JP2001039993A - アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法 - Google Patents
アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 特定の化合物の光学活性リガンドの合成効率
を改良するための、中間生成物の望ましくないエナンチ
オマーを利用する方法を提供すること。 【解決手段】 （Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）
および（Ｓ）体の非ラセミ混合物として存在する式Ｉ 【化７】 （式中、Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、およびＲ2
が、水素、Ｃ1-8−アルキル等を表すか、またはＲ1およ
びＲ2が一緒になって、メチレンジオキシ等を表し、Ｒ3
は、水素、Ｃ1-8−アルキル等を表し、Ｒ4は、フェニル
または置換されたフェニルを表す）のアトロプ異性化合
物のラセミ化の方法において、ラセミ化が熱的であり、
２６０〜４００℃で、好ましくは２８０〜３８０℃で行
われることを特徴とする方法。
を改良するための、中間生成物の望ましくないエナンチ
オマーを利用する方法を提供すること。 【解決手段】 （Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）
および（Ｓ）体の非ラセミ混合物として存在する式Ｉ 【化７】 （式中、Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、およびＲ2
が、水素、Ｃ1-8−アルキル等を表すか、またはＲ1およ
びＲ2が一緒になって、メチレンジオキシ等を表し、Ｒ3
は、水素、Ｃ1-8−アルキル等を表し、Ｒ4は、フェニル
または置換されたフェニルを表す）のアトロプ異性化合
物のラセミ化の方法において、ラセミ化が熱的であり、
２６０〜４００℃で、好ましくは２８０〜３８０℃で行
われることを特徴とする方法。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化３】
【０００３】のアトロプ異性化合物のラセミ化の新規方
法に関する。
法に関する。
【０００４】上記の式Ｉの光学活性化合物は、公知であ
り、遷移金属と一緒になって光学活性錯体を形成する式
II
り、遷移金属と一緒になって光学活性錯体を形成する式
II
【０００５】
【化４】
【０００６】の光学活性ビスホスフィンリガンドの調製
のための中間生成物である。これらの錯体は、数多くの
不斉反応において触媒として用いられる。
のための中間生成物である。これらの錯体は、数多くの
不斉反応において触媒として用いられる。
【０００７】公知の方法によって実施される、式Ｉの光
学活性中間生成物および式IIのリガンドの合成において
は、通常、生産物のラセミ混合物（両方のエナンチオマ
ーが等量ずつの混合物）を得て、触媒の調製に用いられ
る式IIの光学活性リガンドの調製のために分離しなけれ
ばならない。すなわち、式IIの光学活性ビスホスフィン
リガンドの合成は、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）
のラセミ混合物の形成、それに引き続く、目的のエナン
チオマーを得るためのラセミ分離および還元、または式
IIのラセミ体ビスホスフィンへの還元の後のラセミ分離
を含む。本発明の目的は、式IIの光学活性リガンドの合
成効率を改良するための、式Ｉの中間生成物の望ましく
ないエナンチオマーを利用する方法を提供することであ
る。
学活性中間生成物および式IIのリガンドの合成において
は、通常、生産物のラセミ混合物（両方のエナンチオマ
ーが等量ずつの混合物）を得て、触媒の調製に用いられ
る式IIの光学活性リガンドの調製のために分離しなけれ
ばならない。すなわち、式IIの光学活性ビスホスフィン
リガンドの合成は、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）
のラセミ混合物の形成、それに引き続く、目的のエナン
チオマーを得るためのラセミ分離および還元、または式
IIのラセミ体ビスホスフィンへの還元の後のラセミ分離
を含む。本発明の目的は、式IIの光学活性リガンドの合
成効率を改良するための、式Ｉの中間生成物の望ましく
ないエナンチオマーを利用する方法を提供することであ
る。
【０００８】本発明はすなわち、（Ｒ）もしくは（Ｓ）
体、または（Ｒ）および（Ｓ）体の非ラセミ混合物で存
在している式Ｉ
体、または（Ｒ）および（Ｓ）体の非ラセミ混合物で存
在している式Ｉ
【０００９】
【化５】
【００１０】（ここで、Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表
し、Ｒ2が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキ
シを表すか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって、メチ
レンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、Ｒ3は、
水素、Ｃ1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表
し、そしてＲ4は、フェニルまたは置換されたフェニル
を表す）のアトロプ異性化合物のラセミ化のための新規
方法において、ラセミ化が熱的であり、２６０〜４００
℃、好ましくは２８０〜３８０℃で行われることを特徴
とする方法に関する。
し、Ｒ2が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキ
シを表すか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって、メチ
レンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、Ｒ3は、
水素、Ｃ1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表
し、そしてＲ4は、フェニルまたは置換されたフェニル
を表す）のアトロプ異性化合物のラセミ化のための新規
方法において、ラセミ化が熱的であり、２６０〜４００
℃、好ましくは２８０〜３８０℃で行われることを特徴
とする方法に関する。
【００１１】「ラセミ化」の用語は、光学活性化合物
の、対応するラセミ体（両方のエナンチオマーを等量の
混合物を表す）への変化を表す。
の、対応するラセミ体（両方のエナンチオマーを等量の
混合物を表す）への変化を表す。
【００１２】「アトロプ異性」の用語は、結合の周りの
自由回転が妨害され、光学活性を生じる化合物の立体化
学を示す。
自由回転が妨害され、光学活性を生じる化合物の立体化
学を示す。
【００１３】「Ｃ1-8−アルキル」の用語は、本発明の
範囲において、炭素原子が１〜８個の炭化水素、すなわ
