JP2903627B2 - イソキノリン誘導体の製造法 - Google Patents
イソキノリン誘導体の製造法Info
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、デキストロメトルフアンの合成における有
用な中間体のイソキノリン誘導体の新規な製造法に関す
る。
用な中間体のイソキノリン誘導体の新規な製造法に関す
る。
本発明によれば、式 ［式中、R1及びR2は前述の意味を有する］ のイソキノリン誘導体の新規な製造法が記述される。こ
こに式IVの化合物は式Ｉの化合物を不斉水素化すること
によって得られる。式Ｉの化合物は、順次式 の化合物或いは式 の化合物の混合物を異性化することによって得られる。
こに式IVの化合物は式Ｉの化合物を不斉水素化すること
によって得られる。式Ｉの化合物は、順次式 の化合物或いは式 の化合物の混合物を異性化することによって得られる。
本発明による方法は、式 のイソキノリン誘導体或いは一般式 ［式中、R1は低級アルキル、アリール又はアリール−低
級アルキルを意味し、そしてR2はフエニル又はｐ−メト
キシ置換フエニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ のＺ形のイソキノリン誘導体を不斉水素化して一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ の化合物を得ることを含んでなる。
級アルキルを意味し、そしてR2はフエニル又はｐ−メト
キシ置換フエニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ のＺ形のイソキノリン誘導体を不斉水素化して一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ の化合物を得ることを含んでなる。
本発明の範囲において、「低級アルキル」は炭素数１
〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを意
味する。「アリール」は未置換又は置換フエニル又はナ
フチルを意味する。「アリール−低級アルキル」は、ア
リール残基が上述の意味を有し且つ低級アルキル残基が
炭素数１〜３の基である基、例えばベンジルなどを意味
する。
〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを意
味する。「アリール」は未置換又は置換フエニル又はナ
フチルを意味する。「アリール−低級アルキル」は、ア
リール残基が上述の意味を有し且つ低級アルキル残基が
炭素数１〜３の基である基、例えばベンジルなどを意味
する。
本発明の範囲において、記号 は対応する置換基が分子の平面の上方に位置することを
意味し、そして は対応する置換基が分子の平面の下方に位置することを
意味する。
意味し、そして は対応する置換基が分子の平面の下方に位置することを
意味する。
式VI及びVIIの配位子との関連において、言及したフ
エニル及びベンジル残基は未置換ばかりでなく、オル
ト、メタ又はパラ位が置換されていても良く或いは多置
換されていてもよい。置換基としては低級アルキル又は
低級アルコキシ基、好ましくはメチル又はメトキシ基、
或いはジ低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチルア
ミノ基、並びに弗素が考慮される。この関連において
「低級アルキル」は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルを意味
する。「低級アルコキシ」、「ジ低級アルキルアミノ」
及び「低級アルコキシカルボニル」は、アルキル残基が
上述の意味を有する基を意味する。ヒドロキシメチル基
に対する保護基として、特に本発明の範囲において普通
のエーテル生成基例えばベンジル、メチル、tert−ブチ
ル、メトキシメチルなど、並びにエステル生成基例えば
アセチル、ベンゾイルなどである。
エニル及びベンジル残基は未置換ばかりでなく、オル
ト、メタ又はパラ位が置換されていても良く或いは多置
換されていてもよい。置換基としては低級アルキル又は
低級アルコキシ基、好ましくはメチル又はメトキシ基、
或いはジ低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチルア
ミノ基、並びに弗素が考慮される。この関連において
「低級アルキル」は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルを意味
する。「低級アルコキシ」、「ジ低級アルキルアミノ」
及び「低級アルコキシカルボニル」は、アルキル残基が
上述の意味を有する基を意味する。ヒドロキシメチル基
に対する保護基として、特に本発明の範囲において普通
のエーテル生成基例えばベンジル、メチル、tert−ブチ
ル、メトキシメチルなど、並びにエステル生成基例えば
アセチル、ベンゾイルなどである。
式II（Ｅ形）又はIIIの化合物或いは式II（Ｅ形）、
Ｉ（Ｚ形）及びIIIのイソキノリン誘導体の異性化は、
塩素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中で加
熱することによるばかりでなく、接触的に行なうことも
できる。
Ｉ（Ｚ形）及びIIIのイソキノリン誘導体の異性化は、
塩素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中で加
熱することによるばかりでなく、接触的に行なうことも
できる。
塩素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中で
の加熱は約50〜約200℃、好ましくは凡そ還流温度ない
し約150℃の温度及び必要ならば加圧下に行なうことが
できる。塩素化炭化水素としては、普通溶媒として使用
されるもの、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロルエタ
ンなどが使用できる。溶媒としては、この関連において
特に炭素数１〜５の低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどか使用できる。塩化
メチレンを含むメタノールは塩素化炭化水素を含む好適
な溶媒である。
の加熱は約50〜約200℃、好ましくは凡そ還流温度ない
し約150℃の温度及び必要ならば加圧下に行なうことが
できる。塩素化炭化水素としては、普通溶媒として使用
されるもの、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロルエタ
ンなどが使用できる。溶媒としては、この関連において
特に炭素数１〜５の低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどか使用できる。塩化
メチレンを含むメタノールは塩素化炭化水素を含む好適
な溶媒である。
接触異性化は、不活性な有機溶媒中、約−10℃〜約15
0℃の温度において、必要ならば不活性なガスでの加圧
下に行なうことができる。しかしながらこの異性化は好
ましくは凡そ室温〜約120℃の温度で行なわれる。不活
性な有機溶媒としては、芳香族炭化水素例えばベンゼン
又はトルエン、炭素数１〜３のアルコール例えばメタノ
ール、エタノール又はプロパノール、エーテル例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサン、或いは塩素化炭化水
素例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロル
エタンなどが使用できる。更にこれらの溶媒の混合物も
使用できる。接触異性化に対する触媒としては、普通の
異性化触媒が使用できる。そのような触媒の例として
