JP6861430B2 - ホスフェニトインナトリウム水和物及びその合成中間体の製法 - Google Patents
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Description
ここで用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、またはイソプロパノール等の低級アルコールを用いることができる。これらアルコールの中でも、エタノールを用いることが好ましい。
ここで生成する3−クロロメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンは単離せずに、溶液のまま次の工程(2)に進むことができる。単離工程を省いて次の工程に進めるため、製造工程を1〜2日短縮することができる。
3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンの製造
フェニトイン30kg、37%ホルムアルデヒド19kg及びエタノール60Lを約50℃に加熱して数時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、水を60L加えて撹拌し、析出した結晶をろ別してエタノール60Lで洗浄した。得られた湿ケーキを減圧乾燥し、3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン(30kg、収率100wt%)を得た。
5,5−ジフェニル−3−[ビス(フェニルメチル)ホスホノキシメチル]−2,4−イミダゾリジンジオンの製造
3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン30kg、ジメチルホルムアミド0.6L、塩化チオニル13.5kg及び酢酸エチル150Lを約50℃に加熱して30分以上撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル60L及び水150Lを加えて混合して有機層を分離した。分離した有機層に無水硫酸ナトリウム3kgを加えて乾燥し、容量が約60Lになるまで減圧濃縮した。
濃縮した溶液に、酢酸エチル30Lを加え、さらにジベンジルリン酸カリウム30kg、炭酸カリウム0.7kg及びヨウ化カリウム0.35kgを加えた後、約70℃に加熱して数時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル60Lを加えて水で洗浄した後、活性炭1.3kgを加えて撹拌し、ろ別した。有機層を減圧濃縮し、トルエン300Lを加えて加熱撹拌した後、冷却した。析出した結晶をろ別してトルエンで洗浄し、5,5−ジフェニル−3−[ビス(フェニルメチル)ホスホノキシメチル]−2,4−イミダゾリジンジオンの湿結晶を得た。
5,5−ジフェニル−3−ホスホノキシメチル−2,4−イミダゾリジンジオンの製造
実施例2で得られた5,5−ジフェニル−3−[ビス(フェニルメチル)ホスホノキシメチル]−2,4−イミダゾリジンジオンの湿結晶(得られた状態のままのもの)、メタノール150L及び5%パラジウム炭素1.5kgを混合しながら水素ガスを通気して反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、濃縮物にアセトン60Lを加えて60℃以上で30分以上加熱した。次いで冷却してトルエン30Lを加え、10℃以下で一夜撹拌した。析出した結晶をろ別してトルエンで洗浄し、減圧乾燥を一夜行って5,5−ジフェニル−3−ホスホノキシメチル−2,4−イミダゾリジンジオン(20kg、収率67wt%(3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン基準))を得た。
ホスフェニトインナトリウム水和物の製造
5,5−ジフェニル−3−ホスホノキシメチル−2,4−イミダゾリジンジオン20kg、水35L及びエタノール50Lを混合して撹拌しながら約4%の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8.2〜9.3に調節した。次いで酸で洗浄処理した活性炭(Cabot Norit Nederland社製NORIT(登録商標) SX PLUS)0.9kgを加えて撹拌してろ別し、ろ液にアセトン300Lを加え冷却しながら30分間撹拌した。析出した結晶をろ別し湿結晶を室温、常圧で一夜乾燥してホスフェニトインナトリウム水和物(23kg、収率115wt%)を得た。
Claims (3)
- 3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンの製造方法であって、
5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、ホルムアルデヒド及びアルコールを加熱する工程の後、
得られた反応物に水を加えて結晶を析出させ、続いて析出した結晶をアルコールで洗浄した後に乾燥を行う工程を含み、かつアルカリ性物質を用いない方法。 - ホスフェニトインナトリウム水和物の製造方法であって、
5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン(フェニトイン)、ホルムアルデヒド及びアルコールを加熱する工程の後、
得られた反応物に水を加えて結晶を析出させ、続いて析出した結晶をアルコールで洗浄した後に乾燥を行う工程を含み、かつアルカリ性物質を用いずに3−ヒドロキシメチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンを製造する工程を含む方法。 - 前記ホスフェニトインナトリウム水和物が、ホスフェニトインナトリウム・7水和物である請求項2に記載の方法。
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