WO2004031110A2 - Isomerisierung von chiral einheitlichen o,o'-dihydroxy-biphenylderivaten - Google Patents

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WO2004031110A2 PCT/EP2003/010764 EP0310764W WO2004031110A2 WO 2004031110 A2 WO2004031110 A2 WO 2004031110A2 EP 0310764 W EP0310764 W EP 0310764W WO 2004031110 A2 WO2004031110 A2 WO 2004031110A2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5329—Polyphosphine oxides or thioxides

Definitions

  • Ligands of this type have not only been used to produce numerous homogeneous catalysts, but also as components for advantageous ones heterogeneous catalysts used! s. Helv. Chim. Acta 2001, 84, 232/233; EP 1 002801 (24/20172000); DE 101 05 104 (08/08/02)).
  • the gands of this new group are each produced from a central, chirally uniform intermediate, namely either from (R) - or from (S) - (6,6'-dihydroxy-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) , depending on the enantiomerically pure form in which this catalyst component is desired.
  • the ligand in a certain enantiomerically pure form is required for a given target product.
  • the production of the enantiomerically pure Kenyas by the hitherto known and also industrially practiced processes includes a resolution, mostly by crystallization of diastereomeric precursors, which is often only possible at a late stage in a multistage synthesis sequence.
  • the R ⁇ cem ⁇ ttrennung of ⁇ tropisomer s compounds for the preparation of en ⁇ ntiomerenreinen o, o '-Bisphosphinlig ⁇ nden be used is usually carried out by fractional crystallization of the diastereomers which are obtained by reaction of the corresponding racemic bisphosphine oxides with optically active dibenzoyltartaric acid.
  • the analogous racemate separation of diastereomers which are formed from racemic (6, ⁇ '-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphonate) and optically active dibenzoyl tartaric acid, is a process which is especially suitable for the production of numerous enantiomerically pure blosphosphine ligands of the eOBIPHEP type is suitable, [see. Pure 8. Appl, Chem., Vol. 68, No. 1, p. 132, (1996)].
  • the inventive method of the present application fulfills this task for biphenylbisphosphine ligands of the MeOBlPHEP type and for analog ligands which are characterized in that they contain, in opposition, a hydroxyl group or a substituted hydroxyl group.
  • This isomerization makes it possible to obtain the desired enantiomer from the compulsory product, which is then separated in a manner known per se from the product mixture obtained in the isomerization, e.g. B. by fractional crystallization of diastereomers that can be produced therefrom.
  • Y, Z and T are the same or different and represent hydrogen, alkyl or alkenyl
  • A is alkoxy, aralkoxy, alkenyloxy, aroxy or the o, o'-position moiety of the Formei -0- (CH2 ) n-0-, where n is 3 to 8, or for a grouping of the formula -PfOJm 'R 2 , wherein
  • R 1 and R 2 are the same or different and are for OH, alkoxy, aralkoxy, aroxy,
  • Aryl, hetaryl or cycloalkyl and m has the meaning zero or 1.
  • Alkyl the radicals branched u. can be unbranched, such as. B. methyl,
  • n-octadecyl Alkenyl if Y, Z or Z 'has this meaning: C2-Ci ⁇ -alkenyl, preferably C2 - C ⁇ -alkenyl, such as vinyl, propen-1-yl, allyl, methallyl, hexen-1-yl, dodecen-1- yl and styryl;
  • Ci -Cis alkoxy such as. B. ethoxy, isopropoxy, n-butyloxy, n-hexyloxy, octyloxy and dodecyloxy, preferably meaning is methoxy;
  • Aralkoxy if Y, Z, Z ' or A has this meaning: in each case substituted or unsubstituted phenylmethoxy, biphenylmethoxy or naphthyl methoxy, where the substituents on the aromatic nucleus are O - Os alkyl, preferably Ci - C12 alkyl and O - Cis-alkoxy, preferably Ci-Ci2-alkoxy, are suitable, such as, for example, benzyloxy, p-methylbenzyloxy, p-tert-butylbenzyloxy, p-dodecylbenzyloxy, p-methoxybenzyloxy, biphen-4-ylmethoxy and naphth-1-ylmethoxy;
  • Alkenyloxy if Y, Z, Z ' or A has this meaning: C 2 - Cn alkenyloxy, such as, for example, vinyloxy, allyloxy, buten-4-yloxy and undecen-1 1-yloxy;
  • Halogen if Y, Z or Z ' has this meaning: fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, bromine or iodine, particularly preferably chlorine;
  • R 1 u. R 2 have this meaning: O - Cs-alkyi, preferably O - C Alkyl-alkyl, particularly preferably C2 - C. -Alkoxy, such as ethoxy or butoxy;
  • Aralkoxy when R 1 u. R 2 have this meaning: substituted or unsubstituted benzyloxy, the substituents on the aromatic nucleus being O - C alkyl and C 1 -C 2 alkoxy, such as p-tert-butylbenzyloxy, p-methoxybenzyloxy and p-dodecyloxy-benzyloxy;
  • R 1 u. R 2 have this meaning: substituted or unsubstituted phenoxy, the substituents being Ci - C12 alkyl, Ci - Ci2-alkoxy, fluorine or chlorine, such as p-methylphenoxy, p-dodecylphenoxy and p-chlorophenoxy;
  • R 1 and R 2 have this meaning: substituted or unsubstituted phenyl, where substituents are Ci - C ⁇ -alkyl and alkoxy, fluorine, chlorine and trimethylsilyl, preferred aryl radicals are phenyl, p-, m- and.
  • Preferred compounds are new bisphosphonic acids or their salts and esters as well as new bisphosphines and bisphosphine oxides of the formula 2,
  • Y and Z are the same or different and represent alkyl or alkenyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, alkenyloxy, halogen, (preferably chlorine), or an unsubstituted or acylated or alkylated amino group, where
  • Z also and preferably denotes hydrogen, and in which
  • A represents a group of the formula PfOj R ⁇ , where R 1 and R 2 are identical or different and are OH, alkoxy, aralkoxy, aroxy,
  • Aryl, hetaryl or cycloalkyl and m has the meaning zero or 1.
  • Phosphine oxide containing a 4-hydroxyphenyl residue A phosphine oxide with a 3-bromo-4-hydroxyphenyl radical is then obtained by bromination.
  • the alkoxy radical desired in the 5- or 5'-position in the end product is introduced in the following step by alkylation of the hydroxyl group with a corresponding alkyl halide. Then the ßromsubstituent by a known in-situ transformation, (metalation, reaction with boric acid ester, oxidation with peroxide), converted into a hydroxyl group, which occupies the position 6 or 6 ' in the end product.
  • the building blocks now generated are linked in a known manner by reaction with methylene iodide to form a formaldehyde acetal, which is then oxidatively converted to the biphenyl system after metalation (for carrying out the oxidative coupling see EP 095946, EP 0926 152 and EP1 186 609).
  • Acid-catalyzed hydrolysis finally gives the 5,5'-dialkoxy-6,6'-dihydr oxy-substituted ßiphenylbisphosphine oxide, which can be reduced in a known manner with trichlorosilane to the corresponding bisphosphine.
  • biphenylbisphosphonic acid esters mentioned or the corresponding biphenylbisphosphonic acids and their salts are accessible in an analogous manner, and by their hydrolysis. According to the procedure described, they are first obtained in racemic form. According to separation processes known per se, for example by fractional crystallization of diastereomeric compounds produced therefrom, the (R) - and. Produce (S) -enantiomers which are used according to the invention. In individual cases, the separation of racemates can also be achieved by chromatography of biphenyl-2,2'-diyl-bisphosphonic acid esters which have not yet been described and which contain a chirally uniform ester grouping.
