ES2204411T3 - Procedimiento para la racemizacion de compuestos de bis (oxido de fosfina) atropisomericos. - Google Patents
Procedimiento para la racemizacion de compuestos de bis (oxido de fosfina) atropisomericos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la racemización de compuestos atropisoméricos de fórmula I que están presentes en la forma (R) o (S) o una mezcla no racémica de la fórmula (R) y (S) y en donde R1 significa alcoxilo de C1-8 y R2 significa hidrógeno, alquilo de C1-8, alcoxilo de C1-8 o R1 y R2 juntos significan metilendioxilo ol etilendioxilo R3 significa hidrógeno, alquilo de C1-8 o alcoxilo de C1-8 y R4 significa fenilo o fenilo sustituido, caracterizado porque la racemización es térmica y se lleva a cabo a una temperatura entre 260 y 400ºC, de preferencia entre 280 y 380ºC.
Description
Procedimiento para la racemización de compuestos
de bis(óxido de fosfina) atropisoméricos.
El presente invento se refiere a un nuevo
procedimiento para la racemización de compuestos atropisoméricos de
fórmula I,
Los compuestos activos ópticos de fórmula I
anterior son conocidos y son intermedios para la preparación de
ligandos de bisfosfina opticamente activos de fórmula II,
que forman complejos ópticamente activos con
metales de transición. Estos complejos se utilizan como
catalizadores en una serie de reacciones
asimétricas.
En la síntesis de intermedios ópticamente activos
de fórmula I y ligandos de fórmula II llevada a cabo con
procedimientos conocidos se obtiene usualmente una mezcla racémica
(mezcla de cantidades iguales de ambos enantiómeros) del producto
que ha de resolverse para la preparación de los ligandos activos
ópticos de fórmula II, que se utilizan para la preparación de
catalizadores. La síntesis de ligandos de bisfosfina ópticamente
activos de fórmula II implica así la formación de una mezcla
racémica del bis(óxido de fosfina) de fórmula I, subsiguiente
resolución racémica y reducción para obtener el enantiómero deseado
o reducción a la bisfosfina racémica de fórmula II seguido de
resolución racémica. El objeto del invento es proporcionar un
método para utilizar el enantiómero indeseado del intermedio de
fórmula I con el fin de mejorar la eficacia de la síntesis de
ligandos activos ópticos de fórmula II.
El presente invento se refiere por tanto a un
nuevo procedimiento para la racemización de compuestos
atropisoméricos de fórmula I,
que están presentes en la forma (R) o (S) o una
mezcla no racémica de la fórmula (R) y (S) y en
donde
R^{1} significa alcoxilo de
C_{1-8} y
R^{2} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1-8}, alcoxilo de C_{1-8}
o
R^{1} y R^{2} juntos significan
metilendioxilo o etilendioxilo
R^{3} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1-8} o alcoxilo de C_{1-8}
y
R^{4} significa fenilo o fenilo
sustituido,
caracterizado porque la racemización es térmica y
se lleva a cabo a una temperatura entre 260 y 400ºC, de preferencia
entre 280 y 380ºC.
El término "racemización" significa la
transición de un compuesto activo óptico al racemato
correspondiente, lo que significa una mezcla de cantidades iguales
de ambos enantiómeros.
El término "atropisomérico" indica la
esteroquímica de compuestos en donde el giro libre a lo largo de un
enlace está impedido y resulta actividad óptica. El atropisomerismo
es un caso especial de quiralidad axial.
El término "alquilo de
C_{1-8}" significa en el alcance del presente
invento hidrocarburos con 1 a 8 átomos de carbono, o sea grupos de
alquilo de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
isohexilo, ter.-hexilo, heptilo y octilo.
El término "alcoxilo de
C_{1-8}" significa un grupo de alquilo de
C_{1-8} como se ha definido antes que está
enlazado via un átomo de oxígeno. Pueden citarse, como ejemplo,
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo y
similares.
El término "fenilo sustituido" significa en
el alcance del presente invento grupos fenilo que están
monosustituidos en la posición meta o para, de preferencia en la
posición para. Sustituyentes apropiados para el grupo fenilo son
alquilo de C_{1-8}, de preferencia metilo; o
alcoxilo de C_{1-8}, de preferencia metoxilo; o
di-alquilamino de C=1-8, de
preerencia dimetilamino; o trialquilsililo, de preferencia
trimetilsililo; o sustituido por un grupo fenilo.
