CN117597123A - 肾脏疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗肾病、肾小球疾病和肾病综合征的噻唑烷二酮类。

Description

肾脏疾病的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月1日提交的美国临时专利申请63/169,678的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗肾小球疾病和肾病综合征的治疗剂和方法。
背景技术
许多疾病通过攻击肾小球来影响肾功能，肾小球是肾脏内清洁血液的微小单位。肾小球疾病包括许多由多种遗传和环境原因引起的疾病，但它们分为两大类：(1)肾小球肾炎，包括肾脏膜组织的炎症，该膜组织充当过滤器，从血液中分离废物和多余液体，(2)肾小球硬化症，包括肾脏内微小血管的疤痕或硬化。尽管肾小球肾炎和肾小球硬化症的病因不同，但它们都可能导致肾衰竭。
患有肾小球疾病的患者在尿液中具有显著量的蛋白质，如果水平非常高，则其可以被称为“肾病范围”。尿液中的红细胞也很常见，特别是在某些形式的肾小球疾病中。
肾小球疾病可由多种因素引起。它可能是感染或对肾脏有毒的药物的直接结果，也可能是由影响整个身体的疾病(如糖尿病或狼疮)引起的。许多不同类型的疾病都会导致肾单位或肾小球肿胀或形成疤痕。有时肾小球疾病是特发性的。肾小球疾病可能是由自身免疫性疾病引起的，例如系统性红斑狼疮(SLE)、抗GBM(古德帕斯彻综合征)或免疫球蛋白A(IgA)肾病；遗传性肾炎或阿尔波特综合征；感染相关的肾小球疾病，例如急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、细菌性心内膜炎和人类免疫缺陷病(HIV)；硬化性疾病，例如糖尿病肾病和局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)；其他肾小球疾病，例如膜性肾病和微小病变性疾病(MCD)；以及慢性肾脏疾病。
肾衰竭是85％或更多肾功能的急性或慢性丧失。终末期肾病(ESRD)是指通过透析或肾移植治疗的肾衰竭。根据肾小球疾病的形式，肾功能可能会在几天或几周内丧失，或者可能在几十年的过程中缓慢、逐渐恶化。
急性肾衰竭包括导致肾功能非常快速恶化的几种形式的肾小球疾病。例如，PSGN可在喉咙痛或皮肤感染发生后2至3周内引起严重症状(血尿、蛋白尿、水肿)。患者可能暂时需要透析来替代肾功能。这种肾功能的快速丧失称为急性肾衰竭(ARF)。尽管急性肾衰竭(ARF)持续时可能会危及生命，但肾功能通常会在肾衰竭病因得到治疗后恢复。对于许多患者来说，ARF不会造成任何永久性损伤。然而，一些患者可能会从ARF中恢复，并随后发展为慢性肾病。
肾病综合征是儿童和成人中最常见的肾脏疾病之一。它是一种缓解性和复发性疾病，其特征是血清蛋白通过受损的肾小球滤过屏障大量流失到尿液中，导致低蛋白血症和全身肿胀(水肿)。足细胞是肾脏过滤屏障的关键组成部分，在肾病综合征期间，它们的足突发生了巨大的结构改变，将这些细胞附着在肾小球基底膜上。
近50年来，肾病综合征的主要疗法是口服糖皮质激素。不幸的是，糖皮质激素具有严重的副作用，并且在大约20％的患者中，它们不能有效诱导疾病的临床缓解(即，类固醇抵抗性肾病综合征)。因此，迫切需要具有更高功效和/或不太严重副作用的替代疗法。噻唑烷二酮类代表了一种新的治疗策略，可以减缓、停止或逆转涉及肾小球疾病、肾衰竭和终末期肾病(例如急性肾衰竭、肾衰竭和肾病综合征)的疾病的潜在疾病过程。
发明内容
本文公开了保护肾细胞免受损伤并改善细胞活力的方法，包括使细胞与有效量的噻唑烷二酮接触的步骤，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一个或多个。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是洛格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
在一些实施方案中，肾细胞来自选自肾皮质、肾髓质、肾乳头、肾锥体、肾柱、纤维囊、肺门、肾动脉、肾静脉、肾盂、输尿管、肾大盏和肾小盏的肾组织。在一些实施方案中，肾细胞是肾小球壁细胞、肾小球足细胞、肾近曲小管刷状缘细胞、亨利细节环细胞、粗升肢细胞、肾远曲小管细胞、集合管主细胞、集合管闰细胞和间质肾细胞。在一些实施方案中，细胞是动物细胞。在一些实施方案中，该细胞是人类细胞。在一些实施方案中，在体外处理细胞。在一些实施方案中，对细胞进行离体处理。在一些实施方案中，在体内处理细胞。
在一些实施方案中，细胞位于患有疾病或病症或处于疾病或病症风险中的受试者中。在一些实施方案中，细胞来自患有选自年龄相关性肾病、AL淀粉样变性、阿尔波特综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM疾病(Goodpasture综合征)、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、芬兰型先天性肾病综合征(CNSF)、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病性肾小球肾病、糖尿病性肾病、弥漫性系膜病硬化症(DMS)、法布里病、纤维性肾小球肾炎(GN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾病、免疫类肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征、感染后肾小球肾炎(GN)、薄基底膜(TBM)、血栓性微血管病(TMA)或与之相关的病症中的任一种或多种的疾病或病症或处于患上该疾病或病症的风险的动物。在一些实施方案中，肾病综合征是频繁复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合征或类固醇抵抗性肾病综合征。
