DE3231572A1

DE3231572A1 - 5-(4-hydroxyphenyl)-hydantoin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in antimikrobiellen mitteln

Info

Publication number: DE3231572A1
Application number: DE3231572A
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Be Der
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 1981-08-26
Filing date: 1982-08-25
Publication date: 1983-03-24
Also published as: GB2104894B; GB2104894A; US4440934A

Description

Die Erfindung betrifft neue 5-(4—Hydroxyphenyl )-hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel I

in der R. ein Wasserstoffatom oder einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise i bis· 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen 1-Hydroxyalkylrest mit Λ bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis..3- Kohlenstoffatomen, und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet. ·.

Spezielle Beispiele für die 1-Hydroxyalkylreste sind die Hydroxymethyl-, 1-Eydroxyäthyl- und 1-Hydroxypropylgruppe.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und R_x. Wasserstoffatome und R₂ eine Hydroxymethylgruppe bedeuten oder in der X ein Wasserstoffatom und R^ und Rp Hydroxymethy!gruppen bedeuten oder in der X ein Wasserstoffatom und R^ und R₂ 1-Hydroxyäthylgruppen bedeuten oder in der X ein Wasserstoffatom, R_x. und R₂ 1-Hydroxypropy!gruppen bedeuten oder in der X ein Chloratom, R. ein Wasserstoffatom und R₂ eine Hydroxymejthylgruppe bedeutet.

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ^:

5-(4~Hydroxyphenyl)-3-hydroxymethylhydantoin (Verbindung A), 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(hydroxymethyl)-hydantoin (Verbindung B)
5-(4--Hy droxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxy athyl )-hydantoin (Verbindung C)

I- J

5-(^-Hydroxyphenyl.)-1,3-bis-(i-hydroxypropyl )-hydantoin (Verbindung D) und

(Verbindung E).
5

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfin dung wird folgendermaßen durchgeführt:

5_(/}._Hydroxyphenyl)-hydantoin der Formel Il 10

(II)

/ Vi XT

wird mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III

R-C=O (III)

3

während 3 "bis 5 Stunden bei Temperaturen von 40 bis 80°G in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol und bei einem pH-Wert von 5 his 8,5 umgesetzt. Es werden die Hydantoin Derivate der Formel I a oder Ib erhalten.

HO-^ %—CH C = O ' (la)

"V r> 70 W

-ti. - ^- ^m IN ^ X^

0 C '· R₃' ^0H

L . ■ ■ ■ J

' ··' · ..." ".„"' * O O O 1 Γ ¹¹I

_Γ .· :·::::■:;.- 313 Ib /2

HQ-// Λ— cn C = O fib)

E, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe. X ist ein Wasserstoff- oder Chloratom.

Spezielle Beispiele für verwendbare Aldehyde der allgemeinen Formel III sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd.

Das 5-(3-0klor-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxymethy!hydantoin kann folgendermaßen hergestellt werden:

5-(4-Hydroxyphenyl)~hydantoin wird in Methanol gelöst und Chlorgas wird während 1 bis 2 Stunden in die Lösung bei einer Temperatur von 25 bis 35⁰C eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Bückstand mit Wasser versetzt. Dabei fällt das 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-hydantoin der Formel IV aus. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

S

C=O

Cl₂

V₅ Λ y, N

HO-C ^λ>—CH C=O (IV)

^C N^

Cl O^ H

L _Ι

Das erhaltene 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)~hydantoin wird danach in Wasser dispergiert oder Methanol gelöst. Nach Zusatz von 35prozentiger wäßriger lOrmaldehydlösung wird der pH-Wert der Lösung mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen Wert von 7 bis 7,5 eingestellt. Die Umsetzung wird A· Ms 6 Stunden bei 60 bis 80⁰C durchgeführt. Dabei entsteht das 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxymethyl~ hydantoin der Formel Tc. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
10

V V-NH

Cl O^

_H

y Nv

> HO-<f 7—^{CH c=r}°

\ ν

Cl er CH₂OH 20

Die Reaktionstemperatur und der pH-Wert des Reaktionsgemi sches spielen eine wichtige Rolle hinsichtlich Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute. Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur sinkt die Ausbeute an erwünschtem Reaktions- produkt. Bei Erhöhung des pH-Wertes sinkt ebenfalls die Ausbeute, da·, sich der Hydantoin-Ring öffnet.und der Aldehyd einer Cannizzaro-Reaktion unterliegt. Bei geringerem pH-Wert verläuft die Umsetzung sehr langsam und es bildet sich ein Produkt, das sehr schwer löslich ist. Des halb wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 40 bis 80⁰G und bei einem pH-Wert im Bereich von 5 "bis 8,5 durchgeführt.

