JP2023518208A - Ｐｉ４ｋ阻害物質の抗コロナウイルス効果および応用 - Google Patents
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Abstract
コロナウイルス疾患の予防または処置におけるフェニルヒソオキシドおよびその誘導体の使用、また、コロナウイルス疾患の予防または処置におけるPI4KIIIα特異的阻害物質の使用が提供される。
Description
本発明は、コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物の調製におけるPI4KIIIα特異的阻害物質の使用に関する。
コロナウイルスは、その高い感染力から大きな関心を持たれてきた。例えば、2つの高病原性コロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)および中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)の症例致死率はそれぞれ、10％および36％と高い値を示しており、ヒトコロナウイルス(HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1およびHCoV-HKU8)は毎年、ヒト上気道感染症の15％～30％を引き起こし、新生児、高齢者、基礎疾患のある人ではより重症な疾患を引き起こす率が高く、それによりコロナウイルスは非常に注目されている。
一般に、コロナウイルスは、pH依存性経路で宿主細胞に進入し、すなわちウイルスが細胞表面に吸着すると、細胞膜が陥入され、ウイルスが内在化され、そしてウイルスRNAが細胞質に放出されると考えられている。その後、まずウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)が合成され、ポリメラーゼは、コロナウイルスゲノムのプラス鎖RNAを認識してプラス鎖RNAを鋳型としてマイナス鎖RNAを合成し、次いでマイナス鎖RNAを鋳型としてサブゲノム小断片プラス鎖RNAおよびプラス鎖ゲノムRNAを合成する。細胞質では、サブゲノム小断片プラス鎖RNAを鋳型としてリボソームにより、前駆体タンパク質が翻訳される。その後、タンパク質Nは新たに合成されたゲノムRNAに結合し、タンパク質Mの関与の下で小胞体に到達し、タンパク質Sと統合して小胞体膜から放出される。一方、プロテアーゼは、子孫ウイルスの前駆体タンパク質を切断して成熟タンパク質にする。その後、子孫ウイルスはゴルジ装置から細胞膜に移行し、細胞外に放出され(Masters et al., The molecular biology of coronaviruses. Adv Virus Res. 2006. Vol 66, p. 193-292)、新たなラウンドの細胞感染、細胞内複製および細胞損傷を引き起こし、それによって生体の正常な機能に影響を及ぼす。
最近、新型コロナウイルスとも称される新しいコロナウイルス(SARS-CoV-2)は、新型コロナウイルスによる基本再産生数(RO)が2～6と予想される新型コロナウイルス現象(NCP)という非常に高い感染性を有することから、多くの国において注目を集めている。SARS-CoV-2は、他のコロナウイルスと同様に、エンベロープを有するウイルスである。SARS-CoV-2の遺伝物質はプラス鎖一本鎖RNAウイルスであり、その遺伝子配列はSARSウイルスやMERSウイルスと同じ系統のものである。
現在、SARS-CoV-2は他のコロナウイルスと同様に患者の自然免疫系を刺激し、体内のサイトカインを大量に放出するため、サイトカインストームや急性炎症応答を引き起こすと推測されている。これにより、全身の血管がもろくなり、急性呼吸困難や多臓器不全を引き起こすことがある(Huang et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020: p1-10; Kikkert et al., Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. Journal of Innate Immunity. 2020, 12 (1))。最新の証拠では、SARS-CoV-2が新型コロナウイルス肺炎患者の脳脊髄液中に存在し、患者の頸部硬直、突然の意識障害および昏睡などの症状と一致することから、肺、心臓、血液、肝臓などの多臓器に加え、神経系も攻撃できるウイルスであることが示されている。
SARS-CoVと同様に、SARS-CoV-2のタンパク質Sは宿主表面の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を認識してそれに結合し、ウイルスが細胞表面に吸着することを可能にする。ACE2は、SARS-CoVよりもSARS-CoV-2に強く結合すると考えられている(Xu et al., Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences. 2020, Vol 63, p.457-460)。現在、SARS-CoV-2感染症に対して顕著な治療効果を有する薬物は報告されていない。
フェニルアルシンオキシド(PAO)は、既知の生物学的阻害物質：
であり、分子中のヒ素原子は、生体分子中のメルカプト基の硫黄原子と高い親和性を有する。現在のところ、フェニルアルシンオキシドおよびその誘導体がコロナウイルス(新型コロナウイルスを含む)感染症の処置に使用できることは報告されていない。
一態様において、本発明は、コロナウイルス-様疾患を予防または処置するための薬物の調製におけるPI4KIIIα特異的阻害物質の使用を提供する。
いくつかの実施態様において、前記PI4KIIIα特異的阻害物質は、抗体、小分子化合物、RNAi分子またはアンチセンス核酸である。
いくつかの実施態様において、前記抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である。
いくつかの実施態様において、前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である。
いくつかの実施態様において、前記RNAi分子は、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)またはマイクロRNA(miRNA)である。
いくつかの実施態様において、前記RNAi分子は18～100塩基長である。
いくつかの実施態様において、前記RNAi分子は、その安定性を向上するように修飾されている。
いくつかの実施態様において、前記PI4KIIIα特異的阻害物質は、小分子化合物である。
いくつかの実施態様において、前記小分子化合物は、フェニルアルシンオキシドまたはその誘導体、G1およびその類似体、A1およびその類似体、またはシメプレビルおよびその 類似体である。
いくつかの実施態様において、前記フェニルアルシンオキシドおよびその誘導体は、式(I)
［式中、R1はそれぞれ独立して、
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接す炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
で示される化合物の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩である。
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接す炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
で示される化合物の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩である。
いくつかの実施態様において、nは、0～2の整数であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、nは、0～2の整数であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、nは、1または2であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NH-C(O)R2または-NH-S(O)2R3から選択され、ここで、R2は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つの6-12員アリールによって置換されていてよく、R3は、6-12員アリールであり、これは場合により、1つのハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルによって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、R1は、-As(O)のオルト位および／またはパラ位に位置する。
いくつかの実施態様において、nは0である。
いくつかの実施態様において、前記小分子化合物は、化合物:
から選択される。
いくつかの実施態様において、その対象はヒトまたは哺乳動物である。
いくつかの実施態様において、前記コロナウイルスは新型コロナウイルスである。
いくつかの実施態様において、前記コロナウイルスは、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタδ-コロナウイルス、イヌ呼吸器コロナウイルス、マウス肝炎ウイルス、ネココロナウイルス、ヒトコロナウイルス、重度急性呼吸器症候群ウイルスおよび中東呼吸器症候群ウイルスである。
いくつかの実施態様において、それを必要とする対象に第二の物質を投与することをさらに含む。
いくつかの実施態様において、前記第二の物質は、コロナウイルス疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施態様において、前記PI4KIIIα特異的阻害物質は、前記第二の物質の前、後、またはそれと同時に投与される。