本文还公开了治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，该方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自罗格列酮、洛格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是洛格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自年龄相关性肾小球肾病、AL淀粉样变性、Alport综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM疾病、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、CNSF、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病性肾小球肾病、糖尿病肾病、DMS、法布里病、纤维性肾小球肾病、FSGS、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾病、免疫类肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、MPGN、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征、感染后肾小球肾病、TBM、TMA或与其相关的病症中的任意一种或多种。在一些实施方案中，所述肾病综合征是频繁复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合征或类固醇抵抗性肾病综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自慢性肾病、肾病综合征、肾小球疾病、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)和系膜硬化症中的任意一种或多种。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是非人类动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，噻唑烷二酮以0.01mg或更高的剂量施用。在一些实施方案中，噻唑烷二酮以0.01-5000mg/天之间的剂量施用。
本文还公开了选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于降低尿液中排泄的蛋白质水平的用途。在一些实施方案中，尿液中排泄的蛋白质水平被测量作为蛋白质排泄发生的频率。在一些实施方案中，尿液中排泄的蛋白质水平被测量作为蛋白质排泄发生的速率。
本文还公开了选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于减少糖皮质激素在肾病例如肾病综合征或肾小球疾病的治疗中的使用的用途。在一些实施方案中，肾病综合征是FRNS或SDNS。
本文还公开了选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于降低患有肾病的受试者中糖皮质激素诱导的毒性的风险的用途。
本文还公开了选自罗格列酮、洛格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于减缓、停止或逆转肾病的疾病进展的用途。
在一些实施例中，噻唑烷二酮是洛格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
本文还公开了治疗哺乳动物肾病综合征的方法，包括：向所述哺乳动物施用有效量的噻唑烷二酮，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈托格列酮、利沃格列酮、曲格列酮和贝拉格列酮中的一种或多种。在一些实施方案中，肾病综合征是FRNS或SDNS。
本文还公开了治疗哺乳动物肾小球疾病的方法，包括：向所述哺乳动物施用有效量的噻唑烷二酮，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈托格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种。在一些实施方案中，所述肾小球疾病是局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、微小病变性疾病或膜性肾病。
在一些实施例中，噻唑烷二酮是洛格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
附图说明
图1描绘了所公开的化合物对用嘌呤霉素氨基核苷(PAN)预处理三天的肾细胞(CIHP-1)增殖的影响。
图2描绘了所公开的化合物对用PAN预处理五天的CIHP-1细胞的增殖的影响。
具体实施方式
本文公开了用噻唑烷二酮治疗本文公开的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及本文公开的肾。
术语“噻唑烷二酮”是指一类包含五元C3NS环的杂环格列酮化合物，包括其前药、盐、溶剂合物、水合物、共晶体、对映异构体和氘代形式。如本文所用，噻唑烷二酮包括但不限于吡格列酮、罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮、巴拉格列酮和其他噻唑烷二酮分子中的一种或多种。在本文公开的一些实施方案中，该方法包括使用任何噻唑烷二酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是洛格列酮。在一些实施方案中，该方法明确排除使用本文公开的一种或多种噻唑烷二酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是吡格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
洛格列酮(Chong Kun Dang)是噻唑烷二酮，化学名称为5-(4-(2-((6-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙氧基)苯甲基)噻唑烷-2,4-二酮。作为PPARα和PPARγ的激动剂，洛格列酮通过与脂肪细胞中的PPAR受体结合并使细胞对胰岛素更加敏感，从而起到胰岛素增敏剂的作用。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻、减少或消除疾病的一种或多种症状或特征，并且可以是治愈性的、姑息性的、预防性的或减缓疾病的进展。
