ES2656357T3 - Formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y métodos para su uso - Google Patents
Formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y métodos para su uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2656357T3 ES2656357T3 ES11155100.8T ES11155100T ES2656357T3 ES 2656357 T3 ES2656357 T3 ES 2656357T3 ES 11155100 T ES11155100 T ES 11155100T ES 2656357 T3 ES2656357 T3 ES 2656357T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- added
- mixture
- chloro
- ethoxybenzyl
- stirred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6- (metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol anhidro cristalino, en la que el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol anhidro cristalino tiene una endotermia de DSC a 124 °C ± 5,0 °C o 134 °C ± 5,0 °C.
Description
añadió lentamente heptano (14 l) a 60-70 °C. La suspensión resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y se maduró durante 3 h. Después, se filtró y se lavó con heptano (12 l) y se secó en una atmósfera de nitrógeno para dar un sólido de color ligeramente rosa (6,26 kg, puro al 97 %, rendimiento del 98 %). p.f.: 136 °C (DSC). 1H RMN (CDCl3), δ 6,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,11 (s a, 1H), 4,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H),
5 3,9-3,5 (m, 8H), 1,51 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). 13C RMN (metanol-d4) δ 26,84, 27,61, 44,24, 47,45, 68,16, 77,14, 81,14, 86,80, 106,87, 113,68, 169,05.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l con un agitador mecánico, un tapón de caucho con una sonda de temperatura y un embudo de adición ecualizado por presión con un burbujeador de gas se cargó con ácido 2-cloro5-yodobenzoico (199,41 g, 0,706 mol), diclorometano (1,2 L, KF = agua al 0,003 % en peso) y la suspensión se ajustó en agitación a temperatura ambiente. Después, se añadió N,N-dimetilformamida (0,6 ml, 1,1 % en moles) seguido de cloruro de oxalilo (63 ml, 0,722 mol, 1,02 equiv.) que se añadió durante 11 min. La reacción se dejó en
15 agitación a temperatura ambiente durante una noche y se convirtió en una solución. Después de 18,75 horas, se añadió más cantidad de cloruro de oxalilo (6 ml, 0,069 mol, 0,10 equiv.) para consumir el material de partida sin reaccionar. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 2-cloro-5yodobenzoílo en bruto en forma de una espuma de color amarillo pálida que se usará en la siguiente etapa.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l con camisa con un agitador mecánico, un tapón de caucho con sonda de temperatura y un embudo de adición ecualizado por presión con burbujeador de gas se cargó con cloruro de aluminio (97,68 g, 0,733 mol, 1,04 equiv.), diclorometano (0,65 l, KF = agua al 0,003 % en peso) y la suspensión se ajustó en agitación en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a aproximadamente 6 °C. Después, se añadió etoxibenceno (90 ml, 0,712 mol, 1,01 equiv.) durante 7 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 9 25 °C. La solución de color naranja resultante se diluyó con diclorometano (75 ml) y se enfrió a -7 °C. Después, se añadió una solución de cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoílo (≤0,706 mol) en 350 ml de diclorometano durante 13 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de +3 °C. La mezcla de reacción se calentó ligeramente y se mantuvo a +5 °C durante 2 horas. El análisis por HPLC sugirió que la reacción se había completado y la reacción se interrumpió en 450 ml de HCl enfriado previamente (~5 °C) ac. 2 N con agitación en un matraz de fondo redondo con camisa. Esta inactivación se hizo en porciones durante 10 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 28 °C. La mezcla bifásica inactivada se agitó a 20 °C durante 45 min y la fase orgánica inferior se lavó con HCl ac. 1 N (200 ml), dos veces con bicarbonato sódico ac. saturado (200 ml por lavado), y con cloruro sódico ac. saturado (200 ml). El extracto lavado se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar (2-cloro-5-yodofenil)(4etoxifenil)metanona en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (268,93 g, 99,0 % de área por HPLC a 220
35 nm, 1,0 % de área de regioisómero a 200 nm, rendimiento del 98,5 % "real").
