KR20180066454A - 순수한 실로도신 β 결정형의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실로도신 조결정물이 용해된 용액으로부터 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 재결정화 용매를 사용하여, α 결정형이 포함되어 있지 않은 순수한 실로도신 β 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의하면 순도가 99.9% 이상인 순수한 실로도신 β 결정형을 95% 이상의 고수율로 수득할 수 있다.

Description

순수한 실로도신 β 결정형의 제조방법{Preparing Method of Silodosin in β Crystal Form}
본 발명은 실로도신 조결정물이 용해된 용액으로부터 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 재결정화 용매를 사용하여, α 결정형이 포함되어 있지 않은 순수한 실로도신 β 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
실로도신(Silodosin)은 하기 화학식 1로 표시되며, 화합물명은 1-(3-하이드록시프로필)-5-(2-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸아미노)프로필)인돌린-7-카복시아마이드이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
실로도신(Silodosin)은 전립선에 존재하는 α1A 아드레날린성 수용체에 대한 선택성 및 친화력이 우수하므로, 전립선비대증(BPH)에 수반되는 배뇨 장애와 통증을 치료하기 위한 약물로 사용되고 있다. 실로도신은 현재 유리에프(Urief™), 트루패스(Thrupas™), 라파플로(Rapaflo™), 실로딕스(Silodyx™) 등의 다양한 상품명으로 판매되고 있다.
실로도신(Silodosin)의 화학구조, 제조방법 및 배뇨장애 치료제로서의 의약용도가 일본공개특허공보 1994-220015호(특허문헌 1)에 인돌린 화합물로서 최초로 개시되어 있다. 그러나 특허문헌 1에서는 실로도신의 결정 형태에 대해서는 언급되어 있지 않다.
또한, 실로도신의 결정형에 대해서는 국제공개특허공보 WO2004-022538호(특허문헌 2)에 개시되어 있다. 상기 특허문헌 2에 의하면, 실로도신은 α형, β형 및 γ형의 3종의 결정형이 존재함을 밝히고 있다.
결정다형 XRD 상의 주요 2θ 피크(°)
α형 5.5±0.2, 6.1±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.2±0.2, 16.4±0.2, 19.7±0.2 및 20.0±0.2
β형 7.0±0.2, 12.5±0.2, 18.5±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2 및 21.1±0.2
γ형 6.0±0.2, 10.6±0.2, 12.6±0.2, 17.1±0.2, 17.9±0.2, 20.7±0.2 및 23.7±0.2
상기 특허문헌 2에 개시된 실로도신 β 결정형의 제조방법은, 조결정을 적당량의 메탄올에 가온 하에서 용해한 후, 반용매로서 석유에테르를 가하고, 격렬하게 흔들어 강제적으로 또한 급격하게 결정을 석출시킴으로써 제조하고 있다. 또 다른 실로도신 β 결정형의 제조방법으로서, 조결정을 에탄올 또는 1-프로판올에 용해한 후, 급격하게 냉각하여 제조하고 있다. 그러나 특허문헌 2에서 제안된 결정화 용매로서 석유에테르는 독성 유기용매로서, 결정화 후에 잔류하는 용매의 함량이 엄격하게 제한되어야 하는 문제가 있다. 그리고, 특허문헌 2에서 제안된 격렬한 교반 또는 급속 냉각은 산업용으로 실현하기에 문제가 있다.
또한, 중국 공개특허공보 102010359호(특허문헌 3)에서는 결정화 용매로 에테르와 알코올의 혼합 용매를 사용하여 실로도신 β 결정형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허문헌 3에 의하면 β 결정형의 수율을 개선하고 결정화 용매의 사용량을 줄이는 장점이 있으나, 실로도신 β 결정형의 수율이 최고 83%로 낮아서 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
또한, 중국 공개특허공보 103980178호(특허문헌 4)에서는 실로도신을 유기용매에 첨가하고 질소가스 분위기에서 가열 환류시켜 완전히 용해시킨 후에, 서서히 냉각시켜 생성된 β 결정형을 여과 회수하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허문헌 4에 의하면 질소가스를 사용하는 등 재결정화 공정이 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 지금까지 알려져 있는 실로도신 β 결정형의 결정화 방법은 수율이 비교적 낮거나 재결정화 공정이 산업적으로 이용하기에는 불리하다는 단점이 있다. 따라서 의약품으로 사용될 수 있을 정도로 고순도 제품의 실로도신 β 결정형을 고수율로 제조할 수 있는 개선된 결정화 방법의 개발이 절실히 요구된다.