术语“有效量”意指将导致肾损伤(如适用或指定)减少并产生期望的效果或结果的量。术语“治疗有效量”是指噻唑烷二酮的量，噻唑烷二酮单独包含但不限于吡格列酮、罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮、巴拉格列酮和其他噻唑烷二酮分子中的一种或多种或与其他活性成分组合，其将引发所需的生物或药理学反应，例如有效预防、减轻或改善疾病或病症的症状；减缓、停止或逆转潜在的疾病过程或进展；部分或完全恢复细胞功能；或延长接受治疗的受试者的生存期。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是吡格列酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮不是罗格列酮。
术语“患者”或“受试者”包括哺乳动物，包括非人类动物并且尤其是人类。在一个实施方案中，患者或受试者是人类。在另一个实施方案中，患者或受试者是人类男性。在另一个实施方案中，患者或受试者是人类女性。在另一个实施方案中，患者或受试者是任何年龄。
术语“显著”或“显著地”通过0.05显著性水平的t检验来确定。
本发明的方法基于以下令人惊讶的发现来预测：噻唑烷二酮类可以显著保护足细胞免受嘌呤霉素氨基核苷(PAN)诱导的损伤(旨在模拟肾病综合征相关损伤)，如通过细胞存活和肌动蛋白细胞骨架完整性两者所确定的。因此，本文公开了一种或多种噻唑烷二酮用于治疗肾病、肾小球疾病和肾病综合征(包括频繁复发性肾病综合征[FRNS]、类固醇依赖性肾病综合征[SDNS]或类固醇抵抗性肾病综合征)的用途。
由降低肾功能的损伤引起并且可以通过本文公开的噻唑烷二酮治疗的肾病包括慢性肾病、肾结石、肾小球疾病或肾小球肾炎、多囊肾病、尿路感染或与之相关的病症。
由肾小球损伤引起的肾小球疾病包括但不限于年龄相关性肾小球肾病、AL淀粉样变性、Alport综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA(抗中性粒细胞胞质抗体)血管炎、抗GBM病(Goodpasture综合征)、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、芬兰型先天性肾病综合征(CNSF)、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病性肾小球肾病、糖尿病肾病、弥漫性系膜硬化(DMS)、法布里病(Anderson-Fabry病)、纤维性肾小球肾炎(GN)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎(以前的过敏性紫癜或HSP)、IgA肾病、IgM肾病、免疫炎性肾病、类免疫性肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征(包括但不限于频繁复发肾病综合征[FRNS]、类固醇依赖性肾病综合征[SDNS]和类固醇抵抗性肾病综合征)、感染后肾小球肾炎(GN)、薄基底膜(TBM)、血栓性微血管病(TMA)或与之相关的病症。
在一些方面，本公开提供了在细胞中发挥保护作用的方法，包括使细胞与有效量的噻唑烷二酮接触。如本文所用，术语“有效量”是指产生期望的作用或结果的噻唑烷二酮的量，例如将产生保护作用的量。
在一些方面，本公开提供了延长细胞寿命的方法，包括使细胞与有效量的噻唑烷二酮接触的步骤。
在一些实施方案中，本文提及的细胞是来自肾组织的肾细胞，所述肾组织选自肾皮质、肾髓质、肾乳头、肾锥体、肾柱、纤维囊、肾门、肾动脉、肾静脉、肾盂、输尿管、肾大盏和肾小盏。在一些实施方案中，肾细胞选自肾小球壁细胞、肾小球足细胞、肾近曲小管刷状缘细胞、亨利细段细胞环、厚升肢细胞、肾远曲小管细胞、集合管主细胞、集合管闰细胞和间质肾细胞。
在一些实施方案中，细胞是动物细胞，例如哺乳动物细胞。在一些实施方案中，细胞是人类细胞或非人类细胞。在一些实施方案中，在体外、体内或离体处理细胞。在一些实施方案中，细胞是患病细胞。在一些实施方案中，细胞是来自患有本文公开的疾病或病症的患者的患病细胞。
本文还公开了治疗患有疾病或病症的动物的方法，所述动物将受益于对细胞的保护作用，或者用于预防或降低动物患上疾病或病症的风险的方法，该方法包括以下步骤：向动物施用治疗有效量的包含噻唑烷二酮的药物组合物。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类或非人类哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，疾病或病症是由降低肾功能的损伤引起的。在一些实施方案中，所述疾病选自慢性肾病、肾结石、肾小球疾病或肾小球肾炎、多囊肾病、尿路感染或与其相关的病症中的一种或多种。在一些实施方案中，该疾病是由肾小球损伤驱动的肾小球疾病。
本文还公开了用于治疗导致动物肾损伤加速的疾病或病症或延长患有导致肾损伤的疾病或病症的患者细胞寿命的方法。在一些实施方案中，该方法包括：向动物施用治疗有效量的包含噻唑烷二酮的药物组合物的步骤。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自但不限于慢性肾病、肾结石、肾小球疾病或肾小球肾炎、多囊肾病、尿路感染、年龄相关性肾小球肾病、AL淀粉样变性、Alport综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM病(Goodpasture综合征)、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、芬兰型先天性肾病综合征(CNSF)、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病肾病、糖尿病肾病、弥漫性系膜硬化症(DMS)、法布里病(Anderson-Fabry病)、纤维性肾小球肾炎(GN)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎(以前称为过敏性紫癜或HSP)、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾小球肾病、类免疫性肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征(包括但不限于频繁复发性肾病综合征[FRNS]、类固醇依赖性肾病综合征[SDNS]和类固醇抵抗性肾病综合征)、感染后肾小球肾炎(GN)、薄基底膜(TBM)、血栓性微血管病(TMA)，或与之相关的病症。