別の態様において、本発明は、コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物をスクリーニングする方法であって、薬物候補物質をPI4KIIIαタンパク質または核酸またはPI4KIIIαと接触させること、および薬物候補物質がPI4KIIIαの形成または活性を阻害できるかどうかを検出すること、を含む方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物の調製における式(Ｉ):
［式中、R1はそれぞれ独立して、
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］で示される化合物の使用を提供する。
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］で示される化合物の使用を提供する。
いくつかの実施態様において、前記化合物は、フェニルアルシンオキシドである。
本発明の詳細な説明
以下、本発明を実施態様に基づき、添付図面とともに詳細に説明する。本発明の上記態様およびその他の態様は、以下の詳細な説明から明らかとなる。本発明の範囲は、以下の実施態様に限定されるものではない。
以下、本発明を実施態様に基づき、添付図面とともに詳細に説明する。本発明の上記態様およびその他の態様は、以下の詳細な説明から明らかとなる。本発明の範囲は、以下の実施態様に限定されるものではない。
PI4KIIIα特異的阻害物質
本明細書で使用される用語「PI4KIIIα特異的阻害物質」とは、PI4KIIIα遺伝子の転写または翻訳、および／またはPI4KIIIαタンパク質の活性を特異的に低減、減少または排除することができる種々の物質を意味する。いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、PI4KIIIαの活性を少なくとも5％、10％、20％、40％、50％、80％、90％、95％またはそれ以上低下させることができる。本明細書で使用される場合、増加または減少と共に使用される「活性」とは、検出された機能的活性を意味し、これは、変化する量で存在してもよく、または一定量であるが変化する機能的活性で存在してもよいものである。
本明細書で使用される用語「PI4KIIIα特異的阻害物質」とは、PI4KIIIα遺伝子の転写または翻訳、および／またはPI4KIIIαタンパク質の活性を特異的に低減、減少または排除することができる種々の物質を意味する。いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、PI4KIIIαの活性を少なくとも5％、10％、20％、40％、50％、80％、90％、95％またはそれ以上低下させることができる。本明細書で使用される場合、増加または減少と共に使用される「活性」とは、検出された機能的活性を意味し、これは、変化する量で存在してもよく、または一定量であるが変化する機能的活性で存在してもよいものである。
本明細書で使用される場合、PI4KIIIαの活性とは、PI4KIIIαタンパク質がホスファチジルイノシトール(PI)を特定の位置でリン酸化する(例えば、ホスファチジルイノシトール4-ホスフェート(PI4P)に変換する)活性を意味する。PI4KIIIα特異的阻害物質のPI4KIIIαタンパク質に対する結合定数は、PI4KIIIα特異的阻害物質の他の非特異的結合タンパク質に対する結合定数の少なくとも2倍である。いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、好ましくは、他のPI4Kサブタイプタンパク質との混合物を含む複雑な混合物中のPI4KIIIαタンパク質を認識することができる。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質はPI4KIIIを、PI4Kタンパク質の他のサブタイプ(例えば、PI4KIIαまたはPI4KIIβを含むPI4Kタンパク質)よりも少なくとも1倍、2倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍または10,000倍強く阻害する。例えば、いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、PI4KII(例えば、PI4KIIαまたはPI4KIIβ)を実質的に阻害しなく、例えば、PI4KIIIα特異的阻害物質のIC50は、10μΜ、20μΜ、30μΜ、40μΜ、50μΜ、60μΜ、80μΜ、100μΜ、150μΜ、200μΜ、または500μΜ以上である。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質はPI4KIIIαを、PI4KIIIの他のサブタイプ(例えば、PI4KIIIβ)よりも少なくとも1倍、2倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、または10,000倍強く阻害する。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIαに対するPI4KIIIα特異的阻害物質のIC50は、100μM、80μM、50μM、30μM、20μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.5μM、0.2μM、0.1μM、0.05μM、0.02μM、0.01μM、0.005μM、0.002μMまたは0.001μM以下である。いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、抗体、小分子化合物、RNAi分子またはアンチセンス核酸である。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は抗体である。
本明細書で使用される用語「抗体」とは、特定の抗原に結合する任意の免疫グロブリン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、二価抗体、一価抗体または抗体を包含する。本明細書における用語「抗体」とは、通常の4本鎖抗体、ならびに4本鎖を有しない一般的でない抗体(例えば、天然に軽鎖が欠けている抗体)を包含することが意図される。
通常の1つのインタクトな抗体は、2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含むヘテロテトラマーである。哺乳動物の重鎖は、α鎖、δ鎖、ε鎖、γ鎖、μ鎖に分類され得て、各重鎖は、可変領域(VH)と第1定常領域、第2定常領域および第3定常領域(それぞれCH1、CH2およびCH3)から構成されており、哺乳動物の軽鎖は、λ鎖またはκ鎖に分類され得て、各軽鎖は可変領域(VL)および定常領域から構成されている。通常の抗体は「Y」字型であり、「Y」字型構造の首の部分は、2本の重鎖がジスルフィド結合により結合した第2定常領域および第3定常領域から構成されている。Y字型構造の各アームは、1本の重鎖の可変領域および第1定常領域を含み、これは1本の軽鎖の可変領域および定常領域に結合する。軽鎖および重鎖の可変領域は、抗原結合を決定するものである。各鎖の可変領域は、3つの超可変領域、すなわち相補性決定領域(CDR)を含む(軽鎖のCDRは、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、重鎖のCDRは、HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む)。3つのCDRは、CDRよりも高度に保存され、超可変ループを支える足場を形成するフレームワーク領域(FR)と知られている側面連続した部分の間に挟まれている。重鎖および軽鎖の定常領域は、抗原結合には関係しないが、複数のエフェクター機能を有する。
本発明のいくつかの実施態様において、抗体は、完全長抗体または抗原結合断片である。
本明細書で使用される用語「抗原結合断片」とは、1つまたはそれ以上のCDRを有する抗体部分を含むが、インタクトな抗体構造を有しない抗体断片から形成される抗体断片を意味する。抗原結合断片の例としては、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fv断片、単鎖抗体分子(scFv)、scFvダイマー、ラクダ化単一ドメイン抗体およびナノボディが挙げられるが、これらに限定されない。抗原結合断片は、親抗体と同一の抗原に結合し得る。
抗体の「Fab」断片とは、1本の軽鎖(可変領域および定常領域を含む)と、1本の重鎖の可変領域および第1定常領域がジスルフィド結合で結合した抗体部分を意味する。
「Fab'」断片とは、ヒンジ領域の一部を含むFab断片を意味する。
「F(ab')2」断片とは、Fab'のダイマーを意味する。
抗体の「Fv」断片は、1本の軽鎖の可変領域および1本の重鎖の可変領域から構成される。
「単鎖抗体分子」または「scFv」とは、軽鎖可変領域と重鎖可変領域が直接連結された、またはペプチド鎖で連結された工学的な抗体を意味する。詳細な説明は、例えば、Huston JS et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879 (1988)を参照すること。
「scFvダイマー」とは、2つのscFvから形成されるポリマーを意味する。
「ラクダ化単一ドメイン抗体」(「重鎖抗体」または「重鎖のみ抗体(HCAb)」とも称される)とは、2つの重鎖可変領域を含むが、軽鎖を含まない抗体を意味する。重鎖抗体は、もともとラクダ科(ラクダ、ヒトコブラクダおよびラマ)に由来する抗体である。ラクダ化抗体は、軽鎖が欠落しているにもかかわらず、抗原結合のための機能をすべて有する。
「ナノボディ」は、重鎖抗体からの1つの重鎖可変領域ならびに2つの定常領域CH2、CH3から構成される。
いくつかの実施態様において、抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である。