ち、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、te
rt.−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような、直
鎖状または分岐鎖状アルキル基を表す。
範囲において、炭素原子が１〜８個の炭化水素、すなわ
ち、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、te
rt.−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような、直
鎖状または分岐鎖状アルキル基を表す。
【００１４】「Ｃ1-8−アルコキシ」の用語は、酸素原
子を介して結合している、上で定義したＣ1-8−アルキ
ル基を表す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、およびその類似体が例として挙げ
られる。
子を介して結合している、上で定義したＣ1-8−アルキ
ル基を表す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、およびその類似体が例として挙げ
られる。
【００１５】「置換されたフェニル」の用語は、本発明
の範囲において、メタ−またはパラ−位において、好ま
しくはパラ−位においてモノ置換されたフェニル基を表
す。フェニル基に対する好ましい置換基はＣ1-8−アル
キル、好ましくはメチル；またはＣ1-8−アルコキシ、
好ましくはメトキシ；またはジ−Ｃ1-8−アルキルアミ
ノ、好ましくはジメチルアミノ；またはトリアルキルシ
リル、好ましくはトリメチルシリルであり、またはフェ
ニル基によって置換されている。
の範囲において、メタ−またはパラ−位において、好ま
しくはパラ−位においてモノ置換されたフェニル基を表
す。フェニル基に対する好ましい置換基はＣ1-8−アル
キル、好ましくはメチル；またはＣ1-8−アルコキシ、
好ましくはメトキシ；またはジ−Ｃ1-8−アルキルアミ
ノ、好ましくはジメチルアミノ；またはトリアルキルシ
リル、好ましくはトリメチルシリルであり、またはフェ
ニル基によって置換されている。
【００１６】本発明によれば、式Ｉの化合物のラセミ化
は、２６０〜４００℃の温度の溶媒中または溶融中で化
合物を熱することにより行われる。加熱は、４００℃ま
で加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱
は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、
電熱反応器またはオートクレーブ等、またはマイクロ波
の照射で行うことができる。より大きな系では、加熱は
反応器またはオートクレーブで行うことができる。反応
は、バッチ形式で（batchwise）または連続的方式で行
うことができる。
は、２６０〜４００℃の温度の溶媒中または溶融中で化
合物を熱することにより行われる。加熱は、４００℃ま
で加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱
は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、
電熱反応器またはオートクレーブ等、またはマイクロ波
の照射で行うことができる。より大きな系では、加熱は
反応器またはオートクレーブで行うことができる。反応
は、バッチ形式で（batchwise）または連続的方式で行
うことができる。
【００１７】好ましい方法においては、式Ｉの化合物の
ラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の高沸点溶媒中
で、バッチ形式でまたは連続的方式で、および場合によ
り１０ 5〜３．５×１０7Pa、または好ましくは１０5〜
１０7Paの圧力下において行われる。
ラセミ化は、２６０〜４００℃の温度の高沸点溶媒中
で、バッチ形式でまたは連続的方式で、および場合によ
り１０ 5〜３．５×１０7Pa、または好ましくは１０5〜
１０7Paの圧力下において行われる。
【００１８】好ましい高沸点溶媒は式III Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6 III （ここで、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素または
低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、ｎは２、３、４、
５、６、７またはそれ以上のポリエチレンオキシ鎖を表
す）の化合物である。
低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）であり、ｎは２、３、４、
５、６、７またはそれ以上のポリエチレンオキシ鎖を表
す）の化合物である。
【００１９】式IIIの溶媒の例としては、テトラエチレ
ングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエー
テル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３５
０、ポリエチレングリコールジメチルエーテル４００、
またはポリエチレングリコール３５０、ポリエチレング
リコール４００、ポリエチレングリコール５５０および
ポリエチレングリコール７２５が挙げられる。
ングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエー
テル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３５
０、ポリエチレングリコールジメチルエーテル４００、
またはポリエチレングリコール３５０、ポリエチレング
リコール４００、ポリエチレングリコール５５０および
ポリエチレングリコール７２５が挙げられる。
【００２０】さらに好ましい高沸点溶媒は式IV Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ)nＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ6 IV （ここで、Ｒ5およびＲ6は前述したとおりであり、ｎは
前述のとおりポリプロピレンオキシ鎖を表す）の溶媒で
ある。
前述のとおりポリプロピレンオキシ鎖を表す）の溶媒で
ある。
【００２１】式IVの好ましい溶媒は、ポリプロピレング
リコール７２５である。
リコール７２５である。
【００２２】さらに好ましい溶媒はポリオキシエチレン
−ソルビタン−モノオレートである。反応は無機塩溶解
中でも行うことができる。
−ソルビタン−モノオレートである。反応は無機塩溶解
中でも行うことができる。
【００２３】本発明の、他の好ましい側面は、式Ｉの化
合物のラセミ化が、１０5〜３．５×１０7Pa、好ましく
は１０5〜１０7Paの圧力下において低沸点有機溶媒中で
行われることである。好ましい溶媒は、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族溶媒、またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなア
ルコール、または言及した溶媒の混合物である。好まし
い溶媒は、トルエン、エタノールまたは両溶媒の混合物
である。
合物のラセミ化が、１０5〜３．５×１０7Pa、好ましく
は１０5〜１０7Paの圧力下において低沸点有機溶媒中で
行われることである。好ましい溶媒は、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族溶媒、またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなア
ルコール、または言及した溶媒の混合物である。好まし
い溶媒は、トルエン、エタノールまたは両溶媒の混合物
である。
【００２４】本発明によれば、ラセミ化は、バッチ形式
で、すなわち反応物を１度に反応系（例えば丸底フラス
コ）に添加し、そして反応後に生成物を分離する反応に
よって、行われる。本発明による、別の方法では、ラセ
ミ化は、連続的方式、すなわち反応物を反応系（例えば
反応器）に連続的に添加し、生成物を連続的に分離する
連続的運転の反応により行われる。
で、すなわち反応物を１度に反応系（例えば丸底フラス
コ）に添加し、そして反応後に生成物を分離する反応に
よって、行われる。本発明による、別の方法では、ラセ
ミ化は、連続的方式、すなわち反応物を反応系（例えば
反応器）に連続的に添加し、生成物を連続的に分離する
連続的運転の反応により行われる。
【００２５】さらに好ましい実施態様において、ラセミ
化は、通常の、もしくは１０5〜３×１０5Paに上昇させ
た圧力下において、２６０〜４００℃の温度での溶融中
で、または同じ気圧で２８０〜３８０℃で好ましい方法
で行われる。
化は、通常の、もしくは１０5〜３×１０5Paに上昇させ
た圧力下において、２６０〜４００℃の温度での溶融中
で、または同じ気圧で２８０〜３８０℃で好ましい方法
で行われる。
【００２６】好ましい実施態様においては、ラセミ化は
特定量の式Ｉの中間体の光学活性または非ラセミ混合物
を、高もしくは低沸点溶媒またはアルゴン下もしくは窒
素下での溶融体中で加熱される。加熱は、４００℃まで
の加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱
は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、
電熱反応器またはオートクレーブおよび類似物またはマ
イクロ波の照射によって行うことができる。より大きな
系では、加熱は例えば反応器またはオートクレーブで行
うことができる。低沸点溶媒を用いる場合は、式Ｉの化
合物は１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下でオ
ートクレーブ中で加熱する。
特定量の式Ｉの中間体の光学活性または非ラセミ混合物
を、高もしくは低沸点溶媒またはアルゴン下もしくは窒
素下での溶融体中で加熱される。加熱は、４００℃まで
の加熱ができる装置中で行われる。少量の系では、加熱
は例えば加熱／攪拌炉、アルミニウムヒートブロック、
電熱反応器またはオートクレーブおよび類似物またはマ
イクロ波の照射によって行うことができる。より大きな
系では、加熱は例えば反応器またはオートクレーブで行
うことができる。低沸点溶媒を用いる場合は、式Ｉの化
合物は１０5〜３．５×１０7Paに上昇させた圧力下でオ
ートクレーブ中で加熱する。
【００２７】反応はバッチ形式で、または連続的方式で
行われる。反応後、ラセミ分離を行ない、式Ｉのビス
（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体は、式
IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に
還元する。または別の方法においては、ラセミ化の後、
式Ｉの化合物のラセミ混合物の、式IIのリガンドへの還
元を行ない、次にラセミ分離を行って式IIのビスホスフ
ィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体とする。
行われる。反応後、ラセミ分離を行ない、式Ｉのビス
（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または（Ｓ）体は、式
IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体に
還元する。または別の方法においては、ラセミ化の後、
式Ｉの化合物のラセミ混合物の、式IIのリガンドへの還
元を行ない、次にラセミ分離を行って式IIのビスホスフ
ィンリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）体とする。
【００２８】本発明は、さらに、純粋な、（Ｒ）または
（Ｓ）体での、式II
（Ｓ）体での、式II
【００２９】
【化６】
【００３０】（ここで、符号は上で定義したとおりであ
る）、のアトロプ異性リガンドの、発明的な調製方法で
あって、 ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物
を分離し、そして ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または
（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）ま
たは（Ｓ）体に還元するか、または ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物
を還元して、式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混
合物を形成し、そして ｂ）式IIのリガンドのラセミ混合物のラセミ分離を行
い、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または
（Ｓ）体を得る、ことを特徴とする方法の使用に関す
る。
る）、のアトロプ異性リガンドの、発明的な調製方法で
あって、 ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物
を分離し、そして ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または
（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）ま
たは（Ｓ）体に還元するか、または ａ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合物
を還元して、式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混
合物を形成し、そして ｂ）式IIのリガンドのラセミ混合物のラセミ分離を行
い、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または