  • the inventive method is carried out at temperatures from about 100 ° C to about 300 ° C, preferably at 140 ° C to 250 ° C.
  • the isomerization takes place when the starting materials described above are heated in the temperature range mentioned. It is appropriate here are solvents or diluents to be used, the inert to the above-described 2,2 '-Dihydr oxybiphenylder ivalen and thermally stable.
  • Examples include aromatic hydrocarbon compounds such as xylene or 2,2-diphenylpropane, aromatic chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzenes, aromatic hydroxy compounds such as phenol, o-, m- and p-cresol, alcohols such as butanol, octanol, ethylene glycol, di- and triethylene glycol, compounds with ether groups such as diethylene glycol monomethyl ether, Diel ethylene glycol monobutylet forth or diphenyl ether. Also suitable as solvents or diluents are nitriles and sulfones, such as, for. ß.
  • Benzyl ⁇ min amin of adiponitrile or sulfolane
  • aliphatic fish and aromatic amines such as.
  • Amides can also be used as solutions or diluents, for example formamide, N-tert-butylformamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dirnethylacetamide.
  • Substituted urea derivatives such as B. N, N'-tetramethyl urea.
  • the isomerization according to the invention can also be carried out at elevated pressure.
  • a pressure reaction can be considered if a solvent or diluent is used whose boiling point is at normal pressure below the selected isomerization temperature.
  • pressure conditions it is possible, for example, to use the process according to the invention also using water or acetonitrile as the solvent or Run thinner.
  • the isomerization is advantageously carried out using catalysts.
  • Basic catalysts are compounds. suitable. It can be assumed that the respective dihydroxy compound and basic substances are formed in situ - at least intermediately and possibly in an equilibrium reaction - the corresponding phenolates, the isomerization of which takes place faster than that of the hydroxy compound itself.
  • both inorganic and organic basic action compounds are useful, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as ⁇ lithium, sodium or calcium hydroxide or carbonates or hydrogencarbonates such as lithium carbonate or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Ammonia or compounds derived therefrom, such as amines or tetra (ar) alkylammonium hydroxides, are also suitable as catalysts.
  • B. (ar) aliphatic amines such as tributylamine, dimethylbenzylamine or tetramethyl or tetrabutylammonium hydroxide.
  • Alkali alcoholates, phenolates and amides can also be used as accelerating additives. O 2004/031110
  • the accelerating auxiliaries are i. ⁇ . in an amount of c ⁇ . 0.1 - 100 molar equivalents of the amount of substrate used, in particular when using solvents or diluents which act simultaneously as basic auxiliaries, such as.
  • the proportions to the substrate are in the upper range of the specified equivalents, as well as when using auxiliaries that are insoluble in the solvent or diluent, such as. B. potassium carbonate.
  • the isomerization can also be carried out without using a solvent or diluent, the substrate or the mixture of substrate and basic auxiliary being heated as a solid, but preferably the substrate or its mixture being heated to the melting temperature with the auxiliary becomes.
  • the reaction time depends on the respective substrate, the solvent or diluent used, the auxiliary used and the isomerizing temperature used. It is in the range from a few minutes to about 80 hours if economically viable space-time yields are to be achieved.
  • Isomerizations that are carried out at high temperatures for example in the range from 240 ° C to 300 ° C, e.g. B. in the melt, have the advantage of a high space-time yield, but must be carried out very precisely controlled and controlled due to possible decomposition.
  • Isomerizations in the range from approximately 120 ° C. to approximately 240 ° C. require reaction times of at least a few hours in order to achieve an economically justifiable conversion. They have the advantage of providing high selectivity and purity of the products with high production reliability.
  • the isomerization can be carried out until racemization. Generally, non-racemic mixtures are obtained in the isomerization. It is expedient to achieve a content of the desired enantiomer which is close to that of the racemate, but it may be more practical for the practice not to carry out the isomerization to the racemization and than
  • the product mixture obtained by the isomerization process according to the invention can be separated into the enantiomers in a manner analogous to this known process of racemate separation of atroplsomeric ⁇ -phosphine oxides, in particular of the MeQBIPHEPQ type.
  • Blsphosphonic acid esters which correspond to formula 1 via diastereomeric adducts, which are formed from these intermediates and (+) - or (-) - dibenzoylwelnic acid, can also be separated into the pure enantiomers in an analogous manner (see, for example, PCT WO 92/16535, p .9 ⁇ . 10).
  • the isomerization product (96 mg) obtained was dissolved in 5.0 ml of melamine chloride, 0.5 ml of 30% H2O2 was added and. this mixture was stirred at RT for 12 h. The phases were then separated, the organic phase brought to dryness and the mixture of (R) - u. (S) - ( ⁇ , ⁇ '-Dihydroxy-biphenyl-2,2 ' -diyl) bis (di ⁇ henylphosphine oxide) dissolved in 4.0 ml DMF. After adding 97 mg K2CO3 and 86 mg CH 3 J, this mixture was added Stirring heated to 40 ° C for 6 hours.
  • Example 3 100 mg of the product obtained according to Example 3 were dissolved or suspended in 4.0 ml of chlorobenzene and heated to 120 ° C. with stirring for 80 hours. The chlorobenzene was then distilled off in vacuo, the remaining isomerization product was admixed with 4.0 ml of DMF and, after the addition of 100 mg of K2CO3 and 87 mg of methyl iodide, was heated to 40 ° C. for 6 hours with vigorous mixing. The processing and isolation was carried out log to that in Example 1. 99 mg of a mixture of (R) - u.
  • Example 2 100 mg of the product obtained according to Example 2 were treated and reacted analogously to Example 4, with the difference that 4.0 ml of tributylamine were used as the solvent or diluent, the isomerization temperature 160 ° C. and. the isomerization time was 48 hours. (In this case, the isomerization was carried out under an argon atmosphere.) The resulting mixture of enantiomers of (R) - u.
  • Example 3 5.0 g of the product obtained according to Example 3 were added in an autoclave to a solution of 0.65 g of sodium hydroxide in 120 ml of water, and the mixture was heated to 180 ° C. with stirring for 24 hours. After cooling to room temperature, hydrochloric acid was added to the solution until a pH of 5 was reached. The isomerization product was filtered off, washed with water until the wash water showed a pH of 7. After drying, 4.9 g of racemic starting product were obtained.

Abstract

Chiral einheitliche 0,0'-Dihydroxy-biphenylderivate, die entweder als Bisphosphinliganden von enantioselektiven Übergangsmetallkomplex Katalysatoren dienen oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Liganden verwendet werden, lassen sich durch thermische Behandlung, gegebenenfalls in Gegenwart von basisch wirkenden Stoffen, zu einem Gemisch von beiden Enantiomeren isomerisieren. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die gezielte Herstellung eines Liganden für enantioselektive Übergangsmetallkomplex-Katalysatoren in (R)- oder (S)-Form, wobei das nicht erwünschte Enantiomer nutzbar gemacht wird. Verbindung der Formel 2 worin A,Y,Z und Z‘ in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, werden ebenfalls beansprucht.