いくつかの実施態様において、抗体は、マウス抗体、ウサギ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である。
本明細書で使用される用語「完全ヒト」とは、抗体または抗原結合断片に適用する場合、抗体または抗原結合断片のアミノ酸配列が、ヒトまたはヒト免疫細胞によって産生されるか、または非ヒト源、例えばヒト抗体ライブラリを利用するトランスジェニック非ヒト動物に由来する抗体のアミノ酸配列、またはヒト抗体をコードする他の配列に対応していることを意味する。
本明細書で使用される用語「ヒト化」は、抗体または抗原結合断片に適用される場合、非ヒト動物由来のCDR、ヒト由来のFR領域、およびヒト由来(該当する場合)の定常領域を含む抗体または抗原結合断片を意味する。ヒト化抗体または抗原結合断片は、それが低い免疫原性を有するため、特定の実施態様においてはヒトの治療薬として使用することができる。特定の実施態様において、非ヒト動物は哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモットまたはハムスター)である。特定の実施形態において、ヒト化抗体または抗原結合フラグメントは、非ヒトであるCDR配列を除いて、本質的に完全にヒト配列から構成される。
本明細書で使用される用語「キメラ」とは、抗体または抗原結合性断片に適用する場合、ある種に由来する重鎖および/または軽鎖の一部を有し、残りの重鎖および/または軽鎖が異なる種からの抗体または抗原結合性断片に由来することを意味する。いくつかの実施態様において、キメラ抗体は、ヒト由来の定常領域および、非ヒト動物(例えば、マウスまたはウサギ)由来の可変領域を含むことができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、さらに標識されていてもよい。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、RNAi分子である。
本明細書で使用される用語「RNAi分子」とは、RNA干渉を導くように標的RNAと十分な配列相補性を有するRNAまたはその類似体を意味する。いくつかの実施態様において、RNAを産生するのに使用され得るDNAもまた含まれる。RNA干渉(RNAi)とは、標的分子(例えば、標的遺伝子、タンパク質またはRNA)がダウンレギュレートされる配列特異的または選択的なプロセスを意味する。
いくつかの実施態様において、RNAi分子は、PI4KIIIαの発現を低減させることができ、例えば、PI4KA遺伝子をノックダウンすることができる。
いくつかの実施態様において、RNAi分子は、18～100塩基長である。
いくつかの実施態様において、RNAi分子は、その安定性を向上するように修飾される。
いくつかの実施態様において、RNAi分子は、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)またはマイクロRNA(miRNA)である。
本明細書で使用される用語「小干渉RNA(siRNA)」とは、約10～50ヌクレオチドの長、好ましくは約15～25ヌクレオチドの長、より好ましくは約17、18、19、20、21、22、23、24または25ヌクレオチドの長を有するRNA分子を意味し、該鎖は場合により、例えば、１、2または3個のオーバーハングヌクレオチド(またはヌクレオチド類似体)を含むオーバーハング末端を有する。siRNAは、RNAの分解を誘導または媒介することができる。
本明細書で使用される用語「低分子ヘアピン型RNA (shRNA)」とは、相補的配列の第1領域および第2領域を含み、相補性の程度および領域方向が領域間で塩基対形成が起こるのに十分であり、第1領域および第2領域がループ領域によって結合されており、ループはループ領域のヌクレオチド(またはヌクレオチド類似体)間で塩基対形成がないことに起因する、ステムループ構造を有するRNA分子を意味する。
本明細書で使用される用語「マイクロRNAまたはmiRNA」とは、約16～26ヌクレオチド(nt)の長(例えば、約16～29nt、19～22nt、20～25ntまたは21～23nt)の短い、自然に存在する非コード一本鎖RNA分子で、これは一般的に、インビボでの遺伝子発現調節に関与している。真核細胞において、miRNA遺伝子はDNAトランスクリプターゼIIによって「一次miRNA」(pri-miRNA)に転写され、リボヌクレアーゼIII(Drosha)によって「前駆体」miRNA(pre-miRNA)に迅速に処理され、そのpre-miRNAは細胞核から細胞質へ運ばれ、別のリボヌクレアーゼIII(Dicer)によって認識して切断して成熟miRNAになる。成熟miRNA分子は、1つまたはそれ以上のmRNAと部分的に相補的であり、タンパク質の発現を調節する。既知のmiRNAの配列は、miRNAの配列情報、機能アノテーション、予測される遺伝子標的などを含む情報が提供されているmiRBaseデータベース(www.mirbase.org)などの公開データベースから取得することができる。本発明において、miRNAは、合成プラスミドにより細胞内で発現し、天然のmiRNAに類似する構造および機能を有するRNA分子をさらに含み、天然miRNAのように対応するmRNAを標的とし、そのタンパク質への翻訳を防止することができる。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、アンチセンス核酸である。
本明細書で使用される用語「アンチセンス核酸」とは、アンチセンス核酸が標的配列に特異的にハイブリダイズできる限り、標的配列に完全に相補的なヌクレオチド、および1つまたはそれ以上のヌクレオチドミスマッチを有するヌクレオチドを含む。例えば、本明細書のアンチセンス核酸は、少なくとも15の連続するヌクレオチド長にわたって、少なくとも70％またはそれ以上、好ましくは80％またはそれ以上、より好ましくは90％またはそれ以上、さらにより好ましくは95％またはそれ以上の相同性を有するポリヌクレオチドを含む。ハイブリッドの形成により、標的遺伝子の転写および／または標的mRNAの翻訳が減少または遮断される。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα阻害物質は、小分子化合物である。
本明細書で使用される用語「小分子化合物」とは、3000ダルトン、2500ダルトン、2000ダルトン、1500ダルトン、1000ダルトンまたは500ダルトン未満の分子量を有する有機化合物を意味し、天然または化学的に合成されるものであってよい。
小分子化合物は、式(I)
［式中、R1はそれぞれ独立して、
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩である。
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩である。
いくつかの実施態様において、nは、0、1、2または3である。いくつかの実施態様において、nは、0、1または2である。いくつかの実施態様において、nは、0または1である。
いくつかの実施態様において、nは、0～2の整数であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、nは、0～2の整数であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、nは、1または2であり、R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NH-C(O)R2または-NH-S(O)2R3から選択され、ここで、R2は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つの6-12員アリールによって置換されていてよく、R3は、6-12員アリールであり、これは場合により、1つのハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルによって置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、R1は、-As(O)のオルト位および／またはパラ位に位置する。
いくつかの実施態様において、R1はHである。
本明細書で使用される用語「置換されている」とは、化学基を意味する場合、化学基の1つまたはそれ以上の水素原子が除去され、置換基によって置換されていることを意味する。
本明細書で使用される用語「置換基」とは、当該技術分野で既知の一般的な意味を有し、親基に共有結合しているか、または適切な場合には融合している化学部分を意味する。
