WO2001038330A1 - Cristaux de mirtazapine anhydres et leur procede de fabrication - Google Patents

Cristaux de mirtazapine anhydres et leur procede de fabrication Download PDF

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hydrate
crystal
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Eiichi Iishi
Yoshiyuki Imamiya
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Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to anhydrous mirtazapine crystals and a method for producing the same, and mirtazapine hydrate crystals and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to an anhydrous mirtazapine crystal having low hygroscopicity useful as an antidepressant and a method for producing the same, and a crystal of mirtazapine hydrate useful as an intermediate for producing the anhydrous miruzapine crystal and a method for producing the same.
  • the crystals of the mill zapine have the disadvantage that they cannot be handled and stored under dry conditions because they have a hygroscopic property.
  • An object of the present invention has been made in view of the above prior art, and is a method capable of efficiently producing high-purity mirtazapine from crude mirtazapine, and an anhydrous mirtazapine crystal having low hygroscopicity, a method for producing the same, and the anhydrous Mirtazapine crystal
  • An object of the present invention is to provide mirtazapine hydrate crystals useful as a production intermediate and a method for producing the same. Disclosure of the invention
  • a low-hygroscopic anhydrous mirtazapine crystal having a moisture absorption of 0.6% by weight or less when stored in air at 25 ° C and a relative humidity of 75% under the atmospheric pressure for 500 hours;
  • Mirtazapine hydrate crystals are dried, and have a moisture absorption of 0.6 weight when stored in air at 25 ° C and 75% relative humidity under atmospheric pressure for 500 hours. %, A method for producing low-hygroscopic anhydrous mirtazapine crystals of
  • Equation (3) Equation (3)
  • n an integer of 1 to 5
  • FIG. 1 is a view showing an infrared absorption spectrum of a crystal of mirtazapine hydrate obtained in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 2 shows the anhydrous mirtazapine crystals obtained in Example 7 and Comparative Example 3 of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram showing a change over time in the amount of water absorption of the present invention.
  • FIG. 3 is an X-ray diffraction pattern of mirtazapine hydrate crystals obtained in Example 8 of the present invention.
  • FIG. 4 is a molecular structure diagram of mirtazapine hydrate crystals obtained in Example 8 of the present invention.
  • FIG. 5 is a crystal structure diagram in the a-axis direction of mirtazapine hydrate crystals obtained in Example 8 of the present invention.
  • FIG. 6 is a crystal structure diagram in the b-axis direction of the crystals of milza zapine hydrate obtained in Example 8 of the present invention.
  • FIG. 7 is a c-axis crystal structure diagram of mirtazapine hydrate crystals obtained in Example 8 of the present invention.
  • FIG. 8 is an X-ray diffraction diagram of the anhydrous mirtazapine crystal obtained in Example 10 of the present invention.
  • FIG. 9 is a micrograph of particles when the anhydrous mirtazapine crystal obtained in Example 9 of the present invention was pulverized.
  • FIG. 10 is a photomicrograph of particles when the anhydrous mirtazapine crystal obtained in Example 9 of the present invention was pulverized and dried.
  • anhydrous in anhydrous mirtazapine crystals means that the mirtazapine crystals are substantially free of moisture. More specifically, the water content of the anhydrous millapine crystals is preferably 0.5% by weight or less, more preferably 0.3% by weight or less, from the viewpoint of imparting sufficient low moisture absorption.
  • the low-hygroscopic anhydrous mirtazapine crystal of the present invention has a moisture absorption of 0.6% by weight or less when stored for 50 hours under atmospheric pressure in air at 25 ° C. and a relative humidity of 75%. This facilitates the handling and formulation of crystals, and improves storage stability.
  • mirtazapine hydrate crystals can be used as a starting compound for anhydrous mirtazapine crystals.
  • the crystal of mirtazapine hydrate has the formula (I):
  • n an integer of 1 to 5
  • n is preferably 2 or 3. Above all, n is 2, that is, a crystal of mirtazapine monophosphate dihydrate is preferable from the viewpoint of crystallinity, handleability, and storage stability.
  • This crystal of mirtazapine 1Z dihydrate has a unique diffraction peak when the diffraction angles (20) are 9.28, 14.36, 20.46 and 26.92 in X-ray diffraction. Things.
  • the crystal of mirtazapine hydrate can be easily prepared as follows, for example, by using crude mirtazapine as a starting material. The crude mirtazapine has a purity of about 99% or less and can be prepared, for example, by the method described in US Pat. No. 4,062,848.
  • the crude mirtazapine used in the present invention is a solution of 2 g of crude milled zapine in 1 OmL of methanol, and absorbance at a wavelength of 600 nm and wavelength of 400 nm in a 1 Omm quartz cell.
  • the absorbance at a wavelength of 600 nm was 0.1 or more, and the transmittance at a wavelength of 400 nm was measured using a measuring device (UV-2500 PC, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • UV-2500 PC manufactured by Shimadzu Corporation
  • the transmittance at 30 nm is 30% or less, and the color is measured with a color difference meter (Z-30 OA, color difference meter manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.) It means that the b value in the difference meter is 10 or more.
  • the solvent examples include lower alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; ketones such as acetone; esters such as methyl acetate; non-protonic organic solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide. And a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent.
  • lower alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
  • the amount of water relative to 100 parts by weight of the water-soluble organic solvent is from 50 to 200 parts by weight, preferably from 80 to 100 parts by weight, from the viewpoint of improving the yield and the purity and hue. It is desirably 0 parts by weight.
  • the amount of the solvent is usually 50 to 300 parts by weight, preferably 50 to 200 parts by weight, based on 100 parts by weight of mirtazapine, from the viewpoint of improving the yield and improving the purity and hue. It is desirable that the amount be 100 parts by weight, more preferably 100 to 100 parts by weight.
  • the temperature at which the crude mirtazapine is dissolved in the solvent is not particularly limited, but is usually from 0 to 80, preferably from 0 to 60, from the viewpoint of precipitating impurities as insoluble materials and efficiently removing them. It is more preferable that the temperature be 0 to 10 ° C.
  • the crude mirtazapine obtained by dissolving the crude mirtazapine in the solvent is used. It is preferable to add water to the mirtazapine solution.
  • the amount of water is preferably about 100 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solvent from the viewpoint of improving purity and hue.
  • decolorizing carbon may be appropriately added to the crude mirtazapine solution.
  • the amount of the decolorizing carbon used is preferably about 0.5 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of crude mirtazapine from the viewpoint of improvement in purity and hue.
  • a crude mirtazapine solution containing the decolorized carbon was added. It is preferable to stir the solution at a temperature of 0 to 70 ° C, preferably about 0 to 30 ° C for 10 to 60 minutes.
  • the decolorized carbon is filtered off, and the decolorized carbon is washed with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, methyl acetate, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and the crystal form is removed.
  • a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, methyl acetate, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and the crystal form is removed.
  • water is dropped into the obtained mill zapine solution in an amount of about 100 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the crude mill zapine. Is preferred. Thereafter, the obtained solution is cooled to a temperature of about 0 to 5 ° C, and a seed crystal of mirtazapine hydrate may be added to the solution to make the crystal form uniform.
