JP2024514298A - 腎疾患の治療 - Google Patents

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Abstract

本明細書において開示されるのは、腎臓疾患、糸球体疾患、およびネフローゼ症候群の治療のためのチアゾリジンジオン類である。【選択図】図１

Description

関連する出願の相互参照
本願は、２０２１年４月１日付けで出願された米国特許仮出願第６３／１６９，６７８号に基づく優先権を主張するものである。その優先出願の開示内容全体が参照として本出願に組み入れられる。
本開示は、糸球体疾患およびネフローゼ症候群を治療するための治療剤および方法に関する。
多くの疾患が糸球体（腎臓内にある血液浄化のための小ユニット）を攻撃することにより腎機能に悪影響を与える。糸球体疾患は、様々な遺伝的原因および環境的原因による病態を含むが、それらは主要な２つのカテゴリーに分類される：（１）血液から老廃物および余分な液体を分離する、フィルターとして働く腎臓における、膜組織の炎症を含む糸球体腎炎；および（２）腎臓内の小血管の瘢痕化または硬化を含む糸球体硬化症。糸球体腎炎および糸球体硬化症は異なる原因を有するが、それらはいずれも腎不全をもたらし得る。
糸球体疾患の患者は、尿中にかなりの量の蛋白質を有し、それは、非常に高レベルの場合「ネフローゼ域」とよばれることがある。尿中の赤血球がまた、特にいくつかの形態の糸球体疾患において、頻繁に認められる。
糸球体疾患は、様々な因子に起因し得る。それは、腎臓への感染または毒性薬剤の直接的結果であることもある；あるいはそれは、糖尿病または紅斑性狼瘡のような、身体全体に影響を与える疾患に起因することもある。多くの異なる種類の疾患が、ネフロンまたは糸球体の膨張または瘢痕化を引き起こし得る。糸球体疾患が特発性であることもある。糸球体疾患は、以下の結果であり得る：
自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗ＧＢＭ（グッドパスチャー症候群）、または免疫グロブリＡ（ＩｇＡ）腎症など）；遺伝性腎炎またはアルポート症候群；感染関連糸球体疾患（レンサ球菌感染後急性糸球体腎炎（ＰＳＧＮ）、細菌性心内膜炎、およびヒト免疫不全症（ＨＩＶ）など）；硬化性疾患（糖尿病性腎症および巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）など）；他の糸球体疾患（膜性腎症および微小変化型疾患（ＭＣＤ）など）；および慢性腎疾患。
腎不全は、８５％以上の腎機能の急性または慢性の喪失である。末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）は、透析または腎臓移植により治療される腎不全である。糸球体疾患の形態により、腎機能は、数日または数週間のうちに失われることがあり、あるいは数十年かけて徐々にゆっくりと悪化することもある。
急性腎不全は、腎機能の非常に急速な悪化を引き起こすいくつかの糸球体疾患の形態を含む。例えば、ＰＳＧＮは、咽喉炎または皮膚感染の発症から２～３週間以内に重篤な症状（血尿症、蛋白尿、浮腫）を引き起こすことがある。そのような患者は、腎機能を代替するための透析を一時的に必要とすることがある。この腎機能の急速な喪失は、急性腎不全（ＡＲＦ）とよばれる。ＡＲＦは、それが続く場合生命を脅かし得るが、腎臓機能は通常、腎不全の原因が治療された後で戻る。多くの患者において、ＡＲＦは、なんらかの永久的損傷に関連しない。しかし、一部の患者は、ＡＲＦから回復し、その後に、慢性腎疾患を発症することがある。
ネフローゼ症候群は、小児および成人でみられる最も一般的な腎疾患の１つである。それは、損傷された糸球体濾過障壁を介する尿中への血清蛋白質の大量喪失により特徴づけられる再発性および寛解性の疾患であり、低アルブミン血症および身体全体のむくみ（浮腫）をもたらす。有足細胞は、腎臓の濾過障壁の主要成分であり、ネフローゼ症候群の間に、それらは、糸球体基底膜にこれらの細胞を付着させる足の過程において劇的な構造変化を受ける。
過去５０年の間、ネフローゼ症候群の一次療法は、経口グルココルチコイド類であった。残念ながら、グルココルチコイド類は重篤な副作用を有し、おおよそ２０％の患者において、それらは疾患の臨床的寛解を誘導することにおいて有効でない（すなわち、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群）。このように、より高い効力のおよび／またはより少ない副作用を有する別の治療法が、非常に必要とされている。チアゾリジンジオン類は、糸球体疾患、腎不全および末期腎疾患（急性腎不全、腎不全およびネフローゼ症候群など）を含む疾患において原因疾患のプロセスを緩徐化する、停止する、または逆行させることが可能な新規治療方略である。
腎細胞を損傷から保護し、細胞生存率を改善する方法を本明細書において開示し、方法は、細胞をロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量と接触させる工程を含む。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない。
いくつかの実施態様においては、腎細胞は、腎皮質、腎髄質、腎乳頭、腎錐体、腎柱、線維性被膜、腎門、腎動脈、腎静脈、腎盂、尿管、大腎杯、および小腎杯から選択される腎組織に由来する。いくつかの実施態様においては、腎細胞は、腎糸球体壁細胞、腎糸球体有足細胞、腎臓の近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い脚の細胞、ヘンレ係蹄の太い上行脚の細胞、腎臓の遠位尿細管細胞、集合管主細胞、集合管介在細胞、および腎間質細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、動物細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、インビトロで処理される。いくつかの実施態様においては、細胞は、エクスビボで処理される。いくつかの実施態様においては、細胞は、インビボで処理される。
いくつかの実施態様においては、細胞は、疾患または障害を有する対象または疾患または障害のリスクを有する対象中にある。いくつかの実施態様においては、細胞は、以下のいずれか１種類以上から選択される疾患または障害を有する動物または疾患または障害に罹患するリスクのある動物に由来する：
加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患（グッドパスチャー症候群）、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群（ＣＮＳＦ）、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、びまん性メサンギウム硬化症（ＤＭＳ）、ファブリー病、細線維性糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群、感染後糸球体腎炎（ＧＮ）、菲薄基底膜病（ＴＢＭ）、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、またはそれらに関連する病態。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、頻回に再発するネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ症候群、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群である。
また、本明細書で開示されるのは、それを必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であり、方法は、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンを含む医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない。