De conformidad con el invento la racemización de
los compuestos de fórmula I se lleva a cabo calentando el compuesto
en un disolvente o en la fusión a una temperatura entre 260 y 400ºC.
El calentamiento se lleva a cabo en un dispositivo que permite el
calentamiento hasta 400ºC. Para pequeña escala en calentamiento
puede llevarse a cabo, por ejemplo, con un manto de
calentamiento/agitación, un bloque de calentamiento de aluminio, un
reactor calentado eléctricamente o autoclave y similar o mediante
irradiación de microondas. Para mayor escala el calentamiento puede
llevarse a cabo, por ejemplo, en reactores o autoclaves. La
reacción se lleva a cabo por partidas o en forma contínua.
En una forma preferida, la racemización de los
compuestos de fórmula I se lleva a cabo en un disolvente de alto
punto de ebullición a una temperatura entre 260 y 400ºC por
partidas o en una forma contínua y ópticamente bajo presión a
10^{5} a 3,5x10^{7} Pa o de preferencia a l0^{5} - 10^{7}
Pa.
Los disolventes de alto punto de ebullición
apropiados son compuestos de fórmula
IIIR^{5}O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OR^{6}
en donde R^{5} y R^{6} significan cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo inferior
(C_{1}-C_{4}) y n es 2,3,4,5,6,7 o superior para
significar una cadena de
polietilenoxilo.
Ejemplos de disolventes de fórmula III son
tetra-etilenglicol, dimetil éter de
tetraetilenglicol, monometil éter de polietilenglicol 350, dimetil
éter de polietienglicol 400 o polietilenglicol 350,
polietilenglicol 400, polietilenglicol 550 y polietilenglicol
725.
Otros disolventes de alto punto de ebullición
apropiados son disolventes de fórmula
IVR^{5}O(CH_{2}CH(CH_{3})O)_{n}CH_{2}CH(CH_{3})OR^{6}
en donde R^{5} y R^{6} es como se ha indicado
antes
y
en donde n es como se ha indicado antes para
significar una cadena de
polipropilenoxilo.
Un disolvente preferido de fórmula IV es
polipropilenglicol 725.
\newpage
Otro disolvente preferido es
polioxietilen-sorbitan-monooleato.
La reacción puede llevarse a cabo también en fusiones de sal
inorgánica.
En otro aspecto preferido del invento la
racemización de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo en un
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición bajo presión entre
10^{5} y 3,5 x 10^{7} Pa, de preferencia entre 10^{5} y
10^{7} Pa. Los disolventes apropiados son disolventes aromáticos
como benceno, tolueno, xileno, o alcoholes como metanol, etanol,
propanol, butanol, o una mezcla de los disolventes antes citados.
Los disolventes preferidos son tolueno, etanol o una mezcla de ambos
disolventes.
De conformidad con el invento la racemización se
lleva a cabo por partidas, o sea mediante una reacción en donde el
reactivo se adiciona al sistema de reacción (por ejemplo matraz
redondo) una vez y después se separa el producto de reacción. En
una alternativa, de conformidad con el invento, la racemización se
lleva a cabo en una forma contínua, o sea, mediante una reacción de
actuación contínua en donde el reactivo se adiciona de modo
contínuo a un sistema de reacción (por ejemplo al reactor) y se
separa de modo contínuo el producto.
En otra modalidad preferida la racemización se
lleva a cabo en fusión a una temperatura entre 260 y 400ºC bajo
presión normal o elevada a 10^{5} a 3 x 10*5 Pa o en una forma
preferida a una temperatura entre 280 y 380ºC y la misma
presión.
En una modalidad preferida una cantidad
específica de la mezcla óptica activa o no racémica del intermedio
de fórmula I se calienta en un disolvente de alto o bajo punto de
ebullición o en forma fundida bajo argón o bajo nitrógeno. El
calentamiento se lleva a cabo en un dispositivo que permite el
calentamiento hasta 400ºC. Para pequeña escala el calentamiento
puede llevarse a cabo, por ejemplo, sin manto de
calentamiento/agitación, un bloque de calentamiento de aluminio, un
reactor calentado eléctricamente o autoclave y similar o mediante
irradiación de microondas. Para mayor escala el calentamiento
puede llevarse a cabo, por ejemplo, en reactores o autoclaves.
