KR830000081B1 - 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-치환히단토인의 제조방법 - Google Patents

5-(4-하이드록시페닐)-1,3-치환히단토인의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

5-(4-하이드록시페닐)-1,3-치환히단토인의 제조방법
본 발명은 곰팡이, 효모, 박테리아등의 광범위한 미생물에 대하여 강력한 정균력을 가진 다음 구조식(Ⅰ)의 신규화합물에 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1은 수소 또는 1-하이드록시 저급알킬등을 나타내며,
R2는 1-하이드록시 저급알킬을 나타낸다.
본 명세서에서
Figure kpo00002
저급알킬”이란 용어는 탄소수가 1내지 3인 메틸, 에틸, 프로필등의 알킬기를 의미한다.
전술한 구조식(Ⅰ)에서 바람직한 화합물은 R1이 수소이며 R2가 하이드록시메틸이거나, R1과 R2가 모두 하이드록시메틸 이거나, R1과 R2가 모두 1-하이드록시에틸이거나, 또는 1-하이드록시프로필인 화합물이다.
이러한, 화합물이 예를들면,
5-(4-하이드록시페닐)-3-하이드록시메틸히단토인(화합물 A)
5-(4-하이드록시페닐)-1,3-비스(하이드록시메틸)히단토인(화합물 B)
5-(4-하이드록시페닐)-1,3-비스(1-하이드록시에틸)히단토인(화합물 C)
5-(4-하이드록시페닐)1,3-비스(1-하이드록시프로필)히단토인(화합물 D)등이 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 상술하면 다음과 같다.
다음 구조식(Ⅱ)의 5-(4-하이드록시페닐) 히단토인에 물, 알콜 또는 알콜수용액을 용매로 하고 pH 5-8.5 및 40-80℃에서 다음 구조식(Ⅲ)의 알데하이드와 반응시켜 상기 구조식(Ⅰ)의 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-히단토인인 다음구조식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)를 제조하는 방법인 것이다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
상기 구조식(Ⅲ)의 알데하이드류는 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드등을 말한다.
상기구조식(Ⅱ)의 5-(4-하이드록시페닐) 히단토인은 통상의 방법으로 다음 구조식(Ⅳ)의 알란토인에 페놀을 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00004
본원 발명의 신규화합물의 제법에 있어 반응온도와 반응혼합물의 pH는 반응속도 및 반응생성물의 수득율에 큰 영항을 미치는 요인이 된다. 즉, 반응속도를 증가시키기 위하여 반응온도를 너무 올리면 바람직하지 못한 알데히드의 감소나 축합물 생성등의 부반응이 일어나서 수율이 감소한다.
한편, 반응혼합물의 pH가 높을수록 반응속도는 급격히 증가하나 히단토인환이 깨지는 부반응이 일어나고 아울러 포름알데히드의 일부는 알카리에 의하여 자동산화환원반응을 일으킬 수 있어 수율의 저하를 초래한다.
한편, pH를 낮게하여 전술한 부반응을 억제시키면 이세트알데히드, 프로피온알데히드등은 그 비등점도 낮고 또 반응성도 약하기 때문에 반응속도가 너무 느리고 또 바람직하지 못한 분자내 제거반응 물질로 추정되는 난용성 물질이 생성된다.
본 발명자의 연구결과에 의하면 반응의 용매로는 돌, 알콜 혹은 알콜수용액을 사용하고 반응의 용이도에 따라 PH를 5-8.5로 하고 반응온도를 40-80℃로 하여 적당한 반응속도를 유지하면서 한편으로 전술한 부반응을 억제할 수 있음을 발명하였다.
이와 같이 제조한 최종생성물은 각종 미생물에 대한 실험결과 한종 혹은 수종의 미생물에 대한 국부적인 효과가 있는 것이 아니라 곰팡이, 효모, 박테리아등 모든 미생물에 대하여 강력한 정균작용을 가지고 있다. 이 정균력은 현재 널리 사용되고 있는 각종 방부살균제와 비교해서 거의 동등하거나 우수한 방부력을 보여주고 있다.
일반적으로 실제 각종 제품에 사용되는 방부제는 인체에 대한 독성과 부작용이 적고 방부제 자체의 냄새나 색이 없으며 넓은 pH범위에서 저농도로서 광범위한 미생물에 대해 강력한 효과가 있는 것이어야 이상적인 방부제이다.