は、酸例えばハロゲン化合水素例えば塩化水素又は臭化
水素、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸、スル
フイン酸例えばフエニルスルフイン酸、硫酸、硝酸、ル
イス酸例えばBF4、TiCl4など、並びにカルボン酸例えば
酢酸又はプロピオン酸などを挙げることができる。更に
ヨウ素、2,2,6,6−テトラメチルピペリジロキシ並びに
遷移金属錯体例えばロジウム錯体例えばRhCl3水和物、
ルテニウム錯体例えばRuCl3水和物及びRuCl3水和物、及
びパラジウム錯体例えばPdCl2（CH3CN）２なども挙げる
ことができる。
0℃の温度において、必要ならば不活性なガスでの加圧
下に行なうことができる。しかしながらこの異性化は好
ましくは凡そ室温〜約120℃の温度で行なわれる。不活
性な有機溶媒としては、芳香族炭化水素例えばベンゼン
又はトルエン、炭素数１〜３のアルコール例えばメタノ
ール、エタノール又はプロパノール、エーテル例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサン、或いは塩素化炭化水
素例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロル
エタンなどが使用できる。更にこれらの溶媒の混合物も
使用できる。接触異性化に対する触媒としては、普通の
異性化触媒が使用できる。そのような触媒の例として
は、酸例えばハロゲン化合水素例えば塩化水素又は臭化
水素、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸、スル
フイン酸例えばフエニルスルフイン酸、硫酸、硝酸、ル
イス酸例えばBF4、TiCl4など、並びにカルボン酸例えば
酢酸又はプロピオン酸などを挙げることができる。更に
ヨウ素、2,2,6,6−テトラメチルピペリジロキシ並びに
遷移金属錯体例えばロジウム錯体例えばRhCl3水和物、
ルテニウム錯体例えばRuCl3水和物及びRuCl3水和物、及
びパラジウム錯体例えばPdCl2（CH3CN）２なども挙げる
ことができる。
Ｚ形の式Ｉのイソキノリン誘導体の不斉水素化によ
り、式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ のものが製造される。
り、式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］ のものが製造される。
不斉水素化は公知の方法で行なうことができる。特に
この水素化は式Ｖ又はV a ［式中、Ｚはハロゲン又は式Ａ−COO−の残基を意味
し、但しＡは低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級
アルキル又はハロゲン化アリールを意味し、 Z2はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチルベ
ンゼン又はｐ−シメンを意味し、Z3はハロゲン、BF4、C
lO4又はＢ（フエニル）４を意味し、ｎは１又は２の数
を意味し、そしてＬは式VI又はVIIの配位子を意味す
る： 但しR4はフエニルを意味し、R5及びR6は同一でも異な
ってもよく且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ジ低級アルキルアミノ、又は保護されたヒドロキシメチ
ルを意味し、或いはR5及びR6は一緒になって基（−CH2
−）ｍ、−CH2−Ｏ−CH2−、 を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、R8は低級アルキ
ル、フエニル又はベンジルを意味し、そしてR9はアルキ
ルを意味し或いは両方のR9は一緒になってジ又はトリメ
チレンを意味し、R7はメチル、低級アルコキシ、ジ−低
級アルキルアミノ、又は弗素を意味し、そしてｎは数
０、１、２又は３を意味し、そして 但しR4は上述の意味を有し、そしてナフタレン環は随時
オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキル
アミノ又は低級アルコキシで置換されている］ のルテニウム触媒の存在下に行なうことができる。
この水素化は式Ｖ又はV a ［式中、Ｚはハロゲン又は式Ａ−COO−の残基を意味
し、但しＡは低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級
アルキル又はハロゲン化アリールを意味し、 Z2はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチルベ
ンゼン又はｐ−シメンを意味し、Z3はハロゲン、BF4、C
lO4又はＢ（フエニル）４を意味し、ｎは１又は２の数
を意味し、そしてＬは式VI又はVIIの配位子を意味す
る： 但しR4はフエニルを意味し、R5及びR6は同一でも異な
ってもよく且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ジ低級アルキルアミノ、又は保護されたヒドロキシメチ
ルを意味し、或いはR5及びR6は一緒になって基（−CH2
−）ｍ、−CH2−Ｏ−CH2−、 を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、R8は低級アルキ
ル、フエニル又はベンジルを意味し、そしてR9はアルキ
ルを意味し或いは両方のR9は一緒になってジ又はトリメ
チレンを意味し、R7はメチル、低級アルコキシ、ジ−低
級アルキルアミノ、又は弗素を意味し、そしてｎは数
０、１、２又は３を意味し、そして 但しR4は上述の意味を有し、そしてナフタレン環は随時
オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキル
アミノ又は低級アルコキシで置換されている］ のルテニウム触媒の存在下に行なうことができる。
「ハロゲン」は、本発明の範囲において弗素、塩素、
臭素又はヨウ素を意味する。
臭素又はヨウ素を意味する。
「ハロゲン化低級アルキル」は、本発明の範囲におい
て種々の数のハロゲン原子特に塩素又は弗素を有する低
級アルキル基を意味し、この場合ハロゲン原子は好まし
くは−COO-基に対してα−位に位置する。
て種々の数のハロゲン原子特に塩素又は弗素を有する低
級アルキル基を意味し、この場合ハロゲン原子は好まし
くは−COO-基に対してα−位に位置する。
好適なハロゲン化低級アルキル基はパー弗素化及びパ
ー塩素化低級アルキル基例えばトリフルオロメチル、パ
ーフルオロエチルなどである。ハロゲンは弗素、塩素、
臭素又はヨウ素、特に弗素又は塩素を意味する。「ハロ
ゲン化アリール」は好ましくはパーフルオロフエニル又
はパーフルオルビフエニルを意味する。
ー塩素化低級アルキル基例えばトリフルオロメチル、パ
ーフルオロエチルなどである。ハロゲンは弗素、塩素、
臭素又はヨウ素、特に弗素又は塩素を意味する。「ハロ
ゲン化アリール」は好ましくはパーフルオロフエニル又
はパーフルオルビフエニルを意味する。
好適な配位子は式VIのものである。更にこれらのうち
で、R4が未置換又はメチル置換フエニルを意味し、R5及
びR6が同一であり且つ低級アルキルを意味し或いは一緒
になって基−CH2−Ｏ−CH2−を意味し、ｎが数０又は１
を意味し、そしてR7がメチル、弗素又はジ低級アルキル
アミノを意味するものが好適である。ｎが数１を意味す
る場合、置換基R7は好ましくは燐原子に対してm-位に位
置する。
で、R4が未置換又はメチル置換フエニルを意味し、R5及
びR6が同一であり且つ低級アルキルを意味し或いは一緒
になって基−CH2−Ｏ−CH2−を意味し、ｎが数０又は１
を意味し、そしてR7がメチル、弗素又はジ低級アルキル
アミノを意味するものが好適である。ｎが数１を意味す