  • the amount of the seed crystal is not particularly limited, but may be about 0.05 to 1 part by weight based on 100 parts by weight of crude mirtazapine.
  • the crystals of the obtained mirtazapine hydrate are collected by filtration, if necessary, the crystals are washed with, for example, a water-soluble organic solvent such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent of the water-soluble organic solvent and water. And then dried. Thus, crystals of mirtazapine hydrate are obtained.
  • the average particle size of the obtained mirtazapine hydrate crystals is usually 60 to 150 m, but if necessary, it may be pulverized with a pulverizer such as a hammer mill.
  • An anhydrous mirtazapine crystal having low hygroscopicity can be easily produced by drying mirtazapine hydrate crystals obtained by crystallization from a water-containing solvent as described above.
  • This anhydrous mirtazapine crystal has a diffraction angle (20) force of 9.14, 9.38, 14.16, 18.46, 18.8.56, and 20.80 in X-ray diffraction. When it is 56, it has a unique diffraction peak.
  • the mirtazapine hydrate crystals Before drying the mirtazapine hydrate crystals, it is preferable to pulverize the mirtazapine hydrate crystals so that the drying can be performed efficiently. This pulverization is performed after filtering the generated crystals of mirzapine hydrate, but in order to efficiently pulverize the crystals of mirzapine hydrate, the crystals of the mirtazapine hydrate are preliminarily prepared. Drying is preferred. Predrying can be performed by heating the crystals of mirtazapine hydrate to a temperature of 40 to 80 for about 1 to 6 hours.
  • Crushing can be performed using a crusher such as a hammer mill, a cutter mill, and an atomizer.
  • the pulverization is desirably carried out so that the average particle size of the millapine hydrate crystals after the pulverization is about 10 to 70, preferably about 20 to 60 m.
  • the average particle diameter was measured by using SALD 110, manufactured by Shimadzu Corporation, water as a medium, and Triton X—100 (ROHM) as a dispersant.
  • the heating temperature is from 70 to 110 ° C, preferably from 85 to 110 ° C, more preferably from 9 to 110 ° C from the viewpoint of shortening the drying time and avoiding deterioration of mirtazapine hydrate. It is desirable that the temperature be 0 to 105 ° C.
  • the drying time can be further reduced.
  • the degree of decompression is 1.33 to 13300 Pa, preferably 10 to 650 Pa, and more preferably. Is desirably 100 to 1995 Pa.
  • the drying of the crystals of mirtazapine hydrate is carried out until the water content of the obtained anhydrous mirtazapine crystals becomes 0.5% by weight or less, preferably 0.3% by weight or less. It is desirable from the viewpoint of imparting low hygroscopicity.
  • the mirtazapine crystals thus obtained have an exceptional moisture absorption of 0.6% by weight or less even when stored in air at 25 ° C and a relative humidity of 75% under atmospheric pressure for 500 hours. It exhibits remarkably excellent properties.
  • low-hygroscopic anhydrous mirtazapine crystals can be easily produced on an industrial scale, starting from mirtazapine hydrate crystals.
  • the obtained reaction mixture was added dropwise into a 1-L flask charged with 258.8 g of water, and then the inside of the flask was washed with 28.8 g of water. Next, the pH of the reaction mixture was adjusted to about 8 with a 25% aqueous sodium hydroxide solution, decolorized with 1.9 g of decolorizing carbon, filtered, and washed with 38 g of water.
  • Example 1 71 g of mirtazapine hydrate obtained in Example 1 was dissolved in 356 g of tert-butyl methyl ether at 50 ° C., and water and tert-butyl methyl ether were added at a temperature of 55 ° C. under normal pressure. Was azeotropically dehydrated, and 255.3 g of tert-butyl methyl ether was distilled off. Next, the solution was cooled to 0-5 ° C, aged for 30 minutes, and filtered. The obtained crystals were washed with 52 g of cold tert-butyl methyl ether (about 0 to 5 ° C.) and dried to obtain 52 g of mirtazapine in white. The HP LC purity of the milled zapine was 99.9%.
  • Example 3 5 g of mirtazapine hydrate obtained in Example 1 was pre-dried under reduced pressure at 55 ° C. for 2 hours. The water content was 2.6% by weight.
  • the pre-dried mirtazapine hydrate was pulverized in a mortar, and the average particle diameter [measurement device: S ALD 110, manufactured by Shimadzu Corporation, medium: water, dispersant: Triton X -100 (measured by Rohm and Haas Co., Ltd., trade name).
  • the powder was dried at 90 ° C under a reduced pressure of 133,3 Pa for 6 hours, and the water content was 0.4% by weight.
  • the average particle size of the powder after drying was 41.2 tzm.
  • Millite zapine hydrate 5 obtained in Example 1 was pre-dried under reduced pressure at 55 ° C. for 2 hours.
  • the water content was 2.8% by weight.
  • the pre-dried mirtazapine hydrate was pulverized in a mortar to obtain a powder having an average particle diameter of 52.87 m.
  • Example 2 5 g of mirtazapine hydrate obtained in Example 1 was pre-dried under reduced pressure at 55 for 2 hours. The water content was 2.7% by weight.
  • the pre-dried mirtazapine hydrate was pulverized in a mortar to obtain a powder having an average particle diameter of 47.7 m.
  • the powder was dried at 90 ° C under a reduced pressure of 133,3 Pa for 4 hours to obtain a water content of 0.4% by weight, and further dried for 3 hours to obtain a water content of 0.227% by weight.
  • the average particle size of the powder after drying was determined to be 110.4 m.
  • the obtained product was analyzed by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC), and as a result, 98.1% of mirtazapine was formed in the reaction solution.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • 8660 g of water was added dropwise at 0 to 5 ° C, and 1397 g of water was further added.
  • a solution prepared by dissolving 3143 g of sodium hydroxide in 9428 g of water was added dropwise at a temperature of 30 ° C. or lower to adjust the pH to 1-2.
  • the reaction solution was decolorized by adding 67 g of decolorizing carbon at 20-30 ° C., filtered, and filtered with water.
  • the decolorized charcoal was washed with 1 330 g.
  • the filtrate was washed by adding 2095 g of toluene, the toluene layer was separated, 2095 g of toluene was added to the aqueous layer, and then a solution prepared by dissolving 936 g of sodium hydroxide in 2810 g of water was added.
  • the solution was dropped at a temperature of 50 ° C. or less to adjust the pH to 8 or more. Thereafter, liquid separation was performed at 75 to 80 ° C., and the organic layer was separated.
  • heptane (20995 mL) was added dropwise to the organic layer at 50 to 60 ° C to precipitate crystals, which were cooled to 0 to 5 ° C and then aged for 1 hour. After filtration, 160 mL of toluene and 160 mL of heptane were mixed, and the crystals were washed with a liquid cooled to 0 to 5 ° C.
  • Crude mirtazapine [absorbance at a wavelength of 600 nm: 2.4154] The transmittance at a wavelength of 400 nm was 0.01%, and the b value of the color difference meter was 22.0].