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l con camisa con un agitador mecánico, un tapón de caucho con sonda de temperatura y un burbujeador de gas se cargó con (2-cloro-5-yodofenil)(4-etoxifenil)metanona en bruto (30,13 g, 77,93 mmol), acetonitrilo (300 ml, KF = agua al 0,004 % en peso) y la suspensión se ajustó en agitación en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a aproximadamente 5 °C. Después, se añadió trietilsilano (28 ml, 175,30 mmol, 2,25 equiv.) seguido de trifluoruro-dietileterato de boro (24 ml, 194,46 mmol, 2,50 equiv.) que se añadió durante aproximadamente 30 segundos. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y se agitó durante 17 horas. La reacción se diluyó con metil terc-butil éter (150 ml) seguido de bicarbonato sódico ac. saturado (150 ml) que se añadió durante aproximadamente 1 minutos. Se apreció un leve desprendimiento de gas y la solución
45 bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La fase orgánica superior se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (100 ml), y con cloruro sódico ac. saturado (50 ml). El extracto lavado se concentró en un evaporador rotatorio a aproximadamente la mitad de su volumen original y se diluyó con agua (70 ml). Se realizó una concentración adicional al vacío a 45 °C hasta que se formaron pepitas de color blanco que se dejaron enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaban. Después de aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, los sólidos suspendidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua (30 ml), y se secaron al vacío a 45 °C. Después de aproximadamente 2,5 horas, esto proporcionó 1-cloro-2-(4-etoxibencil)-4-yodobenceno en forma de un polvo granular de color blanco ligeramente ceroso (28,28 g, 98,2 % de área por HPLC a 220 nm, rendimiento del 97,4 % "real").
55 6.4. Síntesis de (4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3d][1,3]dioxol-5-il)metanona
A una solución de 1-cloro-2-(4-etoxibencil)-4-yodobenceno (500 mg, 1,34 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió i-PrMgCl (2,0 M en THF, 1,0 ml, 2,00 mmol) a 0-5 °C, y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 0-5 °C. Se añadió gota a gota una solución de (3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(morfolino)metanona (146,5 mg, 0,536 mmol) en THF (1,0 ml) a 0-5 °C y la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 h, se calentó a 20 °C y se agitó a 20 °C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. saturado, se extrajo con MTBE, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la cetona deseada (178 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) δ 65 7,88 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,16
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H).
5 En un reactor de 20 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y una entrada de nitrógeno se cargó con el yoduro (3,00 kg, 8,05 mol) y THF (8 l, 4X para la morfolinoamida) a temperatura ambiente y se enfrió a -5 °C. A la solución anterior se le añadió gota a gota una solución de i-PrMgCl en THF (Aldrich 2 M, 4,39 l, 8,82 mol) a -5 °C durante 3 horas. Esta solución de Grignard se usó en la formación de cetona a continuación.
En un reactor de 50 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura, y una entrada de nitrógeno se cargó la morfolinoamida (pureza de HPLC = 97 % en peso, 2,01 kg, 7,34 mol) y THF (11 l, 5,5X) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y durante 15 minutos a 30 °C. Después, la solución homogénea se enfrió a -25 °C. A esta solución se le añadió una solución de t-BuMgCl en THF (Aldrich 1 M, 7,32 l, 15 7,91 mol) a -25 °C durante 3 horas. Después, se añadió la solución de Grignard anterior a esta solución a -20 durante 41 minutos. La solución resultante se agitó adicionalmente a -20 °C antes de la inactivación. La mezcla de reacción se añadió a NH4Cl acuoso al 10 % en peso (10 l, 5X) a 0 °C con agitación vigorosa, y se agitó durante 30 minutos a 0 °C. A esta mezcla se le añadió lentamente HCl 6 N (4 l, 2X) a 0 °C para obtener una solución transparente y se agitó durante 30 minutos a 10 °C. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con NaCl ac. al 25 % en peso (5 l, 2,5X). Después, la capa orgánica se concentró hasta una solución 3 x en las condiciones (200 mbar, temp. de baño 50 °C). Se añadió EtOAc (24 l, 12X), y se evaporó hasta una solución 3 x en las condiciones (150 mbar, temp. de baño 50 °C). Después de eliminar los sólidos por una filtración de pulido, se añadió EtOAc (4 l, 2X) y se concentró a sequedad (150 mbar, temp. de baño 50 °C). Después, la torta de filtró se transfirió a un reactor de 50 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y una entrada de
25 nitrógeno. Después de añadir EtOAc, la suspensión se calentó a 70 °C para obtener una solución homogénea 2,5 x. A la solución homogénea resultante se le añadió lentamente heptano (5 l, 2,5X) a la misma temperatura. Una solución homogénea se pipeteó y se añadió lentamente heptano (15 l, 7,5X) a una solución algo turbia a 70 °C. Después de agitarse durante 0,5 h a 70 °C, la suspensión se enfrió lentamente a 60 °C y se agitó durante 1 h a 60 °C. Después, la suspensión se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h a la misma temperatura. Los cristales se recogieron, se lavaron con heptano (8 l, 4X), se secaron al vacío a 45 °C para dar la cetona deseada en forma de sólidos mullidos (2,57 kg, 100 % en peso por HPLC, rendimiento ajustado por pureza: 81 %).