いくつかの実施態様においては、疾患または障害は、加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ＣＮＳＦ、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、ＤＭＳ、ファブリー病、細線維性ＧＮ、ＦＳＧＳ、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、ＭＰＧＮ、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群、感染後ＧＮ、ＴＢＭ、ＴＭＡ、またはそれらに関連する病態のいずれかの１種類以上から選択される。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、頻回に再発するネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ症候群、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群である。いくつかの実施態様においては、疾患または障害は、慢性腎疾患、ネフローゼ症候群、糸球体疾患、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、およびメサンギウム硬化症のいずれか１種類以上から選択される。いくつかの実施態様においては、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物は、非ヒト動物である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、０．０１ｍｇ以上の用量で投与される。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、０．０１～５０００ｍｇ／日の用量で投与される。
また本明細書において開示されるのは、尿中の排出された蛋白質のレベルを低下させるためのロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用である。いくつかの実施態様においては、尿中の排出された蛋白質のレベルは、蛋白質排出の起こる頻度として測定される。いくつかの実施態様においては、尿中の排出された蛋白質のレベルは、蛋白質排出の起こる速度として測定される。
また本明細書において開示されるのは、ネフローゼ症候群または糸球体疾患などの腎臓疾患の治療におけるグルココルチコイド類の使用を減らすための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用である。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、ＦＲＮＳまたはＳＤＮＳである。
また本明細書において開示されるのは、腎臓疾患を有する対象においてグルココルチコイド誘導性毒性のリスクを低減するための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用である。
また本明細書において開示されるのは、腎臓疾患の進行を緩徐化する、停止させる、または逆行させるための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用である。
いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない
また本明細書において開示されるのは、哺乳動物にロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量を投与することを含む哺乳動物におけるネフローゼ症候群を治療する方法である。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、ＦＲＮＳまたはＳＤＮＳである。
また本明細書において開示されるのは、哺乳動物にロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量を投与することを含む哺乳動物における糸球体疾患を治療する方法である。いくつかの実施態様においては、糸球体疾患は、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型疾患、または膜性腎症である。
いくつかの実施態様において、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。いくつかの実施態様において、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない。
３日間ピューロマイシンアミノヌクレオシド（ＰＡＮ）で前処理した腎細胞（ＣＩＨＰ－１）の増殖に対する開示の化合物の効果を示す。 ５日間ＰＡＮで前処理したＣＩＨＰ－１細胞の増殖に対する開示の化合物の効果を示す。
本明細書において開示されるのは、チアゾリジンジオンにより本明細書に開示の疾患または障害を治療する方法であり、ここで疾患または障害は、本明細書で開示されるように腎臓に関する。
用語「チアゾリジンジオン」は、５員環Ｃ３ＮＳ環（そのプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、共結晶、光学異性体、および重水素化形態を含む）を含む複素環式グリタゾン化合物のクラスを指す。本明細書中で使用されるように、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、および他のチアゾリジンジオン分子の１種類以上を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示のいくつかの実施態様においては、方法は、任意のチアゾリジンジオンを用いることを含む。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。いくつかの実施態様において、方法は特に、本明細書に開示の１種類以上のチアゾリジンジオンの使用を除外する。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾンではない。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない。
ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ（登録商標）、Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ）は、５－（４－（２－（（６－（４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン－２，４－ジオンという化学名を有するチアゾリジンジオンである。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方に対する作用薬として、ロベグリタゾンは、脂肪細胞中のＰＰＡＲ受容体に結合することによりインスリン増感剤として働き、脂肪細胞をインスリンに対しより応答性の高い細胞にする。
本明細書中の用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患の１種類以上の症状または特性を緩和、軽減、または解消することを意味し、治癒的、一時的に緩和的、予防的であり得る、または疾患の進行を緩徐化し得る。