Cuando se utiliza un disolvente de bajo punto de ebullición el
compuesto de fórmula I se calienta en una autoclave bajo presión
elevada entre 10^{5} y 3,5x10^{7} Pa. La reacción se lleva a
cabo por partidas o en forma contínua. Después de la reacción se
lleva a cabo una resolución racémica y luego la forma (R) o (S) del
bis(óxido de fosfina) de la fórmula I se reduce a la forma (R) o
(S) de ligandos de bisfosfina de fórmula II. O en forma
alternativa, después de la racemización, se lleva a cabo una
reducción de la mezcla racémica de compuestos de fórmula I a
ligandos de fórmula II y luego se lleva a cabo una resolución
racémica a la forma (R) o (S) de los ligandos de bisfosfina de
fórmula II.
El invento se refiere también al empleo del
procedimiento del invento para la preparación de ligandos
atropisoméricos de la fórmula II en forma (R) o (S) pura
en donde los símbolos son como se ha definido
antes,
caracterizado porque
- a)
- se resuelve la mezcla racémica de bis(óxidos de fosfina) de fórmula I y
- b)
- se reduce la forma (R) o (S) del bis(óxido de fosfina) a la forma (R) o (S) del ligando de bisfosfina de fórmula II o
- a)
- se reduce la mezcla racémica de bis(óxido de fosfina de la fórmula I para formar una mezcla racémica de ligandos de bisfosfina de fórmula II y
- b)
- se lleva a cabo una resolución racémica de la mezcla racémica de ligandos de fórmula II para obtener la forma (R) o (S) del ligando de bisfosfina de fórmula II.
La preparación de compuestos de fórmula I es
conocida y se describe, por ejemplo, en la US 5.274.125.
Se conoce la resolución racémica y la reducción
de compuestos de fórmula I a compuestos de fórmula II y se describe,
por ejemplo, en Helvetica Chimica Acta Vol. 74 (1991) p.370 y
sig.
En una reacción típica, la racemización térmica
se lleva a cabo con un compuesto de fórmula I en donde R^{1}
significa metoxi, R^{2} y R^{3} significan hidrógeno, y R^{4}
significa fenilo ((R) o (S)- MeOBIPHEPO) en un disolvente de alto
punto de ebullición o en fusión a una temperatura entre 260 y 400ºC
bajo presión normal o elevada entre 10^{5} y 3,5x10^{7} Pa o en
un disolvente orgánico de bajo punto de ebullición a la misma
temperatura bajo presión elevada entre 10^{5} y 3,5x10^{7}
Pa.
Los compuestos de fórmula I son intermedios
valiosos en la producción de ligandos de bifosfina de fórmula II,
que se utilizan para la formación de complejos con metales de
transición, especialmente con metales de transición del grupo VIII,
tal como, por ejemplo, rutenio, rodio o iridio. Estos complejos son
útiles como catalizadores en reacciones asimétricas tal como
hidrogenaciones asimétricas. Se conocen complejos de ligandos de
difosfina con metales de transición, así como su empleo para
reacciones asimétricas tal como hidrogenaciones asimétricas y se
describen, por ejemplo, en la patente estadounidense 5.430.191.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento y en
modo alguno representan una limitación del mismo. En estos ejemplos
las abreviaciones utilizadas tienen el significado siguiente:
| HPLC | cromatografía de líquido de alta prestación |
| RMN | espectroscopia de resonanciona magnética nuclear |
| ta | temperatura ambiente |
| HV | alto vacio |
| e.e. | exceso enantiomérico |
| TLC | cromatografía de capa fina |
| min | minuto(s) |
| hr | hora(s) |
| MeOBIPHRPO | (6,6'-dimetoxidifenil-2,2'-diil)bis(óxido de difenilfosfina) |
| DiMeOBIPHEPO | (5,5',6,6'-tetrametoxidifenil-2,2'diil)bis-(óxido de difenilfosfina) |
| pTol-MeOBIPHEPO | (6,6'-dimetoxidifenil-2,2'-diil)bis(óxido de di-p-tolilfosfina) |
| PEG 400 | polietilenglicol 400 |
| Twee 80 | polioxietilen-sorbitan-monooleato |
Todas las temperaturas se expresan en grados
Celsius.