A una solución de la cetona (4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3d][1,3]dioxol-5-il)metanona (114,7 g, 0,265 mol) en MeOH (2 l, 17X) se le añadió CeCl3·7H2O (118,5 g, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó a 20 °C hasta que todos los sólidos se disolvieron. Después, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió en porciones NaBH4 (12,03 g, 1,2 equiv.) de manera que la temperatura de la reacción no excediera -70 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, se calentó lentamente a 0 °C y se inactivó con NH4Cl ac. saturado (550 ml, 5X). La mezcla se concentró al vacío para eliminar MeOH y después se extrajo con EtOAc (1,1 l, 10X x2) y se lavó con salmuera (550 ml, 5X). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para proporcionar el alcohol deseado en forma de un aceite incoloro (en bruto, 115 g). A este aceite incoloro se le añadieron AcOH (650
45 ml) y H2O (450 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 15 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (20 °C) y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo (en bruto, ~118 g). A este aceite en bruto se le añadió piridina (500 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después, se añadió Ac2O (195 ml, -8,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 20 °C y se agitó a 20 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con H2O (500 ml) y se diluyó con EtOAc (1000 ml). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para eliminar EtOAc y piridina. El residuo se diluyó con EtOAc (1000 ml) y se lavó con NaHSO4 ac. (1 N, 500 ml, x2) y salmuera (300 ml). La capa orgánica se concentró para proporcionar el intermedio tetraacetato deseado en forma de una espuma de color amarillo (~133 g).
A una solución de tetraacetato (133 g, 0,237 mol que se asumen puros) y tiourea (36,1, 2,0 equiv.) en dioxano (530
55 ml, 4X) se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (64,5 ml, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió a 20 °C y se añadieron Mel (37 ml, 2,5 equiv.) y N,Ndiisopropiletilamina (DiPEA) (207 ml, 5,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con metil terc-butil éter (MTBE) (1,3 l, 10X) y se lavó con H2O (650 ml, 5X x2). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. A este sólido de color amarillo se le añadió MeOH (650 ml, 5X) y la mezcla se suspendió de nuevo a 60 °C durante 2 h, después se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MeOH (0 °C, 70 ml, x3). La torta se secó al vacío a 45 °C durante una noche para proporcionar el triacetato deseado (triacetato de 2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (88 g, 60 % en 4 etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) δ 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,32 (t, J = 9,6 Hz,
65 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
6.7. Síntesis alternativa de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
En un reactor de 50 l en una atmósfera de nitrógeno, se cargaron 40 l de MeOH, seguido de la cetona (2,50 kg, 5,78
5 mol) y CeCl3·7H2O (2,16 kg, 1,0 equiv.). Se añadió metanol (7,5 l) como un aclarado (totalmente 47,5 l, 19X). Se añadió lentamente una solución recién preparada de NaBH4 (87,5 g, 0,4 equiv.) en NaOH acuoso 1 N (250 ml) (35 min) a 15-25 °C. Después, la mezcla se agitó durante 15 min. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción mostró una relación diastereomérica de aproximadamente 90:10. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. al 10 % en peso (2,5 l, 1X) y la mezcla se concentró al vacío hasta 5 x, se diluyó con agua (10 l, 4X) y MTBE (12,5 l, 5X). La mezcla se enfrió a 10 °C y se añadió HCl ac. 6 N hasta que el pH de la mezcla alcanzó 2,0. La agitación continuó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H2O (5 l, 2X). La capa acuosa combinada se extrajo con MTBE (12,5 l, 5X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,5 l, 1X) y se concentraron al vacío hasta 3 x. Se añadió MeCN (15 l, 6X). La mezcla se concentró de nuevo a 10 l (4X) y se eliminó cualquier residuo sólido mediante una filtración de pulido. La torta se lavó con una cantidad mínima de MeCN.