用語「有効量」は、検出できるまたは特定されるような、腎臓への損傷の低減をもたらす、かつ所望の効果または結果を与える量を意味する。用語「治療的有効量」は、例えば、疾患または障害の症状を予防、緩和、または改善するために有効である；基礎疾患のプロセスまたは進行を緩徐化、停止、または逆行させるために有効である；細胞機能を部分的または完全に回復させるために有効である；または治療対象の生存を延長するために有効である、所望の生物学的または薬理学的応答を生じる、単独であるいは他の有効成分と組み合わせて、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、および他のチアゾリジンジオン分子の１種類以上（これらにに限定されない）を含むチアゾリジンジオンの量を意味する。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾンではない。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾンではない。
用語「患者」または「対象」は、哺乳動物および特にヒトを含む非ヒト動物を含む。一実施態様においては、患者または対象は、ヒトである。別の一実施態様においては、患者または対象は、男性である。別の一実施態様においては、患者または対象は、女性である。別の一実施態様においては、患者または対象は、任意の年齢である。
用語「有意な（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）」」または「有意に（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ）」は、０．０５レベルの有意性でｔ検定により決定される。
本法は、チアゾリジンジオン類が、細胞生存およびアクチン細胞骨格完全性の両方により決定されるように、ピューロマイシンアミノヌクレオシド（ＰＡＮ）誘導性傷害（ネフローゼ症候群関連傷害を模倣するように設計される）に対し有足細胞を有意に保護し得るという意外な知見に基づく。そこで、本明細書で開示されるのは、腎臓疾患、糸球体疾患、およびネフローゼ症候群（頻回に再発するネフローゼ症候群［ＦＲＮＳ］、ステロイド依存性ネフローゼ症候群［ＳＤＮＳ］、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を含む）の治療のための、１種類以上のチアゾリジンジオンの使用である。
腎機能を低下させる損傷により引き起こされ、かつ本明細書に開示のチアゾリジンジオンにより治療され得る腎臓疾患は、慢性腎疾患、腎結石、糸球体疾患または糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、尿路感染、またはそれらに関連する病態を含む。
糸球体に対する傷害により引き起こされる糸球体疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質抗体）脈管炎、抗糸球体基底膜疾患（グッドパスチャー症候群）、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群（ＣＮＳＦ）、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、びまん性メサンギウム硬化症（ＤＭＳ）、ファブリー病（アンダーソン・ファブリー病）、細線維性糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎（以前はヘノッホ・シェーンライン紫斑病またはＨＳＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群（頻回に再発するネフローゼ症候群［ＦＲＮＳ］、ステロイド依存性ネフローゼ症候群［ＳＤＮＳ］、およびステロイド抵抗性ネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、感染後糸球体腎炎（ＧＮ）、菲薄基底膜病（ＴＢＭ）、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、またはそれらに関連する病態。
いくつかの局面においては、本開示は、細胞をチアゾリジンジオンの有効量と接触させることを含む、細胞における保護効果を発揮する方法を提供する。本明細書で使用されるように、用語「有効量」は、チアゾリジンジオンの所望の効果または結果をもたらす量、例えば、保護効果をもたらす量を指す。
いくつかの局面においては、本開示は、細胞をチアゾリジンジオンの有効量と接触させる工程を含む、細胞生存期間を延長する方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書で言及される細胞は、腎皮質、腎髄質、腎乳頭、腎錐体、腎柱、線維性被膜、腎門、腎動脈、腎静脈、腎盂、尿管、大腎杯、および小腎杯から選択される腎組織由来の腎細胞である。いくつかの実施態様においては、腎細胞は、腎糸球体壁細胞、腎糸球体有足細胞、腎臓の近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い脚の細胞、ヘンレ係蹄の太い上行脚の細胞、腎臓の遠位尿細管細胞、集合管主細胞、集合管介在細胞、および腎間質細胞から選択される。
いくつかの実施態様においては、細胞は、動物細胞、例えば、哺乳動物細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、ヒト細胞または非ヒト細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで処置される。いくつかの実施態様においては、細胞は、異常細胞である。いくつかの実施態様においては、細胞は、本明細書に開示の疾患または障害に罹患している患者由来の異常細胞である。
また本明細書において開示されるのは、細胞に対する保護効果から恩恵を受ける、または動物において疾患または障害の発症を予防する、あるいは疾患または障害を発症するリスクを低減するための、疾患または障害を有する動物を治療する方法であり、方法は、動物にチアゾリジンジオンを含む医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。いくつかの実施態様においては、動物は、哺乳動物である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施態様においては、疾患または障害は、腎機能を低下させる損傷に起因する。いくつかの実施態様においては、疾患は、慢性腎疾患、腎結石、糸球体疾患または糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、尿路感染、またはそれらに関連する病態の１種類以上から選択される。いくつかの実施態様においては、疾患は、糸球体の傷害により引き起こされる糸球体疾患である。
また本明細書において開示されるのは、動物において腎臓の加速的な損傷をもたらす疾患または障害を治療するためのまたは腎臓への損傷をもたらす疾患または障害を有する患者において細胞の生存期間を延長するための方法である。いくつかの実施態様においては、動物にチアゾリジンジオンを含む医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。いくつかの実施態様においては、動物は、哺乳動物である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施態様においては、疾患または障害は、以下から選択されるが、これらにに限定されない：
慢性腎疾患、腎結石、糸球体疾患または糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、尿路感染、加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患（グッドパスチャー症候群）、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群（ＣＮＳＦ）、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、びまん性メサンギウム硬化症（ＤＭＳ）、ファブリー病（アンダーソン・ファブリー病）、細線維性糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎（以前はヘノッホ・シェーンライン紫斑病またはＨＳＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群（頻回に再発するネフローゼ症候群［ＦＲＮＳ］、ステロイド依存性ネフローゼ症候群［ＳＤＮＳ］、およびステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を含むが、これらに限定されない）、感染後糸球体腎炎（ＧＮ）、菲薄基底膜病（ＴＢＭ）、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、またはそれらに関連する病態。