本明細書で使用される用語「Cn-Cm」は、炭素原子の数の範囲を示し、ここで、nおよびmは整数であり、炭素原子の数の範囲は、端点(すなわち、nおよびm)およびその間の各整数の点を含む。例えば、C1-C6は、1～6個の炭素原子の範囲を示し、こらは1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子および6個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、別の用語の一部として使用されるか、または単独で使用されるかにかかわらず、飽和炭化水素基を意味し、これは、直鎖状または分枝状であってもよい。用語「Cn-Cmアルキル」とは、n-m個の炭素原子を有するアルキルを意味する。特定の実施態様において、アルキル基は、1～12個、1～8個、1～6個、1～4個、1～3個、または1～2個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどの化学基があるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、別の用語の一部として使用されるか、または単独で使用されるかにかかわらず、不飽和ヒドロカルビル基を意味し、これは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基であってもよい。特定の実施形態において、アルケニル基は、2～12個、2～10個、2～8個、2～6個、2～5個、2～4個、または2～3個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、1～6個、1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、または1個の炭素-炭素二重結合を有することもできる。アルケニル基の例としては、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、別の用語の一部として使用されるか、または単独で使用されるかにかかわらず、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝状の不飽和アルキニル基を意味する。特定の実施態様において、アルキニル基は、2～12個、2～10個、2～8個、2～6個、2～5個、2～4個、または2～3個の炭素原子を含む。特定の実施態様において、アルキニル基は、1～6個、1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、または1個の炭素-炭素三重結合を有することもできる。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、少なくとも3個の原子からなる環状アルキルを意味する。また、用語「n-m員シクロアルキル」とは、環を形成するn-m個の構成員を有するシクロアルキルを意味する。さらに、環は、1つまたはそれ以上の二重結合を有していてもよいが、完全な共役系を有していない。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3～8個、3～6個、または4～6個の炭素原子が環を形成している。シクロアルキルの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、環系内の少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である環状基を意味する。用語「n-m員ヘテロシクリル」とは、環を形成するn-m個の構成員を有するヘテロシクリルを意味する。本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」とは、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。さらに、環は、1つまたはそれ以上の二重結合を有していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクロアルキルである。ヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環系内の少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるシクロアルキルを意味する。用語「n-m員ヘテロシクロアルキル」とは、環を形成するn-m個の構成員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。さらに、環は、1つまたはそれ以上の二重結合を有していてもよいが、完全な共役系を有していない。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、飽和ヘテロシクロアルキルである。ヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環を形成する3～8個、3～6個、または4～6個の炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジン、アジリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリン、ホモピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アリール」とは、別の用語の一部として使用されるかまたは単独で使用されるかにかかわらず、環を形成する炭素原子間に交互に二重結合および単結合を有するモノまたはポリ炭素環式環系基を意味する。用語「Cn-Cmアリール」とは、環を形成するn-m個の炭素原子を有するアリールを意味する。特定の実施態様において、アリール環系は、1つまたはそれ以上の環に6～12個、6～10個、または6～8個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アリール環系は、2つまたはそれ以上の環が一緒に縮合したものを有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル，インデニルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、芳香環の少なくとも1つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を意味する。用語「n-m員ヘテロアリール」とは、環を形成するn-m個の構成員を有するヘテロアリールを意味する。ヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、環を形成する5～10個、5～8個、または5～6個の構成員を有し得る。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5員または6員のヘテロアリールである。ヘテロアリールの例としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ピロリル、N-低級アルキルピロリル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリルなどがあるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、別の用語の一部として使用されるか、または単独で使用されるかにかかわらず、式「-O-アルキル」で示される基を意味する。用語「Cn-Cmアルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分がn-m個の炭素原子を有することを意味する。特定の実施態様において、アルキル部分は、1～6個、1～4個、または1～3個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」とは、別の用語の一部として使用されるか、または単独で使用されるかにかかわらず、式「-アルキル-X」［式中、Xはハロゲンであって、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子である］で示される基を意味する。用語「Cn-Cmハロアルキル」とは、ハロアルキルのアルキル部分がn-m個の炭素原子を有することを意味する。特定の実施態様において、アルキル部分は、1～6個、1～4個、または1～3個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル(例えば、n-ハロプロピルおよびイソハロプロピル)、t-ハロブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される用語「n員」とは、nが整数である場合、一般的に環系において環を形成する原子の数を示すために、環系と共に使用される。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジニルは6員ヘテロアリール環の一例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10員のアリールの一例である。本明細書で使用される用語「n員-m員」とは、一般的に、環系において環を形成する構成員の数を表すために環系と共に使用されるものであり、ここで、nおよびmは整数であり、環を形成する構成員の範囲は、端点(すなわち、nおよびm)およびその間の各整数の点を含む。例えば、3員～8員とは、3員、4員、5員、6員、7員、8員など、環を形成する構成員が3～8個の範囲であることを意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で使用される用語「シアノ」とは、式「-CN」で示される基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」とは、式「-OH」で示される基を意味する。
本明細書で使用される用語「ニトロ」とは、式「-NO2」で示される基を意味する。
本明細書で使用される用語「アミノ」とは、式「-NH2」で示される基を意味する。
本明細書で使用される用語「カルバモイル」とは、式「-HNCONH2」で示される基を意味する。
本明細書で使用される用語「化合物」とは、示される構造のすべての立体異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー)、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことを意図するものである。
本明細書に記載の化合物は、非対称であってもよい(例えば、1つまたはそれ以上の立体中心を有するもの)。特に断らない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの全ての立体異性体が含まれることが意図されている。オレフィン、炭素-炭素二重結合などを含む様々な幾何異性体も、本明細書に記載の化合物に存在し得て、そのような安定異性体はすべて本明細書で企図されてきたものである。化合物のCis-およびtrans-幾何異性体は、本明細書に記載されており、異性体の混合物として、または個々の異性体として単離され得る。
