CN101279949B - 2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学工业技术领域，涉及一种以硫酸作为催化剂的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备。本发明的制备方法包括：(1)将尿素投入溶剂乙醇中，加热溶解；(2)按照与尿素摩尔比1∶1.05至1∶1.10加入2，4-戊二酮；(3)加热到40-50摄氏度；(4)按照与尿素摩尔比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反应1至3小时；(5)冷却后，离心分离出2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐；(6)碱中和后，冷却结晶得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶。本发明方法生产成本低，条件温和，克服了使用氯化氢无水醇溶液做为催化剂，在运输，操作上的不便，对夏天生产操作安全性有较大提高。所制备的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶质量符合进一步制备抗球虫药尼卡巴嗪的要求，易于工业化生产。

Description

2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于应用化学技术领域，涉及一种合成2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的方法。
背景技术
2-羟基-4，6-二甲基嘧啶简称HDP，具有一定的抗球虫作用，其与4，4’-二硝基二苯脲复合制备的药物尼卡巴嗪(Nicarbazin)的抗球虫活性明显优于两个单独使用的效果。球虫种类很多，绝大多数化学合成的抗球虫药很快会产生耐药性虫株，尼卡巴嗪是产生耐药性球虫株最少的品种之一，为我国、日本和欧盟等国家法定的饲料添加剂。
2-羟基-4，6-二甲基嘧啶最早由Evans等于1892年合成，采用嘧啶类杂环制备的一般方法，即由尿素与2，4-戊二酮在HCl催化下反应，得到HDP.HCl，再经过NaOH溶液中和得含两分子结晶水的HDP。
氯化氢气体在加入的时候比较难于控制，因此有专利提出用HCl的低级醇溶液做为催化剂制备HDP，此方法所用到的HCl的低级醇溶液在实际生产操作时具有一定的危险性，尤其在气温较高时，HCl在醇中的溶解度变小，HCl气体压力到达一定程度后，有可能冲出容器，造成安全事故。同时，HCl在醇中的含量不易提高，较难达到30％以上，同时由于HCl极易吸水，使得HCl的低级醇溶液中常常带有一定量的水份，对反应有一定的负面影响。综合以上各个因素的制约，其现实的生产成本与难度均较高，较难达到实验室的理想水平。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的方法，该方法安全性好，成本低廉，易于工业化操作。
本发明的一种制备2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的方法，包括由尿素与2，4-戊二酮在酸催化剂作用下环合反应，以及采用碱中和，本发明的特征是：尿素与2，4-戊二酮的环合反应在乙醇溶剂中进行，尿素与2，4-戊二酮的摩尔比为1∶1.05～1∶1.10；催化剂采用的是浓度为98％的硫酸，尿素与硫酸的摩尔比为1∶0.7～1∶0.8。
在滴加催化剂前，将物料升温到40～50摄氏度；滴加催化剂时最高温度不超过60摄氏度。
在滴加完催化剂后，反应的温度保持在50-60摄氏度，反应1～3小时。
对2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐采用浓度为30～50％重量份的NaOH或KOH水溶液中和。
为了进一步说明本发明的技术方案，以下提供发明方案的步骤：
(1)将尿素投入乙醇溶剂中，加热溶解；
(2)按照与尿素摩尔比1∶1.05至1∶1.10加入2，4-戊二酮；
(3)加热升温到40-50摄氏度；
(4)按照与尿素摩尔比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反应1至3小时；
(5)冷却后，离心分离出2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐；
(6)加入碱中和后，冷却结晶得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶。
2-羟基-4，6-二甲基嘧啶是含氮杂环类化合物，具有弱碱性，可以与无机酸成盐，通常使用无机酸作为环合反应的催化剂，最常用的是盐酸，其从两方面对反应起到促进作用：1，提高环合反应的速度；2，由于过量的无机盐与嘧啶环形成的盐在醇中溶解度较小，一般都会以沉淀的形式析出，从而促进反应正向进行。同时，环合过程中，会产生两分子的水，因此，如果溶剂中存在水份也会对反应的进行有一定阻碍作用；因此，要使反应能向正方向进行并且提高收率和反应速度，其催化剂的选择需满足1，对环合反应有促进作用；2，能与产品形成不易溶于溶剂的盐；3，不含水，最好还能够吸水；综合以上考虑，发明人选择了廉价易操作的催化剂硫酸。