また本明細書において開示されるのは、ネフローゼ症候群を治療する方法である。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、一次ネフローゼ症候群および二次ネフローゼ症候群を含む。いくつかの実施態様においては、一次性ネフローゼ症候群は、特発性である。いくつかの実施態様においては、二次ネフローゼ症候群は、糖尿病、癌、または感染などの疾患、あるいは薬剤の副作用に起因する。いくつかの実施態様においては、ネフローゼ症候群は、頻回に再発するネフローゼ症候群（ＦＲＮＳ）、ステロイド依存性ネフローゼ症候群（ＳＤＮＳ）、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を含む。
別の一局面において、本開示で提供されるのは、蛋白質排出が起こる頻度または速度に関して、尿中の排出された蛋白質を低下させる；ネフローゼ症候群および糸球体疾患などの腎臓疾患の治療のためのグルココルチコイド類の使用を減らす；腎臓疾患治療におけるグルココルチコイド誘導性毒性のリスクを低減する；あるいは慢性腎疾患への進行を緩徐化する、停止させる、または逆行させる、方法である。
別の一局面では、本明細書において開示されるのは、細胞保護によって予防される、緩和される、あるいは改善される症状を伴う疾患または障害を有する動物；または細胞保護によって緩徐化される、停止される、または逆行される疾患のプロセスまたは進行を伴う動物を治療する方法であり、方法は、チアゾリジンジオンを含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。
関連する局面において、本明細書で開示されるのは、ネフローゼ症候群を治療する方法である。一実施態様において、ネフローゼ症候群は、一次ネフローゼ症候群および二次ネフローゼ症候群を含む。
本開示は、ヒトへのチアゾリジンジオン投与を含む、本明細書に開示の疾患または障害のいずれか１種類を有するヒトを治療するための治療薬剤の調製のためのまたは本開示のいずれかの方法における使用のためのチアゾリジンジオンの使用をさらに提供する。
別の一局面において、本開示は、その細胞保護能に関して候補治療剤をスクリーニングするインビトロ法を提供し、方法は、候補治療剤にＰＡＮ処理有足細胞を曝露する工程（ａ）；候補治療剤に曝露された有足細胞と対照細胞、例えば、候補治療剤に曝露されないＰＡＮ処理有足細胞（すなわち、非曝露ＰＡＮ処理有足細胞）の間で生存細胞の数を比較する工程（ｂ）を含む。
本開示の医薬組成物は、チアゾリジンジオンの治療的有効量および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤を含む。用語「添加剤」は、薬学的に活性な成分であるチアゾリジンジオンの担体として用られる薬学的に許容可能な不活性物質を指し、抗付着剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、溶媒、香味料、増量剤、着色剤、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤および甘味料を含む。添加剤の選択は、特定の投与法および剤形の性質などの因子に依存する。注射または点滴に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：
滅菌希釈剤（注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒など）；抗細菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類など）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝液（酢酸、クエン酸またはリン酸など）、および等張性を調整する薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの、酸または塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、自己注射器を含む使い捨ての注射筒、またはガラス製またはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入されてよい。
本開示の医薬製剤は、任意の医薬剤形であってよい。医薬製剤は、例えば、錠剤、カプセル、ナノ粒子材料、例えば、顆粒状微粒子材料または粉末、再構成用凍結乾燥材料、溶液、懸濁液、乳剤または他の液体形態、注射可能な懸濁液、溶液、乳剤など、坐剤、または局所のまたは経皮の製剤またはパッチであってよい。医薬製剤は一般的に、重量で約１％～約９９％のチアゾリジンジオンおよび重量で９９％～１％の好適な薬学的添加剤を含む。一実施態様においては、剤形は、経口剤形である。別の一実施態様においては、剤形は、非経口剤形である。別の一実施態様においては、剤形は、経腸剤形である。別の一実施態様においては、剤形は、局所適用剤形である。一実施態様においては、医薬剤形は、単位用量である。用語「単位用量」は、単回用量で患者に投与されるチアゾリジンジオンの量を指す。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物は、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して対象に送達される。
開示の医薬組成物を用いる際の好適な非経口経路の例は、以下のいずれか１種類以上を含むが、これらに限定されない：
腹腔内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、滑液嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、陰茎海綿体内、腔内、脳内、嚢内、角膜内、歯冠内、冠動脈内、海綿体内、頭蓋内、皮内、椎間板内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、眼内、洞内、髄腔内、滑液嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓膜内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、心室内、膀胱内、および／または皮下。いくつかの実施態様においては、投与経路は、口腔頬側投与または舌下投与でない。いくつかの実施態様においては、投与経路は、鼻腔投与ではない。
投与の経腸経路としては、口（経口）、胃（胃内）、および直腸（直腸内）を介する消化管への投与が挙げられる。胃内投与は典型的には、鼻腔を介するチューブ（ＮＧチューブ）または直接胃につながる食道内のチューブ（ＰＥＧチューブ）の使用を含む。直腸内投与は典型的には、直腸の坐剤を含む。
局所投与は、肺投与を含む、皮膚または粘膜などの身体表面への投与を含む。経皮剤形としては、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏が挙げられる。肺剤形としては、液体および粉末、例えば、液体噴霧が挙げられる。