本明細書の化合物は、化合物の互変異性形態も含む。互変異性形態は、プロトンの移動を伴う隣接する二重結合との単結合の交換に起因するものである。互変異性形態は、同じ化学式および全電荷を有する異性プロトン化状態のプロトンの互変異性体を含む。プロトン互変異性体の例としては、ケト-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の2つまたはそれ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1，2，4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドールおよび1H-および2H-ピラゾールが含まれる。互変異性形態は平衡状態にあるか、適切な置換によって1つの形態に立体的に固定されることがある。
特定の実施態様において、本明細書の小分子化合物は、有機合成によって得ることができる。本明細書の化合物(その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む)は、周知の有機合成技術のいずれかを用いて調製することができ、様々な可能な合成経路に従って合成することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書の小分子化合物は、構造式
を有する化合物であって、それらの1つまたはそれ以上のを含むものである。
本明細書で使用される用語「フェニルアルシンオキシド」(PAO)は、
で示される特定の化学構造を有する小分子化合物を意味する。
本明細書で使用される用語「A1」および「G1」は、両方ともPI4KIIIαタンパク質の小分子化合物阻害物質であり、比較的類似した構造を有する。A1の化学構造式は、
である。
5-(2-アミノ-1-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジンスルホンアミド
5-(2-アミノ-1-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジンスルホンアミド
G1の化学構造式は、
である。
(aS)-5-(2-アミノ-4－オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
(aS)-5-(2-アミノ-4－オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
本明細書で使用される用語「シメプレビル」(C38H47N5O7S2)とは、もともとHCVの処置に使用されており、その後の試験で、シメプレビルはPI4KIIIαも阻害し、その阻害作用のIC50は200nMであることが証明された(Kwon J, Kim D, Park J, Park Y, Hwang Y, Wu H, Shin K, Kim I. Targeting Phosphatidylinositol 4-Kinase IIIa for Radiosensitization: A Potential Model of Drug Repositioning Using an Anti-Hepatitis C Viral Agent. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2016,Vol. 96 (4) pp. 867-876)。
本発明はまた、フェニルアルシンオキシドの誘導体およびA1、G1またはシメプレビルの類似体に関し、これらは、この誘導体およびアナログがPI4KIIIαタンパク質のホスホキナーゼ活性を阻害する機能を有する限り、コロナウイルス疾患、特に新規コロナウイルスの処置にも使用でき、そのような構造類似体を調製する方法も開示されてきた。いくつかの実施態様において、フェニルアルシンオキシド、A1、G1またはシメプレビルの誘導体は、フェニルアルシンオキシド、A1、G1またはシメプレビルに類似した構造を有する類似体である。
コロナウイルス
本明細書で使用される用語「コロナウイルス」(CoV)とは、ヒトや多種多様な動物に感染し、呼吸器、消化器および神経系に向性を有し、家畜や伴侶動物(例えば、ブタ、ウシ、トリ、イヌ、ネコ)に深刻な病気を引き起こし、ヒトにおいて一般的な風邪から重度急性呼吸器症候群の範囲の病気を引き起こす一群のエンベロープ型単鎖のプラス鎖RNAウイルスを意味する。国際ウイルス分類委員会第9報告によると、コロナウイルスはその進化の特徴からα、β、γおよびδの4グループに分類され、αおよびβグループの宿主は主に哺乳動物で、γ、δグループは主に禽類と鳥類に見出される。
本明細書で使用される用語「コロナウイルス」(CoV)とは、ヒトや多種多様な動物に感染し、呼吸器、消化器および神経系に向性を有し、家畜や伴侶動物(例えば、ブタ、ウシ、トリ、イヌ、ネコ)に深刻な病気を引き起こし、ヒトにおいて一般的な風邪から重度急性呼吸器症候群の範囲の病気を引き起こす一群のエンベロープ型単鎖のプラス鎖RNAウイルスを意味する。国際ウイルス分類委員会第9報告によると、コロナウイルスはその進化の特徴からα、β、γおよびδの4グループに分類され、αおよびβグループの宿主は主に哺乳動物で、γ、δグループは主に禽類と鳥類に見出される。
ヒトに感染できるコロナウイルスには、上気道感染(風邪)の症状を引き起こすヒトコロナウイルス229E(HCoV-229E)、NL63(HCoV-NL63)、HKU1(HCoV-HKU1)、OC43(HCoV-OC43)、重度呼吸器疾患を引き起こす重度急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)および新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)、および中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)が含まれるが、これらに限定されない。
動物に感染できるコロナウイルスには、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス(TGEV)、ブタδ-コロナウイルス(PDC)、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(PHEV)、イヌ呼吸器コロナウイルス(CrCoV)、マウス肝炎ウイルスおよびネココロナウイルス(FCoV)が含まれるが、これらに限定はされない。
薬物投与および医学的使用
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または投与形態を意味する。特定の実施態様において、薬学的に許容できる化合物、材料、組成物、および／または投与形態は、動物(より詳細にはヒト)における使用について規制機関(例えば、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)、中国国家医療品管理局(National Medical Products Administration of China)、または欧州医薬品庁(European Medicines Agency))により承認されたか、または一般的に認識されている薬局方(例えば、米国薬局方、中国薬局方、または欧州薬局方)に記載されているものを意味する。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または投与形態を意味する。特定の実施態様において、薬学的に許容できる化合物、材料、組成物、および／または投与形態は、動物(より詳細にはヒト)における使用について規制機関(例えば、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)、中国国家医療品管理局(National Medical Products Administration of China)、または欧州医薬品庁(European Medicines Agency))により承認されたか、または一般的に認識されている薬局方(例えば、米国薬局方、中国薬局方、または欧州薬局方)に記載されているものを意味する。
本明細書で使用される用語「対象」とは、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含み得る。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。また、「対象」は、畜産動物(例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、トリ、ウサギまたはウマ)、または齧歯類(例えば、ラットまたはマウス)、または霊長類(例えば、ゴリラまたはサル)、または家畜(例えば、イヌまたはネコ)でもあり得る。また、「対象」は、男性であっても女性であってもよく、年齢が異なっていてもよい。ヒトの「対象」は、白人、アフリカ人、アジア人、セム人、その他の人種であってもよく、異なる人種のハイブリッドであってもよい。ヒトの「対象」は、高齢者、成人、ティーンエイジャー、子供または幼児であってもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の対象は、ヒトまたは非ヒト霊長類である。
本明細書に開示されるPI4KIIIα特異的阻害物質は、当技術分野において周知の投与経路、例えば、注射(例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射(静脈内滴注または静脈内注入を含む)、筋肉内注射または皮内注射)または非注射(例えば、経口、経鼻、舌下、直腸または局所投与)によって投与することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のPI4KIIIα特異的阻害物質は、経口、皮下、筋肉内、または静脈内投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のPI4KIIIα特異的阻害物質は、経口投与される。