본 발명에 의한 화합물은 이러한 조건들을 완전히 갖추고 있는 우수한 방부제이다. 또한 본 발명에 의한 화합물은 미생물의 침해를 받아 품질의 열화를 일으킬 수 있는 제품에 대해 아주 효과적인 방부제로서 작용할 수 있다.
구체적인 제품의 예를들면,
과일, 야채, 쥬스, 우유, 치즈등의 유제품 및 곡류제품을 포함하는 식품과 동물성아교, 풀, 덱스트린, 스타치 페이스트(Starch Parte)와 그 용액, 화장품, 의약품, 검류(아라비아, 아카시아, 펙틴)와 목재, 펄프용액, 탄수화물, 단백질, 지방성분을 포함하는 각종 발효액 및 그 부산물과 폐기물등이다.
본 발명에 의한 화합물의 작용, 기작은 미생물에 대해 화학적인 길항작용을 가지고 있다고 생각된다. 즉, 미생물이 생육, 증식하기 위하여는 미생물이 생성되는 효소가 주위의 영양원과 결합하여 이를 자화하여 영양원으로 만드는데 본 발명에 의한 화합물이 미생물이 생성하는 효소와 강한 친화력으로 정상적인 영양원과 효소와의 결합을 저지시킴으로 미생물의 증식을 억제 시킨다고 생각된다.
위에서 얻은 화합물들의 미생물에 대한 정균 살균작용을 확인하기 위하여 박테리아, 효모 및 곰팡이에 대한 최소 저해농도를 측정하였다.
실험은 아래의 균주를 사용하였다.
1. 박테리아(Bacteria)
1) 그람포지티브 균(gram＋)
바시러스 스브틸리스(Bacillus subtilis), 스타피로코코스 아우레우스(staphylococcus aureus)
2) 그람네가티브 균(gram－)
수도모나스 에우로기노자(Pseudomonas aeruginosa)
2. 효모(Yeast)
캔디다 알비칸스(Candida albicans)
3. 곰팡이(Mold)
아스페러길루스 나이가(Aspergillus niger), 아스페러길루스 플라브스(Aspergillus flavus), 트리코데르마 비리디(Tricoderma viridi), 푸사리움 소라니(Fusarium solani).
먼저 박테리아에 대한 최소저해농도를 측정하기 위하여 뉴트리안트 브로스(Nurrientbroth) 10ml에 본 발명에 의한 화합물을 각기 단계적으로 희석하고 밀리포아여과지(0.45μ)로 여과하여 완전무균상태로 하였다.
이와 같이 본 화합물 A, B, C, D의 각종 농도 희석액 10ml에 상기 박테리아를 뉴트리안트 브로스(Nutrient broth)에서 24시간 배양시킨 균으로 1방울씩을 각각 접종하여(접종균수 106ce11/10ml)37℃에서 48시간 배양한 후 박테리아의 생육여부를 관찰하여다.
박테리아의 생육여부는 시험튜브의 혼탁도로서 판정한다. 균의 증식을 저해하는 최소의 농도를 최소저해농도(MIC : minimum inhibibitory concentration)라 한다.
본 발명에 의한 화합물들의 각종 박테리아에 대한 최소 저해 농도는 표 1과 같다.
[표 1] 본 발명에 의한 화합물의 박테리아에 대한 최소 저해농도 %(W/V)
Figure kpo00005
표 1에서 보는 바와 같이 화합물 A의 각종 박테리아에 대한 최소저해농도는 0.01-0.03%로서 화합물 B의 0.01-0.02%와 비슷하나 화합물C 및 D의 최소저해농도 0.07-0.15%보다는 약 10배 정도 강력한 정균작용을 나타내고 있다.
본 발명에 의한 화합물 A, B, C, D의 곰팡이 및 효모에 대한 정균효과의 측정은 박테리아의 경우와는 다른 방법에 의하여 실시하였다.
즉, 사브라우드덱스트로스아가(Sabouraud Dextrose Agar)에 본 발명에 의한 화합물 A, B, C, D를 적당농도로 희석한액 1ml을 가하여 균일하게 섞어 굳힌후 각 실험균의 포자 현탁액을 줄무늬로 접종하고 25℃에서 5일동안 배양하여 포자의 발아여부를 관찰한다.
이와 같은 방법으로 본 발명에 의한 화합물 A, B, C, D의 곰팡이 및 효모에 대한 최소저해농도를 구하였는데 그 데이타는 표 2와 같다.