本文还公开了治疗肾病综合征的方法。在一些实施方案中，肾病综合征包括原发性肾病综合征和继发性肾病综合征。在一些实施方案中，原发性肾病综合征是特发性的。在一些实施方案中，继发性肾病综合征由疾病例如糖尿病、癌症或感染或药物副作用引起。在一些实施方案中，肾病综合征包括频繁复发性肾病综合征(FRNS)、类固醇依赖性肾病综合征(SDNS)或类固醇抵抗性肾病综合征。
另一方面，本文提供了在蛋白质排泄发生的频率或速率方面减少尿液中排泄的蛋白质的方法；减少糖皮质激素用于治疗肾病综合征和肾小球疾病等肾脏疾病的使用的方法；降低肾病治疗中糖皮质激素引起的毒性风险的方法；或减缓、停止或逆转疾病进展为慢性肾脏病的方法。
另一方面，本文公开了治疗患有疾病或病症的动物的方法，所述疾病或病症的症状可通过细胞保护来预防、减轻或改善；或通过细胞保护减缓、停止或逆转疾病过程或进展；该方法包括施用治疗有效量的包含噻唑烷二酮的药物组合物。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是洛格列酮。
在相关方面，本文公开了治疗肾病综合征的方法。在一个实施方案中，肾病综合征包括原发性肾病综合征和继发性肾病综合征。
本公开还提供了噻唑烷二酮在制备用于治疗患有本文公开的任何一种疾病或病症的人类的药物中的用途，或者用于涉及向人类施用噻唑烷二酮的本公开的任何方法中的用途。
另一方面，本公开提供了筛选候选治疗剂的细胞保护能力的体外方法，该方法包括：步骤(a)将经PAN处理的足细胞暴露于候选治疗剂；(b)比较暴露于候选治疗剂的足细胞和对照细胞之间的存活细胞数，对照细胞例如为未暴露于候选治疗剂的经PAN处理的足细胞(即，未暴露的经PAN处理的足细胞)。
本公开的药物组合物包含治疗有效量的噻唑烷二酮和至少一种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”是指用作药物活性成分噻唑烷二酮的载体的药学上可接受的非活性物质，并且包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、溶剂、调味剂、填充剂、着色剂、助流剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。赋形剂的选择将取决于诸如特定给药方式和剂型性质等因素。用于注射或输注的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。pH值可以用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器(包括自动注射器)或多剂量玻璃或塑料小瓶中。
本公开的药物制剂可以是任何药物剂型。药物制剂可以是例如片剂、胶囊、纳米颗粒材料，例如颗粒状颗粒材料或粉末、用于重构的冻干材料、液体溶液、悬浮液、乳液或其他液体形式、可注射悬浮液、溶液、乳液、栓剂、或局部或透皮制剂或贴剂等。药物制剂通常含有约1％至约99％重量的噻唑烷二酮和99％至1％重量的合适的药物赋形剂。在一个实施方案中，剂型是口服剂型。在另一个实施方案中，剂型是肠胃外剂型。在另一个实施方案中，剂型是肠内剂型。在另一个实施方案中，剂型是局部剂型。在一个实施方案中，药物剂型是单位剂量。术语“单位剂量”是指以单次剂量给予患者的噻唑烷二酮的量。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物经由肠胃外途径、肠内途径或局部途径递送至受试者。
适合与所公开的药物组合物一起使用的肠胃外途径的实例包括但不限于以下任何一种或多种：腹内、羊膜内、动脉内、关节内、胆内、支气管内、滑囊内、心内、软骨内、尾内、海绵体内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠状内、冠状动脉内、体内、颅内、皮内、椎间盘内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、眼内、鼻内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内(推注或滴注)、心室内、膀胱内和/或皮下。在一些实施方案中，施用途径不是口腔或舌下施用。在一些实施方案中，施用途径不是经鼻施用。
肠内施用途径包括经由口(口服)、胃(胃的)和直肠(直肠的)施用至胃肠道。胃给药通常涉及使用穿过鼻道的管(NG管)或食道中直接通向胃的管(PEG管)。直肠给药通常涉及直肠栓剂。
局部施用包括施用至身体表面，例如皮肤或粘膜，包括肺部施用。透皮形式包括霜剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂或软膏剂。肺部形式包括液体和粉末，例如液体喷雾剂。
剂量可以根据所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径而变化。调整剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持期望的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的总体健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对治疗的耐受性/反应。