本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、対象の疾患または症状を軽減または除去する、または疾患もしくは症状の発症を予防的に阻害または予防する薬物の量を意味する。治療有効量は、対象の1つまたはそれ以上の疾患もしくは症状をある程度軽減する薬物の量；疾患もしくは症状の原因に関連する1つまたはそれ以上の生理学的または生化学的パラメーターを部分的または完全に正常に回復させることができる薬物の量；および／または疾患もしくは症状の進展の可能性を低減し得る薬物の量を意味する。いくつかの実施態様において、本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、対象のコロナウイルス(例えば、新型コロナウイルス)を軽減または排除することができる薬物の量を意味する。
本明細書で提供されるPI4KIIIα特異的阻害物質の治療有効量は、体重、年齢、過去の病歴、現在受けている処置、対象の健康状態、薬物相互作用、アレルギー、過敏症および副作用の強さ、ならびに投与経路および疾患の進行度などの当業者に周知の種々の要因に依存する。当業者(例えば、医師または獣医師)は、これらの条件または他の条件または要件に応じて、投与量を下げたり上げたりすることができる。
いくつかの実施態様において、前記の処置は、それを必要とする対象に第2物質を投与することをさらに含む。
いくつかの実施態様において、第2物質は、コロナウイルス疾患を処置するためのものであり、ロピナビル、リトナビル、レムデシビル、クロロキンおよびシメプレビルを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、PI4KIIIα特異的阻害物質は、第2物質の前に、後に、またはそれと同時に投与される。
本出願はまた、コロナウイルス疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のPI4KIIIα特異的阻害物質を投与することを含む方法に関する。
薬物スクリーニング
本発明はさらに、コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物をスクリーニングする方法であって、薬物候補物質をPI4KIIIαタンパク質または核酸またはPI4KIIIαと接触させること、薬剤候補物質がPI4KIIIαの形成または活性を阻害することができるかどうかを検出することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物をスクリーニングする方法であって、薬物候補物質をPI4KIIIαタンパク質または核酸またはPI4KIIIαと接触させること、薬剤候補物質がPI4KIIIαの形成または活性を阻害することができるかどうかを検出することを含む、方法を提供する。
実施例1. フェニルアルシンオキシドなどの化合物の溶液の調製
低照度環境下で、PAO(フェニルアルシンオキシド、コード番号PI01、Kaihui Pharmaceutical (Shanghai) Co, Ltd.に合成を委託)、YL-05、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11(BioChemPartner社に以下に示す構造式を有する5化合物合成を委託)、シメプレビル(コード番号PI0101)、PI4KIIIβタンパク質特異的阻害物質PIK-93(MedChemExpress)、レムデシビルおよびリン酸クロロキンなどの化合物の粉末を電子天秤(METTLER TOLEDO、スイスから購入)で適当な量を正確に秤量し、5.0mLのDMSOに溶解し、フェニルアルシンオキシドを20mMまたは40mMの能動で保存した。この混合溶液を0.22μMのフィルターで濾過することによって滅菌し、-20℃の暗所に保存し、後で使用した。
低照度環境下で、PAO(フェニルアルシンオキシド、コード番号PI01、Kaihui Pharmaceutical (Shanghai) Co, Ltd.に合成を委託)、YL-05、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11(BioChemPartner社に以下に示す構造式を有する5化合物合成を委託)、シメプレビル(コード番号PI0101)、PI4KIIIβタンパク質特異的阻害物質PIK-93(MedChemExpress)、レムデシビルおよびリン酸クロロキンなどの化合物の粉末を電子天秤(METTLER TOLEDO、スイスから購入)で適当な量を正確に秤量し、5.0mLのDMSOに溶解し、フェニルアルシンオキシドを20mMまたは40mMの能動で保存した。この混合溶液を0.22μMのフィルターで濾過することによって滅菌し、-20℃の暗所に保存し、後で使用した。
実施例2．CCK-8細胞増殖-毒性アッセイによる、様々な濃度のフェニルアルシンオキシドのVero細胞に対する毒性の検出
Vero細胞(アフリカミドリザル腎臓細胞Vero、Zhejiang Universityの感染症診断処置のための国家重点実験室に保存)を96ウェル培養プレート(Corning Inc.より購入)に5000細胞/ウェルで播種し、37℃、5％CO2のインキュベーター(サーモ3110、Thermo Electron Corporationより購入)で細胞単層になるまで培養し、培養液を捨て、Hank's溶液で細胞を2回洗浄した。
Vero細胞(アフリカミドリザル腎臓細胞Vero、Zhejiang Universityの感染症診断処置のための国家重点実験室に保存)を96ウェル培養プレート(Corning Inc.より購入)に5000細胞/ウェルで播種し、37℃、5％CO2のインキュベーター(サーモ3110、Thermo Electron Corporationより購入)で細胞単層になるまで培養し、培養液を捨て、Hank's溶液で細胞を2回洗浄した。
薬物溶液の希釈：1ラウンド目の実験において、MEM培地(Life Technologies社から購入)を用いて、フェニルアルシンオキシドを希釈して連続した濃度のフェニルアルシンオキシドを得て、ここでは、初期濃度は200nM、7つの連続した2倍希釈を行い(7 serial two-fold dilutions)、1.56nMとした。各フェニルアルシンオキシド濃度に対して2つのウェルを設定し、各ウェルに薬物溶液150μLを添加し、一方、Vero細胞正常成長対照を設定し、37℃、5％CO2のインキュベーターで48時間培養を行った。2ラウンド目の実験において、フェニルアルシンオキシドおよびPIK-93は800nMの初期濃度を有し、7つの連続した2倍希釈を行い6.25nMとし、レムデシビルは300μMの初期濃度を有し、6つの連続した3倍希釈を行い0.4μMとし、リン酸クロロキンは300μMの初期濃度を有し、6つの連続した3倍希釈を行い0.4μMとした。PIK-93は800nMの初期濃度を有し、7つの連続した2倍希釈を行い6.25nMとした。各薬物濃度に対して2リプリケートウェルを設定し、各ウェルに150μLの薬物溶液を添加し、一方、Vero細胞正常成長対照を設定し、37℃、5％CO2のインキュベーターで48時間培養を行った。
各ウェルにCCK-8試薬(細胞増殖毒性アッセイキット(CCK-8)(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Japanより購入)10μLまたは15μLを加え、3時間後、マイクロプレートリーダー(Bio-Rad 680、Bio-Rad Laboratories, Inc., USAより購入)で450nmでのOD値を測定し、細胞に対するフェニルアルシンオキシドの用量毒性作用および最大無毒性濃度を計算し、フェニルアルシンオキシド-細胞毒性応答曲線をプロットし、インビトロでの抗ウイルス効果に最適な試験濃度を選択する根拠を提供した。
1ラウンド目の試験結果では、200nM以上の濃度のフェニルアルシンオキシドはVero細胞に対して有意な毒性作用を示し、細胞死は50％に達し、すなわち、CC50＞200nMであった。100nM以下の濃度のフェニルアルシンオキシドは、細胞に対して有意な毒性作用を示しておらず、細胞生存率は90％以上であった(表1Aおよび図1Aを参照)。
試験の2ラウンド目の結果では、400nM以上の濃度のフェニルアルシンオキシド(PI01)は、Vero細胞に対して有意な毒性作用を示し、細胞死率は50％以上に達し、CC50は380nMであった。100nM以下の濃度の薬物は、細胞に対して有意な毒性作用を示しておらず、細胞生存率は90%以上であり、CC10は100nMであった。
PI4KIIIβタンパク質特異的阻害物質であるPIK-93は、800nM以下の濃度では、Vero細胞に対して有意な毒性作用はなかった。
Vero細胞に対する対照薬物であるレムデシビルのCC50は208μMで、50μM以下の濃度の薬物は細胞に対して有意な毒性作用はなく、細胞生存率は90％以上で、CC10は55μMであった。
Vero細胞に対する対照薬であるリン酸クロロキンのCC50は約250μMで、CC10は120μMであった。
具体的な結果を［表1B、C、Dおよび図1B、C、D］に示す。
実施例3．マイクロ細胞変性観察法による新型コロナウイルスTCID50の測定
Vero細胞を96ウェル培養プレートに10,000個/ウェルの濃度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで最も旺盛な対数成長期で75％～90％の細胞がコンフルエンスするまで培養し、細胞培養液を捨て、Hank's溶液(残留ウシ血清除去)で2回洗浄した。
Vero細胞を96ウェル培養プレートに10,000個/ウェルの濃度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで最も旺盛な対数成長期で75％～90％の細胞がコンフルエンスするまで培養し、細胞培養液を捨て、Hank's溶液(残留ウシ血清除去)で2回洗浄した。
新型コロナウイルスは、臨床感染者の喀痰試料から分離することによって得て、全遺伝子配列決定で検証し、次にZhejiang Universityの感染症診断治療国家重点実験室に保管した。実験は、バイオセーフティシェルター実験室-3(BSL-3：実験室認定番号：CNAS BL002, State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Zhejiang University)で実施した。