  • the solution was cooled at 0 to 5 ° C for 1 hour, filtered, and mixed with 43.2 mL of methanol and 129.6 mL of ion-exchanged water at a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the crystals were washed.
  • the crystals are dried at 60 ° C and the crystals of mirtazapine 1 Z2 hydrate 1 2 1.
  • Example 6 The crystals of mirtazapine 1 dihydrate obtained in Example 6 were dried at 90 to 95 ° C. under a reduced pressure of 133 to 1862 Pa. The water content of the obtained anhydrous mirtazapine crystal was measured by the Karl'Fisher method and found to be 0.1% by weight. Its melting point was 114 ° C to 116 ° C. Comparative Example 3
  • the crude mirtazapine obtained in Production Example 1 was recrystallized according to the method described in US Pat. No. 4,062.848. That is, 20 g of the crude mirtazapine obtained in Production Example 1 was dissolved by heating in 140 mL of tert-butyl methyl ether, 0.2 g of decolorizing carbon and 0.2 g of celite were added, and the mixture was decolorized and filtered. The mixture was concentrated until the amount became 41.2 g, 5.4 g of tert-butyl methyl ether was added thereto, and the mixture was cooled to 3 ° C. for crystallization. Thereafter, the mixture was filtered and dried at 50 ° C. to obtain 16.5 g of mirtazapine crystals.
  • the obtained mirtazapine crystals were dried at 90 to 95 ° C under a reduced pressure of 1330 to 1995 Pa, and the water content was measured by Karl Fischer method. It was a target.
  • Example 7 the mirtazapine crystals obtained in Example 7 and Comparative Example 3 were placed in a petri dish, placed in a thermostatic chamber having a relative humidity of 75% and a room temperature of 25 ° C, and the change in the amount of absorbed moisture of the crystals was examined.
  • Fig. 2 shows the results.
  • the amount of moisture absorption is calculated by the formula:
  • Example 8 From the results shown in FIG. 2, the anhydrous mirtazapine crystals obtained in Example 7 showed a much higher moisture absorption after elapse of 500 hours compared to the miruzazapine crystals obtained in Comparative Example 3. It can be seen that they are extremely low and have extremely low hygroscopicity.
  • Example 8
  • the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour, and the crystals were filtered, and washed with a mixed solution of 350 g of methanol and 1291 g of ion-exchanged water (liquid temperature: 0 to 5 ° C). Dry under reduced pressure (4 to 5.3 kPa) at 50 to 60 ° C until the water content becomes 3.5% by weight or less, pulverize with a pulverizer (hammer mill), and obtain an average particle diameter of 20 im. A crystal of zapine hydrate was obtained.
  • Crystal parameters were determined based on the results of X-ray diffraction. The results are as follows.
  • Table 1 shows the atomic coordinates, isotropic temperature factor and occupancy
  • Table 2 shows the anisotropic temperature factor
  • Table 3 shows the interatomic (bond) distance
  • Table 4 shows the bond angle
  • Table 5 shows the twist angle .
  • FIG. 4 shows a molecular structure diagram of the mill azapine hydrate obtained in Example 8.
  • FIGS. 5, 6, and 7 show the crystal structure diagrams of the mill azapine hydrate obtained in Example 8 in the a-axis direction, the b-axis direction, and the c-axis direction, respectively.
  • the space group of the crystal of mirtazapine hydrate obtained in Example 8 was P 2, Z, which has a center of symmetry and is found to exist in a racemic form.
  • the position of the oxygen atom in the water molecule was estimated from the electron density distribution. Examination of the electron density distribution revealed that there were positions with a high probability of existence at two force points near the center of symmetry. This distance is 1.75 A. Compared to the van der Waals radius of oxygen atoms of 1.4 A, it is considered that two oxygen atoms exist at a distance of 1.75 A. It is difficult. Therefore, it is presumed that the oxygen atoms of the water molecule do not exist simultaneously in these two places, but in one of the two places in a random (probably temporal) manner. You.
  • Example 8 The mill zapine hydrate obtained in Example 8 was dried in an atmosphere at 50 to 60 ° C. for 17 hours, and its water content became 2.2%. In addition, an atmosphere of 85-95 ° C After drying in an atmosphere for 23 hours, anhydrous mirtazapine crystals (average particle size: 118 m) having a water content of 0.58% were obtained.
  • FIG. 9 shows a micrograph (magnification: X200) of the obtained crystal.
  • FIG. 10 shows a micrograph (magnification: X200) of the obtained crystal after drying.
  • the crystals of the mill zapine hydrate obtained in Example 8 were dried at a temperature of 85 to 105 ° C. under a reduced pressure of 600 to 1333 Pa, and 6 hours from the start of drying. 99.5 g of anhydrous mirtazapine crystal having a water content of 0.46% by weight and a water content after 10 hours of 0.3% by weight were obtained.
  • the physical properties of the obtained anhydrous mirtazapine crystal are as follows.
  • the obtained crystals were washed with a mixture of methanol (21.6 kg) and ion-exchanged water (81.2 kg) (liquid temperature: 2.6 ° C) to obtain wet crystals (83.9 kg). It was dried at 60-95 ° C. for 11 hours under reduced pressure of 26 66-53 33 Pa to obtain 72.5 kg of mirtazapine hydrate. The yield was 89.5%.
  • the obtained crystals were pulverized with an atomizer. 54.3 kg of the crushed crystals were further dried under a reduced pressure of 133 to 400 Pa at 90 to 95 ° C for 7 hours to obtain 52.5 kg of anhydrous mirtazapine.
  • the purity of the crystals of the anhydrous mirtazapine was 99.997%.
  • the average particle size of the obtained crystals was 25.5 ⁇ m, and the bulk density was 0.27 gZmL for dynamic and 0.51 gZmL for static.
  • the absorbance at a wavelength of 600 nm was 0.0048
  • the transmittance at a wavelength of 400 nm was 98.84%
  • the b value of the color difference meter was 2.42.
  • the manufacturing method of this invention the effect that the hygroscopic property and the stable anhydrous mill zapine crystal can be manufactured by a simple industrial method is produced. Further, since the anhydrous mirtazapine crystal of the present invention has excellent low hygroscopicity, it can be suitably used, for example, as an antidepressant.

