이중 비대칭 원심력의 속도는 약 200 rpm 내지 약 4000 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 300 rpm 내지 약 3750 rpm, 예를 들어 약 500 rpm 내지 약 3500 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 3500 rpm일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 속도는 약 2300 rpm일 수 있다.

혼합 용기가 충전되는 수준은 당업자에게 명백할 다양한 인자에 의해 결정된다. 이러한 인자는 비니메티닙 및 시트르산의 겉보기 밀도, 혼합 용기의 부피 및 혼합기 그 자체에 부과된 중량 제한을 포함한다.

상기에 기재된 바와 같은 밀링 매체가 반응에 도움을 주기 위해 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 이중 비대칭 원심력은 밀링 매체가 전체 기간 동안은 아니지만 일부 기간 동안 사용될 수 있는 단계적 방식으로 가해질 수 있다.

혼합물을 촉촉하게(즉, "습윤되게") 하기에 충분한 용매가 첨가되지만 혼합물이 너무 액체로 되게 할 정도로 많은 양이 아니라면, 첨가되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 첨가되는 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 0.1 내지 약 2 ml의 첨가된 총 용매, 예를 들어, 약 1 g의 총 고형물:약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml의 총 용매, 예를 들어 약 1 g의 총 고형물:약 0.75 ml 내지 약 1.25 ml의 총 용매의 범위일 수 있다. 일 실시 형태에서, 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 1 ml의 총 용매일 수 있다. 용매는 한꺼번에 첨가될 수 있거나, 하나 초과의 부분(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 부분)으로 나누어 첨가될 수 있다.

이중 비대칭 원심력이 합계 기간 동안 가해지는 경우, 각각의 기간 동안 습윤 환경 또는 건조 환경이 변화될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 환경이 건조한 제1 기간(즉, 비니메티닙 및 시트르산이 용매의 부재 하에 선택적으로 밀링 매체와 함께 반응함), 및 용매의 첨가 후 환경이 습윤한 제2 기간을 포함할 수 있다.

대안적으로, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 비니메티닙과 시트르산의 혼합물을 제공하는 단계; 및

(b) 압출기를 통해 혼합물을 공급하여 비니메티닙 시트르산 분자 복합체를 형성하는 단계.

혼합물은 비니메티닙과 시트르산의 블렌드이다. 혼합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 관형 블렌더를 사용하여, 적합한 기간 동안, 예를 들어, 약 30분 동안, 비니메티닙과 시트르산을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 비니메티닙과 시트르산의 균질 블렌드를 제조하는 것이 바람직하지만 필수적이지는 않다.

혼합물 제조 시에는 분자 복합체가 형성되지 않는다. 압출기를 통해 혼합물을 공급할 때 비니메티닙 및 시트르산이 공결정화되어 분자 복합체를 형성한다.

압출기는 전형적으로, 배럴의 일측 단부에 위치된 다이를 갖는 고정 배럴 내에 회전 스크루 또는 스크루들을 포함한다. 스크루의 전체 길이를 따라, 배럴 내의 스크루(들)의 회전에 의해 혼합물의 공결정화가 제공된다. 압출기는 적어도 3개의 섹션으로 나누어질 수 있다: 공급 섹션; 가열 섹션 및 계량 섹션. 공급 섹션에서, 혼합물은 압출기 내로 공급된다. 용매를 필요로 하거나 필요 없이 혼합물을 공급 섹션에 직접 첨가할 수 있다. 가열 섹션에서, 혼합물이 섹션을 횡단함에 따라, 혼합물은 비니메티닙 및 시트르산이 공결정화되어 분자 복합체를 형성하도록 하는 온도로 가열된다. 용매가 가열 섹션에 선택적으로 첨가될 수 있다. 가열 섹션 후에, 분자 복합체가 다이를 통해 특정 형상, 예를 들어 과립으로 압출될 수 있는 선택적인 계량 섹션이 있게 된다. 압출기는 단축 압출기, 이축 압출기, 다축 압출기 또는 치합형(intermeshing) 스크루 압출기일 수 있다. 일 실시 형태에서, 압출기는 이축 압출기, 예를 들어, 동방향-회전 이축 압출기이다.

