CN103497161B - 喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺 - Google Patents

喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺。该方法包括：以2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的盐酸盐或硫酸盐为原料，在水中溶解后，用氢氧化钠调节pH，得澄清料液；将该料液喷雾干燥，得到产品2-羟基-4,6-二甲基嘧啶。本发明方法解决了现有技术生产过程中2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的二水合物烘干难的问题，显著提高了工业生产效率，制得的产品具有含量高、收率高、颜色好等优点。

Description

喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺
技术领域
本发明涉及一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法。
背景技术
2-羟基-4,6-二甲基嘧啶简称HDP，具有一定的抗球虫作用，其与4,4-二硝基二苯脲复合可制备药物尼卡巴嗪（Nicarbazin）。尼卡巴嗪(Nicarbazin)又名球虫净，具有广谱抗球虫活性，几乎对所有鸡艾美耳球虫具有高、中等活性，预防效果好，耐药性发展极慢。尼卡巴嗪自1955年发现以来，一直被广泛应用，由于它具有高效、广谱的特点，至今仍然是最有效的抗球虫药之一。
CN101279949A（200810061828.2）涉及一种以硫酸作为催化剂的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备。方法包括：(1)将尿素投入溶剂乙醇中，加热溶解；(2)按照与尿素摩尔比1∶1.05至1∶1.10加入2,4-戊二酮；(3)加热到40-50摄氏度；(4)按照与尿素摩尔比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反应1至3小时；(5)冷却后，离心分离出2-羟基-4,6-二甲基嘧啶硫酸盐；(6)碱中和后，冷却结晶得到2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP·2H2O）。CN1042351A（88107419.5）涉及一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，以尿素和乙酰丙酮为原料，氯化氢的无水醇溶液为催化剂，碱金属氢氧化物为中和剂。是以尿素和乙酰丙酮为原料，在含有氯化氢的低级醇中反应得到标题化合物的盐酸盐(HDP·HCl)，再经碱金属氢氧化物中和得到HDP·2H2O。
现有技术的制备方法得到的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶产品均为HDP·2H2O水合物，需要后续真空烘干才能得到HDP，而此方法主要存在的技术问题在于HDP·2H2O较难烘干，烘干时间较长；若真空度不高或温度较高的情况下HDP·2H2O容易分解，变色，从而影响了工业生产效率与产品质量。
发明内容
针对上述现有技术的问题，本发明提供一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法。
术语解释：
HDP，是2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的简写；
HDP·2H2O，是2-羟基-4,6-二甲基嘧啶二水合物的简写。
本发明的技术方案如下：
一种尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）的盐酸盐或硫酸盐加入水中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～10；然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，得澄清的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液；
（2）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为进风温度150-180℃，雾化频率8000-10000rpm，出风温度为60-85℃，进料控制蠕动泵的流速为45-60rpm；得2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）白色粉末。
优选的，步骤（1）中所述的氢氧化钠溶液浓度为30wt%。
优选的，步骤（1）中将10kg2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的盐酸盐或硫酸盐加入5～50kg水中，用30wt%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液。
进一步优选的，步骤（1）中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～2。
根据本发明，所述喷雾干燥是在喷雾干燥器中进行，喷雾干燥器为常规设备。
优选的，步骤（2）中，设置进风温度150-180℃，雾化频率8000-10000rpm，先将蠕动泵的加料口插入纯化水中，控制蠕动泵的流速为45-60rpm，当出风温度稳定在60-85℃时，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在60-85℃。该步骤的工艺精确控制十分关键，蠕动泵的流速的调节与温度密切相关，出风温度不宜过高或过低，温度过高会对产品颜色含量造成影响，温度过低会导致产品中含水量过大，影响产品含量与稳定性。
本发明的方法中料水比也十分重要，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～10，加水量低了会引起料液不能完全澄清，影响产品质量，喷雾过程中堵塞雾化盘；加水量过高虽然对产品质量无影响，但是会造成喷雾过程中总蒸发量变大，需要喷雾干燥器提供的能量高，进而增大能耗，降低喷雾效率。
喷雾干燥法的原理是料液于干燥室中经雾化后，再与热空气的接触中，水分迅速汽化，即得到干燥产品。喷雾干燥法干燥速度快、生产效率高、收率高。但是，对于2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备来说存在着技术难点：由于2-羟基-4,6-二甲基嘧啶二水合物（HDP·2H2O）很难烘干，且HDP·2H2O在真空度不高或烘干温度较高的情况下容易分解变色，从而影响工业生产效率与产品质量。
本发明优良效果：
本发明利用喷雾干燥法制备2-羟基-4,6-二甲基嘧啶，产品含量可达97%以上；且所得的产品收率明显提高，收率可达95%以上，生产效率明显提高。本制备方法解决了现有技术生产过程中HDP·2H2O烘干难的问题，制得的产品具有含量高、收率高、颜色好（粉子颜色为纯白色）等优点。生产所得到的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶不含结晶水，无需真空烘干，可直接用于尼卡巴嗪球虫净的生产。所制备的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶质量符合制备抗球虫药尼卡巴嗪的要求，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。实施例中产品含量采用分光光度法测定。水分采用水分测定仪测定。氢氧化钠的浓度为质量百分比。所用喷雾干燥器为市售常规设备。实施例1
（1）10kg HDP硫酸盐加入5kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将澄清的HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度150℃，雾化频率8000rpm，蠕动泵45rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到150℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80℃，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80℃，此时蠕动泵的流速为50rpm,喷雾干燥，将喷雾干燥得到的产品直接装桶即可。得白色HDP粉末6.98kg。熔点201.3℃-201.9℃，水分0.13%，干含量99.2%，收率96.6%。