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Description

明 細 書 無水ミルタザピン結晶およびその製造方法 技術分野
本発明は、 無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、 ならびにミルタザピン 水和物の結晶およびその製造方法に関する。 さらに詳しくは、 抗鬱剤として有用 な低吸湿性を有する無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、 ならびに該無水 ミル夕ザピン結晶の製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびそ の製造方法に関する。 背景技術
ミル夕ザピンの純度を高める方法としては、 ミルタザピンを石油エーテルなど から再結晶させる方法が提案されている （米国特許第 4, 062, 848号明細書） 。 しかし、 この方法に、 純度が 9 5〜9 9 %程度の粗製ミルタザピンを用いた場 合には不純物が油状で析出するため、 ミルタザピンの結晶化が阻害され、 しかも 高純度を有するミル夕ザピンを結晶化させることが困難となるという欠点がある o
また、 このミル夕ザピンの結晶は、 吸湿性を有するため、 乾燥条件下でないと 取扱いおよび保存ができないという欠点がある。
従って、 粗製のミルタザピンから高純度を有するミルタザピンを効率よく製造 することができる製法の開発、 および吸湿性が低 、ミルタザピン結晶の開発が待 ち望まれている。
本発明の目的は、 前記従来技術に鑑みてなされたものであり、 粗製ミルタザピ ンから高純度ミルタザピンを効率よく製造しうる方法、 および低吸湿性を有する 無水ミルタザピン結晶およびその製造方法、 ならびに該無水ミルタザピン結晶の 製造中間体として有用なミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法を提供す ることである。 発明の開示
本発明によれば、
( 1 ) 25 °Cおよび相対湿度 75%の空気中で大気圧下、 50 0時間保存したと きの吸湿量が 0. 6重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶、
(2) ミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることを特徴とする 25°Cおよび相 対湿度 75%の空気中で大気圧下、 5 0 0時間保存したときの吸湿量が 0. 6重 量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶の製造方法、 ならびに
(3) 式 （ I) :
L n ( 。) (0
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 1〜5の整数を示す）
で表されるミルタザピン水和物の結晶およびその製造方法
が提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の実施例 1で得られたミルタザピン水和物の結晶の赤外吸収 スペクトルを示す図である。
第 2図は、 本発明の実施例 7および比較例 3で得られた無水ミルタザピン結晶 の吸水量の経時変化を示す図である。
第 3図は、 本発明の実施例 8で得られたミルタザピン水和物の結晶の X線回折 図である。
第 4図は、 本発明の実施例 8で得られたミルタザピン水和物の結晶の分子構造 図である。
第 5図は、 本発明の実施例 8で得られたミルタザピン水和物の結晶の a軸方向 の結晶構造図である。
第 6図は、 本発明の実施例 8で得られたミル夕ザピン水和物の結晶の b軸方向 の結晶構造図である。
第 7図は、 本発明の実施例 8で得られたミルタザピン水和物の結晶の c軸方向 の結晶構造図である。
第 8図は、 本発明の実施例 1 0で得られた無水ミルタザピン結晶の X線回折図 である。
第 9図は、 本発明の実施例 9で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させたと きの粒子の顕微鏡写真である。
第 1 0図は、 本発明の実施例 9で得られた無水ミルタザピン結晶を粉砕させた 後、 乾燥させたときの粒子の顕微鏡写真である。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 無水ミルタザピン結晶の 「無水」 とは、 実質的にミルタザ ピン結晶が水分を含有していないことを意味する。 より具体的には、 無水ミル夕 ザピン結晶の水分量は、 0 . 5重量％以下、 好ましくは 0 . 3重量％以下である ことが充分な低吸湿性を付与ずる観点から望ましい。
本発明の低吸湿性無水ミルタザピン結晶は、 2 5 °Cおよび相対湿度 7 5 %の空 気中で大気圧下、 5 0 0時間保存したときの吸湿量が 0 . 6重量％以下であるの で、 結晶の取扱い及び製剤化が容易になり、 保存安定性が向上する。 無水ミルタザピン結晶の原料化合物としては、 ミルタザピン水和物の結晶を用 いることができる。
ミルタザピン水和物の結晶としては、 式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 nは 1〜5の整数を示す）
で表されるものが挙げられる。 式中、 nは 2または 3であることが好ましい。 な かでも、 nは 2であること、 即ち、 ミルタザピン 1ノ 2水和物の結晶が、 結晶性 、 取扱性および保存安定性の観点から好ましい。 このミルタザピン 1Z2水和物 の結晶は、 X線回折において、 回折角 （20) が 9. 28、 1 4. 3 6、 20. 4 6および 26. 92であるときに、 特有の回折ピークを有するものである。 ミルタザピン水和物の結晶は、 例えば、 粗製ミルタザピンを出発物質として使 用することにより、 以下のようにして容易に調製することができる。 なお、 粗製 ミルタザピンは、 純度が 9 9 %以下程度のものであり、 例えば、 米国特許第 4, 06 2,848 号明細書に記載されている方法によって調製することができる。
より具体的には、 本発明に用いられる粗製ミルタザピンとは、 粗製ミル夕ザピ ン 2 gをメタノール 1 OmLに溶解させ、 1 Omm石英セルにて波長 6 0 0 nm における吸光度および波長 4 0 0 nmにおける透過率を測定装置 〔 （株） 島津製 作所製、 UV— 25 0 0 PC) で測定したときに、 波長 6 0 0 nmにおける吸光 度が 0. 1以上であり、 波長 4 0 0 nmにおける透過率が 3 0 %以下であって、 かつ色差計 〔日本電色工業 （株） 製、 色差計 Z— 3 0 OA) で測定したときの色 差計での b値が 1 0以上であるものをいう。
粗製ミル夕ザピンからミルタザピン水和物の結晶を製造するにあたって、 まず 、 粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる。
溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノールなどの低級アルコール； ジォ キサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル；ァセトンなどのケトン；酢酸メチ ルなどのエステル； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロ トン性有機溶媒などの水溶性有機溶媒と、 水との混合溶媒が挙げられる。 水溶性 有機溶媒のなかでは、 メタノール、 エタノールなどの低級アルコールが好ましい 。 なお、 水溶性有機溶媒 1 0 0重量部に対する水の量は、 収率の向上ならびに純 度および色相の改善の観点から、 5 0〜2 0 0 0重量部、 好ましくは 8 0〜1 0 0 0重量部であることが望ましい。