在一个实施方案中，给予患者的噻唑烷二酮的日剂量选自至多200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、30mg、25mg、20mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、,7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.45mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg、0.1mg、0.08mg、0.05mg、0.03mg、0.02mg或至多0.01mg。在另一个实施方案中，日剂量为至少0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、2,000mg、3,000mg、4,000mg或至少5,000mg。在另一个实施方案中，日剂量为0.01-0.0.2mg、0.02-0.05mg、0.05-0.08mg、0.08-0.1mg、0.1-0.2mg、0.2-0.4mg、0.4-0.6mg、0.6-0.8mg、0.8-1mg、1-2mg、2-4mg、1-5mg、5-7.5mg、7.5-10mg、10-15mg、10-12.5mg、12.5-15mg、15-17.7mg、17.5-20mg、20-25mg、20-22.5mg、22.5-25mg、25-30mg、25-27.5mg、27.5-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg或45-50mg、50-75mg、75-100mg、100-125mg、125-150mg、150-175mg、175-200mg、5-200mg、5-300mg、5-400mg、5-500mg、5-600mg、5-700mg、5-800mg、5-900mg、5-1,000mg、5-2,000mg、5-5,000mg或超过5,000mg，或由这些值对限定的任何范围。
在另一个实施方案中，给予患者的噻唑烷二酮的单剂量选自：0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、2,000mg、3,000mg、4,000mg或5,000mg，或由这些值对限定的任何范围。在一个实施方案中，单剂量通过口服施用来施用。在另一个实施方案中，单剂量通过注射施用，例如皮下、肌内或静脉内注射。在另一个实施方案中，单剂量通过吸入施用来施用。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是洛格列酮。
作为非限制性实例，通过口服施用的噻唑烷二酮例如洛格列酮的剂量可以是每天约0.01至50mg，以分次剂量施用。通过皮下注射施用的噻唑烷二酮例如洛格列酮的单剂量可以是约0.01-50mg，优选约0.1-10mg、0.2-1mg、0.3-0.6mg或0.5mg，或由这些值对限定的任何范围。其他实施方案包括约0.05-5,000mg、优选约0.1-10mg、0.2-5mg、0.3-1mg或0.5mg的范围，或由这些值对限定的任何范围。对于需要每天分次注射10次以上的患者，皮下输注可能是更好的选择。
噻唑烷二酮例如洛格列酮的细颗粒剂量通过肺部施用施用，例如使用加压计量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)、软雾吸入器、喷雾器或其他装置吸入可以在约0.1-50mg、优选约0.2-10mg、0.3-1mg或0.5mg的范围内，或由这些值对所限定的任何范围。其他实施方案包括约0.05-5,000mg、优选约0.1-1,000mg、0.2-100mg、0.3-1mg、0.4-0.5mg或0.5mg的范围，或由这些值对所限定的任何范围。通过肺部施用施用的噻唑烷二酮例如洛格列酮的标称剂量(ND)，即在容器中计量的药物量(也称为计量剂量)，可以在例如0.1-15mg、0.1-10mg、0.1-1mg、0.2-0.3mg、0.3-0.4mg、0.4-0.5mg、0.5-0.6mg、0.6-0.7mg、0.7-0.8mg、0.8-0.9mg或0.9-1mg的范围内，或由这些值对限定的任何范围。其他实施方案包括约0.05-5,000mg、优选约0.1-1,000mg、0.2-10mg、0.3-1mg、0.4-0.5mg或0.5mg的范围，或由这些值对所限定的任何范围。
长效药物组合物可以每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10次(优选每天≤10次)施用、每隔一天施用，每3至4天施用、每周施用或每两周一次施用，具体取决于特定制剂的半衰期和清除率。
在任何上述方法和组合物的实施方案中，噻唑烷二酮或其盐、溶剂合物、水合物和共晶是R和S对映异构体的外消旋混合物，或者富含R对映异构体(即，所施用的R与S对映异构体的比例为1.1:1至1,000:1、10:1至10,000:1、或100:1至100,000:1，或组合物中所有噻唑烷二酮对映异构体的比例至少为98％R对映异构体、99％对映异构体、99.5％对映异构体、99.9％对映异构体，或不含任何可观察到的量的S对映异构体)，或富含S对映异构体(即，S与R对映异构体的比例为1.1:1至1,000:1、10:1至10,000:1、或100:1至100,000:1、或组合物中所有噻唑烷二酮对映异构体至少为98％S对映异构体、99％对映异构体、99.5％对映异构体、99.9％对映异构体，或不含任何可检测量的R对映异构体)。
本公开进一步提供了减少细胞损伤的体外或离体方法，该方法包括使细胞与有效量的噻唑烷二酮接触的步骤。
适当地，所述细胞患有选自以下中的任一种或多种的疾病或病症或处于患所述疾病或病症的风险中：慢性肾病、肾结石、肾小球疾病或肾小球肾炎、多囊肾病、尿路感染、年龄相关性肾小球肾病、AL淀粉样变性、阿尔波特综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM病、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、先天性肾病综合征芬兰型(CNSF)、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病肾病、糖尿病肾病、弥漫性系膜硬化症(DMS)、法布里病(Anderson-Fabry病)、纤维性肾小球肾炎(GN)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎(以前的过敏性紫癜或HSP)、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾小球肾病、免疫类球蛋白肾病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征(包括但不限于频繁复发性肾病综合征或FRNS、类固醇依赖性肾病综合征或SDNS、以及类固醇抵抗性肾病综合征)、感染后肾小球肾炎(GN)、薄基底膜(TBM)和血栓性微血管病(TMA)或与之相关的病症。