혼합물은 임의의 적합한 속도로 공급 섹션 내로 공급될 수 있다. 예를 들어, 공급 섹션의 속도는 약 1 rpm 내지 약 100 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 5 rpm 내지 약 80 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 10 rpm일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 속도는 약 20 rpm일 수 있다.

소정 실시 형태에서, 혼합물이 공급 섹션 내로 공급될 때 용매가 혼합물에 첨가된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 혼합물이 가열 섹션을 횡단할 때 용매가 가열 섹션의 하나 이상의 구역(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 구역)에 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5회) 첨가될 수 있다. 이는 재료가 가열 섹션을 통해 이동할 때 혼합물이 건조되는 것을 방지하는 데 유리할 수 있다. 용매는 알코올 용매, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올일 수 있다. 일 실시 형태에서, 알코올 용매는 메탄올이다.

혼합물을 촉촉하게(즉, "습윤되게") 하기에 충분한 용매가 첨가되지만 혼합물이 너무 액체로 되게 할 정도로 많은 양이 아니라면, 첨가되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 압출기가 이축 압출기인 경우, 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 첨가되는 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 0.1 내지 약 2 ml의 첨가된 총 용매, 예를 들어, 약 1 g의 총 고형물:약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml의 총 용매, 예를 들어 약 1 g의 총 고형물:약 0.75 ml 내지 약 1.25 ml의 총 용매의 범위일 수 있다. 일 실시 형태에서, 총 고형물(비니메티닙 및 시트르산) 대 총 용매의 w/v 비는 약 1 g의 총 고형물:약 1 ml의 총 용매이다.

가열 섹션은 그의 길이를 가로질러 단일 온도로 가열될 수 있거나, 또는 하나 초과(예컨대, 2, 3, 4, 또는 5개)의 구역으로 분할될 수 있으며, 이들 구역 각각은 다른 구역과 독립적으로 가열될 수 있다. 가열 섹션을 빠져나갈 때 비니메티닙 및 시트르산이 공결정화되어 분자 복합체를 형성하고, 비니메티닙, 시트르산 및/또는 분자 복합체 중 어느 것도 실질적으로 열화되거나 실질적으로 분해되지 않는다면, 가열 섹션 또는 각각의 구역의 온도는 특히 제한되지 않는다.

압출기가 이축 압출기인 경우, 가열 섹션은 전술한 바와 같이 하나 초과의 구역으로 나누어질 수 있고, 각각의 구역은 독립적으로 대략 주위 온도 이상(예를 들어, 약 25℃ 이상) 내지 약 115℃ 이하의 범위의 온도로 가열될 수 있다.

압출기가 스크루를 포함하는 경우, 스크루(또는 스크루들)와 가열 섹션이 일치할 수 있는데, 즉 스크루(또는 스크루들)가 또한 가열 섹션일 수 있다.

스크루(또는 스크루들)가 회전하는 속도는 임의의 적합한 속도일 수 있다. 예를 들어, 스크루(또는 스크루들)의 속도는 약 1 rpm 내지 약 500 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 5 rpm 내지 약 400 rpm, 예를 들어 약 10 rpm 내지 약 100 rpm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 속도는 약 25 rpm일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 속도는 약 50 rpm일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 속도는 약 75 rpm일 수 있다.

비니메티닙 시트르산 분자 복합체는 그의 제조 방법과 관계없이 결정질 고체로서 회수된다. 결정질 분자 복합체는 결정질 생성물의 여과, 디캔팅(decanting), 원심분리, 또는 수집에 의해 직접 회수될 수 있다. 원한다면, 용매(존재하는 경우)의 일부가 결정질 고체의 회수 전에 증발될 수 있다.

결정질 분자 복합체는 회수되지만, 분리된 분자 복합체는 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 결정질 분자 복합체를 주위 온도 하에서 자연적으로, 즉 진공의 능동적 적용 없이 건조되게 둘 수 있다. 건조 조건은 분자 복합체가 분해되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 분자 복합체가 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 분해되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 분해 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 MEK 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 MEK 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체에 관한 것이다.

본 발명의 실시 형태 및/또는 선택적인 특징이 상기에 기재되어 있다. 본 발명의 임의의 태양은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 본 발명의 임의의 다른 태양과 조합될 수 있다. 임의의 태양의 임의의 실시 형태 또는 선택적인 특징은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 임의의 태양과 조합될 수 있다.