新型コロナウイルス株をウイルス成長培地(2％FBS、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、および16μg/mLのTPCK-トリプシン含有500mL MEM培地)(全てLife Technologies Corporationより購入)で1000倍に希釈し、これを初期濃度として10倍に連続希釈して8シリアルの濃度を作成した。各希釈ウイルス細胞を4ウェルに100μl/ウェルで接種し、細胞正常成長対照を設定し、37℃、5％CO2のインキュベーターで6日間培養した。
細胞形態および細胞変性効果(CPE)の変化は、倒立顕微鏡下で毎日観察し、細胞形態CPE の25％未満の変化を「＋」、細胞形態CPEの26％から50％の変化を「＋＋」、細胞形態CPEの51％から75％の変化を「＋＋＋」、および細胞形態CPEの76％から100％の変化を「＋＋＋＋」として、ウイルス感染濃度の中央値TCID50をリード・ミュンヒ法(Reed-Muench method)により計算した。
その結果、実験に使用した新型コロナウイルスのTCID50は10-6.5/100μLであったことを示した。
実施例4．新型コロナウイルス(SARS-Cov-2)に対するフェニルアルシンオキシドのインビトロ阻害効果
細胞培養：Vero細胞を24ウェルプレートに50,000細胞/1mL/ウェルの濃度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで最も旺盛な対数成長期の75％～90％の細胞がコンフルエンスするまで培養し、細胞培養液を捨て、Hank's溶液で2回洗浄した。
細胞培養：Vero細胞を24ウェルプレートに50,000細胞/1mL/ウェルの濃度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで最も旺盛な対数成長期の75％～90％の細胞がコンフルエンスするまで培養し、細胞培養液を捨て、Hank's溶液で2回洗浄した。
薬物溶液の調合：ストック濃度の薬物を培地で以下の最終濃度に希釈した： 1ラウンド目実験において、フェニルアルシンオキシドは200nMの初期濃度を有し、7つの連続した2倍希釈を行い1.56nMとし、2ラウンド目の実験において、フェニルアルシンオキシドおよびPIK-93は800nMの初期濃度を有し、連続2倍7段階希釈で6.25nMとし、レムデシビルは100μMの初期濃度を有し、6つの連続した3倍希釈を行い0.4μMとし；そしてリン酸クロロキンは100μMの初期濃度を有し、6つの連続した3倍希釈を行い0.3μMとした。
ウイルス溶液の調合：新型コロナウイルス(SARS-CoV-2株ベータCov/Wuhan/IME-BJ01/2020 (GWHACBB01000000))を、感染細胞の最終濃度が100 TCID50になるまで培地で希釈した。
ウイルスによるVero細胞への感染：Vero細胞に、調合したウイルス(100 TCID50)250μL/wellを感染させ、ウイルス感染細胞単独対照および正常細胞対照を設定した。37℃、5％CO2のインキュベーターで3時間吸着させた、ウイルス含有培養液を捨て、細胞をハンクス液で2回洗浄した。
薬物処理:様々な濃度の薬物を含む調合した培養腋を1mL/ウェルの濃度で、事前にウイルスに感染させたVero細胞培養プレートに添加し、ここで、フェニルアルシンオキシドの濃度ごとに2つのウェルを設定した。細胞を37℃、5％CO2のインキュベーターで48時間培養した。
蛍光を利用した定量PCR法により新型コロナウイルス核酸を検出した。培養上清200μLをピペットし、磁気ビーズ法核酸抽出キット(MVR01)および全自動核酸抽出機(EX3600、Shanghai ZJ Bio-Tech Co., Ltd.)でウイルス核酸を抽出し、最終溶出容量を50μLであった。核酸抽出液5μLを採取し、ウイルス核酸レベルをワンステップ新型コロナウイルス核酸検出キット(蛍光PCR法、Cat. # Z-RR-0479-02-50、認証番号20203400057, Shanghai ZJ Bio-Tech Co., Ltd.より購入)により検出した。結果では、ウイルスレベルのCt値として示した。蛍光PCR法を適用し、Ct値およびウイルスコピー数の間の対応関係は以下の通りであった：Y=-3.33x＋48.69、ここで、yはCt値であり、xはウイルス数の対数を底辺10としたものである。
1ラウンド目の実験結果では、20～100nMの濃度のフェニルアルシンオキシドはVero細胞モデルに対して有意な抗ウイルス効果を示し、EC50＝20nMであった(表2Aおよび図2Aを参照)。表2中のFAM Ct値は、ウイルス核酸レベルを示している。Ct値が大きいほど、ウイルスの数が少ないことを示す。逆に、Ct値が小さいほど、ウイルスが多いことを示す。
2ラウンド目の実験結果では、Vero細胞モデルにおいて新型コロナウイルスを阻害するための薬物PI01のEC50は19.2nMであった。新型コロナウイルスを阻害するためのレムデシビルのEC50は0.52μMであった。新型コロナウイルスを阻害するためのリン酸クロロキンのEC50は50μMであった。800nM以下の濃度のPIk-93は、新型コロナウイルスに対して有意な阻害効果がなかった。具体的な結果を表2B、C、Dおよび図2B、C、Dに示す。
さらに、新規コロナウイルスに対するPI0101の阻害効果も評価した。96ウェル試験プレートに細胞を10,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで一晩培養した。翌日、3倍希釈したPI0101(初期濃度10μM、8つの濃度点、2つの2重ウェル)を添加し、次いでウイルスを細胞に100 TCID50/ウェルで加えた。細胞対照(細胞、化合物処理なし、ウイルス感染なし)、ウイルス対照(ウイルス感染細胞、化合物処理なし)、培養液対照(培養液のみ)を設定し、これらを37℃、5％CO2のインキュベーター内で76時間培養した。その結果、PI0101はEC50が3.85μMで、CC50が10μM以上であったことに見出すことができた。
実施例5．インビトロでの細胞障害効果(CPE)実験による、ヒトコロナウイルス(HCoV)229Eに対するフェニルアルシンオキシドの活性のアッセイ
薬物溶液の調合：ストック濃度の薬物を以下の最終濃度になるように培地で希釈した。1ラウンド目の実験では、フェニルアルシンオキシドおよび化合物YL-05、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11のMRC5細胞に対する毒性およびHCoV 229E(ヒトコロナウイルス229E型、ATCCから購入)に対する阻害作用を示す初期濃度はそれぞれ800nMおよび200nMと観察され、7つの連続した2倍階希釈を行い6.25nMおよび1.56nMとし、レムデシビルのMRC5細胞に対する毒性およびHCoV 229Eに対する阻害作用を示す初期濃度はそれぞれ100μMおよび1000nMであり、7つの連続した3倍希釈を行いそれぞれ0.41μMおよび0.46nMとした。
薬物溶液の調合：ストック濃度の薬物を以下の最終濃度になるように培地で希釈した。1ラウンド目の実験では、フェニルアルシンオキシドおよび化合物YL-05、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11のMRC5細胞に対する毒性およびHCoV 229E(ヒトコロナウイルス229E型、ATCCから購入)に対する阻害作用を示す初期濃度はそれぞれ800nMおよび200nMと観察され、7つの連続した2倍階希釈を行い6.25nMおよび1.56nMとし、レムデシビルのMRC5細胞に対する毒性およびHCoV 229Eに対する阻害作用を示す初期濃度はそれぞれ100μMおよび1000nMであり、7つの連続した3倍希釈を行いそれぞれ0.41μMおよび0.46nMとした。
2ラウンド目の実験では、フェニルアルシンオキシドの細胞毒性およびウイルス阻害を示す初期濃度はそれぞれ800nMおよび400nMであることが観察され、7つの連続した2倍希釈を行いでそれぞれ6.25nMおよび3.13nMとし、化合物YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11のMRC5細胞に対する毒性およびHCoV 229Eに対する阻害を示す初期濃度は40μMと観察され、7つの連続した3倍希釈を行い0.02μMとし、レムデシビルの細胞に対する毒性およびウイルスに対する阻害作用を示す初期濃度はそれぞれ100μMおよび1000nMであり、7つの連続した3倍希釈を行いそれぞれ0.41μMおよび0.46nMとした。
MRC5細胞およびHCoV 229E株はATCCから購入した。細胞は、10％ウシ胎児血清(Hyclone)、1％二重抗体(Hyclone)、1％L-グルタミン(Gibco)および1％非必須アミノ酸(Gibco)を添加したEMEM(Sigma)培地で培養した。実験用培養液は、5％ウシ胎児血清(Hyclone)、1％二重抗体(Hyclone)、1％L-グルタミン(Gibco)および1％非必須アミノ酸(Gibco)を添加したEMEM(Sigma)培地であった。
MRC5細胞を96ウェル試験プレートに20,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5％CO2のインキュベーターで一晩培養した。翌日、2倍希釈したフェニルアルシンオキシド(8つ濃度点、2つの二重ウェル)を添加し、次いで細胞にウイルスを200 TCID50/ウェルで加えた。細胞対照(細胞、化合物処理なし、ウイルス感染なし)、ウイルス対照(ウイルス感染細胞、化合物処理なし)、培養液対照(培養液のみ)を設定した。培養液中のDMSOの最終濃度は0.5％であった。細胞をインキュベーターで3日間培養した。細胞生存率は、細胞生存率測定キットCellTiter Glo(Promega)を用いてアッセイした。細胞毒性実験は、抗ウイルス実験と同じ条件であるが、ウイルス感染はさせなかった。フェニルアルシンオキシドの抗ウイルス活性および細胞毒性は、それぞれ、ウイルス誘導性細胞変性効果に対する様々な濃度の化合物の阻害率(％)およびMRC5細胞の生存率(％)で示した。計算式は次の通りである：