る場合、置換基R7は好ましくは燐原子に対してm-位に位
置する。
次のものは式VIの特に好適な配位子の例として挙げる
ことができる： （Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）
ビス（ジフエニルホスフイン）； （Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）
ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイン）。
ことができる： （Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）
ビス（ジフエニルホスフイン）； （Ｓ）−（6,6′−ジメチル−2,2′−ビフエニリレン）
ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイン）。
式VI及びVIIの配位子は例えばヨーロッパ特許第104,3
75号及び特公昭53−136,605号から公知の化合物であ
る。
75号及び特公昭53−136,605号から公知の化合物であ
る。
式Ｖのルテニウム触媒は公知の方法で製造しうる。そ
れらは例えば式 ［Ru（Z1）2L1m］ｎ・（H2O）ｐ VIII ［式中、Z1はハロゲン又は式A1−COO-の残基を意味し、
A1はハロゲン化低級アルキルを意味し、L1は中性配位子
を意味し、ｍは数０、１、２又は３を意味し、ｎは数１
又は２を意味し、そしてｐは数０又は１を意味する］ のルテニウム錯体を式VI又はVIIのキラルなホスフイン
配位子を反応させることにより、或いは式 Ru（CF3COO）2L IX ［式中、Ｌは上述の意味を有する］ のルテニウム錯体を、アニオンＺを含む塩と反応させる
ことにより製造することができる。
れらは例えば式 ［Ru（Z1）2L1m］ｎ・（H2O）ｐ VIII ［式中、Z1はハロゲン又は式A1−COO-の残基を意味し、
A1はハロゲン化低級アルキルを意味し、L1は中性配位子
を意味し、ｍは数０、１、２又は３を意味し、ｎは数１
又は２を意味し、そしてｐは数０又は１を意味する］ のルテニウム錯体を式VI又はVIIのキラルなホスフイン
配位子を反応させることにより、或いは式 Ru（CF3COO）2L IX ［式中、Ｌは上述の意味を有する］ のルテニウム錯体を、アニオンＺを含む塩と反応させる
ことにより製造することができる。
式V aのルテニウム触媒も公知の方法で、例えばK.マ
シマら、J.ケム．ソム。ケム．コミユン（J.Chem.Soc.C
hem.Commun.）1989、1208〜1210の方法と同様にして製
造することができる。
シマら、J.ケム．ソム。ケム．コミユン（J.Chem.Soc.C
hem.Commun.）1989、1208〜1210の方法と同様にして製
造することができる。
「中性配位子」とは、本発明の範囲において容易に交
換しうる配位子例えばジオレフイン例えばノルボルナジ
エン、1,5−シクロオクタジエンなど、又はニトリル例
えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどを意味する。
ｍが数２又は３を意味する場合、配位子は同一でも異な
ってもよい。
換しうる配位子例えばジオレフイン例えばノルボルナジ
エン、1,5−シクロオクタジエンなど、又はニトリル例
えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどを意味する。
ｍが数２又は３を意味する場合、配位子は同一でも異な
ってもよい。
出発物質として使用される式VIIIのルテニウム錯体
は、公知の物質或いは例えばM.O.アルバーズ（Albers）
ら、J.オルガノメト．ケム（J.Organomet.Chem.）272
（1984）C62〜C66に従って公知の物質の製造方と同様の
方法で容易に得ることができる公知の物質の同族体であ
る。
は、公知の物質或いは例えばM.O.アルバーズ（Albers）
ら、J.オルガノメト．ケム（J.Organomet.Chem.）272
（1984）C62〜C66に従って公知の物質の製造方と同様の
方法で容易に得ることができる公知の物質の同族体であ
る。
式VIIIのルテニウム錯体の、式VI又はVIIのキラルな
ジホスフイン配位子との反応は公知の方法で行なうこと
ができる。この反応は簡便には不活性な有機溶媒中で行
ないうる。そのような溶媒の例としては、例えばエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ケトン例
えばアセトン、低級アルコール例えばメタノール、エタ
ノールなど、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、
クロロホルムなど、或いはそのような溶媒の混合物を挙
げることができる。更に反応は酸素を厳密に排除して約
０〜約100℃、好ましくは約15〜約60℃の温度で行ない
うる。
ジホスフイン配位子との反応は公知の方法で行なうこと
ができる。この反応は簡便には不活性な有機溶媒中で行
ないうる。そのような溶媒の例としては、例えばエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ケトン例
えばアセトン、低級アルコール例えばメタノール、エタ
ノールなど、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、
クロロホルムなど、或いはそのような溶媒の混合物を挙
げることができる。更に反応は酸素を厳密に排除して約
０〜約100℃、好ましくは約15〜約60℃の温度で行ない
うる。
式IXのルテニウム錯体の、アニオンＺを含有する塩と
の反応は公知の方法で行われる。ここに「アニオンＺを
含有する塩」は本発明の範囲において、例えばアンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩又は他の金属塩を意味する。そ
のような塩の溶解性を改善するために、ある場合にはク
ラウンエーテルも添加できる。
の反応は公知の方法で行われる。ここに「アニオンＺを
含有する塩」は本発明の範囲において、例えばアンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩又は他の金属塩を意味する。そ
のような塩の溶解性を改善するために、ある場合にはク
ラウンエーテルも添加できる。
前述した不斉水素化を行なう場合、式Ｖの錯体を先ず
製造し、次いでこれを水素化すべき物質の溶液に添加す
る。しかしながら他にそれは水素化すべき物質の存在又
は不存在下にその場で生成せしめてもよい。
製造し、次いでこれを水素化すべき物質の溶液に添加す
る。しかしながら他にそれは水素化すべき物質の存在又
は不存在下にその場で生成せしめてもよい。
不斉水素化は反応条件下に不活性である適当な有機溶
媒中で行なうことができる。そのような溶媒としては、
特に低級アルコールメタノール又はエタノール或いはそ
のようなアルコールの、ハロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルムなどとの又は環状エーテル例え
ばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどとの混合物を
挙げることができる。ルテニウムと配位子Ｌの比は、簡
便には配位子モル当りルテニウム約0.5〜約２モル、好
ましくは約１モルである。式Ｖ又はV aの錯体中のルテ
ニウムと水素化すべき物質との比は、簡便には約0.005
〜約２モル％、好ましくは約0.01〜約01モル％である。
式Ｖ又はV aの錯体を用いる不斉水素化は、簡便には約5
0〜約200℃、好ましくは約80〜約160℃の温度で行なわ
れる。この水素化は簡便には加圧下に、好ましくは約５