合适地，在本发明公开的组合物的方法、组合物和/或第二医学用途中，噻唑烷二酮可以以0.01mg或更高的剂量施用或配制用于以0.01mg或更高的剂量施用。合适地，噻唑烷二酮以0.1-5000mg/天之间的剂量施用。
合适地，在本发明公开的组合物的方法、组合物和/或第二医学用途中，噻唑烷二酮可以以任何合适的方式施用或配制用于以任何合适的方式施用，例如肠胃外、肠内或局部。
合适地，在本发明公开的组合物的方法、组合物和/或第二医学用途中，可以施用或配制噻唑烷二酮用于通过口服、肺部、静脉内、肌内或皮下施用来施用。
本公开的另一个实施方案包括使用噻唑烷二酮来减少细胞损伤或改善细胞存活。
本公开的另一个实施方案包括使用噻唑烷二酮来减少尿液中的蛋白质排泄。
一个实施方案包括使用噻唑烷二酮来减少用于治疗肾病综合征和其他肾脏疾病的糖皮质激素的使用。
另一个实施方案包括使用噻唑烷二酮来减轻难治性肾病综合征。
实施例
本发明的范围不限于本文描述的具体实施方案。事实上，除了本文描述的那些之外，根据前面的描述和附图，本发明的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
还应当理解，所有值都是近似值并且被提供用于描述。本说明书中引用和讨论的所有参考文献均通过引用整体并入本文，其程度如同每篇参考文献单独通过引用并入一样。
实施例1：噻唑烷二酮类改善细胞活力
方法论
细胞培养。人足细胞系(CIHP-1)是从人肾中分离的原代细胞系。足细胞是高度特化的终末分化细胞，具有复杂的细胞结构。它们是肾小球滤过的关键组成部分。细胞周期控制、生长停滞和分化是足细胞体内生物学的关键。条件永生化足细胞细胞系允许类似于体内足细胞的发育和成熟的体外成熟过程。其结果是获得均质、稳定的细胞来源，显示分化的体内足细胞的关键抗原标记物的表达。这些包括新型足细胞蛋白肾病蛋白(nephrin)、足突蛋白(podocin)、CD2AP和突触极蛋白(synaptopodin)。这种强大的细胞系经过广泛的表征和验证。
CIHP-1细胞(Ximbio)的生长培养基是含有10％胎牛血清(FBS)、1倍ITS(胰岛素-转铁蛋白-硒)和1倍Pen/Strep的RPMI 1640。培养条件为33℃、5％CO2。细胞分离溶液为在33℃下分离5分钟。细胞系传代比例为每3或4天1:3。
PAN损伤足细胞活力测定。分化的足细胞用二甲亚砜(DMSO)作为载体、洛格列酮、吡格列酮、罗格列酮或地塞米松预处理，然后用嘌呤霉素氨基核苷(PAN)处理(5μg/ml)。治疗3或5天后进行活力测定。阳性对照细胞(100％存活)未接受任何PAN处理。对于化合物处理，用DMSO将化合物稀释至20、2、0.2、0.02和0.002mM。将1.8μL体积的化合物加入到358.2μL培养基中并混合。吸出平板中的培养基。将100μL体积的添加了化合物的培养基添加到每个板中。将板置于培养箱中4小时。
在第0天，将CIHP-1细胞接种到两个96孔白色板中，使用5000个细胞/孔处理3天(板1)或2500个细胞/孔处理5天(板2)。
对于第1天的化合物处理，吸出培养基。对于每个细胞板，添加100μl/孔含有化合物的新鲜培养基4小时。使用DMSO作为对照。化合物处理4小时后，添加PAN至终浓度为5μg/ml。阴性对照未使用PAN处理。整个过程没有发生培养基变化。
第4天，对于第一块板，通过将60μl的CTG试剂添加到第一块板的每个孔中，在室温下摇动孵育20分钟，然后由EnVision读板器进行读取，来使用Cell Titer-Glo(CTG)测定。
第6天，对于第二块板，通过将60μl的CTG试剂添加到第二块板的每个孔中，在RT下振荡孵育20分钟，然后通过EnVision板读数器读取，来使用CTG测定。
结果
洛格列酮和吡格列酮预防PAN诱导的足细胞损伤
为了测试洛格列酮、吡格列酮、罗格列酮和地塞米松对培养的足细胞的直接保护作用，用5μG/ml PAN损伤细胞3天或5天，这导致与未处理的细胞相比活力分别降低至70％至80％和30％至40％(图1和图2)。
用洛格列酮或吡格列酮预处理细胞4小时以浓度和时间依赖性方式显著增加足细胞活力(图1)。具体而言，用10μM洛格列酮预处理将PAN暴露3天后的活力增加至105％，而同时用0.01、0.1或1μM洛格列酮处理将活力增加至未处理的对照细胞的103％。同样，10μM吡格列酮预处理将活力提高至91％至94％。PAN暴露3天后，用0.01、0.1和1μM吡格列酮处理后，观察到类似的活力结果。吡格列酮处理的细胞活力相对较低，可能是药物对足细胞的毒性所致，而洛格列酮的毒性仅在100μM时观察到。虽然洛格列酮和吡格列酮对PAN损伤的足细胞显示出显著的保护作用，但罗格列酮和糖皮质激素地塞米松在所用浓度(0.01至100μM，表1)下对PAN损伤的足细胞没有显示出任何保护作用。
表1.CTG测定的化合物对CIHP-1增殖的影响(PAN 3天治疗)
化合物 洛格列酮 吡格列酮 罗格列酮 地塞米松
100μM 19.9％ 90.9％ 69.6％
10μM 105.0％ 94.3％ 69.2％ 74.7％
1μM 103.3％ 97.3％ 74.5％ 73.9％
0.1μM 99.9％ 101.3％ 76.0％ 79.9％
0.01μM 102.7％ 102.4％ 72.4％
0 77.5％ 77.5％ 77.5％ 77.5％
值显示为与DMSO对照(无PAN)的CIHP-1增殖相比的百分比。
PAN损伤5天后，观察到活力的不太明显的变化(图2)。0.01至100μM浓度的洛格列酮、吡格列酮、罗格列酮或地塞米松治疗后，所有药物均未表现出足细胞活力的显著改善。更频繁或更持续地给予化合物将提高足细胞的活力(表2)。
表2.CTG测定的化合物对CIHP-1增殖的影响(PAN 5天治疗)
化合物 洛格列酮 吡格列酮 罗格列酮 地塞米松
100μM 6.2％ 22.4％ 15.0％
10μM 33.7％ 33.4％ 29.1％ 33.6％
1μM 32.8％ 30.0％ 33.6％ 34.9％
