KR20200068163A - 세프메타졸 소듐의 제조 방법 - Google Patents

세프메타졸 소듐의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium) 제조방법에 관한 것으로, 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)과 소듐 염을 유기용매에 용해한 후, 결정화 용매를 사용하여 반응 후 생성물의 결정화를 수행함으로써, 기존의 제조방법인 동결건조를 사용하지 않고 시간을 단축하면서 추가적인 설비 없이, 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)을 결정화에 의하여 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

세프메타졸 소듐의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CEFMETAZOLE SODIUM}
본 발명은 세파마이신 또는 2세대 세팔로스포린계 항생제로 분류되는 세프메타졸 소듐(Cefmetazole Sodium)을 결정화법을 통하여 제조하는 방법에 관한 것이다.
세프메타졸 소듐은 Sankyo(Japan)사가 개발한 제품으로, 박테로이드, 포도상구균 등의 세균감염에 강력한 살균효과를 나타내며, 1세대 세팔로스포린계 항생제보다 더 넓은 범위의 항생 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
이러한 세팔로스포린계 항생제는 세균이 세포벽을 형성하는 데 있어, 저해작용을 하여 세균의 세포 내에 삼투압의 변화로 인하여 세포가 파괴된다.
특허 GB 1449420호에 기재된 바에 의하면, 상응하는 카르복시-보호된 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-산을 2-(시아노메틸티오)아세트산과 축합반응 시키고, 카르복시-보호기를 탈보호화하여 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 얻는다.
합성한 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)은 소듐 염 형태로 결정화하여 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)을 제조한다.
이때 염 변경 물질로 탄산수소나트륨(Sodium hydrogen carbonate)을 사용하여 용액의 pH를 조절한 후 동결건조하여 시판되고 있다.
그리고 중국공개특허공보 제200910014972.5호에서도 동결건조방법에 의한 세프메타졸 소듐을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
이러한 동결건조 제조방법은 잔류용매 제거 및 안정한 상태로 결정을 얻는 장점이 있으나, 공정 특성상 별도의 설비를 필요로 하며 공정시간이 길고 설비의 운용 비용이 높은 단점이 있다.
GB 1449420 A CN 200910014972 A
본 발명은 현재 판매되고 있는 세프메타졸 소듐을 높은 단가와 추가설비가 필요한 동결건조를 사용하지 않고, 결정화 방법을 통하여 높은 수율의 경제적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 유기용매에 용해시키고 유기소듐염을 가하여 반응시킨 후, 반응 생성물을 결정화 용매에 첨가하여 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)을 결정화하는 제조방법을 제공한다.
동결건조를 이용한 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조 방법은, 제조공정 특성상 물을 제거해야 하기에 공정시간이 길어지고 설비 운용비용이 높아진다.
본 발명에 따른 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium) 제조방법에 따르면, 특정 유기소듐염을 사용함으로써 일반적 세파계 항생제 제조시설로 결정화하여 공정시간을 단축시키며, 고수율의 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)을 제조할 수 있어 매우 경제적인 효과가 있는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 등을 참조하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조방법은, 아래의 화학식 1에서 보는 바와 같이 주요 성분인 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 유기용매에 용해 후, 유기용매에 용해가 가능한 특정 유기소듐염을 가하여 반응시킨 생성물을 결정화 용매를 이용한 결정화 단계를 포함한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
구체적으로 본 발명은 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 유기용매에 용해시킨 후, 유기소듐염을 첨가하고 교반하면서 반응시킨다.
상기 반응액을 냉각한 결정화 용매에 적가한 후 적정시간 동안 온도를 유지하며 교반, 결정화 시킨다.
상기 결정화 용액에서 결정을 여과하고 동일한 용매로 세척한다.
여과된 결정을 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)을 제조하였다.
본 발명의 제조방법에서 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 용해하기 위하여 사용되는 유기용매로 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올, 에탄올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세톤을 사용한다.
본 발명의 제조방법에서는, 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)에 대한 용매의 무게 비는 9 내지 13배, 바람직하게는 9.5 내지 12.5배, 가장 바람직하게는 10배 내지 11배일 수 있다.
용매의 양이 상기 수치 범위보다 적은 경우 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)의 용해성이 좋지 않아 소듐 염(salt)화 반응이 불충분하게 일어날 수 있고, 용매 양이 상기 수치 범위보다 많은 경우 높은 수율 등의 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 유기소듐 염은 소듐 2-에틸 헥사노에이트(sodium 2-ethyl hexanoate), 소듐 아세테이트 (sodium acetate), 소듐 포르메이트(sodium formate), 소듐 프로피오네이트(sodium propionate), 소듐 뷰티레이트(sodium butylate), 소듐 벤조에이트(sodiumbenzoate), 소듐 옥타노에이트(sodium octanoate), 소듐 락테이트(sodium lactate), 소듐 말로네이트(sodium malonate), 소듐 이소발레레이트(sodium isovalerate), 소듐 2-옥소 뷰티레이트(sodium 2-oxo butylate), 소듐 피루베이트(sodium pyruvate), 소듐 트리메틸아세테이트(sodium trimethylacetate) 및 소듐 올레이트(sodium oleate) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소듐 2-에틸 헥사노에이트를 사용한다.
본 발명의 제조방법에서는, 세프메타졸 산 1 당량을 기준으로 유기소듐 염 1.0 당량 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.0 당량 내지 1.3 당량 더욱 바람직하게는 1.05 당량 1.1 당량 사용할 수 있다.
유기소듐 염의 함량이 상기 수치의 범위보다 적은 경우, 반응이 충분히 일어나지 않아 최종 세프메타졸 소듐이 생성되지 않고, 물에 용해되지 않는 세프메타졸 산이 고체로 잔류하게 된다.
상기 수치의 범위보다 많은 경우는 반응 후 잔류된 소듐염이 결정으로 석출되어 세프메타졸의 함량이 낮아지게 된다.
본 발명의 제조방법에서 소듐 염(salt)화 반응 후 결정화를 위해 사용되는 용매는 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 노말 헥산(n-Hexane), 디클로로메탄(Dichloromethane), 사이클로헥산(Cyclohexane), 이소프로필 에테르(Isopropyl ether), 펜탄(Pentane), 톨루엔(Toluene), t-부틸메틸에테르(t-butylmethyl ether), 이소프로판올(Isopropanol) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 반응 온도는 0℃ 내지 20℃에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃에서 반응을 수행한다.
반응 온도가 상기 수치의 범위보다 낮은 경우 반응이 충분히 일어나지 않으며, 용해도 또한 낮아져 최종 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)이 제대로 생성되지 않아 물에 녹지 않는 잔류물이 생성될 수 있다.
상기 수치의 범위보다 높은 경우 세프메타졸 산의 안정성이 떨어져 불순물이 발생할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
그러나 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 20g을 5℃의 아세톤 240mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 7.40g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 5℃ 유지하며 1시간 반응시킨다. 이후 5℃로 냉각한 펜탄(Pentane) 720mL에 반응액을 적가한다. 이후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 펜탄(Pentane)으로 세척하였다. 여과된 결정을 40℃에서 12시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 93.8%)을 얻었다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 20g을 5℃의 아세톤 240mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 7.75g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 5℃ 유지하며 1시간 반응시킨다. 이후 5℃로 냉각한 펜탄(Pentane) 720mL에 반응액을 적가한다. 이후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 펜탄(Pentane)으로 세척하였다. 여과된 결정을 상온에서 1시간가량 질소 충진하며 용매를 제거한다. 이후 40℃에서 12시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 95.7%)을 얻었다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 10g을 5℃의 아세톤 120mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 5.28g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 5℃ 유지하며 1시간 반응시킨다. 이후 5℃로 냉각한 펜탄(Pentane) 720mL에 반응액을 적가한다. 이후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 펜탄(Pentane)으로 세척하였다. 여과된 결정을 40℃에서 12시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 93.6%)을 얻었다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 10g을 10℃의 아세톤 120mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 3.70g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 10℃ 유지하며 0.5시간 반응시킨다. 이후 10℃로 냉각한 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 280mL에 반응액을 적가한다. 이후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 50mL로 세척하였다. 여과된 결정을 40℃에서 12시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 93%)을 얻었다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 10g을 10℃의 아세톤 140mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 3.70g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 10℃ 유지하며 0.5시간 반응시킨다. 이후 10℃로 냉각한 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 280mL에 반응액을 적가한다. 이후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 50mL로 세척하였다. 여과된 결정을 상온에서 2시간가량 질소 충진하며 용매를 제거한다.
이후 40℃에서 12시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 93%)을 얻었다.
세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 110g을 10℃의 아세톤 140mL에 용해시킨 후, 소듐 2-에틸헥사노에이트(Sodium 2-ethylhexanoate) 40.71g을 첨가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 10℃ 유지하며 0.5시간 반응시킨다. 이후 10℃로 냉각한 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 280mL에 반응액을 적가한다. 이후 0.5시간 동안 온도를 유지하며 교반한다. 결정을 여과하고 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 50mL로 세척하였다. 여과된 결정을 상온에서 2시간가량 질소 충진하며 용매를 제거한다. 이후 40℃에서 40시간 감압 건조하여 미백색의 고체 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium, 수율: 93.5%)을 얻었다.