1.1) Se cargó bajo argón un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos y 100 ml con barra de agitación y puente de
destilación con 10,0 g (16,28 mmol) de
(S)-MeOBIPHEPO [99,2% ee,
HPLC-pureza: 99,6%] y 50 ml de polieitlenglicol. Se
calentó la mezcla durante 2 horas. Se elevó la temperatura de
reacción interno de la ta a 317ºC dentro de 1 hora. La solución
resultante se agitó de nuevo durante 1 hora con lo que la
temperatura se elevó hasta 344ºC y se recogió por destilación
alrededor de 5 ml de un líquido amarillo. Se enfrió la mezcla
reaccional hasta temperatura ambiente, se adicionaron 100 ml de
diclorometano y se lavó la solución con agua (3 x 40 ml). Se secó
la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el
filtrado hasta alrededor de 50 ml. Luego se adicionó 50 ml de
metanol y se concentró la mezcla hasta un volumen de alrededor de
30 ml. Este procedimiento se repitió dos veces mas. Se mantuvo la
suspensión resultante durante la noche en el refrigerador, se
filtraron los cristales, se lavó con metanol frío (2 x 10 ml) y se
secó, lo que dio 9,64 g de (RS)-(MeOBIPHEPO) en forma de un sólido
desteñido, HPLC-pureza: 96,4%; p.f.
310-312ºC. De conformidad con un
HPLC-análisis sobre una columna quiral (HPLC quiral)
este material estuvo constituido por una mezcla de 50,4% de
(S)-(Me-OBIPHEPO) y 49,6% de (R)-(MeOBIPHEPO).
[alfa]^{20}_{D} = -0,09 (c = 1,12, CHCl_{3}).
En un experimento análogo se tratan 10 g de
(S)-(Me-OBIPHEPO) a una temperatura máxima de 337ºC
durante 2 horas y media para dar 9,56 g de (RS)-(MeOBIPHEPO);
HPLC-pureza: 9,56%; quiral HPLC: 50,5% de
(S)-(MeOBIPHEPO) y 49,5% de (R)-(MeOBIPHEPO).
Ejemplo
1,2-1,8
En los ejemplos que siguen se racemizó
(S)-(MeOBIPHEPO) en los disolventes de alto punto de ebullición
siguientes: tretraetilenglicol, éter dimetílico de
tetraetilenglicol, polietilenglicoles 350.400 y 550,
respectivamente, polipropilenglicol 725 y Tween 80. Los resultados
se recogen en la Tabla 1. En todos los ejemplos se calentó una
suspensión de 150 mg (0,24 mmol) de (S)-(MeOBIPHEPO) en 2,0 ml del
disolvente se calentó en un tubo de vidrio en un bloque de
calentamiento de aluminio a 330ºC durante 70 minutos o 350ºC
durante 40 minutos. Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente, se procedió a la elaboración final de la mezcla y se
analizó mediante HPLC.