〜約200バール、好ましくは約20〜約100バールの圧力で
行なわれる。
媒中で行なうことができる。そのような溶媒としては、
特に低級アルコールメタノール又はエタノール或いはそ
のようなアルコールの、ハロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルムなどとの又は環状エーテル例え
ばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどとの混合物を
挙げることができる。ルテニウムと配位子Ｌの比は、簡
便には配位子モル当りルテニウム約0.5〜約２モル、好
ましくは約１モルである。式Ｖ又はV aの錯体中のルテ
ニウムと水素化すべき物質との比は、簡便には約0.005
〜約２モル％、好ましくは約0.01〜約01モル％である。
式Ｖ又はV aの錯体を用いる不斉水素化は、簡便には約5
0〜約200℃、好ましくは約80〜約160℃の温度で行なわ
れる。この水素化は簡便には加圧下に、好ましくは約５
〜約200バール、好ましくは約20〜約100バールの圧力で
行なわれる。
本発明の方法において使用されるＥ形の式IIの化合物
並びにＥ形の式II、Ｚ形の式Ｉ及び式IIIの化合物の混
合物は公知の方法で製造しうる。即ち上述の混合物は例
えば式 ［式中、R2は上述の意味を有する］ の化合物を式 ［式中、R1は上述の意味を有し、そしてＸはハロゲン又
は式 の残基を意味し、但しＹは低級アルキルを意味する］ のアシル化剤と反応させることによって製造できる。
並びにＥ形の式II、Ｚ形の式Ｉ及び式IIIの化合物の混
合物は公知の方法で製造しうる。即ち上述の混合物は例
えば式 ［式中、R2は上述の意味を有する］ の化合物を式 ［式中、R1は上述の意味を有し、そしてＸはハロゲン又
は式 の残基を意味し、但しＹは低級アルキルを意味する］ のアシル化剤と反応させることによって製造できる。
式Ｘの化合物の、式XIのアシル化剤でのアシル化は不
活性な有機溶媒中、塩基の存在下に且つ約−20〜約50
℃、好ましくは約０〜約20℃の温度で行なわれる。適当
な溶媒は中性溶媒例えば脂肪族又は芳香族炭化水素例え
ばヘキサン、ベンゼン、トルエンなど並びにエーテル例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどである。塩基としては、アミン例えばトリエチル
アミン又はピリジン並びに有機酸のアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩例えばぎ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウムなどが使用できる。このように得た化合物II（Ｅ
形）、Ｉ（Ｚ形）及びIIIの混合物からは、例えばカラ
ムクロマトグラフイーによってＥ形の式IIの化合物が容
易に単離しうる。
活性な有機溶媒中、塩基の存在下に且つ約−20〜約50
℃、好ましくは約０〜約20℃の温度で行なわれる。適当
な溶媒は中性溶媒例えば脂肪族又は芳香族炭化水素例え
ばヘキサン、ベンゼン、トルエンなど並びにエーテル例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどである。塩基としては、アミン例えばトリエチル
アミン又はピリジン並びに有機酸のアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩例えばぎ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウムなどが使用できる。このように得た化合物II（Ｅ
形）、Ｉ（Ｚ形）及びIIIの混合物からは、例えばカラ
ムクロマトグラフイーによってＥ形の式IIの化合物が容
易に単離しうる。
本発明の方法における出発物質としても使用しうる式
IIIの化合物は例えばＥ形の式IIの化合物を異性化する
ことによって得ることができる。この異性化は例えば前
述した異性化と同様の方法で行なわれる。この場合、反
応の過程は例えばガスクロマトグラフイーで追跡でき、
反応は化合物IIIの最大濃度で中断しうる。
IIIの化合物は例えばＥ形の式IIの化合物を異性化する
ことによって得ることができる。この異性化は例えば前
述した異性化と同様の方法で行なわれる。この場合、反
応の過程は例えばガスクロマトグラフイーで追跡でき、
反応は化合物IIIの最大濃度で中断しうる。
次の実施例は本発明を例示するのに役立つが、決して
それを限定するものではない。これらの実施例において
使用する略号は次の意味を有する： GC:ガスクロマトグラフイー THF:テトラヒドロフラン BIPHEMP:（Ｓ）−（6,6′−ジメチル−ビフエニリレ
ン）ビス（ジフエニルホスフイン） COD:1,5−シクロオクタジエン 実施例１ （Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
0.2g及びジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム
（II）8.7mgの、無水テトラヒドロフラン10ml中溶液を
アルゴン下で７時間還流させた。黄色の溶液を15ミリバ
ールで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。
触媒を分離するために、エーテル溶液を薄いシリカゲル
層を通して濾過した。濾液の蒸発後、融点101〜102℃の
（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−イソキノリン
0.19gを得た。
それを限定するものではない。これらの実施例において
使用する略号は次の意味を有する： GC:ガスクロマトグラフイー THF:テトラヒドロフラン BIPHEMP:（Ｓ）−（6,6′−ジメチル−ビフエニリレ
ン）ビス（ジフエニルホスフイン） COD:1,5−シクロオクタジエン 実施例１ （Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
0.2g及びジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム
（II）8.7mgの、無水テトラヒドロフラン10ml中溶液を
アルゴン下で７時間還流させた。黄色の溶液を15ミリバ
ールで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。
触媒を分離するために、エーテル溶液を薄いシリカゲル
層を通して濾過した。濾液の蒸発後、融点101〜102℃の
（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−イソキノリン
0.19gを得た。
出発物質として用いた（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,
5,6,7−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）イソキノリンは次の如く製造した： 粗１−（ｐ−メトキシベンジル）−3,4,5,6,7,8−ヘ
キサヒドロイソキノリン［O.シユニダー（Schnider）
ら、ヘルブ・ヒム・アクタ（Helv.Chim.Acta.）33、143
7（1950）に従つて製造］0.80モルの、トルエン２中
の撹拌溶液に、無水酢酸164g（1.61モル）をアルゴン
下、20分間にわたつて０〜３℃で添加した。続いてトリ
エチルアミン204g（2.01モル）を30分間にわたつて添加
した。混合物を終夜撹拌し、温度を15〜20℃に上昇させ
た。５℃まで冷却した後、反応混合物を氷水、2N HCl、氷水、2N NaOH、氷水及び飽和食塩水で連続的に洗
浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮して赤褐