（Ｓ）体を得る、ことを特徴とする方法の使用に関す
る。
【００３１】式Ｉの化合物の調製方法は公知であり、例
えばＵＳ５，２７４，１２５に記載されいている。
えばＵＳ５，２７４，１２５に記載されいている。
【００３２】ラセミ分離および式Ｉの化合物の式IIの化
合物への還元は公知であり、例えばHelvetica Chimica
Acta Vol.74(1991)p.370 et seqに記載されている。
合物への還元は公知であり、例えばHelvetica Chimica
Acta Vol.74(1991)p.370 et seqに記載されている。
【００３３】典型的な反応において、熱的ラセミ化は、
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2およ
びＲ3は水素を表し、Ｒ4はフェニル（（Ｒ）または
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）を表す）と共に高沸点
溶媒中で、または通常の、もしくは１０5〜３．５×１
０7Paに上昇された圧力下での、２６０〜４００℃の温
度の溶融中で、もしくは低沸点有機溶媒中で１０5〜
３．５×１０7Paに上昇させた圧力下で、同じ温度で行
われる。
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2およ
びＲ3は水素を表し、Ｒ4はフェニル（（Ｒ）または
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）を表す）と共に高沸点
溶媒中で、または通常の、もしくは１０5〜３．５×１
０7Paに上昇された圧力下での、２６０〜４００℃の温
度の溶融中で、もしくは低沸点有機溶媒中で１０5〜
３．５×１０7Paに上昇させた圧力下で、同じ温度で行
われる。
【００３４】式Ｉの化合物は、式IIのビスホスフィンリ
ガンドの製造の種々の中間生成物であり、遷移金属、特
に例えばルテニウム、ロジウムまたはイリジウムのよう
なVIII族の遷移金属との錯体の形成に用いられる。これ
らの錯体は、不斉水素化のような不斉反応において、触
媒として有用である。ジホスフィンリガンドと遷移金属
の錯体、ならびにそれらの不斉水素化のような不斉反応
へのそれらの使用は公知であり、例えば米国特許５，４
３０，１９１に記載されている。
ガンドの製造の種々の中間生成物であり、遷移金属、特
に例えばルテニウム、ロジウムまたはイリジウムのよう
なVIII族の遷移金属との錯体の形成に用いられる。これ
らの錯体は、不斉水素化のような不斉反応において、触
媒として有用である。ジホスフィンリガンドと遷移金属
の錯体、ならびにそれらの不斉水素化のような不斉反応
へのそれらの使用は公知であり、例えば米国特許５，４
３０，１９１に記載されている。
【００３５】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、いかなる意味においてもそれの限定を表すものでは
ない。これらの実施例において用いられている略語は以
下の意味である。 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＮＭＲ 核磁気共鳴 ｒｔ 室温 ＨＶ 高真空 ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰率 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ｍｉｎ 分 ｈｒ 時間 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２， ２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィ ンオキシド） ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （５，５′，６，６′−ジメトキシビフェ ニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニ ルホスフィンオキシド） ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２， ２′−ジイル）ビス（ジ−ｐ−トリルホス フィンオキシド） ＰＥＧ４００ ポリエチレングリコール４００ Ｔｗｅｅｎ８０ ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオ レート 全ての温度はセ氏温度で与えられている。
り、いかなる意味においてもそれの限定を表すものでは
ない。これらの実施例において用いられている略語は以
下の意味である。 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＮＭＲ 核磁気共鳴 ｒｔ 室温 ＨＶ 高真空 ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰率 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ｍｉｎ 分 ｈｒ 時間 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２， ２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィ ンオキシド） ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （５，５′，６，６′−ジメトキシビフェ ニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニ ルホスフィンオキシド） ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２， ２′−ジイル）ビス（ジ−ｐ−トリルホス フィンオキシド） ＰＥＧ４００ ポリエチレングリコール４００ Ｔｗｅｅｎ８０ ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオ レート 全ての温度はセ氏温度で与えられている。
【００３６】実施例１ ポリエチレングリコール中における（Ｓ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰＯのラセミ化 １．１）攪拌棒および蒸留ブリッジを備えた１００ml二
口丸底フラスコに、アルゴン下において（Ｓ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ〔９９．２％e.e.；ＨＰＬＣ−純度：９
９．６％〕を１０．０ｇ（１６．２８mmol）およびポリ
エチレングリコール５０mlを入れた。混合物を２時間加
熱した。中間反応温度は、１時間以内に室温から３１７
℃に上昇した。生じた混合液をさらに１時間攪拌し、そ
れにより温度は３４４℃に上昇し、蒸留によって約５ml
の黄色の液体を回収した。反応混合液を室温に冷却し、
ジクロロメタン１００mlを添加して、溶液を水（３×４
