CN117820296A - 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸的连续合成系统和方法 - Google Patents
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸的连续合成系统和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑羧酸的连续合成系统和方法。相比于传统间歇制备方法，本申请提供的连续合成方法能够缩短目标产物的合成周期，减少单独加料所需人工和时间成本，从而提高生产效率，同时该连续合成方法中仅2,3‑二氯吡啶为固态方式进料，其余原料和试剂均为液态方式进料，从而能够提高各原料的利用率，进而提高目标产物3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑羧酸的收率。而且，相比于传统的采用熔融态2,3‑二氯吡啶进料的方式，采用固态2,3‑二氯吡啶进料能够提高原料进料的安全性。将第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置中循环利用，能够提高第三溶剂的利用率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统和方法。
背景技术
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸可作为氯虫苯甲酰胺中间体，氯虫苯甲酰胺中国商品名为康宽，是美国杜邦公司开发的一类新型高效且低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂（化学名称为3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基}-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-酰胺），在很低的浓度下也具有很好的杀虫活性，对鳞翅目昆虫有特效。
目前，通常以2,3-二氯吡啶为原料，依次经过肼解反应、结晶、环合反应、结晶、溴代反应、氧化反应、结晶、水解反应和纯化得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的合格产品。
然而，现有的生产工艺均为间歇反应，人工成本高且生产周期长；而且，现有的生产工艺各步骤反应所需原料为固态原料，容易造成原料利用率低，导致产品收率低；此外，肼解反应若采用熔融状态的原料进行进料存在安全隐患等问题。
因此，研究并开发出一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统和方法具有重要意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统和方法，以解决现有技术中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的生产周期长，产物收率低，溶剂利用率低以及2,3-二氯吡啶的进料存在安全隐患的问题。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成方法，该连续合成方法包括：步骤S1，在连续肼解反应装置中，使固态2,3-二氯吡啶和水合肼在第一溶剂中进行连续肼解反应，得到含肼解产物的第一产物体系；步骤S2，将肼解产物、马来酸二乙酯、第一碱液及第二溶剂通入连续环合反应装置中进行连续环合反应，得到含环合产物的第二产物体系；步骤S3，将环合产物、溴化剂及第三溶剂通入连续溴化反应装置中进行连续溴化反应，得到含溴化产物的第三产物体系；将第三产物体系与第二碱液通入连续中和反应装置中进行连续中和反应，得到溴化产物与第三溶剂的第一混合物；将第一混合物通入第一蒸发浓缩装置中进行第一蒸发浓缩处理，得到溴化产物和第一回收溶剂；将至少部分第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置中；步骤S4，将溴化产物与第四溶剂的第二混合物、及氧化剂通入连续氧化反应装置中进行连续氧化反应，得到含氧化产物的第四产物体系；步骤S5，将氧化产物、第三碱液与第五溶剂通入连续水解反应装置中进行连续水解反应，得到含3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的水解产物体系；依次对水解产物体系进行第一酸化处理、第一结晶和第一干燥，得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。