用量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路より異なってよい。用量および投与は、活性物質の充分なレベルを提供するように、あるいは所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、病状の重症度、対象の一般的健康、年齢、体重、および性別、食事、投与のタイミングと頻度、薬剤の組み合わせ、反応感度、および療法に対する耐性／応答性が挙げられる。
一実施態様においては、患者に投与されるチアゾリジンジオンの日用量は、最大で２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．９ｍｇ、０．８ｍｇ、０．７ｍｇ、０．６ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０２ｍｇ、または最大で０．０１ｍｇから選択される。別の一実施態様においては、日用量は、少なくとも０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、または少なくとも５，０００ｍｇである。別の一実施態様においては、日用量は、０．０１～０．０．２ｍｇ、０．０２～０．０５ｍｇ、０．０５～０．０８ｍｇ、０．０８～０．１ｍｇ、０．１～０．２ｍｇ、０．２～０．４ｍｇ、０．４～０．６ｍｇ、０．６～０．８ｍｇ、０．８～１ｍｇ、１～２ｍｇ、２～４ｍｇ、１～５ｍｇ、５～７．５ｍｇ、７．５～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１０～１２．５ｍｇ、１２．５～１５ｍｇ、１５～１７．７ｍｇ、１７．５～２０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２０～２２．５ｍｇ、２２．５～２５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、２５～２７．５ｍｇ、２７．５～３０ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～４５ｍｇ、または４５～５０ｍｇ、５０～７５ｍｇ、７５～１００ｍｇ、１００～１２５ｍｇ、１２５～１５０ｍｇ、１５０～１７５ｍｇ、１７５～２００ｍｇ、５～２００ｍｇ、５～３００ｍｇ、５～４００ｍｇ、５～５００ｍｇ、５～６００ｍｇ、５～７００ｍｇ、５～８００ｍｇ、５～９００ｍｇ、５～１，０００ｍｇ、５～２，０００ｍｇ、５～５，０００ｍｇ、または５，０００ｍｇ超、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲である。
別の一実施態様においては、患者に投与される単回用量のチアゾリジンジオンは、以下から選択される：
０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ，１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、または５，０００ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲。一実施態様においては、単回用量は、経口投与で投与される。別の一実施態様においては、単回用量は、注射、例えば、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射で投与される。別の一実施態様においては、単回用量は、吸入投与で投与される。いくつかの実施態様においては、チアゾリジンジオンは、ロベグリタゾンである。
非限定的例として、経口投与によって投与されるロベグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの用量は、分割用量で投与される約０．０１～５０ｍｇ／日であってよい。皮下注射によって投与されるロベグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの単回用量は、約０．０１～５０ｍｇ、好ましくは約０．１～１０ｍｇ、０．２～１ｍｇ、０．３～０．６ｍｇまたは０．５ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲であってよい。他の実施態様は、約０．０５～５，０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１～１０ｍｇ、０．２～５ｍｇ、０．３～１ｍｇ、または０．５ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲を含む。皮下点滴は、１日当たり１０用量超への注射の分割を必要とする患者において好ましい場合がある。
肺投与によって、例えば、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ソフトミスト定量吸入器、噴霧器、またはその他のデバイスを用いる吸入によって投与される、ロベグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの微粒子用量は、約０．１～５０ｍｇの範囲、好ましくは約０．２～１０ｍｇ、０．３～１ｍｇ、または０．５ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲であってよい。他の実施態様は、約０．０５～５，０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１～１，０００ｍｇ、０．２～１００ｍｇ、０．３～１ｍｇ、０．４～０．５ｍｇ、または０．５ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲を含む。肺投与で投与されるロベグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの公称用量（ＮＤ）、すなわち、容器中の定量された薬剤量（定量用量（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ）としても公知である）は、例えば、０．１～１５ｍｇの範囲、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．３～０．４ｍｇ、０．４～０．５ｍｇ、０．５～０．６ｍｇ、０．６～０．７ｍｇ、０．７～０．８ｍｇ、０．８～０．９ｍｇ、または０．９～１ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲であってよい。他の実施態様は、約０．０５～５，０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１～１，０００ｍｇ、０．２～１０ｍｇ、０．３～１ｍｇ、０．４～０．５ｍｇ、または０．５ｍｇ、あるいはこれらの値の対によって規定される任意の範囲を含む。
持続型の医薬組成物は、特定製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上（好ましくは１日当たり１０回以下）、２日毎、３～４日毎、毎週、または２週間毎に１回投与されてよい。
上記の方法および組成物のいずれかの一実施態様においては、チアゾリジンジオン、またはその塩、溶媒和物、水和物、およびその共結晶は、Ｒ光学異性体およびＳ光学異性体のラセミ混合物、またはＲ光学異性体が濃縮されたもの（すなわち、投与されるＲ光学異性体対Ｓ光学異性体の比が、１．１：１～１，０００：１、１０：１～１０，０００：１、または１００：１～１００，０００：１である、あるいは組成物中の全チアゾリジンジオン光学異性体が、少なくとも９８％のＲ光学異性体、９９％のＲ光学異性体、９９．５％のＲ光学異性体、９９．９％のＲ光学異性体である、または観察できる量のＳ光学異性体がない）、またはＳ光学異性体が濃縮されたもの（すなわち、投与されるＳ光学異性体対Ｒ光学異性体の比が、１．１：１～１，０００：１、１０：１～１０，０００：１、または１００：１～１００，０００：１である、あるいは組成物中の全チアゾリジンジオン光学異性体が、少なくとも９８％のＳ光学異性体、９９％のＳ光学異性体、９９．５％のＳ光学異性体、９９．９％のＳ光学異性体である、または観察できる量のＲ光学異性体がない）である。