０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ
過して、ろ過液を約５０mlまで濃縮した。次に、メタノ
ール５０mlを添加し、混合液を約３０mlの体積まで濃縮
した。この工程をさらに２回繰り返した。生じた懸濁液
を冷蔵庫に一晩置き、結晶をろ過し、冷却メタノール
（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して（ＲＳ）−（ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ）９．６４ｇを、オフホワイトの固体と
して得た、ＨＰＬＣ−純度：９６．４％；融点３１０〜
３１２℃。キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析（キラルＨ
ＰＬＣ）によれば、この物質は（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰＯ）５０．４％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰＯ）４９．６％からなる。〔α〕20 D＝−０．０９
（ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ3）
ＰＨＥＰＯのラセミ化 １．１）攪拌棒および蒸留ブリッジを備えた１００ml二
口丸底フラスコに、アルゴン下において（Ｓ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ〔９９．２％e.e.；ＨＰＬＣ−純度：９
９．６％〕を１０．０ｇ（１６．２８mmol）およびポリ
エチレングリコール５０mlを入れた。混合物を２時間加
熱した。中間反応温度は、１時間以内に室温から３１７
℃に上昇した。生じた混合液をさらに１時間攪拌し、そ
れにより温度は３４４℃に上昇し、蒸留によって約５ml
の黄色の液体を回収した。反応混合液を室温に冷却し、
ジクロロメタン１００mlを添加して、溶液を水（３×４
０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ
過して、ろ過液を約５０mlまで濃縮した。次に、メタノ
ール５０mlを添加し、混合液を約３０mlの体積まで濃縮
した。この工程をさらに２回繰り返した。生じた懸濁液
を冷蔵庫に一晩置き、結晶をろ過し、冷却メタノール
（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して（ＲＳ）−（ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ）９．６４ｇを、オフホワイトの固体と
して得た、ＨＰＬＣ−純度：９６．４％；融点３１０〜
３１２℃。キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析（キラルＨ
ＰＬＣ）によれば、この物質は（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰＯ）５０．４％および（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰＯ）４９．６％からなる。〔α〕20 D＝−０．０９
（ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ3）
【００３７】類似の実験において（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰＯ）１０ｇを最高温度３３７℃で２．５時間処
理して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．５６ｇ
を得た；ＨＰＬＣ−純度：９５．６％；キラルＨＰＬ
Ｃ：（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．５％およ
び（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．５％。
ＰＨＥＰＯ）１０ｇを最高温度３３７℃で２．５時間処
理して（ＲＳ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）９．５６ｇ
を得た；ＨＰＬＣ−純度：９５．６％；キラルＨＰＬ
Ｃ：（Ｓ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）５０．５％およ
び（Ｒ）−（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）４９．５％。
【００３８】実施例１．２−１．８ 以下の実施例においては、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
Ｏを、以下の高沸点溶媒でラセミ化した：テトラエチレ
ングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエー
テル、それぞれポリエチレングリコール３５０、４００
および５５０、ポリプロピレングリコール７２５および
Ｔｗｅｅｎ８０。結果を表１にまとめた。全ての実施例
において、溶媒２．０ml中の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
ＰＯ１５０mg（０．２４mmol）の懸濁液を、アルミニウ
ムヒートブロック中のガラス管で３３０℃で７０分また
は３５０℃で４０分加熱した。室温まで冷却した後、反
応混合物を取り出し、ＨＰＬＣで分析した。
Ｏを、以下の高沸点溶媒でラセミ化した：テトラエチレ
ングリコール、テトラエチレングリコールジメチルエー
テル、それぞれポリエチレングリコール３５０、４００
および５５０、ポリプロピレングリコール７２５および
Ｔｗｅｅｎ８０。結果を表１にまとめた。全ての実施例
において、溶媒２．０ml中の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
ＰＯ１５０mg（０．２４mmol）の懸濁液を、アルミニウ
ムヒートブロック中のガラス管で３３０℃で７０分また
は３５０℃で４０分加熱した。室温まで冷却した後、反
応混合物を取り出し、ＨＰＬＣで分析した。
【００３９】
【表１】
【００４０】ａ）手順１：ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、ろ過および蒸発し
た。 手順２：ヘキサンを添加して沈殿させ、ろ過により回収
した。 手順３：ヘキサン／トルエンを添加して沈殿させた。沈
殿は、ろ過により回収し、ヘキサンで３回洗浄し、乾燥
した。 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、ろ過および蒸発し
た。 手順２：ヘキサンを添加して沈殿させ、ろ過により回収
した。 手順３：ヘキサン／トルエンを添加して沈殿させた。沈
殿は、ろ過により回収し、ヘキサンで３回洗浄し、乾燥
した。 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析