色の油205gを得た。カラムクロマトグラフイー及びメタ
ノールからの結晶化後、薄層クロマトグラフイー及びガ
スクロマトグラフイーによつて純粋な（Ｅ）−２−アセ
チル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシベンジリデン）イソキノリン41.3gを得た。融点7
4.5〜76℃。
5,6,7−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）イソキノリンは次の如く製造した： 粗１−（ｐ−メトキシベンジル）−3,4,5,6,7,8−ヘ
キサヒドロイソキノリン［O.シユニダー（Schnider）
ら、ヘルブ・ヒム・アクタ（Helv.Chim.Acta.）33、143
7（1950）に従つて製造］0.80モルの、トルエン２中
の撹拌溶液に、無水酢酸164g（1.61モル）をアルゴン
下、20分間にわたつて０〜３℃で添加した。続いてトリ
エチルアミン204g（2.01モル）を30分間にわたつて添加
した。混合物を終夜撹拌し、温度を15〜20℃に上昇させ
た。５℃まで冷却した後、反応混合物を氷水、2N HCl、氷水、2N NaOH、氷水及び飽和食塩水で連続的に洗
浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮して赤褐
色の油205gを得た。カラムクロマトグラフイー及びメタ
ノールからの結晶化後、薄層クロマトグラフイー及びガ
スクロマトグラフイーによつて純粋な（Ｅ）−２−アセ
チル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシベンジリデン）イソキノリン41.3gを得た。融点7
4.5〜76℃。
実施例２ 第１表に示す（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,
8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）
イソキノリンの異性化を実施例１と同様に行なった。
8−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）
イソキノリンの異性化を実施例１と同様に行なった。
実施例３ ２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,
4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン0.2g及び塩化アセ
チル2.5mgの、無水メタノール10ml中溶液をアルゴン下
に16時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣をジ
エチルエーテルに溶解した。エーテル溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレー
タで真空下に蒸発させた。この残渣はGCによると95％の
（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリンか
らなつた。メタノールからの再結晶により、純粋な
（Ｚ）−異性体140mgを得た。融点101〜102℃。
4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン0.2g及び塩化アセ
チル2.5mgの、無水メタノール10ml中溶液をアルゴン下
に16時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣をジ
エチルエーテルに溶解した。エーテル溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレー
タで真空下に蒸発させた。この残渣はGCによると95％の
（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリンか
らなつた。メタノールからの再結晶により、純粋な
（Ｚ）−異性体140mgを得た。融点101〜102℃。
出発物質として用いた２−アセチル−１−（ｐ−メト
キシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノ
リンは次の如く製造した： （Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
（実施例１に従つて製造）2.1gの、塩化メチレン120ml
中溶液をアルゴン下に２時間還流させた。次いで溶媒を
30℃/20ミリバールで留去した。残渣、即ち無色の油2.3
gはGCによると所望の生成物を61％含有した。カラムク
ロマトグラフイー及びイソプロピルエーテルからの結晶
化により、薄層クロマトグラフイー及びガスクロマトグ
ラフイーに従って純粋である２−アセチル−１−（ｐ−
メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソ
キノリン700mgを白色の結晶として得た。融点48〜50
℃。
キシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノ
リンは次の如く製造した： （Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
（実施例１に従つて製造）2.1gの、塩化メチレン120ml
中溶液をアルゴン下に２時間還流させた。次いで溶媒を
30℃/20ミリバールで留去した。残渣、即ち無色の油2.3
gはGCによると所望の生成物を61％含有した。カラムク
ロマトグラフイー及びイソプロピルエーテルからの結晶
化により、薄層クロマトグラフイー及びガスクロマトグ
ラフイーに従って純粋である２−アセチル−１−（ｐ−
メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソ
キノリン700mgを白色の結晶として得た。融点48〜50
℃。
実施例４ 塩化メチレン400ml中ヨウ素8.4g（0.033モル）の溶液
を、アルゴン下に、塩化メチレン２中（Ｅ）−２−ア
セチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）イソキノリン、（Ｚ）−２−ア
セチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）イソキノリン及び２−アセチル
−１−（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキ
サヒドロイソキノリンの混合物98.1g（0.330モル）の溶
液を添加した。得られた赤色の溶液を室温で終夜撹拌し
た後、これを0.5Nチオ硫酸ナトリウム溶液250ml及び食
塩水250mlで１回ずつ洗浄した。この水性抽出物を塩化
メチレンの同一250mlで２回逆洗浄した。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレータで濃縮し、赤色の油98.9gを得た。この油はGC
によると（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オ
クタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキ
ノリンを93.3％含有した。
を、アルゴン下に、塩化メチレン２中（Ｅ）−２−ア
セチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）イソキノリン、（Ｚ）−２−ア
セチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）イソキノリン及び２−アセチル