本開示はさらに、細胞損傷を軽減するインビトロ法またはエクスビボ法を提供し、方法は、細胞を有効量のチアゾリジンジオンと接触させる工程を含む。
［００６１］
好適には、細胞は、以下のいずれか１種類以上から選択される疾患または障害を有する、あるいは疾患または障害のリスクを有する、あるいは疾患または障害に罹患するリスクを有する：
慢性腎疾患、腎結石、糸球体疾患または糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、尿路感染、加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群（ＣＮＳＦ）、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、びまん性メサンギウム硬化症（ＤＭＳ）、ファブリー病（アンダーソン・ファブリー病）、細線維性糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎（以前はヘノッホ・シェーンライン紫斑病またはＨＳＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群（頻回に再発するネフローゼ症候群またはＦＲＮＳ、ステロイド依存性ネフローゼ症候群またはＳＤＮＳ、およびステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を含むが、これらに限定されない）、感染後糸球体腎炎（ＧＮ）、菲薄基底膜病（ＴＢＭ）、および血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、またはそれらに関連する病態。
好適には、方法、組成物および／または本開示の組成物の第２の医学的用途において、チアゾリジンジオンは、０．０１ｍｇ以上の用量で投与されるまたは投与用に製剤化されてよい。好適には、チアゾリジンジオンは、０．１～５０００ｍｇ／日の用量で投与される。
好適には、方法、組成物および／または本開示の組成物の第２の医学的用途において、チアゾリジンジオンは、好適な任意の方法、例えば、非経口で、腸内で、または局所で投与されてよく、あるいはそのような投与用に製剤化されてよい。
好適には、方法、組成物および／または本開示の組成物の第２の医学的用途において、チアゾリジンジオンは、経口、肺、静脈内、筋肉内、または皮下投与で投与されてよく、あるいはそのような投与用に製剤化されてよい。
本開示の別の一実施態様は、細胞損傷を軽減する、あるいは細胞生存率を改善するためのチアゾリジンジオンの使用を含む。
本開示の別の一実施態様は、尿中の蛋白質の排出を低下させるためのチアゾリジンジオンの使用を含む。
一実施態様は、ネフローゼ症候群および他の腎臓疾患の治療のためのグルココルチコイド類の使用を減らすためのチアゾリジンジオンの使用を含む。
別の一実施態様は、難治性ネフローゼ症候群を減らすためのチアゾリジンジオンの使用を含む。
実施例
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な変更が、上の記載および添付図から当業者には明らかであろう。そのような変更は、付属の「特許請求の範囲」の範囲内にあると意図される。
さらに、全ての数値は、近似値であり、かつ説明のために提供されることを理解されたい。本明細書で引用され考察される全ての参考文献は、各参考文献が個別的に参照として組み入れられるが如くその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
実施例１：チアゾリジンジオン類は細胞生存率を改善する
方法論
細胞培養
ヒト有足細胞株（ＣＩＨＰ－１）は、ヒト腎臓から単離された初代細胞株である。有足細胞は、複雑な細胞構造を有する高度に特殊化され最終的に分化した細胞である。それらは、糸球体濾過の主要要素である。細胞周期制御、増殖停止および分化は、有足細胞のインビボ生物学にとって重要である。条件的に不死化された有足細胞株は、インビボでの有足細胞の発生および成熟に類似した成熟のインビトロでのプロセスを可能にする。その結果は、分化したインビボ有足細胞の主要抗原マーカーの発現を示す、均一で安定な細胞供給源である。それらは、新規の有足細胞蛋白質であるネフリン、ポドシン、ＣＤ２ＡＰおよびシナプトポディンを含む。この安定な細胞株は、詳細に特徴付けされかつ検証済みである。
ＣＩＨＰ－１細胞（Ｘｉｍｂｉｏ）の増殖培地は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１倍のＩＴＳ（インスリン／トランスフェリン／セレニウム）、および１倍のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ１６４０であった。培養条件は、３３℃で５％ＣＯ２であった。細胞剥離溶液は、３３℃で５分間のアキュターゼ（登録商標）であった。細胞株継代比は、３日毎または４日毎に１：３であった。
ＰＡＮ傷害有足細胞生存率アッセイ
分化有足細胞を、ビヒクルとしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理し、その後ピューロマイシンアミノヌクレオシド（ＰＡＮ）処理（５μｇ／ｍｌ）を行った。生存率アッセイを、処理から３日後または５日後に実施した。陽性対照細胞（１００％生存）は、ＰＡＮ処理を受けなかった。化合物処理のために、化合物を、ＤＭＳＯで２０、２、０．２、０．０２および０．００２ｍＭに希釈した。１．８μＬ容量の化合物を、３５８．２μＬの培地に取り混和した。培地を、プレートから吸引した。１００μＬ容量の化合物添加培地を、各プレートに添加した。プレートを、４時間恒温器中に静置した。
０日目に、ＣＩＨＰ－１細胞を、３日間の５０００細胞／ウェル（プレート１）あるいは５日間の２５００細胞／ウェル（プレート２）処理を用いる２枚の９６穴白色プレート中に播種した。
第１日目の化合物処理について、培地を吸引した。各細胞プレートにつき、化合物を含む１００μｌ／ウェルの新鮮培地を、４時間添加した。ＤＭＳＯを、対照として用いた。４時間の化合物処理後に、ＰＡＮを、最終濃度５μｇ／ｍｌに添加した。陰性対照ではＰＡＮ処理を用いなかった。培地交換は全プロセスを通じて行わなかった。
４日目に、第１のプレートについて、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを、第１のプレートの各ウェルに６０μｌのＣＴＧ試薬を添加すること、室温で振盪しながら２０分間インキュベートすること、その後ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取ることにより用いた。
６日目に、第２のプレートについて、ＣＴＧアッセイを、第２のプレートの各ウェルに６０μｌのＣＴＧ試薬を添加すること、室温で振盪しながら２０分間インキュベートすること、その後ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取ることにより用いた。
結果
ロベグリタゾンおよびピオグリタゾンはＰＡＮ誘導性有足細胞傷害を防ぐ
培養有足細胞に対するロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびデキサメタゾンの直接的な保護効果を試験するために、細胞を、３日間または５日間５μｇ／ｍｌのＰＡＮで傷つけ、これは、未処理細胞と比較して、それぞれ、７０～８０％および３０～４０％に低下された生存率をもたらした（図１および２）。