硫酸是无机酸的一种，价格便宜，运输便捷，并能够同时满足以上三个方面的要求。唯一需要解决的问题就是硫酸与低级醇类溶剂在一定条件下会发生反应，以乙醇为例，在浓硫酸的催化脱水作用下，两分子乙醇能脱去一分子水，形成乙醚。通常情况下，此反应需要一定条件，一般常压下在温度大于100摄氏度的情况下才会发生，因此，发明人通过控制反应的温度，原料的配比，找到了使用硫酸作为环合催化剂的最佳条件。
通过本发明中所述的方法，在规模生产中实施，得到熔点为197-199摄氏度的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶，得率为90％以上，经过分光光度计法分析，含量达到98％以上，并且通过液相，元素分析，红外等手段确定了其分子组成。
以本发明方法所制备的HDP与4，4’-二硝基二苯脲复合制备的尼卡巴嗪在组份，色泽，以及流动性上均有较大提高，产品质量较好，而其生产成本也有一定程度下降。
具体实施方式
以下是实施本发明的实施例：
实施例1：
2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法：
投料配比
 原料名称   摩尔量(g/mol)  投料重量(g)   规格
 尿素   1  60   试剂级
 2，4-戊二酮   1.05  105   试剂级
 硫酸   0.7  68.6   试剂级
 乙醇   8.56  400   试剂级
实验操作
在装有搅拌桨，温度计和回流冷凝管的三口瓶中，放入溶剂乙醇400g，投入尿素60g，加热溶解后加入2，4-戊二酮105g，加热升温到40-50摄氏度；在1小时内缓慢滴加硫酸68.6g，同时控制反应温度不超过50摄氏度，滴加过程中有部分固体产生；滴加完成后，保温反应2时；冷却后，真空抽滤分离出2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐；90摄氏度干燥后，得到162gHDP硫酸盐白色固体，得率93.6％。
将上步反应得到得HDP硫酸盐放入配有搅拌的三口瓶中，加入50ml水，用30～40％重量份的NaOH水溶液进行中和到PH＝8，冰浴冷却，并于5摄氏度下静置结晶1小时，过滤，并用冰水洗，晾干固体得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶二水合物127.2g。母液再静置2小时，按同样方法再得到产品15.5g，合并两次得到产物，共142.7g，熔点为197-199摄氏度，分光光度法分析含量为99.2％。此步得率为95.28％，总得率为89.2％。
实施例2：
2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的工业制备方法：
投料配比
 原料名称   摩尔量(kg/mol)   投料重量(kg)   规格
 尿素   1   60   工业级
 2，4-戊二酮   1.05   105   工业级
 硫酸   0.7   68.6   工业级
 乙醇   8.56   400   工业级
实验操作
在装有搅拌桨，温度计和回流冷凝器的1000L反应釜中，真空抽入溶剂乙醇400kg，开动搅拌，投入尿素60kg，开启蒸汽，加热溶解后加入2，4-戊二酮105kg，加热升温到40-50摄氏度；在1.5小时内缓慢滴加高位槽中的硫酸68.6g，同时关闭蒸汽，控制反应温度不超过50摄氏度；滴加完成后，保温反应2.5小时；冷却后，放料离心，分离出2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐；90摄氏度烘干，得到159.3kgHDP硫酸盐白色固体，得率92％。
将上步反应得到得HDP硫酸盐放入配有搅拌的1000L反应釜中，加入50l水并开动冰水降温，用40～50％重量份的KOH水溶液进行中和到PH＝8，冰水冷却到5摄氏度，静置结晶1小时，过滤，并用冰水洗，晾干固体得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶二水合物121.89kg。母液再静置2小时，按同样方法再得到产品17.1kg，合并两次得到产物，共138.99kg，取样测试得到熔点为195-197摄氏度，分光光度法分析含量为98.1％。此步得率为94.42％，总得率为86.86％。
本发明所公开的合成方法采用廉价的原料和试剂，生产成本低，条件温和，克服了使用氯化氢无水醇溶液做为催化剂，在运输，操作上的不便，对夏天生产操作安全性有较大提高。所制备的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶质量符合进一步制备抗球虫药尼卡巴嗪的要求，易于工业化生产。

Claims (2)

1.一种制备2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的方法，包括由尿素与2，4-戊二酮在酸催化剂作用下的环合反应，以及采用碱中和，其特征在于：尿素与2，4-戊二酮的环合反应在乙醇溶剂中进行，尿素与2，4-戊二酮的摩尔比为1∶1.05～1∶1.10；催化剂采用的是浓度为98％的硫酸，尿素与硫酸的摩尔比为1∶0.7～1∶0.8；在滴加催化剂前，将物料升温到40～50摄氏度，滴加催化剂时最高温度不超过60摄氏度，在滴加完催化剂后，反应的温度保持在50-60摄氏度，反应1～3小时。
2.按照权利要求1所述制备2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的方法，其特征在于：所述碱中和采用重量浓度为30～50％的NaOH或KOH水溶液。
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