본 발명을 이제 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다.

실시예

일반

XRPD 방법

GE 모노크로메이터(monochromator)가 장착된 θ-2θ 고니오미터(goniometer) 및 CU Kα 방사선(40 ㎸, 40 mA)을 사용하여 브루커(Bruker) D8 회절계에서 XRPD 회절도(diffractogram)를 수집하였다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿 후에, 0.2 mm 산란 방지 슬릿 및 나이프 에지를 통과한다. 회절된 빔은 2.5° 솔러(Soller) 슬릿을 갖는 8.0 mm 수광 슬릿 후에, 링스아이 검출기(Lynxeye Detector)를 통과한다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD 커맨더(Commander) 및 Diffrac Plus EVA였다.

분말을 입수한 그대로 사용하는 평판 시편으로서 샘플을 주위 조건 하에서 시험하였다. 편평한 표면 상으로 부드럽게 가압하거나 절단된 공동 내에 패킹함으로써, 폴리싱된 제로-백그라운드(510) 규소 웨이퍼 상에 샘플을 준비하였다. 샘플을 그 자체의 평면에서 회전시켰다.

표준 수집 방법의 상세 사항은 다음과 같다:

각도 범위: 2 내지 42°2θ

단계 크기: 0.05°2θ

수집 시간: 0.5 s/단계(총 수집 시간: 6.40분)

DSC 방법

50 위치 오토샘플러가 구비된 디스커버리(Discovery) TGA 또는 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000에서 DSC 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 핀-홀 알루미늄 팬에서, 0.5 내지 3 mg의 각각의 샘플을 (비니메티닙 DMSO 용매화물의 경우) 10℃/min으로 25℃에서 300℃로 또는 (비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 경우) 10℃/min으로 25℃에서 235℃로 가열하였다. 50 ml/min의 건조 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.

기기 제어 소프트웨어는 트리오스(TRIOS)였고, 트리오스 또는 유니버설 어낼리시스(Universal Analysis)를 사용하여 데이터를 분석하였다.

TGA 방법

16 위치 오토샘플러가 구비된 디스커버리 TGA 또는 티에이 인스트루먼츠 Q500에서 TGA 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 5 내지 10 mg의 각각의 샘플을 미리 용기 무게가 측정된 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 60 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.

기기 제어 소프트웨어는 어드밴티지 포 Q 시리즈(Advantage for Q Series) 및 서모 어드밴티지(Thermal Advantage)였고, 트리오스 또는 유니버설 어낼리시스를 사용하여 데이터를 분석하였다.

용액 상태 NMR

오토샘플러가 구비되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 브루커(Bruker) 400 ㎒ 기기에서 ¹H NMR 스펙트럼을 수집하였다. 달리 언급되지 않는 한, MeOH-d ₄ 용매(비니메티닙 DMSO 용매화물) 또는 DMSO-d ₆ 용매(비니메티닙 시트르산 분자 복합체) 중에서 샘플을 제조하였다. 표준 브루커-로딩된 실험(¹H)을 사용하여, 탑스핀(Topspin) 소프트웨어 내의 ICON-NMR 구성을 사용하여 자동 실험을 획득하였다. ACD 스펙트러스 프로세서(Spectrus Processor)를 사용하여 오프라인 분석을 수행하였다.

FT-IR 방법

4000 내지 650 cm^-1에서 16회 스캔에 걸쳐 범용 감쇠 전반사(ATR) 샘플링 액세서리가 구비된 퍼킨-엘머 스펙트럼 원(Perkin-Elmer Spectrum One)에서 데이터를 수집하였다. 스펙트럼(Spectrum) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고 ACD 스펙트러스 프로세서를 사용하여 처리하였다.

라만 방법

레니쇼 인비아 콘토(Renishaw inVia Qontor)에서 데이터를 수집하였다. WiRE를 사용하여 기기 제어 및 백그라운드 감산 처리(bac㎏round subtraction processing)를 완료하였다. ACD 스펙트러스 프로세서를 사용하여 데이터 표시를 완료하였다.