ロベグリタゾンまたはピオグリタゾンによる４時間の細胞前処理は、濃度依存的および時間依存的に有足細胞生存率を有意に上昇させた（図１）。具体的には、１０μＭのロベグリタゾンによる前処置は、３日間のＰＡＮ曝露後に１０５％に生存率を上昇させた；他方、０．０１、０．１、または１μＭのロベグリタゾンによる同時の処理は、非処理対照細胞のものの１０３％に生存率を上昇させた。同様に、ピオグリタゾンは、１０μＭの前処理で９１～９４％に生存率を上昇させた。同様の生存率の結果が、３日間のＰＡＮ曝露後の０．０１、０．１、および１μＭのピオグリタゾンによる処理後に観察された。ピオグリタゾン処理細胞における相対的に低い生存率は、有足細胞に対する薬剤毒性による可能性があるが、ロベグリタゾンの毒性は、１００μＭでのみ観察された。ロベグリタゾンおよびピオグリタゾンは、ＰＡＮ傷害有足細胞に対して有意な保護を示したが、ロシグリタゾンならびにグルココルチコイドであるデキサメタゾンは、用いた濃度（０．０１～１００μＭ；表１）でＰＡＮ傷害有足細胞に対する何らの保護も示さなかった。
Figure 2024514298000002
５日間のＰＡＮ傷害後に、生存率のさほど明確でない変化が、観察された（図２）。いずれの薬剤も、０．０１～１００μＭの濃度でのロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはデキサメタゾンによる処理の後に、有足細胞生存率の有意な改善を示さなかった。より高頻度またはより持続的な化合物投与は、有足細胞の生存率を改善するであろう（表２）。
Figure 2024514298000003
他で特段に示されない限り、明細書および「特許請求の範囲」において用いられる成分量、および分子量、反応条件などの特性を表す数値は全て、いかなる場合も用語「約」で修飾されると理解されたい。本明細書中の用語「約」および「おおよそ」は、１０～１５％以内、好ましくは５～１０％以内であることを意味する。したがって、他で特段にそうではないことが示されない限り、本明細書中および付属の「特許請求の範囲」中の数値パラメータは、本発明によって取得しようとする所望の特性に応じて異なってよい概算値である。少なくとも、請求の範囲に合致する原理の応用を限定する意図ではなく、各数値パラメータは、報告される有効数字の数を考慮し、かつ通常の丸め技術を適用することにより少なくとも解釈されるべきである。発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは、概算値であるが、具体例で示される数値は、可能な限り正確に記載されている。しかし、いずれの数値も、それぞれの試験測定の標準偏差に必然的に由来する特定の誤差を本質的に含む。
本発明を説明する文脈において（特に、付属の「特許請求の範囲」の文脈において）用いられる用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、本明細書中において特段に明記されない限り、あるいは文脈において明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むものとみなすべきである。本明細書において、数値の範囲の列挙は、単に範囲内の異なる各数値を個別的に指す簡便法を意図する。本明細書において特段に明記されない限り、個々の各値は、本明細書において個別的に列挙されるかの如く本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の方法はいずれも、本明細書において特段に明記されない限り、あるいは文脈により明白に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施可能である。本明細書中で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより理解し易くすることを意図し、本発明の範囲または「特許請求の範囲」の請求項を限定しない。本明細書中のいずれの表現も、本発明の実施に必須のいずれかの非請求要素を示すものとみなすべきではない。
本明細書に開示される本発明の代替的な要素または実施態様の群化は、限定とみなすべきではない。群の各構要素は、個別に、あるいはその群の他の構成要素または本明細書中に記載の他の要素との任意の組み合わせで参照され得る、あるいは請求され得る。群の１種類以上の要素は、便宜上の理由および／または特許性の理由で、含まれる、あるいは削除されることがあり得るということを理解されたい。そのような任意の包含または削除が起こる場合、本明細書は、付属の「特許請求の範囲」で用いる全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変更される群を含むものと見なされる。
本発明の特定の実施態様が、本発明を実施するための本発明者らが知る最良の本発明の実施態様を含み、本明細書に記載される。当然のことながら、これらの記載された実施態様についての変形は、上の記載を読めば当業者には明白であろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に用いると考えており、また本発明者らは、本発明が本明細書における具体的記載以外でも実施されることを意図する。したがって、本発明は、本明細書に添付の「特許請求の範囲」に列挙される主題のあらゆる変形および同等物を、関係する法規に認められるものとして含む。さらに、その可能な全ての変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書中において特段に明記されない限り、または文脈により明白に矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本明細書に開示の具体的な実施態様は、「～から成る」または「本質的に～から成る」という表現を用いて「特許請求の範囲」においてさらに限定されることがある。「特許請求の範囲」において用いられる場合、出願時あるいは補正時に加えられたかを問わず、移行句「～から成る」は、「特許請求の範囲」において明示されない任意の要素、工程、または成分を除外する。移行句「本質的に～から成る」は、特定の材料または工程、ならびに根本的特徴および新規的特徴に実質的に影響を与えない材料または工程に「特許請求の範囲」を限定する。このように請求される本発明の実施態様は、本明細書において本質的または明示的に説明され具体化される。
さらに、本明細書全体にわたって数多くの特許および印刷公開物を参照している。上記に引用された各参考文献および各印刷公開物は、参照としてその全体が本明細書に個別的に組み入れられる。
最後に、本明細書に開示される発明の実施態様は、本発明の原理の実例であることを理解されたい。用いられてよい他の変形もまた、本発明の範囲内にある。したがって、一例として、しかし限定ではなく、本発明の別の構成が、本明細書の内容に準拠して利用されてよい。したがって、本発明は、厳密に記載されおよび説明されるものに限定されない。

Claims (39)

  1. 細胞をロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量と接触させる工程を含む、腎細胞を損傷から保護しかつ細胞生存率を改善する方法。
  2. チアゾリジンジオンが、ロベグリタゾンである、請求項１の方法。
  3. チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンではない、請求項１または２のいずれかの方法。
  4. 腎細胞が、腎皮質、腎髄質、腎乳頭、腎錐体、腎柱、線維性被膜、腎門、腎動脈、腎静脈、腎盂、尿管、大腎杯、および小腎杯から選択される腎組織由来である、請求項１の方法。
  5. 腎細胞が、腎糸球体壁細胞、腎糸球体有足細胞、腎臓の近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い脚の細胞、ヘンレ係蹄の太い上行脚の細胞、腎臓の遠位尿細管細胞、集合管主細胞、集合管介在細胞、および腎間質細胞である、請求項１の方法。
  6. 細胞が、動物細胞である、請求項１～６のいずれか１項の方法。
  7. 細胞が、ヒト細胞である、請求項７の方法。
  8. 細胞が、インビトロで処理される、請求項１～７のいずれか１項の方法。
  9. 細胞が、エクスビボで処理される、請求項１～７のいずれか１項の方法。