일본공개특허공보 1994-220015호 "인돌린 유도체" 국제공개특허공보 WO2004-022538호 "경구용 고형 의약용 결정 및 그것을 포함하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약" 3)중국 공개특허공보 102010359호 "실로도신 β결정형의 제조방법" 중국 공개특허공보 103980178호 "실로도신 β결정형의 제조방법"
본 발명은 산업적으로 이용하기에 용이한 용매 결정화 방법을 이용하여, 고순도의 실로도신 β 결정형을 높은 제조수율로 수득하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위한 본 발명의 일 양태에 의하면,
(b단계) 실로도신 조결정을 용해시킨 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함하는 실로도신 β 결정형의 제조방법을 제공한다.
상기한 과제 해결을 위한 본 발명의 다른 양태에 의하면,
(a단계) 실로도신 조결정을 메틸 아세테이트(MAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올(MeOH) 및 아이소프로필알콜(IPA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및
(b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함하는 실로도신 β 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 의하면 용매의 사용량을 현격히 감소시켜 폐용매의 배출량을 줄일 수 있으므로 환경친화성이 우수하다.
본 발명의 제조방법에 의하면 실로도신 β 결정형의 순도는 99.9% 이상이고, 제조수율도 95% 이상이므로 배뇨 장애 치료용 의약품 원료를 대량생산하기 위한 제조방법으로서 유용하다,
도 1은 실시예 1에서 제조한 β결정형 실로도신의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 β결정형 실로도신의 X선 분말 회절도이다.
도 3는 실시예 2에서 제조한 α+β결정형 실로도신의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 4은 실시예 2에서 제조한 α+β결정형 실로도신의 X선 분말 회절도이다.
도 5은 실시예 3에서 제조한 α결정형 실로도신의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 6는 실시예 3에서 제조한 α결정형 실로도신의 X선 분말 회절도이다.
본 발명은 실로도신 β 결정형을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 실로도신 β 결정형의 제조방법은,
(b단계) 실로도신 조결정을 용해시킨 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실로도신 β 결정형의 제조방법은,
(a단계) 실로도신 조결정을 메틸 아세테이트(MAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올(MeOH) 및 아이소프로필알콜(IPA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및
(b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함한다.
본 발명에 따른 실로도신 β 결정형의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
본 발명의 제조방법에서는 실로도신 조결정(crud crystal)을 양용매(good solvent)에 용해시킨 용액에, 반용매(poor solvent)을 투입하여 결정화하여 순수한 실로도신 β 결정형을 수득한다.
상기 양용매로는 메틸 아세테이트(MAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올(MeOH) 및 아이소프로필알콜(IPA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 좋기로는 상기 양용매로는 메틸 아세테이트(MAc), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이며, 상기 양용매를 사용하는 경우는 반용매의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있다.
상기 반용매로는 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 반용매는 양용매의 선택에 따라 최적의 반용매를 선택 사용할 수 있다. 예를 들면, 양용매로서 메틸 t-부틸에테르(MTBE)를 사용하는 경우, 최적의 반용매로는 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE)와 같은 에테르계를 선택 사용하는 것이 실로도신 β 결정형의 수득에 보다 바람직할 수 있다. 또한, 양용매로서 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용하는 경우, 최적의 반용매로는 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 노말헥산(n-Hex) 또는 사이클로헥산(c-Hex)을 선택 사용하는 것이 실로도신 β 결정형의 수득에 보다 바람직할 수 있다. 또한, 양용매로서 메탄올(MeOH)을 사용하는 경우, 최적의 반용매로는 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE)와 같은 에테르계를 선택 사용하는 것이 실로도신 β 결정형의 수득에 보다 바람직할 수 있다. 또한, 양용매로서 아이소프로필알콜(IPA)을 사용하는 경우, 최적의 반용매로는 사이클로헥산(c-Hex)을 선택 사용하는 것이 실로도신 β 결정형의 수득에 보다 바람직할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 양용매와 반용매의 사용량 조절도 중요할 수 있다.
상기 양용매는 실로도신 조결정을 충분히 용해시키기에 필요한 양만큼 사용한다. 양용매의 사용량이 지나치게 많으면, 반용매의 사용량도 함께 증가하게 되므로 결국엔 산업폐기물의 배출량이 증가되어 바람직하지 않을 뿐만 아니라 결정화 수율도 낮아지게 된다. 대략적으로 상기 양용매는 실로도신 조결정 1 g을 기준으로 0.1 ~ 10 mL 범주에서 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 1 ~ 5 mL 범주에서 사용될 수 있다.