[표 2] 본 발명에 의한 화합물의 곰팡이 및 효모에 대한 최소 저해농도 %(W/V)
Figure kpo00006
2표에서 보는 바와 같이 4종의 곰팡이 및 1종의 효모에 대한 최소저해농도를 측정한 결과 화합물A 및 B의 경우가 화합물C 및 D의 경우보다 우수한 정균작용을 보였으며, 동시에 A보다는 화합물 B가 강력한 정균작용을 가진것으로 판명되었다.
그러나 표 1과 비교하여 보면 화합물 A, B, C, D는 모두 곰팡이 및 효모보다는 박테리아쪽에 훨씬 강력한 정균력을 발휘하는 것을 볼수 있다.
[실시예 1]
5-(4-하이드록시페닐)히단토인 10.2g을 증류수 50g에 분산시키고 파라포름알데히드(순도 85%)3.53g을 가한다음 초산을 가하여 반응혼합물의 pH를 6정도 되게한 다음 서서히 온도를 올려 70℃ 가 되게 하면서 4시간 동안 교반한다. 반응이 진행됨에 따라 반응생성물의 물에 대한 용해도가 커서 전체반응혼합물이 점점 투명해지므로 반응혼합물이 완전히 균일하게 녹았을때로 보고 감압상태에서 용매를 증류하면 점성이 큰 유상액체가 남는다.
여기에 아세톤 50ml를 가하여 균일한 용액이 되게한 후 벤젠을 방울씩 가하여 냉소에서 침전을 석출시킨다. 침전을 여과, 건조하여 백색결정 18.7g을 얻었다.
이물질의 적외선 분광스펙트럼과 핵자기공명스펙트럼 및 원소분석치로부터 이 백색결정의 구조는 5-(4-하이드록시페닐)-3-하이드록시메틸히단토인임을 알았다. 수율 : 84.3% 융점(mp) : 142-144℃
Figure kpo00007
[실시예 2]
5-(4-하이드록시페닐)히단토인 19.2g을 증류수 50g에 분산시키고 85%포름알데히드 7.06g을 가한다음 0.1N수산화 암모늄용액으로 반응액의 pH를 7로 되게 조절하고 서서히 온도를 올려 80℃에서 4시간 유지하여 교반한다.
반응액이 점성있는 유상액체가 될때까지 감압 농축하고 이 유상액체를 아세톤과 벤젠으로 결정화하여 여과, 건조하여 흡습성이 큰 백색결정 19.9g을 얻었다.
이 백색결정의 적외선 분광스펙트럼과 핵자지공명스펙트럼으로 부터 이것의 구조식 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-비스(하이드록시메틸)히단토인임이 확인되었다. 수율 : 79.1%
[실시예 3]
5-(4-하이드록시페닐) 히단토인 19.2g을 에탄올 50ml에 분산시키고 아세트알데히드 15g을 가한 다음 0.1N수산화암모늄을 가하여 반응혼합물의 pH가 8이 되게 한다음 4시간 동안 환류한다. 박층 크로마토그라피법으로 반응이 완결되었음을 확인한후 과잉으로 남아있는 아세트알데히드와 용매를 감압농축하여 얻은 백색결정을 50%메탄올 수용액으로 재결정하여 22.8g의 백색 침상결정을 얻었다.
이물질의 적외선 분광스펙트럼과 핵자기공명스펙트럼으로 부터 이것의 구조는 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-비스(1-하이드록시에칠)히단토인임이 확인되었다. 수율 : 81.5% 융점(mp) : 287℃
[실시예 4]
5-(4-하이드록시페닐) 히단토인 19.2g을 에탄올 50ml에 분산시키고 프로피온알데히드 15g을 가한다음 0.1N 수산화암모늄으로 반응혼합물의 pH를 8이 되게한 다음 실시예 3과 동일하게 실시하였다.
8.0%메탄올 수용액으로 재결정하여 백색 침상결정 23.9g을 얻었다.
이물질의 적외선 분광스펙 트럼과 핵자기공명스펙트럼으로 부터 이것의 구조는 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-비스(1-하이드록시프로필) 히단토인임이 확인되었다. 수율 : 77.5% 융점(mp) : 282-284℃

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 5-(4-하이드록시페닐) 히단토인을 다음 구조식(Ⅲ)의 포름알데히드, 아세트알데히드 프로피온 알데히드등의 알데히드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 5-(4-하이드록시페닐)-1,3-치환히단토인을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    단, R1은 수소 또는
    Figure kpo00009
    을 나타내고,
    R2은
    Figure kpo00010
    을 나타내며,
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
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