방법: 여기 공급원, λ_ex = 785 nm 레이저; 라만 이동 범위: 150 내지 1900 cm^-1; 노출 시간: 30초; 누적: 3

단결정 X-선 회절( SCXRD )

옥스포드 크리오시스템즈 코브라(Oxford Cryosystems Cobra) 냉각 장치가 구비된 리가쿠 옥스포드 회절 수퍼노바 듀얼 소스(Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, 0에서의 Cu, 아틀라스(Atlas) CCD)에서 데이터를 수집하였다. 실험표에 언급된 바와 같이 Cu Kα 방사선을 사용하여 데이터를 수집하였다. 브루커 AXS SHELXTL 스위트(suite) 또는 OLEX² 결정학 소프트웨어를 사용하여 구조를 해석하고 정밀화하였다. 전체 상세 사항은 CIF에서 찾을 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 탄소에 부착된 수소 원자는 기하학적으로 위치를 결정하고, 라이딩 등방성 변위(riding isotropic displacement) 파라미터로 정밀화되게 하였다. 헤테로원자에 부착된 수소 원자는 차이 푸리에(difference Fourier) 합성에 위치하였고 등방성 변위 파라미터로 자유롭게 정밀화되게 하였다. 수은을 사용하여 결정 구조에 대한 기준 회절도(reference diffractogram)를 생성하였다.

HPLC에 의한 화학적 순도 결정

다이오드 어레이 검출기가 구비되고 켐스테이션(ChemStation) 또는 오픈랩(OpenLAB) 소프트웨어를 사용하는 애질런트(Agilent) HP1100/인피니티(Infinity) II 1260 시리즈 시스템에서 순도 분석을 수행하였다. 전체 방법 상세 사항이 아래에 제공된다:

[표 1]

약어

DMSO 다이메틸설폭사이드

eq. 당량

HME 핫 멜트 압출

IPA 아이소프로판올

MeOH 메탄올

min 분

실시예 1 - 비니메티닙 DMSO 용매화물

용해가 관찰될 때까지(총 300 μl) DMSO의 증가하는 분취량을 주위 온도에서 비니메티닙(15 mg, 97.5% 순도)에 첨가하였다. 첨가들 사이에, 샘플을 주위 온도에서 약 30초 동안 진탕하였다. 용매를 주위 조건에서 증발시켰다.

실시예 2 - 비니메티닙 DMSO 용매화물

비니메티닙(약 50 mg, 97.5% 순도)을 DMSO(총 20 부피; 총 1 ml) 중에 현탁하고 주위 온도에서 15분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 선택된 반용매(IPA 또는 물)의 증가하는 분취량(총 60 부피; 총 3 ml)을 첨가하고 샘플을 주위 온도에서 교반하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 현탁액의 분취량을 여과하고 XRPD 분석 전에 몇 분 동안 흡입 하에 건조시켰다. 벌크 샘플을 여과하고 진공 하에서 약 1시간 동안 건조시켰다.

실시예 3 - 비니메티닙 DMSO 용매화물

비니메티닙(약 2 g, 97.5% 순도)을 DMSO(15 부피; 총 30 ml)로 처리하고 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 폴리시 여과하고 70℃에서 5분 동안 교반한 다음, 1℃/min으로 25℃로 냉각시켰다. 투명한 용액을 IPA(60 부피; 총 120 ml)로 처리하고 25에서 교반하였다. 4시간 후에, 현탁액을 얻었다. 분취량을 여과하고 특성화 전에 몇 분 동안 흡인 하에 건조시켰다.

벌크 샘플을 여과하고 20분 동안 흡입 하에 건조시키고 25℃에서 4시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다.

실시예 4 - 비니메티닙 DMSO 용매화물

비니메티닙(약 8 g, 97.5% 순도)을 DMSO(1 부피; 8 ml) 중에 현탁하고 100℃에서 70분 동안 교반하였다. 샘플이 현탁액으로 유지되었기 때문에, 추가 DMSO(0.5 부피; 4 ml)를 첨가하였다. 25분 후에, 투명한 용액을 얻었다.