Die Hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bekämpfung der verschiedensten Mikroorganismer einschließlich Bakterien, Hefen und Pilzen. Sie zeigen

L J

ein breites antimikrobielles Spektrum.

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen wurde die Mindesthemmkonzentration gegenüber verschiedenen Bakterien, Hefen und Pilzen ermittelt. Für diese Versuche wurden folgende Mikroorganismen verwendet:

1) Bakterien

1-1) gram-positive Keime: Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus 1-2) gram-negative Keime: Pseudomonas aeruginosa und

Escherichia coli

2) Hefen: Candida albicans

3) Pilze: Aspergillus niger
Aspergillus flavus

Trichoderma viride und
3?usarium solani.

Zur Bestimmung der bakteriostatischen Aktivität werden die zu untersuchenden Verbindungen abgestuft verdünnt mit 10 ml steriler Nährbrühe. Jedes Röhrchen wird mit einem Tropfen einer wäßrigen Suspension des zu untersuchenden Keimes mit etwa 1 χ 10 Keimen/ml beimpft und 48 Stunden bei 37°C inkubiert-Nach der Inkubation wird die Mindesthemmkonzentration als die niedrigste Konzentration der Verbindung bestimmt, bei der unter dem Lichtmikroskop kein Wachstum beobachtet werden kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Verbin- Pseudoaonas Escherichia Staphylococcus Bacillus

dung	aeruginosa	coil	aureus	subtilis
A	0,01	0,01	0,02	0,03
B	0,01	0,01	0,01	0,02
σ	0,12	0,07	0,07	0,1
D	0,15	0,09	0,1	0,12
E	0,01	0,01	0,01	0,05

L J

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung E die stärkste antibakterielle Wirkung gegenüber den Testkeimen entfaltet.

Zur Bestimmung der fungistatischen Wirkung werden die zu untersuchenden Verbindungen nach dem Vermischen mit 20 ml sterilem geschmolzenem Sabouraud-Dextrose-Agar auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in sterile Petri-Schalen gegossen. Nach dem Verfestigen wird eine Sporensuspension des zu untersuchenden Pilzes aufgetragen und 7 Tage bei 25°C inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration wird durch Untersuchung des Wachstums der Pilze bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

	Asperigillus	Tabelle II	Tridaodenaa	Fusarium	Candida
Verbin	niger	Asperigillus	viride	solani	albicans
dung	0.2 «	flavus	0.1	0.15	0.4
A	0.1	0.3	0.1	0.1	0.2
B	0.4	0.2	0.3	. 0.3	0.5
C	0.3	0.5	0.2	0.3	0.5
D	0.2	0.5	0.1	0.1	0.2
-E.	0.2

Die Verbindungen A, B und E zeigen eine stärkere fungista-

tische Wirkung als die Verbindungen C und D. 25

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 10,2 g 5-(^/t—Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml Wasser dispergiert und mit 3,53 g 85prozentig reinem Paraformaldehyd versetzt. Danach wird der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt und das Gemisch 4 Stunden gerührt. Mit fortschreitender Umsetzung geht alles in Lösung. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der viskose ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und die Lösung tropfenweise mit Benzol

L J

versetzt. Die entstandene Fällung des 5-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxymethylhydantoins wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 84,3% d.Th., F. 142-144°C. Die Struktur der Verbindung wird durch das IE-Ab sorpt ions spektrum, das MMR-Spektrum und die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 2

19>"2 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 7*06 g 85prozentigem Paraformaldehyd versetzt. Der pH-Wert wird mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf 7 eingestellt. Danach wird das Gemisch langsam auf 8O⁰G erhitzt und 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose ölige Rückstand lird mit einem Gemisch aus Aceton und Benzol digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 19,9 g (79,1% d.Th.) 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(hydroxymethy1)-hydantoin.

Beispiel3

1912 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml Ithanol dispergiert und mit 15 g Acetaldehyd versetzt. Das Gemisch wird mit 1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und danach 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie wird die umsetzung verfolgt. Fach beendeter Umsetzung wird überschüssiger Acetaldehyd und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird aus 5Pprozentigem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 22,8 g (81,5% d.Th.) 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxyäthyl^hydantoin vom F. 287°C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen die angegebene Struktur.

Beispiel 4 19»2 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml Ithanol dispergiert und mit 15 g Propionaldehyd versetzt.

L _!