Description

Isomerisierung von chiral einheitlichen o,o'-Dihydroxy-biphenylderivaten
Unter den zahlreichen chiralen Liganden, die als Komponenten zur Herstellung enantioselektiver Katalysatoren beschrieben worden sind, haben atropiso- rnere Bisphosphine der Biphenyl- und Binaphthylr eihe eine herausragende Bedeutung erlangtes. z.B. Helv. Chim. Acta 1988,71 , §97 - 929; Acc. Chem. Res. 1990,23, 345- 350; Synlett 1994, 501 -503; Angew. Chem. 2001, 1 13, 40 - 75.)-.
Sterische und elektronische Faktoren, die durch Art und Anordnung von Sub- stituenten am Biarylsystem bzw. innerhalb der Phosphingruppen bestimmt werden, beeinflussen sowohl die Enantioselektivität als auch die Aktivität der aus solchen Liganden hergestellten Katalysatoren. In Einzelfällen werden Rh- u. Ru-Katglysatoren dieser Art für enantioselektive ' C=C-Doppelbindungsisomerisierungen und für enantioselektive Hydrierungen industriell verwendet. Die Zahl derartiger industrieller Prozesse ist bislang beschränkt, weil die Zahl der verfügbaren Liganden klein ist, die breit für eine größere Zahl von Substraten mit Erfolg eingesetzt werden können. Vielmehr zeigen die umfangreichen Untersuchungen auf diesem Gebiet, dass wegen der prinzipiell vorhandenen Sυbstratspezifität des oft für ein ganz bestimmtes Substrat „maßgeschneiderten" Katalysators schon geringfügige Veränderungen innerhalb dergleichen Substratgruppe die erforderliche Enanliomerenreinheit für ein sehr ähnliches Produktes nicht erreichen lassen.
Es hat sich gezeigt, dass chirale Bisphosphine vom Typ des MeOBIPHEP,(s. z.B. CHIMIA 50 (1996), Nr. 3, 1 13,[l ό] ), zu Katalysatoren führen, die insbesondere bei Verwendung als Hydrierkatalysatoren für verschiedenartige Substrate hervorragende Enantioselektivität und Aktivität aufweisen.
Liganden dieses Typs wurden nicht nur zur Herstellung zahlreicher homogener Katalysatoren eingesetzt, sondern auch als Komponenten für vorteilhafte heterogene Katalysatoren verwendet,! s. Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 232/233; EP 1 002801 (24/05/2000); DE 101 05 104 (08/08/02)).
Vor kurzem wurden Vertreter einer neuen Gruppe dieses Liga dentyps bekannt, die in 6,6 '-Position überbrückt sind,( J. Org. Chem. 2000, 65, 6223 -
6226; PCT WO 01/21625). Sie führen zu besonders effizienten, enantio- selektiven Katalysatoren.
Die üganden dieser neuen Gruppe werden jeweils aus einem zentralen, chiral einheitlichem Zwischenprodukt hergestellt, nämlich entweder aus (R)- oder aus (S)-(6,6'-Dihydroxy-biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin), je nachdem in welcher enantiomerenreiner Form diese Katalysatorkomponente erwünscht wird.
(R)- bzw. (S)-(6,6'-Dihydroxy-biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) und analoge Dihydroxy-biphenylbisphosphine wurden selbst als Uganden enantioselektiver Katalysatoren mit vorteilhaften Eigenschaften verwendetes. PCT-WO 93/15090 und PCT-WO 93/15089).
Durch eine in bekannter Weise einfach durchzuführende Alkylierung dieser Dihydr oxy-biphenyl-bisphosphine oder der analogen Dihydroxy-biphenyl- bisphosphinoxide sind auch die ursprünglichen Uganden dieses Typs wie der Prototyp MeOBIPHEP bzw. seine direkte Bisphosphinoxid-Vorstufe, das MeOBIPHEPO, leicht zugänglich.
Wie bereits oben erwähnt, ist für ein vorgegebenes Zielprodukt der Ligand in einer bestimmten enantiomerenreinen Form erforderlich. Die Herstellung der enantiornererireinen Uganden nach den bislang bekannten und auch industriell ausgeübten Verfahren schließt eine Racemattrennung, meistens durch Kristallisation von diastereomeren Vorstufen ein, die häufig erst auf einer späten Stufe einer vielstufigen Synthesesequenz möglich ist. Die Rαcemαttrennung von αtropisomer en Verbindungen, die zur Herstellung von enαntiomerenreinen o,o'-Bisphosphinligαnden verwendbar sind, erfolgt üblicherweise durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren, die durch Umsetzung von entsprechenden racemischen Bisphosphinoxiden mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure erhalten werden.
Die analoge Racemattrennυng von Diastereomeren, die sich aus race- mischem (6,ό'-Dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphonat) und optisch aktiver Dibenzoylweinsäure bilden, ist ein Verfahren, das speziell zur Herstellung von zahlreichen, enantiomerenreinen Blsphosphinliganden vom eOBIPHEP-Typ geeignet ist, [ s. Pure 8. Appl, Chem., Vol. 68, No.l , S. 132, (1996)].
Vor kurzem wurde bekannt, (EP 1 186 609) , dass Bisphosphinliganden vom MeOBIPHEP-Typ , insbesondere 5,5'-Dichlor -MeOBIPHEP, durch eine neue Synthesesequenz zugänglich sind, die eine Racemattrennung von entspre- chend substituierten 2,2'-Dihydroxybiphenylderivaten einschließt. In diesem Fall wurde als chiraler Hilfsstoff N-Benzyl-cinchonidinium-chlorid eingesetzt, das mit dem racemischen Bisphenol selektiv kristallisierende Diastereomere bildet.
In jedem Falle der bislang bekannten Verfahren zur Herstellung enantiomeren- reiner oder enantiomeren-angereicherter, atropisomerer Bisphosphinliganden fällt mindestens die Hälfte eines hochwertigen, racemischen Zwischenproduktes auf der Verfahrensstufe der Racemattrennung als bislang für den konkreten Anwendungsfall nicht nutzbares Nebenprodukt an. Es besteht deshalb ein großes Interesse daran, den zwangsläufig bei der Racemattrennung anfallenden Antipoden in das erwünschte Enantiomer umzuwandeln.
Das erfindungsgemäße Verfahren der vorliegenden Anmeldung erfüllt diese Aufgabenstellung für Biphenylbisphosphin-Liganden vom Typ des MeOBlPHEP und für analoge Liganden, die dadurch charakterisiert sind, dass sie in Opposition eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxygruppe enthalten.
Es wurde gefunden, dass chiral einheitliche o,o'-Dihydroxy-bipheny!derivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomerenreinen Bisphosphi- nen vom Typ des MeOBlPHEP oder analoger Uganden dienen, durch thermische Behandlung isomerisiert werden.
Durch diese Isomerisierung wird es möglich, aus dem Zwangsanfallprodukt das erwünschte Enantiomer zu erhalten, dass anschließend in an sich bekannter Weise aus dem Produktgemisch abgetrennt wird, das bei der Isomerisierung erhalten wird, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von daraus herstellbaren Diastereomeren.