【００４１】実施例２ エタノール中での、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの連
続的ラセミ化１００ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
を、アルゴン下において１５００mlのエタノールに溶解
し、ポンプで２００℃のプレヒーター、続いて３５０℃
に加熱された筒状反応器に通した。筒状反応器中での残
留時間は、流量８ml／分で１５．６分であり、圧力は３
×１０6Paに上昇した。反応溶液を室温まで冷却した。
結晶をろ過して６３．２１ｇの白色粉末を得た；ＨＰＬ
Ｃ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ９４．７％；キ
ラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；収
率計算値６０％。母液からは、追加の２９．７５ｇの固
体物質が単離された；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯ６０．４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
の５０：５０混合物；合計収率７８％。
続的ラセミ化１００ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
を、アルゴン下において１５００mlのエタノールに溶解
し、ポンプで２００℃のプレヒーター、続いて３５０℃
に加熱された筒状反応器に通した。筒状反応器中での残
留時間は、流量８ml／分で１５．６分であり、圧力は３
×１０6Paに上昇した。反応溶液を室温まで冷却した。
結晶をろ過して６３．２１ｇの白色粉末を得た；ＨＰＬ
Ｃ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ９４．７％；キ
ラルＨＰＬＣ（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの５０：５０混合物；収
率計算値６０％。母液からは、追加の２９．７５ｇの固
体物質が単離された；ＨＰＬＣ純度（ＲＳ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯ６０．４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰＯおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
の５０：５０混合物；合計収率７８％。
【００４２】類似実験においては、反応は流量１２．２
ml／分において、筒状反応器中の残留時間１０．２分で
達成された。
ml／分において、筒状反応器中の残留時間１０．２分で
達成された。
【００４３】実施例３ エタノール中における、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
のバッチ形式でのラセミ化 ３．１）オートクレーブに１．０ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯおよびエタノール１２．５mlを入れ、密閉
してアルゴンと共にフラッシュした。メタルバス中で３
５０℃まで加熱した後、圧力を１．３７×１０7に上昇
させた。３０分後、反応を中止した。茶色の溶液を、減
圧下（５２℃／５．１×１０3Pa）において蒸発させ、
（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの茶色の残渣１．０ｇ
を得た；ＨＰＬＣ純度８４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５３．５％および（Ｓ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ４６．５％。
のバッチ形式でのラセミ化 ３．１）オートクレーブに１．０ｇの（Ｒ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯおよびエタノール１２．５mlを入れ、密閉
してアルゴンと共にフラッシュした。メタルバス中で３
５０℃まで加熱した後、圧力を１．３７×１０7に上昇
させた。３０分後、反応を中止した。茶色の溶液を、減
圧下（５２℃／５．１×１０3Pa）において蒸発させ、
（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯの茶色の残渣１．０ｇ
を得た；ＨＰＬＣ純度８４％；キラルＨＰＬＣ（Ｒ）−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５３．５％および（Ｓ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰＯ４６．５％。
【００４４】圧力下における（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
ＰＯの更なるラセミ化を、実施例３．２〜３．８に記載
された種々の溶媒で行った。結果を表２にまとめた。
ＰＯの更なるラセミ化を、実施例３．２〜３．８に記載
された種々の溶媒で行った。結果を表２にまとめた。
【００４５】
【表２】
【００４６】ａ）それぞれ蒸発後または水性の精製後
（実施例３．２および３．４）に得られた原料。 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析による。
（実施例３．２および３．４）に得られた原料。 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析による。
【００４７】実施例４ 溶融中における、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯのラセ
ミ化 ４．１）１０本の試験管にそれぞれ１．０ｇ、合計１
０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
ＰＯを入れた。試験管をアルミニウムブロック中で３５
０℃で２０分間加熱した。冷却後、オイル状の茶色の試
験管内容物を、塩化メチレン約２００mlおよびメタノー
ル２００mlを用いて丸底フラスコに移した。溶液を約５
０mlの量に濃縮してメタノール２００mlを添加した。約
５０mlに濃縮した後、生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置い
た。結晶をろ過により回収し、冷却メタノールで洗浄
し、乾燥して８．９ｇの（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
Ｏをオフホワイトの粉末として得た；ＨＰＬＣ純度９７
％；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５１
％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９％；収率計