0.1μM 33.0％ 38.3％ 32.7％ 34.2％
0.01μM 31.0％ 35.2％ 32.6％
0 34.8％ 34.8％ 34.8％ 34.8％
注意：数值显示为与DMSO对照(无PAN)的CIHP-1增殖相比的百分比。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质例如分子量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”和“大约”是指在10％至15％内，优选在5％至10％内。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本发明寻求获得的期望特性而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数值参数至少应当根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地报告了具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值本质上都包含一定的误差，这些误差必然是由其各自的测试测量中发现的标准偏差引起的。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”和类似指示物应被解释为覆盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文中数值范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值均被并入说明书中，如同其在本文中单独引用一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言均不应被解释为指示对于本发明的实践而言必要的任何未要求保护的元素。
本文公开的本发明的替代元件或实施例的分组不应被解释为限制。每个群组成员可以单独地或与该群组的其他成员或本文中找到的其他元素任意组合地被引用和要求保护。预期出于方便和/或可专利性的原因，可以将组的一个或多个成员包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包含或删除时，说明书被视为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读前述描述后，这些所描述的实施例的变化对于本领域普通技术人员来说将变得显而易见。发明人期望技术人员适当地采用此类变化，并且发明人意图以本文具体描述之外的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元件在其所有可能变型中的任何组合。
本文公开的具体实施方案可以在权利要求中使用由……组成或基本上……组成语言来进一步限定。当在权利要求中使用时，无论是提交的还是根据修正案添加的，过渡术语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何元件、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及那些不会实质上影响基本和新颖特征的材料或步骤。所要求保护的本发明的实施例在本文中固有地或明确地描述和实现。
此外，在整个说明书中已经对专利和印刷出版物进行了大量参考。上述引用的每一篇参考文献和印刷出版物均通过引用单独并入本文。
最后，应当理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改也在本发明的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用本发明的替代配置。因此，本发明不限于所确切地显示和描述的内容。

Claims (39)

1.保护肾细胞免受损伤并改善细胞活力的方法，包括：使细胞与有效量的噻唑烷二酮接触的步骤，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述噻唑烷二酮是洛格列酮。
3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其中所述噻唑烷二酮不是罗格列酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肾细胞来自选自肾皮质、肾髓质、肾乳头、肾锥体、肾柱、纤维囊、肺门、肾动脉、肾静脉、肾盂、输尿管、肾大盏和肾小盏的肾组织。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肾细胞是肾小球壁细胞、肾小球足细胞、肾近曲小管刷状缘细胞、亨利细节环细胞、粗升肢细胞、肾远曲小管细胞、集合管主细胞、集合管闰细胞和间质肾细胞。
6.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所述细胞是动物细胞。
7.根据权利要求7所述的方法，其中所述细胞是人类细胞。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述细胞在体外进行处理。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中对所述细胞进行离体处理。
10.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述细胞在体内进行处理。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述细胞位于患有疾病或病症或处于所述疾病或病症的风险中的受试者中。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述细胞来自患有选自年龄相关性肾病、AL淀粉样变性、阿尔波特综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM疾病(Goodpasture综合征)、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、芬兰型先天性肾病综合征(CNSF)、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病性肾小球肾病、糖尿病性肾病、弥漫性系膜病硬化症(DMS)、法布里病、纤维性肾小球肾炎(GN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾病、免疫类肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征、感染后肾小球肾炎(GN)、薄基底膜(TBM)、血栓性微血管病(TMA)或与之相关的病症中的任一种或多种的疾病或病症或处于患上该疾病或病症的风险的动物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肾病综合征是频繁复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合征或类固醇抵抗性肾病综合征。