15 El filtrado orgánico se transfirió a un reactor de 50 l, y se añadió una solución acuosa preparada previamente al 20 % en moles de H2SO4 (61,8 ml, 98 % de H2SO4 concentrado y 5 l de H2O). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas y después se enfrió a 20 °C. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de K2CO3 (5 l, 2X) y se diluyó con MTBE (15 l, 6X). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 l, 2X) y se concentró al vacío hasta 5 l (2 x). Se añadió MeCN (12,5 l, 5X) y la mezcla se concentró a 7,5 l (3 x).
La solución anterior en MeCN de (3S,4R,SR,6S)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraol se enfrió a 10 °C, se le añadió dimetilaminopiridina (17,53 g, 2,5 % en moles), seguido de la adición lenta de anhídrido acético (3,23 l, 6,0 equiv.) y trietilamina (5 l, 2X, 6,0 equiv.) de manera que la temperatura de la mezcla se
25 mantuviera por debajo de 20 °C. Después, la reacción se calentó a 20 °C, se agitó durante 1 hora y se diluyó con MTBE (15 l, 6X). La mezcla se inactivó lentamente con agua (7,5 l, 3X). La capa orgánica se separó y se lavó con KHCO3 acuoso saturado (5 l, 2X), NaHSO4 1 N (5 l, 2X), y salmuera (5 l, 2X) secuencialmente.
Después, la capa orgánica se concentró al vacío hasta 5 l (2 x). Se añadió MeCN (12,5 l, 5X) y la solución se concentró a 7,5 l (3 x) (KF = 0,08 %). Se añadió dioxano (12,5 l, 5X) y la solución se concentró a 7,50 l (3 x) (KF = 0,02 %). Se eliminó cualquier sólido residual por una filtración de pulido y la torta se lavó con una cantidad mínima de dioxano (500 ml).
Al filtrado anterior se le añadieron tiourea (880 g, 2,0 equiv.) y TMSOTf (1,57 l, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se
35 calentó a 80 °C durante 3 horas (>97 % de conversión). La mezcla se enfrió a 20 °C y se añadieron yoduro de metilo (541 ml, 1,5 equiv.) y dietilisopropilamina (3,02 l, 3,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 18 horas. Se añadió una carga adicional de yoduro de metilo (90 ml, 0,25 equiv.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 horas. Después, la mezcla se diluyó con MTBE (25 l, 10X) y se lavó con agua (12,5 l, 5X x2). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío hasta ~5 l (2 x). Se añadió MeOH (12,5 l, 5X) y la mezcla se concentró a 5X para proporcionar una suspensión. Después, la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora, se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MeOH (0 °C, 2,5 l, 1X x2, 1,0 l, 0,4X). La torta se secó al vacío a 45 °C durante una noche para proporcionar el triacetato deseado (1,49 kg, 47 % durante 4 etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido/blanquecino.