  10. 細胞が、インビボで処理される、請求項１～７のいずれか１項の方法。
  11. 細胞が、疾患または障害を有するまたは疾患または障害のリスクを有する対象中にある、請求項１～１０のいずれか１項の方法。
  12. 細胞が、加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患（グッドパスチャー症候群）、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群（ＣＮＳＦ）、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、びまん性メサンギウム硬化症（ＤＭＳ）、ファブリー病、細線維性糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群、感染後糸球体腎炎（ＧＮ）、菲薄基底膜病（ＴＢＭ）、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、またはそれらに関連する病態のいずれか１種類以上から選択される疾患または障害を有するあるいは疾患または障害に罹患するリスクを有する動物由来である、請求項１１の方法。
  13. ネフローゼ症候群が、頻回に再発するネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ症候群、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群である、請求項１２の方法。
  14. それを必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの種類以上から選択されるチアゾリジンジオンを含む医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
  15. チアゾリジンジオンが、ロベグリタゾンである、請求項１４の方法。
  16. チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンではない、請求項１４の方法。
  17. 疾患または障害が、
    加齢関連糸球体腎症、ＡＬアミロイドーシス、アルポート症候群、アミロイドーシス（アミロイド腎症）、ＡＮＣＡ脈管炎、抗糸球体基底膜疾患、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、虚脱性糸球体症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚脱性糸球体腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ＣＮＳＦ、クリオグロブリン血症、糖尿病、デニス・ドラッシュ症候群、糖尿病性糸球体腎症、糖尿病性腎症、ＤＭＳ、ファブリー病、細線維性ＧＮ、ＦＳＧＳ、重鎖沈着症、高血圧性腎症、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ腎症、免疫性および炎症性糸球体腎症、イムノタクトイド糸球体症、軽鎖沈着症、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、膜性腎症、ＭＰＧＮ、メサンギウム増殖、メサンギウム硬化症、骨髄腫腎、微小変化型疾患、ネフローゼ症候群、感染後ＧＮ、ＴＢＭ、ＴＭＡ、またはそれらに関連する病態のいずれか１種類以上から選択される、請求項１４～１６のいずれか１項の方法。
  18. ネフローゼ症候群が、頻回に再発するネフローゼ症候群、ステロイド依存性ネフローゼ症候群、またはステロイド抵抗性ネフローゼ症候群である、請求項１７の方法。
  19. 疾患または障害が、
    慢性腎疾患、ネフローゼ症候群、糸球体疾患、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、およびメサンギウム硬化症のいずれか１種類以上から選択される、請求項１４～１６のいずれか１項の方法。
  20. 対象が、哺乳動物である、請求項１４～１９のいずれか１項の方法。
  21. 哺乳動物が、非ヒト動物である、請求項２０の方法。
  22. 哺乳動物が、ヒトである、請求項２０の方法。
  23. チアゾリジンジオンが、０．０１ｍｇ以上の用量で投与される、請求項１４～２２のいずれか１項の方法。
  24. チアゾリジンジオンが、０．０１～５０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１４～２２のいずれか１項の方法。
  25. 尿中の排出された蛋白質のレベルを低下させるためのロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用。
  26. 尿中の排出された蛋白質のレベルが、蛋白質排出の起こる頻度として測定される、請求項２５の使用。
  27. 尿中の排出された蛋白質のレベルが、蛋白質排出の起こる速度として測定される、請求項２５の使用。
  28. ネフローゼ症候群または糸球体疾患などの腎臓疾患の治療におけるグルココルチコイド類の使用を減らすための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用。
  29. ネフローゼ症候群が、ＦＲＮＳまたはＳＤＮＳである、請求項２８の使用。
  30. 腎臓疾患を有する対象におけるグルココルチコイド誘導性毒性のリスクを減らすための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用。
  31. 腎臓疾患の疾患進行を緩徐化する、停止させる、または逆行させるための、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの使用。
  32. アゾリジンジオンが、ロベグリタゾンである、請求項２５～３１のいずれか１項の使用。
  33. チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンではない、請求項２５～３１のいずれか１項の使用。
  34. 哺乳動物にロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾンの１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量を投与することを含む、哺乳動物においてネフローゼ症候群を治療する方法。
  35. ネフローゼ症候群が、ＦＲＮＳまたはＳＤＮＳである、請求項３４の方法。
  36. 哺乳動物にロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、およびバラグリタゾン１種類以上から選択されるチアゾリジンジオンの有効量を投与することを含む、哺乳動物において糸球体疾患を治療する方法。
  37. 糸球体疾患が、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、微小変化型疾患、または膜性腎症である、請求項３６の方法。
  38. チアゾリジンジオンが、ロベグリタゾンである、請求項３４～３７のいずれか１項の方法。
  39. チアゾリジンジオンが、ロシグリタゾンではない、請求項３４～３７のいずれか１項の方法。

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101721831B1 (ko) * 2014-11-06 2017-03-31 주식회사 종근당 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물
CN109714962A (zh) * 2016-07-11 2019-05-03 耶路撒冷希伯来大学的益生研究开发有限公司 用于在体外培养细胞的系统和方法
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