용액을 1℃/min으로 25℃로 냉각시켰다. IPA(9 부피; 72 ml)를 생성된 현탁액에 25분에 걸쳐 첨가하였다. 샘플을 25℃에서 80분 동안 교반한 다음, 1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 약 36시간 동안 교반하였다. 샘플을 여과하고 1 부피의 IPA로 2회(총 16 ml) 세척하였다. 샘플을 1분 미만 동안 흡입 하에 건조시키고, 진공 하에 주위 온도에서 1시간 동안 건조시켰다. 수율: 80%

실시예 5 - 비니메티닙 DMSO 용매화물의 특성화

비니메티닙 DMSO 용매화물의 결정 구조를 100 K에서 결정하였으며, 구조 데이터의 요약은 표 1 및 표 2에서 찾을 수 있다. 비니메티닙 DMSO 용매화물은 사방정계, 최종 R1 [I>2σ(I)] = 3.06인 공간군 P2₁2₁2₁로 결정화된다. 구조는 도 1에 도시된 바와 같이 확인되었고, 비대칭 단위는 도 2에 도시된 바와 같이 하나의 완전 정렬된 비니메티닙 분자 및 하나의 완전히 정렬된 DMSO 분자를 함유하는 것으로 밝혀졌다.

[표 1]

[표 2]

표 3은 비니메티닙 DMSO 용매화물에 대한 XRPD 피크 목록을 제공한다.

[표 3]

비니메티닙 DMSO 용매화물을 또한 하기와 같이 특성화하였다:

TGA 및 DSC 분석(도 3 참조); 및

¹H-NMR 분광법(도 4 참조).

실시예 6 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙(약 30 mg) 및 1.0 eq.(약 13 mg)의 시트르산을 HPLC 바이알 내에 분배하고 2개의 스테인리스 강 분쇄 볼(3 mm 직경)을 첨가하였다. 용매를 첨가하고(MeOH, 10 μl), 샘플을 프릿쉬 유성형 밀(Fritsch planetary mill)에서 분쇄하였다(500 rpm, 2시간의 지속 시간). 얻어진 고체를 XRPD로 분석하였고, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체로 확인되었다.

실시예 7 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙(500 mg) 및 1.0 eq.의 시트르산(약 218 mg)을, 1개의 지르코니아 분쇄 볼(20 mm 직경)을 첨가한 분쇄 병(25 ml) 내에 분배하였다. 메탄올을 첨가하고(90 μl), 샘플을 레취 밀(Retsch mill)(30 ㎐, 30분)에서 분쇄하였다. 얻어진 고체를 XRPD로 분석하였고, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체로 확인되었다.

실시예 8 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙 DMSO 용매화물(60 mg) 및 2.0 eq.의 시트르산(약 44 mg)을 HPLC 바이알 내에 분배하고 2개의 스테인리스 강 분쇄 볼(3 mm 직경)을 첨가하였다. MeOH를 첨가하고(30 μl), 샘플을 프릿쉬 유성형 밀(500 rpm, 20분)에서 분쇄하였다. 분쇄 후 얻어진 고체를 XRPD로 분석하였고, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체로 확인되었다.

실시예 9 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙(699 mg) 및 1.0 eq.의 시트르산(305 mg)을 플라스틱 용기(PP10)에 첨가하고 스피드믹서^TM로부터의 DAC150-FV2-K 혼합기에서 2분 동안 3500 rpm으로 혼합하였다. 혼합물에, 10개의 볼 베어링(3 mm 직경)을 MeOH(235 μl)와 함께 첨가하고, 2300 rpm에서 2분 동안 혼합하였다. 볼 베어링을 제거하고, 샘플을 3500 rpm으로 1분 동안 재혼합하여 응집체의 혼합물을 수득하였다. 볼 베어링을 다시 첨가하고 3500 rpm으로 1분 동안 밀링하여 분말 및 분말 응집체를 수득하였다. 얻어진 고체를 XRPD로 분석하였고, 비니메티닙 시트르산 분자 복합체로 확인되었다.

실시예 10 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 특성화

표 4는 비니메티닙 시트르산 분자 복합체에 대한 XRPD 피크 목록을 제공한다.

[표 4]

비니메티닙 시트르산 분자 복합체를 또한 하기와 같이 특성화하였다:

TGA 및 DSC 분석(도 6 참조); 및

¹H-NMR 분광법(도 7 참조).