또한, 상기 반용매는 양용매의 사용량을 기준으로 1: 1 ~ 25 부피비 범위로 사용할 수 있다. 상기 양용매로 실로도신 조결정에 대한 용해도가 매우 우수한 메탄올(MeOH) 또는 이소프로판올(IPA)과 같은 알콜을 사용하는 경우, 반용매는 양용매의 사용량을 기준으로 1: 2 ~ 25 부피비 범위에서 다소 과량이 사용된다. 이에 반하여, 상기 양용매로 메틸 아세테이트(MAc) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 경우, 반용매는 양용매의 사용량을 기준으로 1 : 1 ~ 1.5 부피비 범위로 소량 사용하여 실로도신 β 결정형을 고수율로 수득하는 것이 가능하다.
또한, 반용매를 투입한 후에는 결정생성 조건으로서 온도, 시간 및 교반속도를 조절하여 실로도신 β 결정형의 순도 및 수율을 극대화하는 효과도 기대할 수 있다.
상기 결정의 생성 온도는 10 ~ 25 ℃이며, 바람직하기로는 상온 주변의 온도를 유지하는 것이다.
상기 결정의 생성 시간은 1 ~ 24 시간이며, 시간이 길어질수록 β 결정형이 α 결정형으로 전환되어 순도를 낮추는 원인이 될 수도 있다. 따라서 실로도신 β 결정형의 수율과 순도를 감안한다면, 결정의 생성 시간은 조절하는 것이 좋다.
상기 결정의 생성 중에 반응액은 일정한 속도로 교반하도록 하는데, 교반속도는 700 ~ 800 rpm이 바람직할 수 있다. 교반속도가 이보다 빠르면 결정 생성이 방해되어 제조수율이 매우 낮아질 수 있고, 교반속도가 이 보다 낮으면 결정의 순도가 저하되는 문제가 있을 수 있으므로, 교반속도를 적절히 조절하는 것도 중요할 수 있다.
또한, 상기한 결정화를 통하여 수득한 실로도신 β 결정형은 40 ~ 60 ℃ 온도에서 건조하도록 한다. 상기 건조온도가 너무 낮으면 건조시간이 길어지는 문제가 있을 수 있고, 상기 건조온도가 너무 높으면 실로도신 β 결정형의 분해 또는 결정형태의 변형이 있을 수 있다.
이상에서 설명한 바에 의하면, 본 발명에 따른 실로도신 β 결정형의 제조방법으로서, 바람직하기로는
(a단계) 실로도신 조결정을 메틸 아세테이트(MAc)의 양용매에 용해시키는 단계; 및
(b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 및 아이소프로필에테르(IPE)로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매를 투입하고, 10 ~ 25 ℃에서 1 ~ 3 시간동안 700 ~ 800 rpm의 교반속도로 교반하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함하는 것이다.
또한 본 발명에 따른 실로도신 β 결정형의 제조방법으로서, 바람직하기로는
(a단계) 실로도신 조결정을 테트라하이드로퓨란(THF)의 양용매에 용해시키는 단계; 및
(b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매를 투입하고, 10 ~ 25 ℃에서 1 ~ 3 시간동안 700 ~ 800 rpm의 교반속도로 교반하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함하는 것이다.
이와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실로도신 β 결정형의 제조
국제공개특허공보 WO2004-022538호에 개시된 방법으로 실로도신 조결정을 수득하였다.
실로도신 조결정 1 g에 양용매로서 메틸 아세테이트(MAc) 3 mL를 넣고 용해시킨 후, 여과하여 부유물을 완전히 제거하였다. 여액에 반용매로서 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 4 mL를 투입하고, 실온(25 ℃)에서 2시간동안 750 rpm의 교반속도로 교반하였다. 생성된 실로도신 β 결정형을 여과하여 0.954 g (수율 95.4%)을 수득하였다.