| Ej. | disolvente | T | t | elaboración | HPLC^{b)} | |
| [ºC] | [min] | final^{a)} | %(S) | %(R) | ||
| 1,2 | tetraetilenglicol | 350 | 40 | 1 | 61 | 39 |
| 1,3 | éter dimetílico tetraetilenglicol de | 350 | 40 | 2 | 72 | 28 |
| 1,4 | éter monometílico de polietilenglicol 350 | 350 | 40 | 3 | 65 | 35 |
| 1,5 | éter dimetílico de polietilenglicol 400 | 350 | 40 | 3 | 60 | 40 |
| 1,6 | polietilenglicol 550 | 330 | 70 | 1 | 56 | 44 |
| 1,7 | polipropilenglicol 725 | 330 | 70 | 1 | 53 | 47 |
| 1,8 | Tween 80 | 330 | 70 | 1 | 54 | 46 |
| a) Procedimiento 1: Se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, secó sobre Na_{2}SO_{4}, filtró y evaporó. | ||||||
| \hskip0,3cm Procedimiento 2: Se precipitó con la adición de hexano y luego se recogió por filtración. | ||||||
| \hskip0,2cm Procedimiento 3: Se precipitó con la adición de hexano/tolueno. Se recogió el precipitado por filtración, | ||||||
| lavó con 3 porciones de hexano y se secó. | ||||||
| b) HPLC-análisis sobre una columna quiral. |
Se disolvieron 100 g de
(R)-MeOBIPHEPO bajo argón en 1500 ml de etanol y se
bombeó a través de un precalefactor a 200ºC y luego a través de un
reactor de conducto calentado a 350ºC. El tiempo de residencia en
el reactor de conducto fue de 15,6 min a un caudal de flujo de 8
ml/min, la presión aumento hasta 3x10^{6}Pa. Se enfrió la
solución de reacción a temperatura ambiente. La filtración del
precipitado cristalino dió 63,21 g de un polvo blanco;
HPLC-pureza 94,7% (RS)-MeOBIPHEPO;
quiral HPLC 50:50 mezcla de (R)-MeOBIPHEPO y
(S)-MeOBIPHEPO; rendimiento calculado 60%. De las
aguas madres se aisló 29,75 g mas de material sólido;
HPLC-pureza 60,4% (RS)-MeOBIPHEPO;
quiral HPLC mezcla 50:50 de (R)-MeOBIPHEPO y
(S)-MeOBIPHEPO; rendimiento calculado 18%;
rendimiento total 78%.
En un experimento análogo la reacción se llevó a
cabo con un tiempo de residencia en el reactor de conducto de 10,2
min a un caudal de flujo de 12,2 ml/min. El resultado fue el mismo
que se ha descrito antes.
3.1) Se cargó una autoclave con 1,0 g de
(R)-MeOBIPHEPO y 12,5 ml de etanol, se cerró y
barrió con argón. Después de calentamiento hasta 350ºC en un baño
de metal la presión aumentó hasta 1,37 x 10^{7} Pa. Después de 30
minutos se detuvo la reacción. Se evaporó la solución parda bajo
presión reducida (52º/5,1x10^{3}Pa) para dar 1,0 g de un residuo
pardo de (RS)-MeOBIPHEPO; HPLC pureza del 84%; HPLC
quiral 53,5% de (R)-MeOBIPHEPO y 46,5% de
(S)-MeOBIPHEPO.
Ulteriores racemizaciones de
(R)-MeOBIPHEPO bajo presión se llevaron a cabo en
varios disolventes como se describe en el ejemplo 3.2 - 3.8. Los
resultados se exponen en la Tabla 2.
| Ejemplo | Disolvente [ml] | Tiempo | p [Pa]x10^{5} | Tiempo | Crudo matérial [g]^{a)} | %(R)^{b)} | %(S)^{b)} |
| [°C] | [min] | ||||||
| 3.1 | EtOH [12.5] | 350 | 137 | 35 | 1.00 | 53.5 | 46.5 |
| 3.2 | PEG 400 [5.0] | 330 | - | 90 | 2.18 | - | - |
| 3.3 | Tol / EtOH 7: 3 [12.5] | 350 | 78 | 35 | 1.00 | 52.9 | 47.1 |
| 3.4 | PEG 400 [5.0] | 350 | 1 | 35 | 2.28 | 52.8 | 47.2 |
| 3.5 | EtOH [12.5] | 350 | 128 | 35 | 1.02 | 50.5 | 49.5 |
| 3.6 | Tol / EtOH 7: 3 [12.5] | 350 | 68 | 35 | 0.99 | 51.5 | 48.5 |
| 3.7 | EtOH [12.5] | 350 | 138 | 50 | 0.97 | 49.7 | 50.3 |
| 3.8 | EtOH [12.5] | 350 | 135 | 20 | 0.93 | 53.5 | 46.5 |
| a) Material crudo obtenido después de evaporación o después de elaboración final acuosa (ejemplos 3.2 y 3.4, | |||||||
| respectivamente. | |||||||
| b) Mediante HPLC-análisis sobre una columna quiral. |
4.l) Se cargaron diez tubos con 1,0 g cada uno
de (S)-MeOBIPHEPO, para un total de 10,0 g (165,3
mmol). Se calentaron los tubos de prueba en el bloque de aluminio a
350ºC durante 20 minutos. Después de enfriamiento el contenido
pardo oleoso de los tubos de prueba se transfirió a un matraz de
fondo redondo utilizando unos 200 ml de cloruro de metileno y 200
ml de metanol. Se concentró la solución hasta un volumen de
alrededor de 50 ml y se adicionaron 200 ml de metanol. Después de
concentración hasta alrededor de 50 ml se mantuvo la suspensión
resultante durante la noche en el refrigerador. Se recogieron los
cristales mediante filtración, se lavó con metanol frío y se secó,
lo que dió 8,9 g de (RS)-MeOBIPHEPO en forma de un
polvo desteñido; HPLC-pureza del 97%; HPLC quiral
51% de (S)-MeOBIPHEPO y 49% de
(R)-MeOBIPHEPO; rendimiento calculado: 86%.