Überraschenderweise ist es möglich, solche o,o'-Dihydroxy-biphenylderivate unterhalb der Zersetzungstemperatur dieser Verbindungen zu isomerisieren, so daß das erfindungsgemäße Verfahren vielfach mit sehr guten Ausbeuten abläuft. Grundsätzlich ist jede o,o'-Dihydroxy-biphenylverbindung, die als Zwischenprodukt für Bisphosphine vom MeOBIPHEP-Typ infrage kommt, erfindungsgemäß isomerisierbar. Insbesondere werden für dieses neue Verfahren chirαl einheitliche Verbindungen oder nicht-r αcemische Mischungen von Verbindungen als Ausgangsmaterial eingesetzt, die durch die Formel 1 beschrieben werden,
Figure imgf000006_0001
in der 1
Y, Z und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl,
Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Afkenyloxy, Halogen oder für eine unsubstituierte oder acylierte oder alkylϊerte Aminogruppe stehen, in der weiterhin A für Alkoxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Aroxy oder eine die o,o'-Position überbrückende Gruppierung der Formei -0-(CH2)n-0-, wobei n 3 bis 8 bedeutet, oder für eine Gruppierung der Formel -PfOJm 'R2 steht, wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für OH, Alkoxy, Aralkoxy, Aroxy,
Aryl, Hetaryl oder Cycloalkyl stehen und m die Bedeutung null oder 1 besitzt.
In der Legende der Formel 1 umfassen die Bezeichnungen
Alkyl, wenn Y, Z oder Z'diese Bedeutung hat: O - Os-Alkyl, vorzugsweise Ci - Cό-
Alkyl, wobei die Reste verzweigt u. unverzweigt sein können, wie z. B. Methyl,
Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Dodecyl u. n-Octadecyl; Alkenyl, wenn Y, Z oder Z'diese Bedeutung hat: C2- Ciβ-Alkenyl, vorzugsweise C2 - Cό- Alkenyl, wie z.B. Vinyl , Propen-1-yl, Allyl, Methallyl, Hexen-1-yl, Dodecen-1-yl und Styryl;
Alkoxy, wenn Y, Z, Z'oder A diese Bedeutung hat: Ci -Cis-Alkoxy, wie z. B. Ethoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, n-Hexyloxy, Octyloxy und Dodecyloxy, vorzugsweise Bedeutung ist Methoxy ;
Aralkoxy, wenn Y, Z, Z'oder A diese Bedeutung hat: jeweils substituiertes oder unsubsti- tuiertes Phenylmethoxy, Biphenylmethoxy oder Na phthyl methoxy, wobei als Substituenten am aromatischen Kern O - Os-Alkyl, vorzugsweise Ci - C12- Alkyl und O - Cis- Alkoxy, vorzugsweise Ci - Ci2-Alkoxy, infrage kommen, wie z.B. Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, p-tert.Butylbenzyloxy, p-Dodecylbenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, Biphen-4-ylmethoxy und Napth-1-ylmethoxy;
Alkenyloxy, wenn Y, Z, Z'oder A diese Bedeutung hat: C2 - Cn -Alkenyloxy, wie z.B. Vinyl- oxy, Allyloxy, Buten-4-yloxy und Undecen-1 1-yloxy;
Halogen, wenn Y, Z oder Z'diese Bedeutung hat: Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugs- weise Chlor, Brom oder Jod, besonders bevorzugt Chlor;
acylierte oder alkyüerte Aminogruppe, wenn Y, Z oder Z'diese Bedeutung hat: eine mit Ci - C4 -Alkyl mono- oder dialkylierte Aminogruppe, eine Formamido- , Acetamido-, Benzoylamido- oder eine Phthalimido-Gruppe; Aroxy, wenn A diese Bedeutung hat: eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxy- gruppe, wobei als Substituenten O - Cis-Alkyl, vorzugsweise Ci - Ci2-Alkyl und Ci - Cis-Alkoxy, vorzugsweise Ci - Ci2-Alkoxy, infrage kommen, wie z. B. p-, m- und o-Tolyloxy-, 3,5-Dimethyl phenoxy-, 3,5-Di-tert.butyl-4-methoxyphenoxy, p-tert.Butylphenoxy und p-Dodecylphenoxy;
Alkoxy, wenn R1 u. R2 diese Bedeutung haben: O - Cs-Alkyi, vorzugsweise O - Cό- Alkyl, besonders bevorzugt C2 - C .-Alkoxy, wie z.B. Ethoxy oder Butoxy;
Aralkoxy, wenn R1 u. R2 diese Bedeutung haben: substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, wobei als Substituenten am aromatischen Kern O - C -Alkyl und Cι-Ci2-Alkoxy infrage kommen, wie z.B. p-tert.Butylbenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy und p-Dodecyloxy-benzyloxy;
Aroxy, wenn R1 u. R2 diese Bedeutung haben: substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy, wobei als Substituenten Ci - C12 Alkyl, Ci - Ci2-Alkoxy, Fluor oder Chlor infrage kommen, wie z.B. p-Methylphenoxy, p-Dodecylphenoxy und p-Chlorphenoxy;
Aryl, wenn R1 und R2 diese Bedeutung haben: substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, wobei als Substituenten Ci - Cβ- Alkyl und Alkoxy infrage kommen, weiterhin Fluor, Chlor und Trimethylsilyl, bevorzugte Arylreste sind Phenyl, p-, m- u. o-Tolyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Di-tert.butylphenyl, 3,5-Dimethyl-4- methoxyphenyl, 3,5-Di-tert.butyl-4-methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyi und 4-Fluorphenyl; Hetαryl, wenn R1 und R2 diese Bedeutung haben: den substituierten oder unsubstituierten Rest eines 5-gliedrigen oder eines kondensierten Heteroaromaten, der ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, wobei als Substituenten O - Cό-Alkyl, O - Cό-Alkoxy, Trimethylsiiyl, Fluor und Chlor infrage kommen, wie z. B. Furyl-2, 5-Chlor- thienyl-2 und N-Methyl-pyrrolyl-2; Cycloalkyl, wenn R1 und R2 diese Bedeutung haben: substitiuiertes oder unsubstituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, wobei als Substituent Ci - C -Alkyl infrage kommt; die bevorzugte Bedeutung ist (unsubstituiertes) Cyclohexyl.