溶媒の量は、 収率の向上ならびに純度および色相の改善の観点から、 通常、 ミ ルタザピン 1 0 0重量部に対して 5 0〜3 0 0 0重量部、 好ましくは 5 0〜2 0 0 0重量部、 より好ましくは 1 0 0〜1 0 0 0重量部であることが望ましい。 粗製ミルタザピンを溶媒に溶解させる際の温度は、 特に限定がないが、 不純物 を不溶物として析出させ、 効率よく除去する観点から、 通常、 0〜8 0で、 好ま しくは 0〜6 0で、 さらに好ましくは 0〜1 0 °Cであることが望ましい。
なお、 粗製ミルタザピンを 6 0〜8 0 °Cの温度で溶媒に溶解させた場合には、 得られるミルタザピン水和物の純度を向上させる観点から、 粗製ミルタザピンを 溶媒に溶解させて得られた粗製ミルタザピン溶液に、 水を添加することが好まし レ、。 水の量は、 純度および色相の改善の観点から、 溶媒 1 0 0重量部に対して 1 0〜1 0 0重量部程度であることが好ましい。
また、 色相を改善するために、 粗製ミルタザピン溶液に脱色炭を適宜添加して もよい。 脱色炭の使用量は、 純度及び色相の改善の観点から、 粗製ミルタザピン 1 0 0重量部に対して、 0 . 5〜1 0重量部程度であることが好ましい。
次に、 色相を改善するために、 この脱色炭を添加した粗製ミルタザピン溶液の 液温を 0〜7 0 °C、 好ましくは 0〜 3 0 °C程度の温度で 1 0〜 6 0分間攪拌する ことが好ましい。
次に、 脱色炭を濾別し、 該脱色炭をメタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 アセトン、 酢酸メチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシドなどの水溶性有機溶媒で洗浄し、 結晶形を揃えるために、 0〜1 0 °C 程度の温度まで冷却することが好ましい。
次に、 得られたミル夕ザピン溶液には、 結晶析出の観点から、 水を粗製ミル夕 ザピン 1 0 0重量部に対して 1 0 0〜1 0 0 0重量部程度の量で滴下することが 好ましい。 その後、 得られた溶液を 0〜 5 °C程度の温度に冷却し、 結晶形を揃え るために、 ミルタザピン水和物の結晶の種晶をその溶液に添加してもよい。 この 種晶の量は、 特に限定されないが、 粗製ミルタザピン 1 0 0重量部に対して 0 . 0 5〜 1重量部程度であればよい。
なお、 ミルタザピンを溶解し、 晶析させる操作においては、 窒素などの不活性 ガス雰囲気下で行なうことが着色を防ぐ観点から好ましい。
なお、 得られたミルタザピン水和物の結晶を濾取した後には、 必要により、 例 えば、 メタノール、 エタノールなどの水溶性有機溶媒、 水、 または該水溶性有機 溶媒と水との混合溶媒で洗浄し、 次いで乾燥させてもよい。 かくしてミルタザピ ン水和物の結晶が得られる。 得られたミルタザピン水和物の結晶の平均粒子径は 、 通常、 6 0〜1 5 0 mであるが、 必要により、 ハンマ一ミルなどの粉砕機で 粉碎してもよい。
次に、 前記ミル夕ザピン水和物の結晶から、 無水ミルタザピン結晶を製造する 方法について説明する。
低吸湿性の無水ミルタザピン結晶は、 前記のようにして含水溶媒から結晶化さ せて得られたミルタザピン水和物の結晶を乾燥させることによって容易に製造す ることができる。 この無水ミルタザピン結晶は、 X線回折において、 回折角 （2 0 ) 力 9 . 1 4、 9 . 3 8、 1 4 . 1 6、 1 8 . 4 6、 1 8 . 5 6および 2 0 . 5 6であるときに、 特有の回折ピークを有するものである。
なお、 ミルタザピン水和物の結晶を乾燥する前には、 その乾燥を効率よく行な うことができるようにするために、 ミルタザピン水和物の結晶を粉砕することが 好ましい。 この粉砕は、 生成したミル夕ザピン水和物の結晶を濾過した後に行な うが、 ミル夕ザピン水和物の結晶の粉砕を効率よく行なうために、 該ミルタザピ ン水和物の結晶を予備乾燥させることが好ましい。 予備乾燥は、 ミルタザピン水 和物の結晶を 4 0〜 8 0での温度に 1〜 6時間程度加熱することによつて行なう ことができる。
粉碎は、 例えば、 ハンマーミル、 カッターミル、 アトマイザ一などの粉砕機を 用いて行なうことができる。 粉砕は、 粉砕後のミル夕ザピン水和物の結晶の平均 粒子径が 1 0〜7 0 、 好ましくは 2 0〜 6 0 m程度となるように行なうこ とが望ましい。 なお、 この平均粒子径の測定は、 （株） 島津製作所製、 SALD 1 1 0 0を用レ、、 媒体として水、 また分散剤としてトリ トン X— 1 0 0 (ローム
•アンド ·ハース社製、 商品名） を用いて行なうことができる。
乾燥は、 加熱下で行なうことが好ましい。 この場合、 加熱温度は、 乾燥時間を 短縮させる観点およびミルタザピン水和物の変質を回避する観点から、 7 0〜1 1 0°C、 好ましくは 8 5〜1 1 0°C、 より好ましくは 9 0〜1 0 5 °Cであること が望ましい。
乾燥を減圧下で行なうことにより、 さらに乾燥時間を短縮させることができる 。 減圧度は、 強力な真空ポンプを使用せずに、 短時間で乾燥を行なう観点から、 1. 3 3〜1 3 3 0 0 P a、 好ましくは 1 0〜6 6 5 0 P a、 より好ましくは 1 0 0〜1 9 9 5 P aであることが望ましい。
ミルタザピン水和物の結晶の乾燥は、 得られる無水ミルタザピン結晶の水分量 が 0. 5重量％以下、 好ましくは 0. 3重量％以下となるまで行なうことが、 得 られる無水ミルタザピン結晶に、 優れた低吸湿性を付与する観点から望ましい。 かくして得られるミルタザピン結晶は、 2 5°Cおよび相対湿度 7 5%の空気中 で大気圧下、 5 0 0時間保存したときであっても、 吸湿量が 0. 6重量％以下で あるという格別顕著に優れた性質を発現するものである。
以上説明したように、 本発明の製造方法によれば、 ミルタザピン水和物の結晶 を出発物質として、 低吸湿性の無水ミルタザピン結晶を容易に工業的規模で製造 することができる。
次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実 施例のみに限定されるものではない。 調製例 〔粗製ミルタザピンの製造〕
3 0 OmL容のフラスコに、 濃硫酸 1 4 4 gを仕込んだ後、 2— (4—メチル — 2—フェニルピペラジン一 1 一ィル） ピリジン一 3—メタノール 4 0 gを添加 し、 3 0〜4 0°Cで 8時間攪拌した。
得られた反応混合物を、 水 2 5 8. 8 gを仕込んだ 1 L容のフラスコ内に滴下 し、 次いで水 2 8. 8 gでフラスコ内を洗浄した。 次に、 この反応混合物の pH を 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液で約に 8とし、 脱色炭 1. 9 gで脱色し、 濾 過し、 水 3 8 gで洗浄した。
次に、 この洗浄後の溶液にトルエン 6 OmLを添加し、 次いで約 5 0 °Cの 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液を添加してこの溶液の pHを 8. 3とした。 その後、 この溶液を 7 5〜8 0°Cで水層と有機層の二層に分液した。 有機層に、 5 5〜6 0°Cでへブタン 4 1 gを滴下した後、 0〜5eCに冷却した。 同温度で、 1時間攪 拌し、 濾過した。