4.2) Se cargó una autoclave con agitación con
50,0 g de (R)-MeOBIPHEPO, se cerro y se barrió con
argón. Se calentó la reacción hasta 350ºC. Se detuvo el
calentamiento después de 45 minutos. Luego se enfriarse hasta la
temperatura ambiente se disolvió el compuesto sólido amarillo claro
obtenido en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, se transifirió la solución
a un matraz de fondo redondo y se evaporó bajo presión reducida
(50ºC/4x10^{3}Pa). Se disolvió el residuo sólido en 150 ml de
MeOH (70ºC, reflujo) y cristalizó en el refrigerador de 4ºC durante
la noche. Se recogieron los cristales por filtración, se lavó con
metanol frío (50 ml) y se secó (70ºC/6,5x10^{3} Pa) para dar
42,56 g (rendimiento: 85,1%) de (RS)-MeOBIPHEPO en
forma de polvo desteñido; HPLC quiral 49,9% de
(S)-MeOBIPHEPO y 50,1% de
(R)-MeOBIPHEPO.
\newpage
Ejemplo 5 -
8
| Ejemplo | Análogos | conc. ^{a)} % | Reacción | HPLC ^{b)} | Observaciones | ||
| ºC | min | %(S) | %(R) | ||||
| 5 | (S)-DiMeOBIPHEPO | 2.2 | 330 | 40 | 70.2 | 29.8 | c) |
| 6 | (R)-DiMeOBIPHEPO | 2.1 | 330 | 240 | 50.3 | 49.7 | c) |
| 7 | (S)-pTol-MeOBIPHEPO | 7.5 | 330 | 60 | 59.7 | 40.3 | c) |
| 8 | (S)-pTol-MeOBIPHEPO | fusión | 330 | 60 | 76.5 | 23.5 | d, e) |
| a) Concentración del análogo de MeOBIPHEPO en tetraetilenglicol. | |||||||
| b) Análisis de HPLC sobre una columna quiral | |||||||
| c) Procedimiento experimental como se ha descrito en el ejemplo 1. | |||||||
| d) Procedimiento experimental como se ha descrito en el ejemplo 4. | |||||||
| e) Cierta descomposición según análisis de TLC. |
Se cargó un tubo reactor de 40 x 260 mm, equipado
con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y un tubo de
admisión de argón con 10,0 g (16,3 mmol) de
(S)-MeOBIPHEPO y 50 ml de polietilenglicol 400. Se
dispuso el tubo reactor en un reactor de microondas. Se agitó la
suspensión bajo irradiación de microondas. La temperatura de
reacción interna se elevó de la temperatura ambiente hasta 280ºC
dentro de 6 minutos. Esta temperatura se mantuvo durante 64 minutos
mas. El tubo reactor se separó luego y se dejó enfriar. La
solución pardo-negra resultante se analizó mediante
HPLC sobre una columna quiral y resultó contener 52,4% de (S)-
MeOBIPHEPO y 46,6% de (R)MeOBIPHEPO. La elaboración final y
cristalización en metanol dió 8,9 g (89%) de
(RS)-MeOBIPHEPO en forma de un sólido desteñido;
HPLC quiral 50,4% de (S)-MeOBIPHEPO y 49,6% de (R)
MeOBIPHEPO.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la racemización de
compuestos atropisoméricos de fórmula I
que están presentes en la forma (R) o (S) o una
mezcla no racémica de la fórmula (R) y (S) y en
donde
R^{1} significa alcoxilo de
C_{1-8} y
R^{2} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1-8}, alcoxilo de C_{1-8}
o
R^{1} y R^{2} juntos significan
metilendioxilo o etilendioxilo
R^{3} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1-8} o alcoxilo de C_{1-8}
y
R^{4} significa fenilo o fenilo
sustituido,
caracterizado porque la racemización es
térmica y se lleva a cabo a una temperatura entre 260 y 400ºC, de
preferencia entre 280 y 380ºC.
2. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la racemización se lleva a cabo en un
disolvente o en fusión.
3. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 2, en donde la racemización se lleva a cabo
térmicamente mediante calentamiento o mediante irradiación de
microondas y la reacción se lleva a cabo por partidas o en una
forma contínua.
4. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde la racemización se lleva a cabo en un
disolvente de alto punto de ebullición a una temperatura entre 260 y
400ºC y opcionalmente bajo presión entre 10^{5} y 3,5x10^{7}
Pa.
5. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 4, en donde la racemización se lleva a cabo en un
disolvente de alto punto de ebullición de la fórmula
IIIR^{5}O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OR^{6}
en donde R^{5} y R^{6} significan cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4})
y
n es 2,3,4,5,6,7 o superior para significar una
cadena de polietilenoxilo o un disolvente de alto punto de
ebullición de
fórmula
IVR^{5}O(CH_{2}CH(CH_{3})O)_{n}CH_{2}CH(CH_{3})OR^{6}
en donde R^{5} y R^{6} es como se ha indicado
antes
y
en donde n es como se ha indicado antes para
significar una cadena de
polipropilenoxilo.
6. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1-4, en donde el disolvente de alto
punto de ebullición es tetraetilenglicol, éter dimetílico de
tetraetilenglicol, éter monometílico de polietilenglicol 350, éter
dimetílico de polietilenglicol 400, polietilenglicol 350,
polietilenglicol 400, polietilenglicol 550, polietilenglicol 725,
polipropi-lenglicol 725 o
polioxietilen-sorbitan-monooleato.
7. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde la racemización se lleva a cabo en un
disolvente de alto punto de ebullición bajo presión entre 10^{5}
a 3,5x10^{7} Pa, de preferencia entre 10^{5} y 10^{7} Pa.
8. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde los disolventes de bajo punto de
ebullición son disolventes aromáticos o alcoholes o una mezcla de
los disolventes citados.
9. Empleo de un procedimiento, de conformidad
con la reivindicación 1, para la preparación de ligandos
atropisoméricos de fórmula II en forma (R) o (S) pura
como se ha definido en la reivindicación 1,
caracterizado
porque
- a)
- se resuelve la mezcla racémica de bis(óxidos de fosfina) de fórmula I, preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y
- b)
- se reduce la forma (R) o (S) del bis(óxido de fosfina) de fórmula I a la forma (R) o (S) del ligando de bisfosfina de fórmula II o
- a)
- se reduce la mezcla racémica de bis(óxido de fosfina de la fórmula I, preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para formar una mezcla racémica de ligandos de bisfosfina de fórmula II y
- b)
- se lleva a cabo una resolución racémica de la mezcla racémica de ligandos de fórmula II para obtener la forma (R) o (S) del ligando de bisfosfina de fórmula II.
10. Un procedimiento para la preparación de
complejos de metal de transición ópticamente activa en donde se hace
reaccionar un ligando de difosfina atropisomérico de fórmula II en
la forma (R) o (S) pura como se define en la reivindicación 9, con
un metal de transición del grupo VIII, caracterizado porque
el ligando de difosfina atropisomérico de fórmula II en forma (R) o
(S) pura se prepara mediante racemización de compuestos
atropisoméricos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1
a 8 y luego se lleva a cabo una resolución racémica y reacción de
reducción o reacción de reducción y resolución racémica de
conformidad con la reivindicación 9.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP99113306 | 1999-07-09 | ||
| EP99113306 | 1999-07-09 |
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|---|---|---|---|
| ES00114219T Expired - Lifetime ES2204411T3 (es) | 1999-07-09 | 2000-07-03 | Procedimiento para la racemizacion de compuestos de bis (oxido de fosfina) atropisomericos. |
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