算値：８６％
ミ化 ４．１）１０本の試験管にそれぞれ１．０ｇ、合計１
０．０ｇ（１６．３mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
ＰＯを入れた。試験管をアルミニウムブロック中で３５
０℃で２０分間加熱した。冷却後、オイル状の茶色の試
験管内容物を、塩化メチレン約２００mlおよびメタノー
ル２００mlを用いて丸底フラスコに移した。溶液を約５
０mlの量に濃縮してメタノール２００mlを添加した。約
５０mlに濃縮した後、生じた懸濁液を冷蔵庫に一晩置い
た。結晶をろ過により回収し、冷却メタノールで洗浄
し、乾燥して８．９ｇの（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
Ｏをオフホワイトの粉末として得た；ＨＰＬＣ純度９７
％；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５１
％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９％；収率計
算値：８６％
【００４８】４．２）攪拌棒付きのオートクレーブに
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを５０．０ｇ入れ、密閉
してアルゴンと共にフラッシュした。反応は３５０℃ま
で加熱した。加熱は４５分後に中止した。室温に冷却し
た後、得られた明るい黄色の固体化合物を１５０mlのＣ
Ｈ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を丸底フラスコに移して減圧下
（５０℃／４×１０3Pa）において蒸発させた。固体残
渣を１５０mlのＭｅＯＨ（７０℃、還流）に溶解し、４
℃の冷蔵庫中で一晩、結晶化した。結晶をろ過により回
収し、冷却メタノール（５０ml）で洗浄し、乾燥（７０
℃／６．５×１０ 3Pa）して４２．５６ｇ（収率８５．
１％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイ
トの粉末として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯ４９．９％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰＯ５０．１％。
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを５０．０ｇ入れ、密閉
してアルゴンと共にフラッシュした。反応は３５０℃ま
で加熱した。加熱は４５分後に中止した。室温に冷却し
た後、得られた明るい黄色の固体化合物を１５０mlのＣ
Ｈ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を丸底フラスコに移して減圧下
（５０℃／４×１０3Pa）において蒸発させた。固体残
渣を１５０mlのＭｅＯＨ（７０℃、還流）に溶解し、４
℃の冷蔵庫中で一晩、結晶化した。結晶をろ過により回
収し、冷却メタノール（５０ml）で洗浄し、乾燥（７０
℃／６．５×１０ 3Pa）して４２．５６ｇ（収率８５．
１％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯをオフホワイ
トの粉末として得た；キラルＨＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰＯ４９．９％および（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰＯ５０．１％。
【００４９】実施例５〜８
【００５０】
【表３】
【００５１】ａ）テトラエチレングリコール中における
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ類似体の濃度 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析 ｃ）実施例１に記載された実験手順 ｄ）実施例４に記載された実験手順 ｅ）ＴＬＣ解析による若干の分解
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ類似体の濃度 ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣ分析 ｃ）実施例１に記載された実験手順 ｄ）実施例４に記載された実験手順 ｅ）ＴＬＣ解析による若干の分解
【００５２】実施例９ マイクロ波照射下における有機溶媒中での（Ｓ）−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化 機械式攪拌機、還流濃縮機およびアルゴン取り込み管が
付いた４０×２６０mmの反応管に１０．０ｇ（１６．３
mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび５０mlの
ポリエチレングリコール４００を入れた。反応管をマイ
クロ波反応器中に設置した。懸濁液を、マイクロ波照射
下において攪拌した。内部反応温度は６分の間に室温か
ら２８０℃に上昇した。この温度を、追加の６４分間維
持した。その後、反応管を取り出して冷却した。生じた
茶−黒色の溶液をキラルカラム上のＨＰＬＣによって分
析すると、５２．４％の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
および４６．６％の（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含
むことがわかった。精製およびメタノールからの結晶化
により、８．９ｇ（８９％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰＯをオフホワイトの固形物として得た；キラルＨ
ＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．４％および
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．６％。
ＯＢＩＰＨＥＰＯのラセミ化 機械式攪拌機、還流濃縮機およびアルゴン取り込み管が
付いた４０×２６０mmの反応管に１０．０ｇ（１６．３
mmol）の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯおよび５０mlの
ポリエチレングリコール４００を入れた。反応管をマイ
クロ波反応器中に設置した。懸濁液を、マイクロ波照射
下において攪拌した。内部反応温度は６分の間に室温か
ら２８０℃に上昇した。この温度を、追加の６４分間維
持した。その後、反応管を取り出して冷却した。生じた
茶−黒色の溶液をキラルカラム上のＨＰＬＣによって分
析すると、５２．４％の（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ
および４６．６％の（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含