14.治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含选自罗格列酮、洛格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述噻唑烷二酮是洛格列酮。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述噻唑烷二酮不是罗格列酮。
17.根据权利要求14-16中的任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自年龄相关性肾小球肾病、AL淀粉样变性、Alport综合征、淀粉样变性(淀粉样肾病)、ANCA血管炎、抗GBM疾病、C1q肾病、C3肾小球病、塌陷性肾小球病、塌陷性肾小球肾病、CNSF、冷球蛋白血症、糖尿病、Denys-Drash综合征、糖尿病性肾小球肾病、糖尿病肾病、DMS、法布里病、纤维性肾小球肾病、FSGS、重链沉积病、高血压肾病、IgA血管炎、IgA肾病、IgM肾病、免疫和炎症性肾病、免疫类肾小球病、轻链沉积病、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、MPGN、系膜增生、系膜硬化、骨髓瘤肾、微小病变、肾病综合征、感染后肾小球肾病、TBM、TMA或与其相关的病症中的任意一种或多种。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述肾病综合征是频繁复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合征或类固醇抵抗性肾病综合征。
19.根据权利要求14-16中的任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自慢性肾病、肾病综合征、肾小球疾病、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)和系膜硬化症中的任意一种或多种。
20.根据权利要求14-19中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是非人类动物。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
23.根据权利要求14-22中的任一项所述的方法，其中所述噻唑烷二酮以0.01mg或更高的剂量施用。
24.根据权利要求14-22中的任一项所述的方法，其中所述噻唑烷二酮以0.01-5000mg/天之间的剂量施用。
25.选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于降低尿液中排泄的蛋白质水平的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中尿液中排泄的蛋白质水平被测量作为蛋白质排泄发生的频率。
27.根据权利要求25所述的用途，其中尿液中排泄的蛋白质水平被测量作为蛋白质排泄发生的速率。
28.选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于减少糖皮质激素在肾病例如肾病综合征或肾小球疾病的治疗中的使用的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述肾病综合征是FRNS或SDNS。
30.选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于降低患有肾病的受试者中糖皮质激素诱导的毒性的风险的用途。
31.选自罗格列酮、洛格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种的噻唑烷二酮用于减缓、停止或逆转肾病的疾病进展的用途。
32.根据权利要求25-31中的任一项所述的用途，其中所述噻唑烷二酮是洛格列酮。
33.根据权利要求25-31中的任一项所述的用途，其中所述噻唑烷二酮不是罗格列酮。
34.治疗哺乳动物肾病综合征的方法，包括：向所述哺乳动物施用有效量的噻唑烷二酮，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈托格列酮、利沃格列酮、曲格列酮和贝拉格列酮中的一种或多种。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述肾病综合征是FRNS或SDNS。
36.治疗哺乳动物肾小球疾病的方法，包括：向所述哺乳动物施用有效量的噻唑烷二酮，所述噻唑烷二酮选自罗格列酮、洛格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈托格列酮、利伏格列酮、曲格列酮和巴拉格列酮中的一种或多种。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述肾小球疾病是局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、微小病变性疾病或膜性肾病。
38.根据权利要求34-37中的任一项所述的方法，其中所述噻唑烷二酮是洛格列酮。
39.根据权利要求34-37中的任一项所述的方法，其中所述噻唑烷二酮不是罗格列酮。
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