Bevorzugte Verbindungen sind neue Bisphosphonsäuren bzw. deren Salze und Ester sowie neue Bisphosphine und Bisphosphinoxide der Formel 2 ,
Figure imgf000010_0001
Y und Z gleich oder verschieden sind und für Alkyl oder Alkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Halogen, (bevorzugt Chlor ), oder für eine unsubstituierte oder acylierte oder alkylierte Aminogruppe stehen, wobei
Z außerdem und bevorzugt Wasserstoff bedeutet ,und in der
A für eine Gruppierung der Formel PfOj R^ steht, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für OH, Alkoxy, Aralkoxy, Aroxy,
Aryl, Hetaryl oder Cycloalkyl stehen und m die Bedeutung null oder 1 hat. Diese Verbindungen bereichem den Stand der Technik nicht nur dadurch, dass sie vorteilhaft in das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt werden können bzw. als Produkte dieses Verfahrens erhalten werden, sondern ermöglichen auch die Herstellung einer Vielzahl von Katalysatoren, die durch die spezifischen elektronischen und sterischen Wirkungen der Substituenten Y und Z einem, speziellen Substratmolekül ange- passt werden können, um eine optimale Enantioselektivität u./o. Aktivität des Katalysators zu erreichen. Als Vertreter dieser neuen Verbindungen seien besonders genannt: (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenyl- phosphih), (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis [bis(3,5-dimethylphenyl)phosphin], (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'- dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5 -di-tert.butylphenyl)phosphin], (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-ό,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-di-tert. butyl-4-methoxyphenyl)phosphin], (R)- und (S)-(5,5'-Dιchlor-ό,ό'-dihydroxy- biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphosphin),(R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-
6,6 '-dihydroxybiphenyl-2,2'diγl) bis (dicyclohexylphosphin),(R)- und (S)-(5,5'-Di- ch!or-6,ό'-d!hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-2-furylphosphin),
(R)- und (S)-(5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiρhenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin), (R)- υ. (S)-(5,5',ό,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl) phosphin], (R)-u. (S)-(5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphos- ρhin),(R)-u. (S)-(5,5',ό,ό'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethyl- 4-methoxyphenyl) phosphin], (R)~ u. (S)-(5,5',ό,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'- diyl)bis(di-2-N-methyl-pyrrolylphosphin),(R)- u. (S)-(5,5',ό,6'-Tetrαhydroxybi- phenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosphin),
(R)- u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,6'dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphos- phin), (R)~ u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-to- lylphosphin), (R)- u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-ό,6'-dihydroxybiρhenyl-2,2'-dϊyl)bis [bis(3,5-dimethylphenyl)phosphin], (R)- u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,6'-dihydroxybi- phenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosρhin), (R)- u.(S)-(5J5'-Dimethoxy~6,6'~ dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-2-furylphosphin), (R)- u. (S)-(5,5'~Diisopropyl- oxy-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2-diyl)bis(diphenylphosphin),(R)- u. (S)-(5,5'-Di- n-hexyloxy-6,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phos- phin], (R)- u.(S)-(5,5'-Di-n-dodecyloxy-6,6''-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis (3,5-dimethylphenyl) phosphin],
(R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin oxid), (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'diyl)bis[bis(3,5-dime- thylρhenyl)phosphinoxid], (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-ό,6'-dihydroxybiphenyl- 2,2'-diyl)bis[bis(3,5-di-tert.butylphenyl)phosphinoxid], (R)-und (S)-(5,5'-Dichlor- 6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethyl-4-methoxyρhenyl)phos- phinoxid], (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-ό,ό'-dihydroχ\/bipheny!-2,2'diyl)bis[bis(3,5- di-tert.butyl-4-methoxyphenyl)phosphinoxid], (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor -6,6'- dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphosphinoxid), (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-ό,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexyl- phosphinoxid); (R)- und (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis (di-2-f urylphosphinoxid ) , (R)- u. (S)-(5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid), (R)- u. (S)-(5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl)- phosphinoxid], (R)- u.(S)-(5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolyl- phosphinoxid), (R)- u. (S)-(5,5',ό,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-di- methyl-4-melhoxyphenyl) phosphinoxid], (R)- u. (S)-(5,5',ό,ό'-Tetrαhydroxy-2,2'~ diyl)bis[bis(3,5-di-tert.butyl-4-methoxyphenyl)phosphinoxid], (R)- u. (S)-(5,5', 6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosphinoxid), (R)- u. (S)- (5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-2-furylphosphinoxid), (R)- und (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphos- phinoxid), (R)- und (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis [bis (3,5-dimeihylphenyl) phosphinoxid], (R)- und (S)-(5,5'-Dimethoxy-ό,ό'-dihy- droxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-di-tert.butyl-4-methoxyphenyl)phosphin- oxid], (R)- u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5- dimethyl-4-methoxyphenyl) phosphinoxid], (R)- u. (S)-(5,5'-Dimethoxy-ό,ό'-di- hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphosphinoxid), (R)- u. (S)-(5,5'-Dimeth- oxy-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosphinoxid), (R)- u. (S)- (5,5'-Diisopropoxy-6,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl)- phosphinoxid].
Weiter seien als bevorzugte, erfindungsgemäß verwendete Stoffe die folgend aufgeführten Bisphosphonsäuren und von ihnen abgeleitete Alkali- u. i Erdalkalimetallsalze sowie Ester genannt:
( )- u. (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bisphosphonsäure, (R)- u. (S)-(5,5',6,6'-Tetrahydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bisphosphonsäure,
( )- u.(S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bisphosphonsäure Di- Natrium- u. Di-Kaliumsalz, (R)- u. (S)-(5,5',6,6'-Tetrahydroxybipheny!-2,2'-diyl) bisphosphonsäure Calciumsalz, (R)- u. (S)-(5,5'-Dichlor-ό,ό'-dihydroxybiphenyl- 2,2'-diyl)bis(phosphonsäure-D-menthylester) und (R)- u. (S)-(5,5',6,6'-Tetra- hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(phosphonsäure-L-menthylester). Die genannten Stoffe sind nach an sich bekannten Synthesemethoden herstellbar.
(R)- u. (S)-(5,ό),(5',6')-bis(methylendioxy)biphenylbis(diphenylρhosρhinoxid) und die entsprechenden Bisphosphine sind bekannt,(EP 0850945).Daraus werden nach bekannten Methoden der Acetal- bzw. Etherspaltung, z.B. durch Einwirkung von Lewis-Säuren und anschließender Hydrolyse unter sauren Bedingungen die neuen Tetrahydroxybiphenyl-bisphosphinoxide bzw. -bisphosphine erhalten, die erfindungsgemäß verwendet werden.
(5,5'-Dialkoxy-6,6'-dihydroxybiρhenyl)bis(di-aryl(alkyl,cycloalkyl)- phosphinoxide) lasssen sich durch Kombination an sich bekannter Syntheseschritte herstellen. Unter Anwendung derTavs- oder Hirao-Reaktion,(s. Chem. Ber. 103,2428-2436(1970) u. Synthesis 1981, 56), wird aus p-Bromänisol ein gewünschtes 4-Methoxyphenyl-diaryl(dialkyl,dicycloalkyl)phosphinoxid herge- stellt. Durch Etherspaltung erhält man aus diesem Zwischenprodukt ein
Phosphinoxid, das einen 4-Hydroxyphenylrest enthält. Durch Bromierung wird anschließend ein Phosphinoxid mit einem 3-Brom-4-hydroxyphenylrest erhalten. Der im Endprodukt in 5- bzw.5'-Position erwünschte Alkoxyrest wird im folgenden Schritt durch Alkylier ung der Hydroxygruppe mit einem ent- sprechenden Alkylhalogenid eingeführt. Anschließend wird der ßromsubstitu- ent durch eine bekannte in-situ-Transformation,(Metallierung, Umsetzung mit Borsäureester, Oxidation mit Peroxid),in eine Hydroxylgruppe umgewandelt, die im Endprodukt die Position 6 bzw. 6' besetzt. Die Verknüpfung der jetzt generierten Bausteine erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit Methylenjodid unter Bildung eines Formaldehydacetals, das anschließend nach Metallierung oxidativ zum Biphenylsystem umgesetzt wird, (zur Ausführung der oxidativen Kupplung s. EP 095946, EP 0926 152 u. EP1 186 609). Durch säurekatalysierte Hydrolyse wird abschließend das 5,5'-dialkoxy-6,6'- dihydr oxy-substituierte ßiphenylbisphosphinoxid erhalten, das in bekannter Weise mit Trichlorsilan zum entsprechenden Bisphosphin reduziert werden kann. In analoger Weise sind auch die genannten Biphenylbisphosphonsäur eester bzw. durch deren Hydrolyse die entsprechenden Biphenylbisphosphonsäuren und ihre Salze zugänglich. Nach der beschriebenen Verfahrensweise werden sie zunächst in racemischer Form erhalten. Nach an sich bekannten Trennver- fahren , z.B. durch fraktionierte Kristallisation daraus hergestellter diastereo- merer Verbindungen, lassen sich die (R)- u. (S)-Enantiomere herstellen, die erfindungsgemäß verwendet werden. In einzelnen Fällen kann auch die Racemattrennung durch eine bisher nicht beschriebene Chromatographie von Biphenyl-2,2'-diyl-bisphosphonsäureestern erreicht werden, die eine chiral einheitliche Estergruppierung enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von etwa 100°C bis etwa 300°C durchgeführt, vorzugsweise bei 140°C bis 250° C.