*~11 * "

Danach wird das Gemisch mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Umsetzung liird sodann gemäß Beispiel 3 durchgeführt. Nach dem Umkristallisieren aus 80prozentigem Methanol werden 23,9 6 (77»5% d.Th.) 5-(4—Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxypropyl)-hydantoin vom F. 282 "bis 284°C in weißen Nadeln erhalten.

Das IR-Äbsorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen

die angegebene Struktur*
10

Beispiel 5

a) Ghlorgas wird durch langsames Einleiten von 53 S konzentrierter Salzsäure in 15 g Kaliumpermanganat erhalten. Das Chlorgas wird mit Wasser gewaschen und mit Schwefelsäure getrocknet. Sodann wird das Gas in eine Lösung von 30 g 5-(^/i~Hydroxyphenyl)-hydantoin in 5OO ml Methanol eingeleitet. Danach wird die Lösung kräftig gerührt. Dabei wird die Temperatur während 2 Stunden auf 3O⁰C eingestellt. Danach wird die Temperatur des Seaktionsgemisches langsam auf etwa 50⁰C erhöht. Gleichzeitig wird das Reaktionsgemisch noch 3O Minuten gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Die entstandene weiße Fällung wird abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Umkriatallisation aus 50prozentigem wäßrigem Methanol werden 30,8 g 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-hydantoin vom F. 238 bis 24-0⁰G erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen

die angegebene Struktur.
30

b) 10 g 5-(3-Cb.lor-4—hydroxyphenyl )-hydantoin werden in 100 ml destilliertem Wasser dispergiert und mit 3,8 g 35prozentiger wäßriger JTormaldehydlösung versetzt. Der pH-Wert wird mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen

Wert von 7,3 eingestellt. Danach wird die Temperatur langsam auf 70 bis 8O⁰C erhöht und die Umsetzung während 4-

L J

1 Stunden unter Rühren durchgeführt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird umkristallisiert. Es werden 9,1 g (81% d.Th.) 5-(3-Chlor-4·-hydroxyphenyl )-3-hydroxymethylhydantoin in

5 weißen Nadeln erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum und das HMR-Spektrum bestätigen die angegebene Struktur.

Claims

VOSSIUS . VOSSIUS - TAp£h.n"eR> H'^EMANN · RAUH

PATEmAN wX\.f E '.." .:.,

SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4-OT5 CABUE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 5-23 4-53 VOPAT D

5 U.Z.: S O32 (TO/BE) 25. August 1982

Case: F-82-T

PACIFIC CHEMICAL HfD. CO.,LTD. Seoul, Korea

"5-(4--Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate, Verfahren ku ihrer Herstellung und ihre Verwendung in antimikrobiellen Mitteln"

Pat ent ansprtiche

MJ 5-(4~Hydroxyphenyl )-hydantoin-Derivate der allgemeinen 20 Formel I

25 X O^ ^V

in der R^ ein Vasserstoffatom oder einen 1-Hydroxyalkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, Sp einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen und 30 χ ein Wasserstoff- oder Chlox-atom "bedeuten.
2. 5-(^-Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate nach Anspruch der allgemeinen Formel Ia

H ^{35 N}

L ° K₃OH

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Athylgruppe bedeutet.
3· 5-(4—Hydroxyphenyl)-hydantoin~Derivate nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel Ib

H I

R,- C -OH
tO HO-f V-CH G-O .„ _%

^x o^^c-;<

R₃ ^OH

in der S, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ithylgruppe bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin zunächst chloriert und anschließend mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III

25 y/Ά

RC^ (III)

in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt oder das 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydanto-ln der Formel II

(II)

in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III umsetzt»
5. Verfahren zur Herstellung von 5-phenyl)-3-hydroxymethylhydantoin, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(4~Hydroxyphenyl)-hydantoin während 1 bis 2 Stunden mit Chlor bei 25°C bis 35°C umsetzt und anschließend während 4 bis 6 Stunden mit Formaldehyd bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 bei 60 bis 80⁰C umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung der 5-(4~Hydroxyphenyl)-1,3-substituierten-hydantoine nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-(^/^-Hydroxymethyl)-hydantoin der Formel Il mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III während 4- bis 6 Stunden bei einem pH-Wert von 5 bis 8,5 und bei einer Temperatur von 40 bis 80⁰C umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol durchführt und zur Einstellung des pH-Werts 0,1n wäßrige Ammoniaklösung verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol durchfuhrt und zur Einstellung des pH-Werts Essigsäure oder Natronlauge verwendet.

9- Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in antimikrobiellen Mitteln.