阻害率(％)=(試験ウェルの読み取り値-ウイルス対照の平均値)/(細胞対照の平均値-ウイルス対照の平均値)×100
細胞生存率(％)=(試験ウェルの読み取り値-培養液対照の平均値)/(細胞対照の平均値-培養液対照の平均値)×100
阻害率(％)=(試験ウェルの読み取り値-ウイルス対照の平均値)/(細胞対照の平均値-ウイルス対照の平均値)×100
細胞生存率(％)=(試験ウェルの読み取り値-培養液対照の平均値)/(細胞対照の平均値-培養液対照の平均値)×100
GraphPad Prism(version 5)を用いて、フェニルアルシンオキシドの阻害率および細胞生存率の非線形フィッティング解析を行い、フェニルアルシンオキシドの有効濃度の中央値(EC50)を計算した。
1ラウンド目の結果では、フェニルアルシンオキシドのEC50値は55.35nMで、CC50値は256.8nMで；レムデシビルのEC50値は26.42nMで、CC50値は100μMを超え；化合物YL-05、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10おいびYL-11のEC50値は全て200nMを超え、CC50値は全て800nMを超え、具体的な結果は図3Aおよび表3に示す通りであった。2ラウンド目の結果では、フェニルアルシンオキシドのEC50値は37.03nMで、CC50値は68.92nMで；レムデシビルのEC50値は13.11nMで、CC50値は30.66μMで；化合物YL-07、YL-08およびYL-09のEC50値は全て40μMを超え、CC50値は、6.24μM、7.64μMおよび13.88μMで；化合物YL-10およびYL-11のEC50値はそれぞれ3.95μMおよび2.1μMで、CC50値はそれぞれ14μMおよび6.37μMであり、具体的な結果は図3Bおよび表3に示されている。PI0101(シメプレビル)のEC50値は3.41μMで、CC50は8.46μMであった。
本発明の特定の実施態様が例示の目的で本明細書に記載されたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の実施態様および実施例の詳細な説明は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明は、添付の特許請求項範囲による場合を除き、限定されない。本明細書で引用されたすべての文書は、その全体が引用により包含される。
Claims (25)
- コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物の調製におけるPI4KIIIα特異的阻害物質の使用。
- PI4KIIIα特異的阻害物質が、抗体、小分子化合物、RNAi分子またはアンチセンス核酸である、請求項1に記載の使用。
- 抗体が、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、請求項2に記載の使用。
- 抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体である、請求項3に記載の使用。
- RNAi分子が、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)またはマイクロRNA(miRNA)である、請求項2に記載の使用。
- RNAi分子が、18～100塩基長である、請求項2または5に記載の使用。
- RNAi分子が、その安定性を向上するように修飾されている、請求項2および5～6のいずれか一項に記載の使用。
- PI4KIIIα特異的阻害物質が、小分子化合物である、請求項2に記載の使用。
- 該小分子化合物が、フェニルアルシンオキシドまたはその誘導体、G1およびその類似体、A1およびその類似体、またはシメプレビルおよびその類似体である、請求項8に記載の使用。
- フェニルアルシンオキシドおよびその誘導体が、式(I)：
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-のによって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-のによって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
で示される構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項9に記載の使用。 - nが0～2の整数であり、R1がそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい、請求項10に記載の使用。
- nが0～2の整数であり、R1がそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-As(O)、-NH-C(O)Hまたは-NH-S(O)2Hから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよい、請求項10に記載の使用。
- Nが1または2であり、R1がそれぞれ独立して、H、ハロゲン、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NH-C(O)R2または-NH-S(O)2R3から選択され、ここで、R2は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つの6-12員アリールによって置換されていてよく、R3は、6-12員アリールであり、これは場合により、1つのハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルによって置換されていてよい、請求項10に記載の使用。
- R1が、-As(O)のオルト位および／またはパラ位に位置する、請求項13に記載の使用。
- nが0である、請求項10に記載の使用。
- 該小分子化合物が、以下の化合物:
- 対象が、ヒトまたは哺乳動物である、請求項1に記載の使用。
- 該コロナウイルスが、新型コロナウイルスである、請求項1に記載の使用。
- コロナウイルスが、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタδ-コロナウイルス、イヌ呼吸器コロナウイルス、マウス肝炎ウイルス、ネココロナウイルス、ヒトコロナウイルス、重度急性呼吸器症候群ウイルスおよび中東呼吸器症候群ウイルスである、請求項1に記載の使用。
- 必要とする患者に第二の物質を投与することをさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 該第二の物質が、コロナウイルス疾患を処置するためのものである、請求項20に記載の使用。
- PI4KIIIα特異的阻害物質が、該第二の物質の前、後、またはそれと同時に投与される、請求項21に記載の使用。
- コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物をスクリーニングする方法であって、薬物候補物質をPI4KIIIαタンパク質または核酸またはPI4KIIIαと接触させること、および薬物候補物質がPI4KIIIαの形成または活性を阻害できるかどうかを検出すること、を含む方法。
- コロナウイルス疾患を予防または処置するための薬物の調製における式(I)：
(a)H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキレン-NH2、C1-6アルキレン-NH-C(O)H、-As(O)、-N=NH、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、-NH-C(O)H、-NH-S(O)2H、-C(O)OH、-OC(O)H、-SH、-S(O)2H、-S(O)2-NH2またはヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、R2またはR3によって置換されていてよく、ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(6-12員アリール)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C3-6シクロアルキル、6-12員アリールまたは3-12員ヘテロシクリルから選択され、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、-NH-C(O)-R5、-C(O)OR4、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R4は、C1-6アルキルであり、これは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、R5は、H、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルから選択され、および／または
(b)2個の隣接する炭素原子上のR1は、5-12員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらは場合により、1つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、6-12員アリール、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、3-6員ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキルまたはBn-O-によって置換されていてよく、
nは、0～5の整数である］
で示される化合物の使用。 - 該化合物が、フェニルアルシンオキシドである、請求項24に記載の使用。
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