得られた結晶を、 トルエン 4 0 gとヘプタン 3 1 gの冷混合溶媒 （約 0〜5°C ) で洗浄し、 6 0°Cで減圧乾燥したところ、 黄色の粗製ミルタザピン 3 1. 7 g が得られた。 その収率は 8 4. 6 %であり、 高速液体クロマトグラフィーによる 純度 （以下、 HPLC純度という） は 9 7. 5%であった。 実施例 1
粗製ミル夕ザピン （H PLC純度： 9 8. 4 %) 76 gをエタノール 1 8 6 g に 6 0°Cで溶解し、 これに水 228 gと脱色炭 76 Omgを添加し、 70〜 75 °Cで 30分間保温した。 この溶液を濾過し、 脱色炭をエタノール 6. 2 gで洗浄 した後、 得られた濾液および洗浄液を 20〜3 0°Cに冷却した。
次に、 この溶液に、 水 7 1 4 gを 30分間かけて滴下し、 0〜5°〇で1時間冷 却し、 結晶を濾過し、 エタノール 1 5 gと水 8 0 gの冷混合溶媒 （約り〜 5°C) で洗浄した。 その後、 この結晶を 70°Cで乾燥して、 ミルタザピン水和物の結晶 77. 05 gを得た。 得られたミルタザピン水和物の物性は、 以下のとおりであ つた。
( 1 ) 水分量： 2. 3重量％
(2) HPLC純度： 9 9. 6%
( 3 ) 融点： 1 2 1〜 1 23 °C
(4) 赤外吸収スぺクトル：第 1図に示す。 実施例 2
実施例 1で得られたミルタザピン水和物 7 1 gを tert- ブチルメチルエーテル 35 6 gに 5 0°Cで溶解し、 常圧で 5 5°Cの温度で水と tert- プチルメチルェ一 テルとを共沸脱水し、 tert- ブチルメチルエーテル 25 5. 3 gを留去した。 次に、 この溶液を 0〜5°Cに冷却し、 30分間熟成し、 濾過した。 得られた結 晶を冷 tert- ブチルメチルエーテル （約 0〜5°C) 5 2 gで洗浄し、 乾燥して白 色のミルタザピン 5 2 gを得た。 このミル夕ザピンの HP L C純度は、 9 9. 9 %であった。 実施例 3 実施例 1で得られたミルタザピン水和物 5 gを減圧下で 5 5 °Cで 2時間予備乾 燥させた。 水分量は 2. 6重量％であった。
次に、 この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、 平均粒子径 〔 測定装置： (株） 島津製作所製、 S ALD 1 1 0 0、 媒体：水、 分散剤： トリ ト ン X— 1 0 0 (ローム ·アンド ·ハース社製、 商品名） にて測定、 以下同じ〕 が 2 0. 9 7 の粉末を得た。
この粉末を 9 0°Cで 1 3 3 3 P aの減圧下で 6時間乾燥したところ、 水分量が 0. 4重量％となった。 その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、 4 1. 2 tzmであった。 実施例 4
実施例 1で得られたミル夕ザピン水和物 5 を減圧下で 5 5 °Cで 2時間予備乾 燥させた。 水分量は 2. 8重量％であった。
次に、 この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、 平均粒子径が 5 2. 8 7 mの粉末を得た。
この粉末を 9 0°Cで 1 3 3 3 P aの減圧下で 1 0時間乾燥したところ、 水分量 が 0. 2 5重量％となった。 その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、 1 1 0. 4 mであった。 実施例 5
実施例 1で得られたミルタザピン水和物 5 gを減圧下で 5 5てで 2時間予備乾 燥させた。 水分量は 2. 7重量％であった。
次に、 この予備乾燥させたミルタザピン水和物を乳鉢で粉砕し、 平均粒子径が 4 7. 7 mの粉末を得た。
この粉末を 9 0°Cで 1 3 3 3 P aの減圧下で 4時間乾燥したところ水分量が 0 . 4重量％となり、 さらに 3時間乾燥したところ水分量が 0. 2 7重量％となつ た。 その乾燥後の粉末の平均粒子径を調べたところ、 1 1 0. 4 mであった c
比較例 1
粗製ミルタザピン （HPLC純度： 9 8. 4%) 1 0 gをトルエン 1 3 gに 7 5°Cで加熱溶解させ、 脱色炭 5 0 Omgで脱色し、 濾過した後、 0〜5°Cに冷却 して晶析させた。 その後、 濾過して結晶を回収し、 乾燥してミル夕ザピン 8. 1 gを得た。 色相は淡黄色で、 メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。 こ のミル夕ザピンの HPLC純度は、 9 8. 8%であった。 比較例 2
粗製ミルタザピン （HPLC純度： 98. 4 %) 1 0 gを tert- ブチルメチル エーテル 1 5 gに 5 5°Cで溶解し、 脱色炭 5 0 Omgで脱色し、 濾過し、 0〜5 °Cに冷却して晶析した。
得られた結晶を濾過し、 乾燥してミルタザピン 8. 6 gを得た。 得られたミル タザピンの色相は淡黄色で、 メタノールに溶解しない不溶物が含まれていた。 こ のミルタザピンの HPLC純度は、 9 8. 2%であった。 製造例 1
精製濃硫酸 5 0 27. 9 gを仕込んだ反応容器に、 窒素雰囲気で、 米国特許第 4.062.848号明細書に記載の方法に準じて調製した 1一 （3—ヒドロキシメチル ピリジルー 2—ィル） 一 2—フエ二ルー 4—メチルビペラジン 1 3 9 6. 8 gを 攪拌下、 0〜3 0°Cで分割して添加した。 添加後、 反応容器内の温度を 3 0〜4 0°Cで 8時間保温した。
次に、 得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー （以下、 HPLCという ) で分析した結果、 反応溶液中にはミルタザピンが 9 8. 1 %生成していた。 この反応溶液に、 0〜5°Cで水 8 6 6 0 gを滴下し、 さらに水 1 3 9 7 gを添 加した。 その後、 この反応溶液に、 水酸化ナトリウム 3 1 4 3 gを水 94 28 g に溶解させた溶液を 30°C以下の温度で滴下し、 pHを 1〜2に調整した。 次に 、 その反応溶液に、 20〜30°Cで脱色炭 6 7 gを添加して脱色し、 濾過し、 水
1 330 gで脱色炭を洗浄した。 濾液に、 トルエン 20 95 gを添加して洗浄し 、 トルエン層を分液し、 水層にトルエン 20 95 gを添加し、 次いで水 28 1 0 gに水酸化ナトリウム 936 gを溶解させた溶液を 5 0°C以下の温度で滴下し、 pHを 8以上とした。 その後、 75〜8 0°Cで分液し、 有機層を分取した。 次に、 この有機層に、 5 0〜6 0°Cでヘプタン 20 9 5 mLを滴下し、 結晶を 析出させ、 0〜5°Cに冷却した後、 1時間熟成した。 濾過後、 トルエン 1 6 0 0 mLとヘプタン 1 6 0 OmLを混合して 0〜5°Cに冷却した液で結晶を洗浄し、 粗製ミルタザピン 〔波長 6 0 0 nmにおける吸光度： 2. 4 1 54、 波長 4 0 0 nmにおける透過率： 0. 0 1 %、 色差計の b値： 22. 0〕 1 1 1 1. 8 gを 得た。
得られた粗製ミルタザピンの収率は 8 5 %であり、 HPLC純度は9 9. 0 % であった。 実施例 6
製造例 1で得られた粗製ミル夕ザピン 1 20 gをメタノール 3 6 OmLに溶解 させ、 脱色炭 1. 2 gを添加して脱色し、 濾過した後、 メタノール 1 2mLで脱 色炭を洗浄した。 その後、 20〜3 0°Cで、 攪拌下、 イオン交換水 1 1 1 6mL を滴下し、 1時間熟成した。
次に、 その溶液を 0〜5°Cで 1時間冷却し、 濾過した後、 メタノール 4 3. 2 mLとイオン交換水 1 29. 6mLとを混合した液温が 0〜5°Cの液で結晶を洗 浄した。 この結晶を 60°Cで乾燥してミルタザピン 1 Z2水和物の結晶 1 2 1.