3가지 저장 조건에서의 안정성 연구. 도 8은 저장 전(하부), 40℃/75% RH에서 10일 동안 저장 후(중간) 및 25℃/97% RH에서 10일 동안 저장 후(상부) 비니메티닙 시트르산의 XRPD 오버레이를 도시한다. 분자 복합체는 10일 이상 동안 2가지 상이한 온도 및 습도 조건 하에서 안정하게 유지된다.

FT-IR 분석(도 9 참조). 도 9는 (a) 비니메티닙 시트르산 분자 복합체, (b) 비니메티닙 유리 염기, 및 (c) 시트르산 무수물의 FT-IR 오버레이를 도시한다.

라만 분석(도 10 참조). 도 10은 (a) 비니메티닙 시트르산 분자 복합체, (b) 비니메티닙 유리 염기, 및 (c) 시트르산 무수물의 라만 오버레이를 도시한다.

¹H, ¹³C 및 ¹⁵N 고체 MAS NMR, DFT 및 머신 러닝 전산 분석(machine learning computational analysis)에 의해 비니메티닙 시트르산을 분석하였다. 얻어진 데이터(도시되지 않음)는

o 비니메티닙 분자의 메틸이미다졸 부분 내의 질소가 비니메티닙:시트르산에서 양성자화되지 않음을 나타낸다. 따라서, 비니메티닙:시트르산 샘플은 염보다는 공결정인 것과 일치한다.

o 비니메티닙:시트르산 샘플에서 긴 O-H 결합 길이(약 1.1 Å로 추정됨)를 갖는 수소 결합된 카르복실산 양성자가 관찰되었다.

o 2개의 결정학적으로 등가인 비니메티닙 분자가 비니메티닙:시트르산 단위 격자에 존재한다.

막자 및 막자사발 실시예

균질한 혼합을 보장하기 위하여, 메탄올 또는 에탄올 중 어느 하나로 습윤된 비니메티닙과 시트르산의 혼합물에 수동-분쇄를 사용하였다.

실시예 11 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙(4.0 g) 및 시트르산(1.74 g)을 큰 대리석 막자사발에 첨가하고, 10분 동안 메탄올(2 ml)의 존재 하에 막자를 사용하여 수동으로 분쇄하면서 혼합하였다. 이어서, 성분들을 총 5.7 ml까지 추가 메탄올로 습윤시키고, 10분 동안 수동으로 분쇄하였다. 이 시간 후에, 습윤 페이스트를 10분 동안 공기-건조되게 두었고, 이어서 10분 동안 재분쇄하였다. 막자에 달라붙는 건조 고체가 얻어질 때까지 이 공정을 1회 더 반복하였다. 고체를 긁어내어 비커에 넣고, 진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 고체를 XRPD, 1H NMR 및 열적 기술에 의해 분석하여 분자 복합체의 형성을 확인하였다.

실시예 12 - 비니메티닙 시트르산 분자 복합체

비니메티닙(1.00 g) 및 시트르산 일수화물(0.48 g)을 큰 막자사발에 첨가하고, 10분 동안 에탄올(1 부피, 1.5 ml)의 존재 하에 수동으로 분쇄하면서 혼합하였다. 이 시간 후에, 습윤 페이스트를 10분 동안 공기-건조되게 두었고, 이어서 10분 동안 재분쇄하였다. 막자에 달라붙는 건조 고체가 얻어질 때까지 이 공정을 1회 더 반복하였다. 고체를 긁어내어 20 ml 바이알에 넣고, 잠시 공기 건조시켰다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 분석하여 분자 복합체의 형성을 확인하였다.

핫 멜트 압출(HME) 실시예

론돌 마이크로랩 10 mm 핫 멜트 압출기(이 경우에는 이축 압출기)(도 12 참조)를 모든 실험에 사용하였다. 주목되는 압출기의 구성요소는 공급기, 혼합된 시재료를 압출기에 공급하는 공급기 필터, 및 동방향 회전 이축 스크루를 수용하는 배럴이다. 압출기 배럴은 (다이 구역을 제외한) 4개의 제어가능한 온도 구역을 갖는다. 이들 실험의 경우, 다이를 사용하지 않았다.