−１−（ｐ−メトキシベンジル）−2,3,4,6,7,8−ヘキ
サヒドロイソキノリンの混合物98.1g（0.330モル）の溶
液を添加した。得られた赤色の溶液を室温で終夜撹拌し
た後、これを0.5Nチオ硫酸ナトリウム溶液250ml及び食
塩水250mlで１回ずつ洗浄した。この水性抽出物を塩化
メチレンの同一250mlで２回逆洗浄した。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレータで濃縮し、赤色の油98.9gを得た。この油はGC
によると（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オ
クタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキ
ノリンを93.3％含有した。
この粗（Ｚ）−異性体を、少量の暗色の残渣を除いて
すべての物質が溶解するまでジイソプロピルエーテル65
0mlと共に撹拌しながら還流させた。この熱溶液を傾斜
し、熱い状態に保った。熱溶液を一緒にし、活性炭2gと
共に15分間撹拌した。濾過後黄色がかった溶液を減圧下
に40℃で約500mlの容量まで濃縮した。蒸留中にすでに
始まった生成物の結晶化を０℃で終夜継続した。次いで
結晶を濾別し、冷（−20℃）ジイソプロピルエーテル60
mlで２回洗浄し、30℃/0.01ミリバールで乾燥した。こ
の結果（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,6,7,8−オクタ
ヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン68.8gを、融点100〜102℃の白色結晶として得た。
すべての物質が溶解するまでジイソプロピルエーテル65
0mlと共に撹拌しながら還流させた。この熱溶液を傾斜
し、熱い状態に保った。熱溶液を一緒にし、活性炭2gと
共に15分間撹拌した。濾過後黄色がかった溶液を減圧下
に40℃で約500mlの容量まで濃縮した。蒸留中にすでに
始まった生成物の結晶化を０℃で終夜継続した。次いで
結晶を濾別し、冷（−20℃）ジイソプロピルエーテル60
mlで２回洗浄し、30℃/0.01ミリバールで乾燥した。こ
の結果（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,6,7,8−オクタ
ヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン68.8gを、融点100〜102℃の白色結晶として得た。
出発物質として用いた異性体の混合物は次の如く製造
した： 温度計、500mlの滴下漏斗、機械的撹拌機及びガス導
入管を備えた4.5の四ツ口フラスコに、トリエチルア
ミン81.5g（0.805モル）及びトルエン２を入れ、溶液
を０〜２℃まで冷却した。次いで窒素下及び０〜３℃に
おいて、１−（ｐ−メトキシベンジル）−3,4,5,6,7,8
−ヘキサヒドロイソキノリン塩酸塩［O.シユニダーら、
ヘルブ・ヒム・アクタ、33、1437（1950）に従つて製
造］0.8モルのトルエン中溶液500mlを最初に５分間で、
次いで無水酢酸164.4g（0.610モル）を15分間で、そし
てトリエチルアミン203.6g（2.012モル）を15分間で連
続して添加した。続いて氷浴を除き、黄色の溶液を20℃
で20時間撹拌した。反応混合物を２℃まで冷却し、次の
冷溶液で連続して抽出した： 氷水１で１回及び0.5で２回、 2N水酸化ナトリウム溶液200mlで１回及び100mlで２
回、 氷水0.5で１回、 2N塩酸0.5で１回及び0.3で２回、 水0.5で３回、そして 食塩水0.5で１回。
した： 温度計、500mlの滴下漏斗、機械的撹拌機及びガス導
入管を備えた4.5の四ツ口フラスコに、トリエチルア
ミン81.5g（0.805モル）及びトルエン２を入れ、溶液
を０〜２℃まで冷却した。次いで窒素下及び０〜３℃に
おいて、１−（ｐ−メトキシベンジル）−3,4,5,6,7,8
−ヘキサヒドロイソキノリン塩酸塩［O.シユニダーら、
ヘルブ・ヒム・アクタ、33、1437（1950）に従つて製
造］0.8モルのトルエン中溶液500mlを最初に５分間で、
次いで無水酢酸164.4g（0.610モル）を15分間で、そし
てトリエチルアミン203.6g（2.012モル）を15分間で連
続して添加した。続いて氷浴を除き、黄色の溶液を20℃
で20時間撹拌した。反応混合物を２℃まで冷却し、次の
冷溶液で連続して抽出した： 氷水１で１回及び0.5で２回、 2N水酸化ナトリウム溶液200mlで１回及び100mlで２
回、 氷水0.5で１回、 2N塩酸0.5で１回及び0.3で２回、 水0.5で３回、そして 食塩水0.5で１回。
各水性抽出物をトルエン0.3の同一画分で２回逆洗
浄した。
浄した。
一緒にしたトルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、40℃/20ミリバール下に蒸発させ、赤褐色の油234.1
g（97.6％）を得た。薄層クロマトグラフイーによる
と、これは（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−
オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソ
キノリン、（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−
オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソ
キノリン及び２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリンの比40:
45:15の混合物からなつた。依然存在する極性の不純物
を除去するために、粗物質を、ベンゼン／酢酸エチル
（3:1v/v）７を流出剤として用いるシリカゲル（0.04
〜0.063mm）1kgの短いカラム（直径10cm）を通して濾過
した。流出物を濃縮することにより、薄層クロマトグラ
フイによれば上述の３つの成分だけからなる赤褐色の油
196.2g（81.9％）を得た。
し、40℃/20ミリバール下に蒸発させ、赤褐色の油234.1
g（97.6％）を得た。薄層クロマトグラフイーによる
と、これは（Ｅ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−
オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソ
キノリン、（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−
オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソ
キノリン及び２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリンの比40:
45:15の混合物からなつた。依然存在する極性の不純物
を除去するために、粗物質を、ベンゼン／酢酸エチル
（3:1v/v）７を流出剤として用いるシリカゲル（0.04
〜0.063mm）1kgの短いカラム（直径10cm）を通して濾過
した。流出物を濃縮することにより、薄層クロマトグラ
フイによれば上述の３つの成分だけからなる赤褐色の油
196.2g（81.9％）を得た。
実施例５ グローブボツクス中において、500mlのオートクレー
ブに（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタ
ヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン（実施例１〜４のいずれか１つに従つて製造）2g（6.