25 gを得た （収率 97. 7%) 。 実施例 7
実施例 6で得られたミルタザピン 1 2水和物の結晶を 1 3 3 0〜 1 8 62 P aの減圧下で 9 0〜9 5 °Cで乾燥した。 得られた無水ミルタザピン結晶の水分量 をカール 'フィッシャー法で測定したところ、 0. 1重量％であった。 また、 そ の融点は 1 1 4〜 1 1 6 °Cであつた。 比較例 3
製造例 1で得られた粗製ミルタザピンを米国特許第 4, 062.848 号明細書に記載 の方法に準じて再結晶させた。 すなわち、 製造例 1で得られた粗製ミルタザピン 20 gを tert- ブチルメチルエーテル 1 4 0mLに加熱溶解させ、 脱色炭 0. 2 gおよびセライト 0. 2 gを添加して脱色濾過し、 その溶液の量が 4 1. 2 gと なるまで濃縮し、 これに tert- ブチルメチルエーテル 5. 4 gを添加し、 3°Cま で冷却して結晶化した。 その後、 濾過し、 50°Cで乾燥してミルタザピンの結晶 1 6. 5 gを得た。
次に、 この結晶 1 0 gを石油エーテル （沸点： 4 0〜6 0°C) 20 0 mLに加 熱溶解し、 0〜5°Cに冷却してミルタザピンの結晶 4 gを得た。
得られたミルタザピンの結晶を 1 330〜 1 9 9 5 P aの減圧下、 9 0〜9 5 °Cで乾燥し、 その水分量をカール ·フィ ッシャー法で測定したところ、 0. 1重 量的であった。
次に、 実施例 7および比較例 3で得られたミルタザピンの結晶をシャーレに入 れ、 相対湿度が 75 %で室温が 25 °Cの恒温室内に入れ、 その結晶の吸湿量の変 化を調べた。 その結果を第 2図に示す。 なお、 吸湿量は、 式：
〔吸湿量 （重量 〕
= 〔吸湿後の結晶の重量 （g) -吸湿前の結晶の重量 （g) 〕
÷ 〔吸湿前の結晶の重量 （g) 〕 X 1 0 0 によって求められる。
第 2図に示された結果から、 実施例 7で得られた無水ミルタザピン結晶は、 比 較例 3で得られたミル夕ザピン結晶と対比して、 5 0 0時間経過後における吸湿 量が非常に低く、 低吸湿性に著しく優れていることがわかる。 実施例 8
粗製ミルタザピン （H PLC純度： 9 9. 0 %) 1 1 95. 4 6 gをメタノ一 ル 4 728 gに 0〜5°Cで溶解し、 これに脱色炭 1 2 gを添加し、 5 °Cで 1 5分 間攪拌した。 この溶液を 0〜 5 °Cで濾過した後、 イオン交換水 4 0 6 5 gを濾液 に流入し、 種晶 1 0 0 m gを加えた。 0〜 1 0 °Cでィォン交換水 9 70 7 gを滴 下し、 結晶化させた。 0〜5°Cで 1時間攪拌し、 結晶を濾過し、 メタノール 34 0 gとイオン交換水 1 2 9 1 gの混合液 （液温： 0〜5°C) で結晶を洗浄した。 減圧下 （4〜5. 3 kPa) 、 5 0〜6 0°Cで水分量が 3. 5重量％以下となる まで乾燥し、 粉砕機 （ハンマーミル） で粉砕し、 平均粒子径が 20 imのミル夕 ザピン水和物の結晶を得た。
粉砕前のミルタザピン水和物の結晶の X線回折を調べた。 その結果を第 3図に 示す。 また、 X線回折の測定条件を以下に示す。
〔X線回折の測定条件〕
① 測定装置：理学電機 （株） 製、 A 7 R V)
② 照射 X線： CuKひ線
③ 加速電圧： 3 0 k V
④ 加速電流： 1 5mA
X線回折の結果に基づいて、 結晶バラメータを求めた。 その結果は、 以下のと おりである。
① 結晶系：単斜晶系
② ブラべ一格子： Primitive (単純） ③ 空間群： （P 2 , /a)
④ Z値： 4
⑤ 格子パラメ一ター
a = 9. 0 0 6 ( 1 ) A
b= 1 7. 3 0 9 ( 2) A
c = 9. 8 0 1 ( 1 ) A
;5= 1 0 6. 0 7 ( 1 ) 。
V= 1 4 6 8. 1 (4 ) A3
以上の結果に基づいて最小二乗法による精密化を行ない、 原子座標、 等方性温 度因子 (Beq) および占有率 (occ) 、 異方性温度因子、 原子間 （結合） 距離、 結合 角度、 ならびにねじれ角を求めた。
原子座標、 等方性温度因子および占有率を表 1に、 異方性温度因子を表 2に、 原子間 （結合） 距離を表 3に、 結合角度を表 4、 ねじれ角を表 5に示す。
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Z,8990/00«ir/I3d 表 5
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以上の結果に基づいて、 実施例 8で得られたミル夕ザピン水和物の分子構造図 を第 4図に示す。
また、 実施例 8で得られたミル夕ザピン水和物の a軸方向、 b軸方向および c 軸方向の結晶構造図をそれぞれ第 5図、 第 6図および第 7図に示す。
なお、 各図中、 水素原子は幾何学的に計算したものである。 また、 水分子の水 素原子位置は、 電子密度からは決定することができなかつた。
以上の結果から、 実施例 8で得られたミルタザピン水和物の結晶の空間群は P 2 , Z であり、 対称中心を有し、 ラセミ体で存在していることがわかる。 なお、 水分子の酸素原子位置は、 電子密度分布から推定した。 電子密度分布を 調べたところ、 対称中心の近傍の 2力所に存在確率の高い位置があることがわか つた。 この距離は 1. 75 Aであり、 酸素原子のファンデルワールス半径 1. 4 Aとの比較から考えると、 2個の酸素原子が 1. 75 Aの距離で存在しているも のとは考えられがたい。 したがって、 水分子の酸素原子は、 これら 2力所に 1個 ずつ同時に存在しているのではなく、 無秩序 （おそらく時間的） に 2力所のいず れかに存在しているものと推定される。
そこで、 これら 2力所に酸素が存在していると仮定し、 その占有率をパラメ一 夕として変化させて精密化を行った。 その結果、 占有率は 0. 5付近で集束した o
このことから、 1個の酸素原子がこれら 2力所に無秩序な状態で存在している と考えられる。 最終的には、 占有率を 0. 5に固定し、 他のパラメータを精密化 した。
また、 水分子の占有率が 0. 5であることから、 結晶中のミルタザピン分子と 水分子のモル比は 2 ： 1となった。
また、 結晶中では、 ミルタザピン分子の窒素原子と水分子の酸素原子との間に 水素結合が形成されていた （図中において、 破線で示される結合）。 その結合距 離は、 以下のとおりであった。 なお、 〇 （ 1 ) * は、 〇 （ 1 ) を対称操作で移動 させた原子である。
Ν ( 1 ) · · · · 0 ( 1 ) : 2. 752 (7) A