실시예 2 ~ 13
상기 실시예 1에 따른 결정화 방법에 의해 실로도신 β 결정형을 수득하였으며, 결정화 조건은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 양용매 반용매 결정
시간
(hr)		 건조
온도
(℃)		 수득된 결정형
종류 사용량
(mL)		 종류 사용량
(mL)		 형태 수율
(%)		 순도
(%)
1 MAc 3 MTBE 4 2 55 β 95.4 99.95
2 MAc 3 MTBE 4 8 55 α+β 96.8 -
3 MAc 3 MTBE 4 24 55 α 97.2 -
4 MAc 3 IPE 4 2 55 β 95 99.94
5 MAc 3 IPE 4 6 55 α+β 95.5 -
6 MAc 3 IPE 4 24 55 α 96 -
7 THF 10 n-Hex 10 3 40 β 96 99.96
8 THF 10 c-Hex 10 3 40 β 95.6 99.95
9 THF 10 MTBE 10 3 40 β 97 99.98
10 MeOH 0.4 IPE 10 3 40 β 83 99.97
11 MeOH 2 IPE 10 24 40 β 69 99.95
12 MeOH 1 MTBE 10 2 40 β 80 99.96
13 IPA 5 c-Hex 10 24 40 β 75 99.95
상기 표 2의 실시예 1 ~ 6에 의하면, 메틸 아세테이트(MAc)의 양용매와 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 또는 아이소프로필에테르(IPE)의 반용매를 사용하는 결정화 방법의 경우, 결정화 시간 3시간 이내에 고순도의 실로도신 β 결정형을 수득할 수 있었다. 그러나 결정화 시간이 길어질수록 β 결정형이 α 결정형으로 전환되었고, 24시간동안 결정화하게 되면 순수한 실로도신 α 결정형을 수득하게 됨을 알 수 있다.
상기 실시예 7 ~ 9에 의하면, 테트라하이드로퓨란(THF)의 양용매와 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 노말헥산(n-Hex) 또는 사이클로헥산(c-Hex)의 반용매를 사용하는 결정화 방법의 경우, 결정화 시간 3시간 이내에 고순도의 실로도신 β 결정형을 수득할 수 있게 된다.
상기 실시예 10 ~ 12에 의하면, 메탄올(MeOH)의 양용매는 실로도신 조결정에 대한 용해도가 매우 우수하여 소량의 양용매 사용으로도 실로도신 조결정을 충분히 용해시킬 수 있다. 그러나, 양용매의 용해도가 우수하므로 반용매의 사용량이 양용매 대비하여 1: 10 ~ 25 부피비로서 과량을 사용하여야만 결정이 생성될 수 있었고, 결정화 시간도 길게 소요되었다.
상기 실시예 13에 의하면, 아이소프로필알콜(IPA)의 양용매를 사용하는 경우 반용매의 사용량이 양용매 대비하여 1: 2 부피비로서 비교적 많았고 결정화 시간도 길게 소요되었다.
또한, 도 1과 도 2에는 상기 실시예 1에서 제조한 실로도신 β 결정형의 FT-IR 스펙트럼과 X선 분말 회절도를 각각 첨부하였다.
또한, 도 3과 도 4에는 상기 실시예 2에서 제조한 실로도신 α 결정형과 β 결정형의 혼합물에 대한 FT-IR 스펙트럼과 X선 분말 회절도를 각각 첨부하였다.
또한, 도 5와 도 6에는 상기 실시예 3에서 제조한 실로도신 α 결정형의 FT-IR 스펙트럼과 X선 분말 회절도를 각각 첨부하였다.
상기 도 1 내지 도 6의 분석결과는 문헌에 보고된 실로도신 결정다형의 분석결과와 일치하고 있다.

Claims (7)

  1. (b단계) 실로도신 조결정을 용해시킨 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 빈용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계;
    를 포함하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  2. (a단계) 실로도신 조결정을 메틸 아세테이트(MAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올(MeOH) 및 아이소프로필알콜(IPA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및
    (b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 빈용매를 투입하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계;
    를 포함하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    빈용매를 투입하고 10 ~ 25 ℃에서 1 ~ 24 시간동안 700 ~ 800 rpm의 교반속도로 교반하여, 실로도신 β 결정형을 생성시키는 것을 특징으로 하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 빈용매는 양용매의 사용량 대비하여 1 : 1 ~ 1.5 부피비로 투입하는 것을 특징으로 하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    생성된 실로도신 β 결정형은 40 ~ 60 ℃ 온도로 건조시키는 것을 특징으로 하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    (a단계) 실로도신 조결정을 메틸 아세테이트(MAc)의 양용매에 용해시키는 단계; 및
    (b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 및 아이소프로필에테르(IPE)로 이루어진 군으로부터 선택된 빈용매를 투입하고, 10 ~ 25 ℃에서 1 ~ 3 시간동안 700 ~ 800 rpm의 교반속도로 교반하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    (a단계) 실로도신 조결정을 테트라하이드로퓨란(THF)의 양용매에 용해시키는 단계; 및
    (b단계) 실로도신 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)로 이루어진 군으로부터 선택된 빈용매를 투입하고, 10 ~ 25 ℃에서 1 ~ 3 시간동안 700 ~ 800 rpm의 교반속도로 교반하여 실로도신 β 결정형을 생성시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로도신 β 결정형의 제조방법.
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