73ミリモル）、メタノール170ml及び触媒としてのRu（C
H3COO）２（BIPHMP）1.3mg（0.0017ミリセル;S/Ru＝40
0）を仕込んだ。水素化を100℃、35バールで24時間行な
った。水素化の溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ルに溶解した。触媒をシリカゲルで分離し且つ濾液を蒸
発させた後、98.3％e.e.の（Ｓ）−２−アセチル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタ
ヒドロイソキノリン1.98gを得、これをジイソプロピル
エーテルから再結晶した。
ブに（Ｚ）−２−アセチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタ
ヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン（実施例１〜４のいずれか１つに従つて製造）2g（6.
73ミリモル）、メタノール170ml及び触媒としてのRu（C
H3COO）２（BIPHMP）1.3mg（0.0017ミリセル;S/Ru＝40
0）を仕込んだ。水素化を100℃、35バールで24時間行な
った。水素化の溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ルに溶解した。触媒をシリカゲルで分離し且つ濾液を蒸
発させた後、98.3％e.e.の（Ｓ）−２−アセチル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタ
ヒドロイソキノリン1.98gを得、これをジイソプロピル
エーテルから再結晶した。
▲［α］20 D▼＝＋53゜（ｃ＝1 in CH3OH）;100％ e.e.; 融点80−81.5℃。
e.e.値を決定するために、生成物をエチレングリコー
ル及び40％水酸化カリウム水溶液中において170℃下に1
8時間加水分解した。生成したアミンをねピリジン/4−
ジメチルアミノピリジン中（−）−シヨウノウ酸クロラ
イドを用いてジアステレオマーアミドの混合物に転化
し、そして混合物をGCで分析した。
ル及び40％水酸化カリウム水溶液中において170℃下に1
8時間加水分解した。生成したアミンをねピリジン/4−
ジメチルアミノピリジン中（−）−シヨウノウ酸クロラ
イドを用いてジアステレオマーアミドの混合物に転化
し、そして混合物をGCで分析した。
実施例６ グローブボツクス中において、（Ｚ）−２−アセチル
−１−（Ｄ−メトキシ−ベンジリデン）−1,2,3,4,5,6,
7,8−オクタヒドロイソキノリン2.0g（6.73ミリモル）
値塩かメチレン28ml、メタノール140ml及びBu（CH3CO
O）２（BIPHEMP）［BIPHEMP3.7mg及び［Ru（CF3COO）2H
2O3.0mgからその場で製造;E.シングルトン（Singleto
n）、J.オルガノメト．ケム272（1984）C62〜C66］を50
0mlのオートクレーブに仕込んだ。水素化は160℃、60バ
ールで１時間行なった。この後転化率は100％に相当し
た。生成物を実質例５と同様にして分離した。この結果
（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）
−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン1.9gを
得た。e.e.96.3％。このe.e.値は実施例５と同様にして
決定した。
−１−（Ｄ−メトキシ−ベンジリデン）−1,2,3,4,5,6,
7,8−オクタヒドロイソキノリン2.0g（6.73ミリモル）
値塩かメチレン28ml、メタノール140ml及びBu（CH3CO
O）２（BIPHEMP）［BIPHEMP3.7mg及び［Ru（CF3COO）2H
2O3.0mgからその場で製造;E.シングルトン（Singleto
n）、J.オルガノメト．ケム272（1984）C62〜C66］を50
0mlのオートクレーブに仕込んだ。水素化は160℃、60バ
ールで１時間行なった。この後転化率は100％に相当し
た。生成物を実質例５と同様にして分離した。この結果
（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）
−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン1.9gを
得た。e.e.96.3％。このe.e.値は実施例５と同様にして
決定した。
実施例７ グローブボツクス中において、（Ｅ）−２−アミノア
セチル−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−1,2,3,4,
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン2.0g（6.7ミリモ
ル）、メタノール140ml、塩化メチレン28ml及び触媒と
してのRu（Ｘ）２（BIPMEMP）を500mlのオートクレーブ
に仕込んだ。水素化を第２表に示す条件下に行なった。
生成物（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベン
ジル）−1,2,3,4,5,6,7−オクタヒドロイソキノリンを
実施例５と同様に単離し、分析した。e.e.値は実施例５
と同様の方法で決定した。
セチル−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−1,2,3,4,
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン2.0g（6.7ミリモ
ル）、メタノール140ml、塩化メチレン28ml及び触媒と
してのRu（Ｘ）２（BIPMEMP）を500mlのオートクレーブ
に仕込んだ。水素化を第２表に示す条件下に行なった。
生成物（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベン
ジル）−1,2,3,4,5,6,7−オクタヒドロイソキノリンを
実施例５と同様に単離し、分析した。e.e.値は実施例５
と同様の方法で決定した。
実施例８ グローブボツクス（O2含量＜1ppm）中において、
（Ｚ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン2.0
g（6.73ミリモル）、メタノール140ml、及びメタノール
30ml中［Ru｛（Ｓ）−BIPHEMP｝Cl（Ｐ−シメン）BF
4（k.マシマら、J.ケム．ソク．ケム．コミユン、189
8、1208〜1210と同様にして製造）1.53mgの触媒溶液を5
00mlのオートクレーブに仕込んだ。水素化は激しく撹拌
しながら100℃、35バールで行なった。18時間後に転化
率は99.4％に相当した。この水素化溶液を実施例５と同
様にして処理した。この結果（Ｓ）−２−アセチル−１
−（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オク
タビトロイソキノリン1.94gを得た。e.e.97.7％。