N ( 1 ) · ■ · · 0 ( 1 ) * ： 2. 9 6 8 ( 7 ) A 実施例 9
実施例 8で得られたミル夕ザピン水和物を 5 0〜6 0°Cの雰囲気中で 1 7時間 乾燥させたところ、 その含水率が 2. 2%となった。 さらに、 8 5〜95°Cの雰 囲気中で 2 3時間乾燥させると、 含水率が 0. 5 8%の無水ミルタザピン結晶 （ 平均粒子径： 1 1 8 m) が得られた。
次に、 この無水ミルタザピン結晶を粉砕し、 平均粒子径 5 9 mの結晶を得た 。 得られた結晶の顕微鏡写真 （倍率 X 200 ) を第 9図に示す。
次に、 得られた結晶を 8 5〜9 5°Cの雰囲気中で 6時間乾燥させたところ、 含 水率が 0. 1 4%となり、 さらに 9 5〜1 0 5 °Cの雰囲気中で 7時間乾燥させる と、 含水率が 0. 0 50 となった。 その無水ミルタザピン結晶を平均粒子径は 、 1 3 0 zmであった。 得られた乾燥後の結晶の顕微鏡写真 （倍率 X 20 0 ) を 第 1 0図に示す。
以上の結果から、 破砕した無水ミルタザピンの結晶は、 乾燥させることにより 、 成長したことがわかる。 実施例 1 0
実施例 8で得られたミル夕ザピン水和物の結晶を 6 0 0〜 1 3 3 3 P aの減圧 下、 8 5〜1 0 5 °Cの温度で乾燥したところ、 乾燥開始から 6時間後の含水量が 0. 4 6重量％、 1 0時間後の含水量が 0. 3重量％である無水ミルタザピン結 晶 9 9 9. 5 gを得た。 得られた無水ミルタザピン結晶の物性は、 以下のとおり である。
( 1 ) 水分量： 0. 3重量％
(2) HPLC純度： 9 9. 8 %
(3) 粉末 X線回折 （理学電気 （株） 製、 商品名： ミニフレックス、 CuKひ線 、 30 kV、 1 5mV) ：結果を第 8図に示す。 実施例 1 1
窒素雰囲気下、 メタノール 332 kgに粗製ミルタザピン （H PLC純度 9 8 . 8%) 84 ¾： 8を2〜4°〇で、 35分間攪拌し、 溶解させ、 これに脱色炭 l k gを添加し、 2〜4°Cで 3 0分間攪拌した。 0〜2°Cで濾過した後、 イオン交換 水 28 5 kgを 30分間で濾液に流入し、 種晶 8 0 gを加えた。 5〜7°Cでィォ ン交換水 6 8 2 kgを滴下し、 結晶化させた。 1〜5°Cで 6 5分間攪拌し、 結晶 を濾過し、 メタノール 24 kgとイオン交換水 90. 8 kgの混合液 （液温 0〜 〜5°C) で結晶を洗浄した。 その結果、 湿結晶 9 3. 3 kgが得られた。 その乾 燥重量は 8 0. 5 kgであった。
メタノール 2 9 7. 1 kgに窒素雰囲気下で湿結晶 87 k gを加え、 2. 8 °C で攪拌し、 さらにメタノール 24 kgを加え、 攪拌し、 溶解させ、 これに脱色炭 l kgを添加し、 3. 3°Cで 1 5分間攪拌した。 3. 4 °Cで濾過した後、 イオン 交換水 25 5 kgを 4 5分間で濾液に滴下し、 種晶 8 0 gを加えた。 5〜7. 8 °Cでイオン交換水 6 6 6 k gを 75分間かけて滴下し、 2. 6〜5°Cで 4 0分間 攪拌した後、 濾過した。 得られた結晶をメタノール 2 1. 6 kgとイオン交換水 8 1. 2 kgの混合液 （液温 2. 6°C) で洗浄し、 湿結晶 8 3. 9 kgを得た。 2 6 6〜 5 3 3 P aの減圧下、 6 0〜 9 5 °Cで 1 1時間乾燥し、 ミルタザピン水 和物 72. 5 kgを得た。 その収率は 8 9. 5%であった。
次に、 得られた結晶をアトマイザ一で粉砕した。 粉砕した結晶 54. 3 k gを さらに 1 3 3〜4 0 0 P aの減圧下で 9 0〜 9 5 °Cで 7時間乾燥し、 無水ミルタ ザピン 5 2. 5 kgを得た。 その無水ミルタザピンの結晶の純度は 9 9. 9 9 7 %であった。 得られた結晶の平均粒子径は、 25. 5〃mであり、 嵩密度は動が 0. 27 gZmLであり、 静が 0. 5 1 gZmLであった。 また、 波長 6 0 0 n mにおける吸光度は 0. 0 04 8であり、 波長 4 0 0 nmにおける透過率は 9 8 . 84 %であり、 色差計の b値は 2. 4 2であった。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、 吸湿性がほとんどなレ、安定な無水ミル夕ザピン結 晶を簡便な工業的方法により製造することができるという効果が奏される。 また、 本発明の無水ミルタザピン結晶は、 優れた低吸湿性を有するものである ので、 例えば、 抗鬱剤として好適に使用しうるものである。

Claims

請求の範囲
1. 2 5 °Cおよび相対湿度 7 5%の空気中で大気圧下、 5 0 0時間保存したと きの吸湿量が 0. 6重量％以下である低吸湿性無水ミルタザピン結晶。
2. 含水量が 0. 5重量％以下である請求項 1記載の無水ミルタザピン結晶。
3. ミル夕ザピン水和物の結晶を乾燥させることを特徴とする 2 5°Cおよび相 対湿度 7 5 %の空気中で大気圧下、 5 0 0時間保存したときの吸湿量が 0. 6重 量％以下である無水ミルタザピン結晶の製造方法。
4. ミルタザピン水和物を粉砕した後に、 乾燥する請求項 3記載の無水ミル夕 ザピン結晶の製造方法。
5. ミルタザピン水和物の結晶が、 式 （ I ) ：
(り
Figure imgf000026_0001
(式中、 nは 1〜5の整数を示す）
で表されるものである請求項 3記載の無水ミルタザピン結晶の製造方法 c
6 . ミルタザピン水和物の結晶を減圧下で加熱して乾燥させる請求項 3または 4記載の無水ミルタザピン結晶の製造方法。
7 . 式 （ I ) :
Figure imgf000027_0001
(式中、 ηは 1〜5の整数を示す）
で表されるミル夕ザピン水和物の結晶。
8 . 水溶性有機溶媒およぴ水を用いて粗製ミルタザピンを結晶化させることを 特徴とするミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
9 . 水溶性有機溶媒と水との混合溶媒から粗製ミルタザピンを結晶化させる請 求項 8記載のミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
1 0 . 粗製ミルタザピンを水溶性有機溶媒に溶解させた後、 水を添加する請求 項 8記載のミルタザピン水和物の結晶の製造方法。
1 1 . 粗製ミルタザピンを水溶性有機溶媒に溶解させた溶液の温度を 0〜 3 0 °Cに調整して水を添加する請求項 1 0記載のミル夕ザピン水和物の結晶の製造方 法。
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