압출기 배럴의 온도를 25℃ 내지 115℃에서 변화시켰다. 출발 성분들의 화학량론적 (몰) 블렌드를 제조하고 관형 블렌더를 사용하여 30분 동안 혼합한 후 압출기 내에 충전하였다. 공급기 속도를 10 rpm 내지 80 rpm에서 변화시킬 수 있고 스크루 속도를 최대 400 rpm으로 증가시킬 수 있다. 스크루 구성이 도 13에 도시되어 있다. 이송 및 혼합을 위해 교번하는 10 mm 세그먼트로 스크루 설계를 설정하였다. 구역 1은 최소 혼합 능력을 갖는 순수 이송 구역이다. 구역 2는 고도 혼합 요소이다. 이러한 이송 및 혼합 요소를 각각 구역 3 및 구역 4에 대해 반복한다. 각각의 실험은 3 g 내지 10 g의 재료를 처리하였다.

용매 첨가를 포함하는 HME 실험의 경우, 기계적 시린지 펌프를 사용하여 용매 첨가 속도를 정밀하게 제어하였다. 용매 첨가는 구역 1에서 수행하였다. 이는 도 14에 도시되어 있다.

HME 연구

HME 온도 실험

절차

비니메티닙(3.00 g) 및 시트르산 일수화물(1.42 g)을 관형 블렌더에서 30분 동안 블렌딩함으로써 물리적으로 혼합하여 균질한 샘플을 제공하였다. 혼합물을 다수의 온도에서 핫 멜트 압출기(HME)에 통과시켰다.

결과 및 논의

용매의 사용 없이 비니메티닙/시트르산 일수화물 물리적 혼합물(1:1)을 사용하여 몇몇 HME 실험을 수행하였다. 이들 연구에서, 재료의 물리적 외관 및 주도(consistency)에 대한 온도의 영향뿐만 아니라, 무용매 절차를 사용하여 분자 복합체의 결정화가 달성될 수 있는지 여부를 조사하였다. 또한, HPLC 분석을 수행하여 화학적 완전성(순도)에 대한 온도의 영향을 연구하였다.

이들 연구에서, 처리량(또는 공급 속도)을 20 rpm으로 일관되게 유지하였다. 그러나, 스크루 속도가 기기를 통과하는 재료의 주도에 뚜렷한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 더 낮은 스크루 속도에서는, 재료가 색상 또는 물리적 외관의 어떠한 변화도 없이 기기를 통과하는 것으로 나타났다. 그러나, 더 높은 스크루 속도에서는, 증가된 기계적 응력이 재료에서 어느 정도의 변색을 유발하는 것으로 보였다.

재료에 대한 온도의 영향과 관련하여, 재료는 배럴이 25℃에서 유지될 때 기기를 통과하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, XRPD 분석은 원하는 분자 복합체로의 전환이 일어나지 않았음을 나타내었다. 115℃에서의 압출을 또한 수행하였는데, 이 온도에서 시트르산 일수화물이 탈수되어 결정화를 촉진할 수 있는 약간의 물 용매를 제공할 것으로 예상되었기 때문이다.

그러나, 압출기를 빠져나온 재료는 용융되며 색상이 회색인 것으로 관찰되었다. 이 재료의 XRPD 분석은 비니메티닙 시트르산 분자 복합체와 일치하였다. HPLC는 상당한 분해가 일어났음을 나타내었다(89.1% 순도 판독).

결과가 하기 표 5에 요약되어 있다:

[표 5]

메탄올을 이용한 습식 압출

비니메티닙(3.00 g) 및 시트르산 일수화물(1.42 g)을 관형 블렌더에서 30분 동안 블렌딩함으로써 물리적으로 혼합하여 균질한 샘플을 제공하였다. 구역 1에 MeOH를 적가하면서 혼합물을 압출기에 통과시켰다.

결과 및 논의

비니메티닙 및 시트르산을 1:1 비로 압출기 공급기에 첨가하였다. 공급 속도를 10 내지 20 rpm으로 조정하고 스크루 속도를 50 rpm으로 유지하는 일련의 스크리닝 실험을 수행하였다. 스크리닝 파라미터는 압출기 온도와 용매 첨가 속도 사이의 관계에 초점을 맞추었다. 이들 실험을 위해 선택된 용매는 MeOH였다.