45 6.8. Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
A una suspensión de triacetato de (2S,3S,4R,SS,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran3,4,5-triilo (90,0 g, 0,164 mol) en MeOH (900 ml, 10X) se le añadió NaOMe en MeOH (25 % en peso, 18 ml, 0,2X) a 20 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas hasta que todos los sólidos desaparecieron. Después, la mezcla se concentró hasta 300 ml, se añadió a H2O (1 l) y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y se lavó con H2O (100 ml, x3) y la torta se secó al vacío a 45 °C durante una noche para proporcionar el tiolato de metilo deseado (67,0 g, 95 %). 1H RMN (CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,10-3,95 (m, 3H), 3,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,42 (s a, 1H), 2,95 (s a, 1H), 2,57 (s a, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
55
A presión de nitrógeno ligeramente positiva, en un reactor de 50 l se cargaron MeOH (12 l) y el triacetato (1,70 kg, 3,09 mol). Se añadió metanol (5l) como un aclarado. Después, a la suspensión se le añadió NaOMe en MeOH (25 % en peso, 340 ml, 0,2X) en 15 minutos a 20 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas hasta que todos los sólidos desaparecieron. A la mezcla se le añadió lentamente agua (25,5 l, 15X) en 45 minutos con 5 g de siembra (DSC 123°C). Los sólidos se formaron y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora, se enfrió a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con agua (1,7 l, 1X, x2) y la torta se secó al vacío a 45 °C durante
65 una noche para proporcionar el compuesto del título (p.f. ≈ 123 °C por pico de DSC; 1,28 kg, rendimiento del 97,7 %).
A presión de nitrógeno ligeramente positiva, en un reactor de 50 l se cargaron MEK (2-butanona, 4 l) y la Forma 1 de
5 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1,49 kg). Se añadió MEK (3,45 l) como un aclarado. La mezcla se calentó a 80 °C y se añadió lentamente heptano (14,9 l, 10X) en 1,5 horas. Los sólidos comenzaron a formarse y la mezcla se cargó heptano (14,9 l, 10X) en 6 h. La mezcla se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a 20 °C en 3 horas y se agitó a 20 °C durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y la torta se lavó con MEK/heptano (2,5:7,5, v/v, 1,49 l, 1X x2), se secaron en una atmósfera de nitrógeno
10 durante 12 horas y al vacío a 50 °C durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (p.f. ≈ 134 °C por pico de DSC; 1,48 kg, 98 % de recuperación).
15 En un reactor de 250 l se cargaron el triacetato (10 kg) y metanol (75 kg). Se añadió metóxido sódico (1,6 kg, solución al 30 %) con 5 kg de aclarado de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante al menos 2 horas o hasta que la reacción se completó. Se añadió carbón (Darco G-60, 1 kg) con 5 kg de aclarado de metanol. Esta mezcla se calentó a 40 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de celite. La torta
20 se lavó con metanol (10 kg). Se añadió agua (100 kg) y la mezcla se concentró al vacío. Se añadieron MTBE (200 kg) y agua (50 kg) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (100 kg) y se concentró al vacío. Se añadió MEK (100 kg) y la misma cantidad de disolvente se destiló al vacío. Esta adición y destilación de MEK se repitió para secar la solución. Se añadió suficiente MEK para producir una solución de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en 50 l de MEK. Esta solución se filtró por pulido y se
25 añadió heptano (100 l) a aproximadamente 80 °C. Se añadieron siembras de la Forma 2 (0,1 kg) seguido de la adición lenta de heptano (100 l) a 80 °C. El calentamiento se continuó durante 8 h más a 80 °C, se enfrió a 20 °C durante al menos 3 horas, se mantuvo a esta temperatura durante al menos 2 horas, se filtró, y se lavó con MEK/heptano. La torta se secó a 50 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,6 kg, rendimiento del 86 %).