Claims (5)

  1. 세프메타졸 산(Cefmetazole acid)을 유기용매에 녹인 후 유기소듐 염을 첨가하여 반응시키고, 반응 후 생성물을 결정화 용매에 의하여 결정화를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    유기소듐 염은 소듐 2-에틸 헥사노에이트(sodium 2-ethyl hexanoate), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 소듐 포르메이트(sodium formate), 소듐 프로피오네이트(sodium propionate), 소듐 뷰티레이트(sodium butylate), 소듐 벤조에이트(sodiumbenzoate), 소듐 옥타노에이트(sodium octanoate), 소듐 락테이트(sodium lactate), 소듐 말로네이트(sodium malonate), 소듐 이소발레레이트(sodium isovalerate), 소듐 2-옥소 뷰티레이트(sodium 2-oxo butylate), 소듐 피루베이트(sodium pyruvate), 소듐 트리메틸아세테이트(sodium trimethylacetate) 및 소듐 올레이트(sodium oleate)으로부터 선택된 어느 하나 이상의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    세프메타졸 산(Cefmetazole acid) 1 당량을 기준으로 유기소듐 염 1.0 내지 1.5 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 세프메타졸 소듐Cefmetazole sodium)의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    결정화 용매는 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 노말 헥산(n-Hexane), 펜탄(Pentane), 톨루엔(Toluene), 시클로헥산(Cyclohexane), 디클로로메탄(Dichloromethane), 이소프로필 에테르(Isopropyl ether), t-부틸메틸 에테르(t-butylmethyl ether), 이소프로판올(Isopropanol 으로부터 선택된 어느 하나 이상의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    반응온도는 0 내지 20℃인 것을 특징으로 하는 세프메타졸 소듐(Cefmetazole sodium)의 제조방법.
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