Die Isomerisierung erfolgt beim Erwärmen der oben beschriebenen Ausgangsstoffe in dem genannten Temperaturbereich. Es ist zweckmäßig dabei Lösungs- oder Verdünnungsmittel zu verwenden, die inert gegenüber den beschriebenen 2,2'-Dihydr oxybiphenylder ivalen und thermisch stabil sind.
Genannt seien beispielsweise aromalische Kohlenwasserstoffverbindungen wie Xylol oder 2,2-Diphenylpropan, aromatische Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzole, aromatische Hydroxyverbindungen wie Phenol, o-,m- und p-Kresol , Alkohole wie Butanol, Octanol, Ethylenglykol, Di- und Triethylenglykol, Verbindungen mit Ethergruppierunge wie Diethylengly- koi-monomethylether, Diel hylenglykol-monobutylet her oder Diphenylether. Weiterhin kommen als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel Nitrile und Sulfone In Betracht, wie z. ß. ßenzonitril oder Adipinsäuredinitril oder Sulfolan; geeignet sind auch alipha fische und aromatische Amine wie z. B. Butyiamin, Cyclohe- xylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Tributylamin,N,N- Dimethylanilin, N.N-Di- Dimethylbenzylαmin. Auch Amide können als Lösungs- oder Verdünnυngs- rnit.el verwendet werden, beispielsweise Formamid, N-tert.Butylformamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dirnethylacetamid, ferner seien genannt Subslituierte Harnstoffderivate wie z. B. N,N'-Tetramethylhamstoff.
Die erfindungsgemäße Isomerisierung kann auch bei erhöhtem Druck ausgeführt werden. Eine solche Druckreaktion kommt in Betracht, wenn ein Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet wird, dessen Siedepunkt bei , Normaldruck unterhalb der ausgewählten Isomerisierungstemperatur liegt, unter solchen Druckbedingungen ist es beispielsweise möglich, das erfindungsgemäße Verfahren auch unter Verwendung von Wasser oder Acetonitrll als Lösungs- bzw. Verdünnnungsmittel auszuführen.
Vorteilhaft wird die Isomerisierung unter Verwendung von Katalysatoren durchgeführt. Als Katalysatoren sind basisch wirkende Verbindungen . geeignet. Es ist anzunehmen, dass aus der jeweilig eingesetzten Dihydroxy- verbindung und basischen Stoffen in situ - zumindestens intermediär und gegebenenfalls in einer Gleichgewichtsreaktion - die entsprechenden Phenolate gebildet werden, deren Isomerisierung rascher erfolgt als die der Hydr oxyver bindung selbst.
Als solche Hilfsstoffe, die eine raschere Isomerisierung herbeiführen, sind sowohl basisch wirkende anorganische als auch organische Verbindungen geeignet, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie ■ Lithium-, Natrium- oder Calciumhydroxid oder Carbonate oder Hydrogen- carbonate wie Lithium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen- carbonat. Weiterhin kommen als Katalysatoren Ammoniak oder davon abgeleitete Verbindungen wie Amine oder Tetra (ar)alkylammoniumhydro- xide in Betracht, genannl seien z. B.(ar)aliphatische Amine wie Tributylamin, Dimethylbenzylamin oder Tetramethyl- oder Tetrabutylammoniumhydroxid. Alkali-alkoholate, -phenolate und -amide sind ebenfalls als beschleunigend wirkende Zusatzstoffe verwendbar. O 2004/031110
- 15 - Die beschleunigend wirkenden Hilfsstoffe werden i. α. in einer Menge von cα. 0,1 - 100 molaren Äquivalenten der Substratmenge eingesetzt, wobei insbesondere bei Verwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, die gleichzeitig als basische Hilfsstoffe beschleunigend wirken, wie z. B. Tributylamin, die Mengenverhältnisse zum Substrat im oberen Bereich der angegebenen Äquivalente liegen, ebenso bei der Verwendung von Hilfsstoffen, die im Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel unlöslich sind, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Die Isomerisierung kann auch ohne Verwendung eines Lösungs- oder Verdün- nungsmii lels ausgeführt werden, wobei das Substrat oder die Mischung von Subslrat und basisch wirkendem Hilfssfoff als Feststoff erhitzt wird, vorzugsweise jedoch das Substrat oder seine Mischung mit dem Hilfsstoff auf Schmelztem- per atur erhitzt wird.
Welche Ausführungsform der erfindungsgemäßen Isomerisierung anzuwenden ist, kann durch einfache Von/ersuche ermittelt werden. Die Isomerisierung sollte in jedem Falle unterhalb der Zersetzungstemperatur von Ausgangsstoff und Produkt ausgeführt werden.
Die Reaktionszeit ist abhängig vom jeweiligen Substrat, dem verwendeten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, dem verwendeten Hilfsstoff sowie der an- gewendefen Isomerisier ungstemperatur. Sie liegt im Bereich von einigen Minuten bis zu etwa 80 Stunden, wenn wirtschaftlich vertretbare Raum-Zeit- Ausbeuten erreicht werden sollen.
Isomerisierungen, die bei hohen Temperaturen, etwa im Bereich von 240° C bis 300° C ausgeführt werden , z. B. in der Schmelze, haben den Vorteil einer hohen Raum-Zeit- Ausbeute, müssen aber wegen möglicher Zersetzungen sehr genau kontrolliert und gesteuert durchgeführt werden. Isomerisierungen im Bereich von etwa 120° C bis etwa 240° C erfordern Reaktionszeiten von mindestens einigen Stunden, um einen wirtschaftlich vertretbaren Umsatz zu erreichen. Sie haben den Vorteil mit hoher Produktionssicherheit eine hohe Selektivität und Reinheit der Produkte zu erbringen.
Die Isomerisierung kann bis zur Racemisierung geführt werden. I. allg. erhält man bei der Isomerisierung nicht-racemische Mischungen. Es ist zweckmäßig, einen Gehalt am erwünschten Enantiomer zu erzielen, der dem Racemat nahe kommt, jedoch kann es für die praktische Durchführung günstiger sein, die isomerisierung nicht bis zur Racemisierung zu führen und als
Zielgrößβ bei einer Verfahrensoptimierung die Raum-Zeit-Ausbeute an erwünschtem Enantio eren zu berücksichtigen.
Nach Beendigung der Isomerisierung wird das Stoffgerni.ch In üblicher Welse aufgearbeitet, beispielsweise ind e das Lösungs- bzw. das - Verdünnungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert wird und das aufkonzentrierte Roh- gemisch der Enantiomeren durch Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt wird. Mitunter ist es möglich, das erhaltene Rohgemisch der Enantiomeren durch Verwendung chiraler Trennphasen (CSP) in die Enantiomeren aufzutrennen und geringfügige Verunreinigungen gleichzeitig bei dieser Trennoperatlon zu entfernen.