むことがわかった。精製およびメタノールからの結晶化
により、８．９ｇ（８９％）の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰＯをオフホワイトの固形物として得た；キラルＨ
ＰＬＣ（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ５０．４％および
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ４９．６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミシェル・ラロンデ スイス国、ツェーハー−4058 バーゼル、 シュヴァルツヴァルトアレー 14 (72)発明者 ルドルフ・シュミット スイス国、ツェーハー−4057 バーゼル、 ウンテラー・ラインヴェーク 44 (72)発明者 シャオニン・ワン スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 シャンツェンシュトラーセ 11
Claims (10)
- 【請求項１】 （Ｒ）もしくは（Ｓ）体、または（Ｒ）
および（Ｓ）体の非ラセミ混合物として存在する式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1が、Ｃ1-8−アルコキシを表し、およびＲ2
が、水素、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシを表す
か、またはＲ1およびＲ2が一緒になって、メチレンジオ
キシまたはエチレンジオキシを表し、Ｒ3は、水素、Ｃ
1-8−アルキルまたはＣ1-8−アルコキシを表し、Ｒ
4は、フェニルまたは置換されたフェニルを表す）のア
トロプ異性化合物のラセミ化の方法において、ラセミ化
が熱的であり、２６０〜４００℃で、好ましくは２８０
〜３８０℃で行われることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ラセミ化が、溶媒または溶融中で行われ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ラセミ化が、加熱またはマイクロ波照射
により熱的に行われ、反応が、バッチ形式または連続的
方式で行われる、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ラセミ化が、高沸点溶媒中で、２６０〜
４００℃の温度で、場合により１０5〜３．５×１０7Pa
の圧力下において行われる、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 ラセミ化が、式III Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6 III （式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素または
低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）を表し、およびｎは、２、
３、４、５、６、７またはそれ以上でポリエチレンオキ
シ鎖を表す）の高沸点溶媒または式IV Ｒ5Ｏ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ)nＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ6 IV （式中、Ｒ5およびＲ6は上述のとおりであり、ｎは、上
述のとおりでポリプロピレン鎖を表す）の高沸点溶媒中
で行われる、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 高沸点溶媒が、テトラエチレングリコー
ル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリ
エチレングリコールモノメチルエーテル３５０、ポリエ
チレングリコールジメチルエーテル４００、ポリエチレ
ングリコール３５０、ポリエチレングリコール４００、
ポリエチレングリコール５５０、ポリエチレングリコー
ル７２５、ポリプロピレングリコール７２５またはポリ
オキシエチレン−ソルビタン−モノオレートである、請
求項５記載の方法。 - 【請求項７】 ラセミ化が、低沸点溶媒中、１０5〜
３．５×１０7Pa、好ましくは１０5〜１０7Paの圧力下
において行われる、請求項３記載の方法。 - 【請求項８】 低沸点溶媒が、芳香族溶媒、アルコール
または言及した溶媒の混合物である、請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】 純粋な、（Ｒ）または（Ｓ）体での、請
求項１で定義した式II 【化２】 のアトロプ異性リガンドの調製のための、請求項１記載
の方法の使用において、 ａ）請求項１〜８のいずれか１項記載の方法により調製
した、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）のラセミ混合
物を分離し、そして ｂ）式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）の（Ｒ）または
（Ｓ）体を、式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）ま
たは（Ｓ）体に還元するか、または ａ）請求項１〜８のいずれか１項記載の方法により調製
した、式Ｉのビス（ホスフィンオキシド）を還元して、
式IIのビスホスフィンリガンドのラセミ混合物を形成さ
せ、そして ｂ）式IIのビスホスフィンリガンドの（Ｒ）または
（Ｓ）体を得るために、式IIのリガンドのラセミ混合物
のラセミ分離を行うことを特徴とする使用。 - 【請求項１０】 請求項９で定義した、純粋な、（Ｒ）
または（Ｓ）体での式IIのアトロプ異性ジホスフィンリ
ガンドをVIII族の遷移金属と反応させる、光学活性遷移
金属錯体を生産する方法において、純粋な、（Ｒ）また
は（Ｓ）体での式IIのアトロプ異性ジホスフィンリガン
ドが、請求項１〜８いずれか１項記載の式Ｉのアトロプ
異性化合物のラセミ化によって調製され、次に請求項９
記載のラセミ分離および還元反応、または還元反応およ
びラセミ分離が行われることを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP4375997B2 (ja) * | 2003-05-19 | 2009-12-02 | 三洋電機株式会社 | 有機化合物の製造方法及び製造装置 |
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| KR100393133B1 (ko) * | 1994-09-23 | 2003-11-17 | 다윈 디스커버리 리미티드 | 레보부피바카인및그의유사체의제조에사용하는라세미화및비대칭변환방법 |
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