30
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8142308P | 2008-07-17 | 2008-07-17 | |
US81423P | 2008-07-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2656357T3 true ES2656357T3 (es) | 2018-02-26 |
Family
ID=41137707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11155100.8T Active ES2656357T3 (es) | 2008-07-17 | 2009-07-15 | Formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y métodos para su uso |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8217156B2 (es) |
EP (1) | EP2332947B1 (es) |
JP (2) | JP2011528366A (es) |
KR (2) | KR101707246B1 (es) |
CN (2) | CN102112483A (es) |
AR (1) | AR072807A1 (es) |
AU (1) | AU2009270973B2 (es) |
BR (1) | BRPI0916191A2 (es) |
CA (1) | CA2730931A1 (es) |
CL (1) | CL2009001595A1 (es) |
CO (1) | CO6351797A2 (es) |
DK (1) | DK2332947T3 (es) |
ES (1) | ES2656357T3 (es) |
HK (1) | HK1243713A1 (es) |
HU (1) | HUE035400T2 (es) |
IL (1) | IL210269A (es) |
MX (1) | MX2011000503A (es) |
NO (1) | NO2332947T3 (es) |
NZ (1) | NZ590184A (es) |
PE (1) | PE20100260A1 (es) |
PL (1) | PL2332947T3 (es) |
PT (1) | PT2332947T (es) |
RU (1) | RU2505543C2 (es) |
SG (1) | SG185317A1 (es) |
TW (1) | TWI472521B (es) |
UA (1) | UA106048C2 (es) |
UY (1) | UY31992A (es) |
WO (1) | WO2010009197A1 (es) |
ZA (1) | ZA201100175B (es) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
DK2183263T3 (da) | 2007-07-26 | 2012-01-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer |
BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
TWI472521B (zh) | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇的固體形態與其使用方法 |
TWI562775B (en) * | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
CN102453026A (zh) | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
TWI631963B (zh) * | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
JP6278971B2 (ja) | 2012-11-20 | 2018-02-14 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナトリウムグルコース共輸送体1の阻害剤 |
US20160272645A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-09-22 | Medivation Technologies, Inc. | Heterocyclic Compounds and Methods of Use |
EP3057970A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-08-24 | Medivation Technologies, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
EP3498723A1 (en) | 2015-07-30 | 2019-06-19 | Microbial Chemistry Research Foundation | New effective aminoglycoside antibiotic for multidrug-resistant bacteria |
EP3466958B1 (en) * | 2016-05-25 | 2020-04-29 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof |
WO2018067805A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of sotagliflozin |
CA3041169A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
CN111989103A (zh) | 2018-04-17 | 2020-11-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、其治疗方法和用途 |
CN110818722B (zh) * | 2018-08-14 | 2022-12-02 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
MX2021003545A (es) * | 2018-09-26 | 2021-05-27 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Formas solidas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2 -metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5- trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2h-piran-2-il)bencil)fenil)buta namida y metodos para su sintesis. |
CN109824687B (zh) * | 2019-03-26 | 2022-03-22 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 呋喃木糖衍生物的新合成方法 |
CN113993865B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-09-22 | 山东丹红制药有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的晶型及其应用 |
EP3771718A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
EP3771480A1 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
WO2022144465A1 (en) | 2021-01-04 | 2022-07-07 | Charité-Universitätsmedizin Berlin | Sotagliflozin for improving left atrial function |
US20220370485A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-11-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating or preventing cardiovascular diseases and conditions |
CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870699A (en) * | 1973-03-06 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Lincomycin analogs |
KR20020071931A (ko) * | 2000-01-07 | 2002-09-13 | 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 | 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석 |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2334940T3 (es) | 2005-02-23 | 2010-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2). |
CN1820858A (zh) * | 2006-03-10 | 2006-08-23 | 广西中医学院制药厂 | 多相物料喷雾方法及装置 |
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
DK2183263T3 (da) * | 2007-07-26 | 2012-01-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer |
TWI472521B (zh) | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(甲硫)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇的固體形態與其使用方法 |
-
2009