（Ｚ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン2.0
g（6.73ミリモル）、メタノール140ml、及びメタノール
30ml中［Ru｛（Ｓ）−BIPHEMP｝Cl（Ｐ−シメン）BF
4（k.マシマら、J.ケム．ソク．ケム．コミユン、189
8、1208〜1210と同様にして製造）1.53mgの触媒溶液を5
00mlのオートクレーブに仕込んだ。水素化は激しく撹拌
しながら100℃、35バールで行なった。18時間後に転化
率は99.4％に相当した。この水素化溶液を実施例５と同
様にして処理した。この結果（Ｓ）−２−アセチル−１
−（ｐ−メトキシベンジル）−1,2,3,4,5,6,7,8−オク
タビトロイソキノリン1.94gを得た。e.e.97.7％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 217/06,217/20 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 のイソキノリン誘導体或いは一般式 ［式中、R1は低級アルキル、アリール又はアリール−低
級アルキルを意味し、そしてR2はフエニル又はｐ−メト
キシ置換フエニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］のＺ形のイソ
キノリン誘導体を不斉水素化して一般式 ［式中、R1及びR2は上述の意味を有する］の化合物を得
ることを含んでなるイソキノリン誘導体の製造法。 - 【請求項２】Ｅ形の式IIの化合物、式IIIの化合物、又
は式II（Ｅ形）、Ｉ（Ｚ形）及びIIIの混合物の異性化
を、塩素化炭化水素中或いは塩素化炭化水素を含有する
溶媒中で又は接触的に加熱することによって行なう特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】異性化を約50℃〜約200℃、好ましくは凡
そ還流温度〜約150℃の温度まで加熱することによって
行なう特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 - 【請求項４】塩化メチレン、クロロホルム、又は1,2−
ジクロロエタンを異性化における塩素化炭化水素として
用いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１つの方
法。 - 【請求項５】炭素数１〜５の低級アルコールを異性化に
おける溶媒として用いる特許請求の範囲第１〜４項のい
ずれか１つの方法。 - 【請求項６】酸、特にハロゲン化水素酸、ヨウ素又は遷
移金属錯体を接触異性化に対する触媒として用いる特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】Ｚ形の式Ｉの化合物の不斉水素化を、式Ｖ
又はV a ［式中、Ｚはハロゲン又は式Ａ−COO-の残基を意味し、
但しＡは低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級アル
キル又はハロゲン化アリールを意味し、 Z2はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチルベ
ンゼン又はｐ−シメンを意味し、Z3はハロゲン、BF4、C
lO4又はＢ（フエニル）４を意味し、ｎは１又は２の数
を意味し、そしてＬは式VI又はVIIの配位子を意味す
る： 但しR4はフエニルを意味し、R5及びR6は同一でも異なっ
てもよく且つ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ
低級アルキルアミノ、又は保護されたヒドロキシメチル
を意味し、或いはR5及びR6は一緒になって基（−CH
2−）ｍ、−CH2−Ｏ−CH2−、 を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、R8は低級アルキ
ル、フエニル又はベンジルを意味し、そしてR9はアルキ
ルを意味し或いは両方のR9は一緒になってジ又はトリメ
チレンを意味し、R7はメチル、低級アルコキシ、ジ−低
級アルキルアミノ、又は弗素を意味し、そしてｎは数
０、１、２又は３を意味し、そして 但しR4は上述の意味を有し、そしてナフタレン環は随時
オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキル
アミノ又は低級アルコキシで置換されている］ の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】不斉水素化を約50〜約200℃、好ましくは
約80〜約160℃の温度で行なう特許請求の範囲範囲７項
記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| CH175189 | 1989-05-10 | ||
| CH00864/90-0 | 1990-03-16 | ||
| CH86490 | 1990-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2903627B2 true JP2903627B2 (ja) | 1999-06-07 |
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| JP (1) | JP2903627B2 (ja) |
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1990
- 1990-05-04 DE DE59009525T patent/DE59009525D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-04 EP EP90108415A patent/EP0397042B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 AT AT90108415T patent/ATE126510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 DK DK90108415.2T patent/DK0397042T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-05-10 JP JP2118827A patent/JP2903627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-26 US US07/766,463 patent/US5360908A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5360908A (en) | 1994-11-01 |
| EP0397042A2 (de) | 1990-11-14 |
| DK0397042T3 (da) | 1995-10-02 |
| EP0397042B1 (de) | 1995-08-16 |
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