Wie oben dargestellt, wird üblicherweise eine Trennung der als Vorprodukte für die Herstellung der Bisphosphinliganden Infrage kommenden Zwischenprodukte auf der Stufe der Bfsphosphinoxide Ober Diastereomere durchgeführt, (s. Schema 1 ). Diese Diastereomeren werden aus den racemischen Bisphosphlnoxlden und (+)- oder {-j-Dfbenzaylweinsaure erhalten, wobei zunächst der Lösung' des racemischen Enantlo erenge- mlsches, z. B. in Ethylacetat, mindestens eine Menge von (+)- oder (-)- Dibenzoylweinsäure zugesetzt wird, die einem der zu trennenden Enantiomeren äquivalent ist. Beim Erwärmen dieser Mischung entstehen die diastereomeren Add.ukte und nach dem Abkühlen der Lösung kristallisiert das Diastereomere mit der geringeren Löslichkeit in reiner Form aus. Anschließend wird das in Lösung gebliebene Diastereomer, das noch mit Anteilen des zuvor zum größeren Teil auskristallisierten Stereoisomers verunreinigt ist, in reiner Form gewonnen, indem man mit diesem nicht- racemischen Produktgemisch die analoge Trennoperation unter Verwendung des jeweilig anderen Enantiomeren der Dibenzoylweinsäure als chiralem Hilfsreagenz durchführt,^, z. B. EP 0926 152, Beispiel 5).
In analoger Weise zu diesem bekannten Verfahren der Racemattrennung von atroplsomeren ßlsphosphlnoxlde , insbesondere vom MeQBIPHEPQ-Typ, kann das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren der Isomerisierung erhaltene Produktgemisch in die Enantiomeren aufgetrennt werden.
In analoger Weise können auch Blsphosphonsäureester, die der Formel 1 entsprechen über diastereomere Addukte, die aus diesen Zwischenprodukten und (+)- oder (-)-Dibenzoylwelnsäure gebildet werden, fn die reinen Enantiomeren aufgetrennt werden,( s. z.B. PCT WO 92/16535, S.9 υ. 10).
Es Ist selbstverständlich auch möglich, solche Blsphosphonsäureestergemi- sche, die nach der Isomerisierung erhalten werden, nach bekannten Verfahren in entsprechende Gemische der analogen ßlsphosphlnoxide umzuwandeln und diese dann in der beschriebenen Weise aufzutrennen. Ebenso können durch die erflndungsgβmäße Isomerisierung erhaltene Gemische von Bi. phosphinen, die der Formet 1 entsprechen, nach bekannten Verfahren zu entsprechenden Gemischen der analogen Bisphosphinoxlde umgesetzt werden, die anschließend in der beschriebenen Welse über Diastereomere getrennt werden.
Das nach der Enantiomerentrennung anfallende Stereolsomer, das nicht erwünscht ist, wird erneut dem erfindungsgemäßen Isomerisier ungsprozess zugeführt. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sowohl hinsichtlich der Ausführung des Verfahrens als auch hinsichtlich der Herstellung wertvoller neuer Zwischenprodukte, die erfindungsgemäß isomeriert werden können:
Beispiel 1
Isomerisierung von (R)-(6,6'-Dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
(hergestellt aus (R)-MeOBIPHEP nach Beispiel 1 der PCT-Anmeldung WO
93/15090):
In einem Rührgefäß, das mit Magnetrührer, Thermometer und Tropftrichter ausgerüstet war, wurden unter Argon 100 mg (R)-(6,6'-Dihydroxybiphenyl-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphin) in 4,0 ml Ethylenglykol gelöst. Unter Rühren υ. Kühlen auf 5° C wurden 0,21 ml (= 23 mg BuLi) einer 1 ,5 molaren Lösung von ßuLi in Hexan zugetropft. Die hellcremefarbige Lösung wurde unter Argon 24 Stunden bei 160° C gerührt. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 4,0 ml Salzsäure (2,0N Lsg. In Wasser) eingetropft und 15 Minuten weiter gerührt. Danach wurden je 20,0 ml Wasser und Methylenchlorid zugegeben, wobei der nach der Salzsäurezugabe entstandene Niederschlag in Lösung ging. Anschließend wurden die Phasen getrennt, die organische Phase mit 10,0 mi Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingeengt. Man erhielt 96 mg eines Gemisches von (R)- und (S)-(ό,ό'-Dihydroxybiphenyl-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphin), ohne Nebenprodukte, das anschließend zur Bestimmung des Enanliomerenverhällnisses und zum Nachweis der einfachen Rückführbarkeit in ein gut trennbares Zwischenprodukt durch Oxidation und Alkylierung in MeOßlPHEPO umgewandelt wurde.
Dazu wurde das erhaltene Isomerisierungsprodukt (96 mg) in 5,0 ml Melhyien- chlorid gelöst, 0,5 ml 30 iges H2O2 zugesetzt u. diese Mischung 12 h bei RT gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt, die organische Phase zur Trockene gebracht und das erhaltene Gemisch von (R)- u. (S)-(ό,ό'-Dihydroxy- biphenyl-2,2'-diyl)bis(diρhenylphosphinoxid) in 4,0 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 97 mg K2CO3 und 86 mg CH3J wurde diese Mischung unter Rühren 6 Stunden auf 40° C erwärmt. Dann wurde das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform (3 x 5 ml) extrahiert. Nach Eindampfen der Chloroformlösung erhielt man 101 mg MeOBIPHEPO, (Isomerengemisch, keine Nebenprodukte). Die Messung der Rotation ergab [c = +5,22°, (c= 1 ,5, CHCb) für das erhaltene MeOBPHEPO-Enantio- merengemisch. Das als Ausgangmaterial eingesetzte (R)-MeOBIPHEPO zeigte ein [a]D= + 130,4° (c=l ,5, CHCI3). Daraus folgt, dass die Isomerisierung zu einem (R,S)-Gemisch von 52 % (R)- und 48%(S)-MeOBIPHEP bzw. - MeOBIPHEPO führte.
Beispiel 2
Herstellung von (S)- (5,5'-Dichlor-ό,6'dihydroxybiphenyl-2,2-diyl)bis(diphenyl- phosphin), einem neuen Zwischenprodukt zur Herstellung von Bisphosphinliganden, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren isomerisierbar ist:
Zu einer Lösung von 1,2 g (S)-(5,5'-Dichlor-6,ό'-dimethoxybiphenyl-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphin)a) in 20 ml Methylenchlorid, die in einem Rührgefäß unter Argon u. Feυchtigkeitsaυsschluß auf -78° C gekühlt wurde, gab man 0,53ml (= 1 ,38 g) Bortribromid, anschließend ließ man unter Rühren innerhalb von 1 Stunde die Temperatur der Reaktionsmischung auf RT ansteigen und rührte noch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und die Mischung unter Rühren 4 Stunden auf 80° C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde anschließend mit 10 ml Chloroform extrahiert, die Lösung zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhielt 0,92 g (80,1% d. Th.) (S)-5,5'-Dichlor-ό,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphin), Fp. 214 - 216° C, [c = - 60,5° (c=l . CHCb).
a) hergestellt nach EP 749 973 Beispiel 3
Herstellung von (S)-(5,5'-Dichlor-ό,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenyl- phosphinoxid), einem neuen Zwischenprodukt zur Herstellung von Bisphosphinliganden, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren isomerisierbar ist:
In eine Lösung von 8g (S)-(5,5'-Dichlor-6,ό'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di- phenylρhosphinoxid)a> in 160 ml über CaH2 getrocknetem Methylenchlorid, die in einem Rührgefäß unter Feucl .tigkeitsausschluß auf -78° C gekühlt wurde, tropfte man 3,4 ml BBr3 (= 8,77g) unter Rühren ein und hielt die Reak- tionsmischung 1 Stunde bei dieser Temperatur. Dann ließ man die Temperatur innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen und rührte bei dieser Temperatur weitere 24 Stunden. Unter Eiskühlung wurden anschließend unter guter Durchmischung innerhalb 1 Stunde insgesamt 50ml Wasser zugetropft, danach wurde das Methylenchlorid abdestilliert und nach Zugabe von weiteren 1 10ml Wasser 6 Stunden unter Rühren bei 80° C gehalten. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der entstandene Niederschlag über eine Glasfilterfritte abgesaugt, mit 100 ml Wasser und danach mit 200 ml Methylenchlorid unter intensiver Durchmischung ausgewaschen. Nach dem Trocknen des verbleibenden Produktes erhielt man 6,3g (= 82% d. Th.) reines (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid), Fp. 236 -237° C.