2가지 상이한 용매 첨가 속도로 저온(25℃)에서 2가지 실험을 수행하였다. 높은 비율의 MeOH 첨가(10 μl/sec)를 사용한 압출은 배럴에서 빠져나가는 재료가 너무 습윤되게 하였다. MeOH의 속도를 2.5 μl/sec로 감소시키는 것은 물리적 혼합물이 우수한 고체 주도로 유지되는 것을 보장하였다. 2.5 μl/sec MeOH 첨가(25℃)로부터의 압출된 물질을 XRPD 및 HPLC에 의해 특성화하였다. XRPD는 비니메티닙 시트르산 분자 복합체와 일치하였다.

MeOH 첨가 속도를 5 μl/sec로 증가시키고 온도를 각각 50℃ 및 60℃로 증가시킨 2가지 추가 스크리닝 실험을 수행하였다. 압출된 재료의 특성화는 모두 비니메티닙 시트르산 분자 복합체의 생성을 확인시켜 주었다. 또한, MeOH 첨가 부위에서 감소된 클럼핑(clumping)이 관찰되었다.

결과가 하기 표 6에 요약되어 있다:

[표 6]

Claims

결정질 비니메티닙(binimetinib) DMSO 용매화물인, 비니메티닙의 분자 복합체.
제1항에 있어서, 약 5.8, 7.9, 8.9, 12.5, 13.4, 14.5, 15.1, 17.1, 17.6, 17.9, 18.8, 19.7, 20.1, 20.3, 21.0, 21.8, 22.2, 22.7, 22.8, 23.3, 23.5, 24.2, 24.5, 25.2, 25.8, 26.1, 26.8, 27.0, 27.7, 27.8, 28.4, 28.7, 29.0, 29.2, 29.8, 30.1, 30.3, 및 30.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제2항에 있어서, 약 5.8, 8.9, 14.5, 17.6, 18.8, 20.1, 23.5, 및 25.8도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제3항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 133.9℃에서의 피크를 갖는 흡열 이벤트(event); 및 약 221.3℃에서의 피크를 갖는 다른 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제5항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100℃에서 약 175℃로 가열 시 약 15.1%의 제1 질량 손실; 및 약 175℃에서 약 280℃로 가열 시 약 11.5%의 제2 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제7항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 플롯을 갖는, 분자 복합체.
비니메티닙 DMSO 용매화물을 제조하는 방법으로서,
(a) 비니메티닙을 DMSO와 접촉시키는 단계; 및
(b) DMSO 중 비니메티닙의 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 비니메티닙 DMSO 용매화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체인, 분자 복합체.
제11항에 있어서, 약 6.5, 7.3, 7.8, 11.4, 12.3, 12.9, 13.6, 14.2, 14.5, 14.8, 15.1, 16.2, 17.1, 17.9, 18.2, 18.6, 19.0, 19.5, 20.1, 21.0, 21.3, 21.8, 22.3, 22.7, 23.7, 24.2, 24.5, 24.9, 25.2, 25.9, 26.4, 27.0, 27.2, 27.6, 27.8, 28.3, 29.2, 29.5, 29.8, 30.3, 및 30.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제12항에 있어서, 약 7.3, 11.4, 12.3, 13.6, 14.2, 14.5, 17.9, 18.2, 20.1, 21.8, 및 24.9도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제13항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 분자 복합체.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 160.3℃에서의 피크를 갖는 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제15항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100℃에서 약 250℃로 가열 시 약 25%의 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
제17항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 분자 복합체.
비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체를 제조하는 방법으로서, 저에너지 볼 밀링 또는 저에너지 분쇄를 사용하여 상기 결정질 분자 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체를 제조하는 방법으로서, 비니메티닙과 시트르산의 혼합물에 이중 비대칭 원심력을 가하여 상기 결정질 분자 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
비니메티닙과 시트르산의 결정질 분자 복합체를 제조하는 방법으로서,
(a) 비니메티닙과 시트르산의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 압출기를 통해 상기 혼합물을 공급하여 비니메티닙 시트르산 분자 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분자 복합체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 분자 복합체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
환자에서 MEK 활성을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 분자 복합체의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
환자에서 MEK 활성을 억제하는 방법으로서, 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 분자 복합체의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
환자에서 과증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 분자 복합체의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
환자에서 과증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 분자 복합체의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 분자 복합체.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 분자 복합체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 분자 복합체.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 분자 복합체.