- 2009-07-01 TW TW98122274A patent/TWI472521B/zh active
- 2009-07-15 CL CL2009001595A patent/CL2009001595A1/es unknown
- 2009-07-15 JP JP2011518868A patent/JP2011528366A/ja active Pending
- 2009-07-15 CA CA2730931A patent/CA2730931A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-15 CN CN2009801279245A patent/CN102112483A/zh active Pending
- 2009-07-15 MX MX2011000503A patent/MX2011000503A/es active IP Right Grant
- 2009-07-15 RU RU2011105797/04A patent/RU2505543C2/ru active
- 2009-07-15 PL PL11155100T patent/PL2332947T3/pl unknown
- 2009-07-15 NO NO11155100A patent/NO2332947T3/no unknown
- 2009-07-15 CN CN201710477527.7A patent/CN107629097A/zh not_active Withdrawn
- 2009-07-15 UA UAA201101832A patent/UA106048C2/uk unknown
- 2009-07-15 US US12/503,225 patent/US8217156B2/en active Active
- 2009-07-15 SG SG2012077681A patent/SG185317A1/en unknown
- 2009-07-15 PE PE2009000944A patent/PE20100260A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 WO PCT/US2009/050636 patent/WO2010009197A1/en active Application Filing
- 2009-07-15 AU AU2009270973A patent/AU2009270973B2/en active Active
- 2009-07-15 ES ES11155100.8T patent/ES2656357T3/es active Active
- 2009-07-15 KR KR1020117001024A patent/KR101707246B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-15 AR ARP090102685A patent/AR072807A1/es unknown
- 2009-07-15 NZ NZ590184A patent/NZ590184A/xx unknown
- 2009-07-15 HU HUE11155100A patent/HUE035400T2/en unknown
- 2009-07-15 DK DK11155100.8T patent/DK2332947T3/da active
- 2009-07-15 EP EP11155100.8A patent/EP2332947B1/en active Active
- 2009-07-15 BR BRPI0916191A patent/BRPI0916191A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 KR KR1020177001061A patent/KR20170010069A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 PT PT111551008T patent/PT2332947T/pt unknown
- 2009-07-16 UY UY0001031992A patent/UY31992A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-26 IL IL210269A patent/IL210269A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-06 ZA ZA2011/00175A patent/ZA201100175B/en unknown
- 2011-02-09 CO CO11014849A patent/CO6351797A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-22 US US13/530,645 patent/US9067962B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-30 JP JP2015193990A patent/JP6283337B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-02 HK HK18103068.1A patent/HK1243713A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2656357T3 (es) | Formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y métodos para su uso | |
ES2375800T3 (es) | Métodos y compuestos útiles para la preparación de inhibidores de cotransportador 2 de sódio-glucosa. | |
KR102379584B1 (ko) | 다이페닐메탄 유도체의 제조방법 | |
RU2055076C1 (ru) | Бис-(гидроксиметил)-циклобутил-пурины или пиримидины и их фармацевтически приемлемые соли | |
NZ583710A (en) | Method for producing pyripyropene derivative and production intermediate thereof | |
US4639443A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
ES2907611T3 (es) | Formas cristalinas de (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4',5',6'-tetrahidro-6'- (hidroximetil)espiro[isobenzofuran-1(3H) 2'-[2H]piran]-3',4',5'-triol | |
Yu et al. | Studies on the synthesis and biological activities of 4′-(R)-hydroxy-5′-(S)-hydroxymethyl-tetrahydrofuranyl purines and pyrimidines | |
JP5717752B2 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法 | |
Zhan et al. | Synthesis of azole nucleoside analogues of D-pinitol as potential antitumor agents | |
NO178500B (no) | Spikamycinderivater, mellomprodukt samt antitumormiddel | |
CN112585124B (zh) | 用于合成sglt抑制剂的中间体的制备方法 | |
EP0579421A2 (en) | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process | |
WO2018029264A1 (en) | Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof | |
MUROFUSHI et al. | Studies on Griseolic Acid Derivatives. V. Synthesis and Phosphodiesterase Inhibitory Activity of Substituted Derivatives of the Hydroxy Group at the 2'-or 7'-Position in Griseolic Acid | |
AU633743B2 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
JP3989997B2 (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
RU2814846C1 (ru) | Способ получения производного дифенилметана | |
CA2041950A1 (en) | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside | |
RU1055123C (ru) | Способ получени 9- @ -D-ксилофуранозиладенина | |
JP7442663B2 (ja) | Sglt阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたsglt阻害剤の製造方法 | |
RU2310661C2 (ru) | Способ синтеза бета-l-5-фтор-2', 3'-дидезокси-2', 3'-дидегидроцитидина (бета-l-fd4c) | |
RU2774998C2 (ru) | Способ получения производного дифенилметана | |
Choi et al. | Design and synthesis of 3′-fluoropenciclovir analogues as antiviral agents | |
JP3101474B2 (ja) | 4’−デメチル−4−ホルミルメチル−4−デソキシ−4−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 |