Beispiel 4
Isomerisierung von (S)-(5,5'-Dichlor-6,ό'-dihydroxybiphenyl-2,2'-diyi)bis(diphe- nylphosphinoxid), ohne Zusatz von basisch wirkendem Hilfsstoff:
100 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Produktes wurden in 4,0 ml Chlorbenzol gelöst bzw. suspendiert und unter Rühren 80 Stunden auf 120° C erwärmt. Danach wurde das Chlorbenzol im Vakuum abdestilliert, das zurückgeblie- bene Isomerisierungsprodukt mit 4,0 ml DMF versetzt und nach Zugabe von 100 mg K2CO3 und von 87 mg Methytjodid unter intensiver Vermischung 6 Stunden auf 40° C erwärmt. Die Aufarbeitung und Isolierung erfolgte ana- log zu der in Beispiel 1. Man erhielt 99 mg einer Mischung von (R)- u. (S)-(5,5'~ Dichlor-6,6'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid), ohne Nebenprodukte, die einen Rotationswert von [CX]D = -39.7°(c=4.2, CHCb) zeigte. Der [ajo-Wert von dem reinen (S)-Enantiomer betrug -52.2° (c= 1.55, CHCb). Daraus ergibt sich für das Isomerisierungsprodukt ein Enantiomerenverhältnis (S)- : (R )-Enantiomer von 88 : 12.
Beispiel 5
Isomerisierung von (S)-(5,5'-Dichlor-6,6'dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(di- henylphosphin) in Tributylamin, einem basisch wirkenden Lösungsmittel:
100 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen Produktes wurden analog Beispiel 4 behandelt und umgesetzt mit dem Unterschied, dass als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel 4,0 ml Tributylamin verwendet wurden, die Isomerisierungstemperatur 160° C u. die Isomerisierungszeit 48 Stunden betrug. (In diesem Falle wurde die Isomerisierung unter Ärgonatmosphäre ausgeführt.) Das erhaltene Enantiomerengemisch von (R)- u. (S)-(5,5r-Dichlor-ό,6'-dimeth- oxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid) (101 mg) zeigte einen Rotationswert von [a]o = -12.1° (c= 1.2, CHCb). Daraus ergibt sich für das Isomerisie- rungsprodukt ein Enantiomerenverhältnis (S)- : (R)-Enantiomer von 61 , : 38,5.
Beispiel 6
Isomerisierung von (SJ-tS.S'-Dichlor-ό^'-dihydroxybiphenyl^^'-diylJbisfdiphe- nylphosphinoxid) in Wasser als Lösungsmittel unter Zusatz von Natriumhydroxid • als Hilfsstoff:
5,0 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Produktes wurden in einem Autoklaven zu einer Lösung von 0,65 g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser gegeben, darauf wurde die Mischung unter Rühren 24 Stunden auf 180° C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 5 erreicht war. Das Isomerisierungsprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, bis das Waschwasser einen pH-Wert von 7 zeigte. Man erhielt nach dem Trocknen 4,9 g racemisches Ausgangsprodukt.

Claims

Pαtenfαnsprüche
1.Verfahren zur Isomerisierung von chiral einheitlichen o,o'-Dihydroxy-biphe- nylderivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von atropisomeren Biphenylbisphosphinen dienen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat dieser Art in (R)- oder (S)-Form durch Erwärmen auf Temperaturen von 120° C bis etwa 300° C zu einem Gemisch von (R)- und (S)-Enantiome-
10 ren isomerisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung in Gegenwart einer basisch wirkenden Verbindung ausgeführt wird.
• |5 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung unter Verwendung eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine
20 Verbindung der Formel 1 isomerisiert wird.
Figure imgf000023_0001
Y, Z und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl,
30 Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Halogen oder für eine unsubstituierte oder acylierte oder aikylierte Aminogruppe stehen, in der weiterhin A 5 für Alkoxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Aroxy oder eine die o,o'-Position überbrückende Gruppierung der Formel -0-(CH2)n 0-, wobei n 3 bis 8 bedeutet, oder für eine Gruppierung der Formel -P(0)rnR'R2 steht, ] o wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für OH, Alkoxy, Aralkoxy, Aroxy, Aryl, Hetaryl oder Cycioalkyi stehen und m die Bedeutung nuil oder 1 besitzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine 5 Verbindung der Formel 1 isomerisiert wird, in der A die Bedeutung Alkoxy oder eine die o,o'-Position überbrückende Gruppierung. der Formel -0-(CH2)rrO- hat, wobei n für 3 bis 8 steht.
0 6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1 isomerisiert wird, in der A die Bedeutung -PO (Ar) 2 hat.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ver- 5 bindung der Formel 1 Isomerisiert wird, in der A die Bedeutung -P(ArJ2hat.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine
Verbindung der Forme! (1 ) isomerisiert wird, in der A die Bedeutung der
Gruppierung -PO(OR)2 hat, wobei R für Wasserstoff, Aikyi oder Aryf steht.
Figure imgf000025_0001
Z'für H steht und Y und Z gleich oder verschieden sind und für Alkyl oder Alkenyl, Hydroxy,
Alkoxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Halogen oder für eine unsubstituierte oder acy- lierte oder alkylierfe Aminogruppe stehen, in der
Z auch für H stehen kann und in der weiterhin
A für eine Gruppierung der Formel PfOJm 1!?2 steht, wobei R1 u. R2 gleich oder verschieden sind und für OH, Afkoxy, Aralkoxy, Aroxy, Aryl,
Hetaryl oder Cycloalkyl stehen und m die Bedeutung null oder 1 hat.
10. Verbindungen der Formel 2 , in der Z und Z'für Wasserstoff, Y für Chlor und A für die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen stehen.
1 1. Verbindungen der Formel 2 , in der Z und Z'für Wasserstoff, Y für Hydroxy und A für die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen stehen.
12. Verbindungen der Formel 2 , in der Z und Z'für Wasserstoff, Y für Methoxy und A für die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen stehen.
13. (5,5'-Dichior-ό,ό'-dihydroxy-biphenyl-2,2'-diyl)bϊs(diphenylphosphinoxid)
14. (5,5'-Dichlor-6,6'-dihydroxy-biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
15. (5,5',6,6'-Tetrahydroxybiphenyl-2,2'-diyl) bis(diphenylphosphinoxid)
16. (5,5',6,6'-Tetrahydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
17. (5,5',6,6'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl)- phosphinoxid] 18. (5,5',6,ό'-Tetrαhydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,5-dimethylphenyl)- phosphin]
19. Verfahren nach Ansprüchen 1- 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung unter Verwendung eines nichf-racemischen Gemisches der (R)- und (S)-Form eines o,o'-Dihydroxyderivates als Ausgangsmaterial ausgeführt wird.
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