实施例2
（1）将10kg HDP硫酸盐加入10kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180℃，雾化频率10000rpm，蠕动泵50rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80℃之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80℃之间，此时蠕动泵的流速为55rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.01kg。熔点201.8-202.3℃，水分0.20%，干含量98.5%，收率96.3%。
实施例3
（1）将10kg HDP硫酸盐加入50kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180℃，雾化频率10000rpm，蠕动泵55rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在70-75℃之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在70-75℃之间，此时蠕动泵的流速为60rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.21kg。熔点201.1-202.0℃，水分0.35%，干含量97.3%，收率97.8%。
实施例4
（1）将10kg HDP盐酸盐加入5kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度150℃，雾化频率8000rpm，蠕动泵45rpm,进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到150℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80℃之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80℃之间，此时蠕动泵的速度为50rpm，将喷雾干燥得的产品装桶即可。得白色HDP粉末7.5kg。熔点201.0-202.1℃，水分0.18%，干含量99.4%，收率96.8%。
实施例5
（1）10kgHDP盐酸盐加入10kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180℃，雾化频率10000rpm，蠕动泵50rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80℃之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在75-80℃之间，此时蠕动泵的速度为55rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.5kg，熔点201.5℃-202.0℃，水分0.26%，干含量98.2%，收率95.4%。
实施例6
（1）10kgHDP盐酸盐加入50kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
（2）将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180℃，雾化频率10000rpm，蠕动泵55rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180℃，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80℃之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在70-75℃之间，此时蠕动泵的速度为60rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.7kg，熔点201.0℃-202.3℃，水分0.35%，干含量97.2%，收率96.9%。
对比试验：
对比例1、如实施例1所述，所不同的是：10kgHDP硫酸盐加入4kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到略带乳白色的料液，加入喷雾干燥器后容易堵塞喷雾干燥器的雾化盘，得到HDP白色粉末6.52kg,熔点201.5℃-202.5℃，水分0.10%，干含量99.0%，收率90.02%。
对比例2、如实施例2所述，所不同的是：设置进风温度180℃，蠕动泵的速度不变，出风温度稳定在90-95℃。得淡红色粉末5.89kg，成品5.5kg。熔点201.3℃-204.1℃，水分0.08%，干含量97.2%，收率79.85%。
对比例3、如实施例4所述，所不同的是：当蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中时，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在95-100℃，此时蠕动泵的速度40rpm。得红色粉末6.45kg。熔点201.5-205.1℃，水分0.03%，干含量92.5%，收率77.28%。所得结果列表1如下：
表1
产品含量 产品颜色 产品收率
对比例1 99.0% 类白色粉末 90.02%
对比例2 97.2% 淡红色粉末 79.85%
对比例3 92.5% 红色粉末 77.28%
对比可知，在超出本发明的工艺条件下得到的产品含量、颜色、产率或其综合指标都明显低于本发明的优选方案。

Claims (3)

1.一种喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的方法，包括步骤如下：
（1）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）的盐酸盐或硫酸盐加入水中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～10，用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，此时溶液澄清；
（2）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液进行喷雾干燥，设置进风温度150-180℃，雾化频率8000-10000rpm，先将蠕动泵的加料口插入纯化水中，控制蠕动泵的流速为45-60rpm，当出风温度稳定在60-85℃时，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在60-85℃，进料控制蠕动泵的流速为45-60rpm；得2-羟基-4,6-二甲基嘧啶白色粉末。
2.如权利要求1所述的尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～2。
3.如权利要求1所述的尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氢氧化钠溶液浓度为30wt%。
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CN101273968B (zh) * 2008-05-06 2010-06-09 浙江汇能动物药品有限公司 马度米星铵固体分散体及其制备方法
CN101279949B (zh) * 2008-05-16 2010-09-29 浙江汇能动物药品有限公司 2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的合成方法
CN101361762A (zh) * 2008-09-12 2009-02-11 扬州大学 花粉类激素的喷雾干燥方法
CN101700298A (zh) * 2009-11-13 2010-05-05 西安碑林药业股份有限公司 一种中药乳块消制剂的制备方法

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