为了实现上述目的，本发明另一个方面还提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统，该连续合成系统包括：连续肼解反应单元、连续环合反应单元、连续溴化反应单元、连续氧化反应装置、连续水解反应装置、第一酸化装置、第一结晶装置和第一干燥装置。连续肼解反应单元包括连续肼解反应装置，连续肼解反应装置设置有固态2,3-二氯吡啶入口、水合肼入口、第一溶剂入口和第一产物体系出口，连续肼解反应单元设置有第一产物出口；连续环合反应单元包括连续环合反应装置，连续环合反应装置设置有第一产物入口、马来酸二乙酯入口、第一碱液入口、第二溶剂入口和第二产物体系出口，连续环合反应单元设置有第二产物出口；第一产物入口与第一产物出口通过第一产物输送管路连通；连续溴化反应单元包括依次连通设置的连续溴化反应装置、连续中和反应装置和第一蒸发浓缩装置；连续溴化反应装置设置有第二产物入口、溴化剂入口、第三溶剂入口和第三产物出口；第二产物入口与第二产物出口连通；连续中和反应装置设置有第三产物入口、第二碱液入口和第一混合物出口；第三产物入口与第三产物出口连通；第一蒸发浓缩装置设置有第一混合物入口、溴化产物和第一回收溶剂出口，第一回收溶剂出口与第三溶剂入口连通；连续氧化反应装置设置有第二混合物入口、氧化剂入口和第四产物出口；第二混合物入口用于通入溴化产物与第四溶剂的第二混合物；连续水解反应装置包括第四产物入口、第三碱液入口、第五溶剂入口和水解产物出口；第四产物入口与第四产物出口连通；第一酸化装置设置有水解产物入口、第一酸液入口和第一酸化产物出口；水解产物入口与水解产物出口连通；第一结晶装置设置有第一酸化产物入口和第一结晶产物出口；第一酸化产物入口与第一酸化产物出口连通；第一干燥装置设置有第一结晶产物入口和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸出口；第一结晶产物入口与第一结晶产物出口连通。
应用本发明的技术方案，相比于传统间歇制备方法，本申请提供的连续合成方法能够缩短目标产物的合成周期，减少单独加料所需人工和时间成本，从而提高生产效率，同时该连续合成方法中仅2,3-二氯吡啶为固态方式进料，其余原料和试剂均为液态方式进料，从而能够提高各原料的利用率，进而提高目标产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的收率。而且，相比于传统的采用熔融态2,3-二氯吡啶进料的方式，采用固态2,3-二氯吡啶进料能够提高原料进料的安全性。
此外，将连续溴化反应后得到的第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置中进行循环利用，能够提高第三溶剂的利用率，减少试剂的浪费，降低生产成本。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本申请一种优选的方式中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统的结构示意图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
100、连续肼解反应单元；110、连续肼解反应装置；120、第二结晶装置；130、第二干燥装置；101、固态2,3-二氯吡啶入口；102、水合肼入口；103、第一溶剂入口；104、纯化溶剂入口；105、液相产物出口；
200、连续环合反应单元；210、连续环合反应装置；220、第二酸化装置；230、萃取装置；240、第二蒸发浓缩装置；201、马来酸二乙酯入口；202、第一碱液入口；203、第二溶剂入口；204、第二酸液入口；205、萃取剂入口；206、第二回收溶剂出口；
300、连续溴化反应单元；310、连续溴化反应装置；320、连续中和反应装置；330、第一蒸发浓缩装置；301、溴化剂入口；302、第三溶剂入口；303、第二碱液入口；304、溴化产物出口；305、第一回收溶剂出口；
400、连续氧化反应装置；401、氧化剂入口；
500、连续水解反应装置；501、第三碱液入口；502、第五溶剂入口；600、第一酸化装置；601、第一酸液入口；700、第一结晶装置；800、第一干燥装置；
900、连续混料装置；901、溴化产物入口；902、第四溶剂入口。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的合成工艺存在生产周期长，产物收率低，溶剂利用率低以及2,3-二氯吡啶的进料存在安全隐患的问题。为了解决上述技术问题，本申请第一方面提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成方法，该连续合成方法包括：步骤S1，在连续肼解反应装置中，使固态2,3-二氯吡啶和水合肼在第一溶剂中进行连续肼解反应，得到含肼解产物的第一产物体系；步骤S2，将肼解产物、马来酸二乙酯、第一碱液及第二溶剂通入连续环合反应装置中进行连续环合反应，得到含环合产物的第二产物体系；步骤S3，将环合产物、溴化剂及第三溶剂通入连续溴化反应装置中进行连续溴化反应，得到含溴化产物的第三产物体系；将第三产物体系与第二碱液通入连续中和反应装置中进行连续中和反应，得到溴化产物与第三溶剂的第一混合物；将第一混合物通入第一蒸发浓缩装置中进行第一蒸发浓缩处理，得到溴化产物和第一回收溶剂；将至少部分第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置中；步骤S4，将溴化产物与第四溶剂的第二混合物、及氧化剂通入连续氧化反应装置中进行连续氧化反应，得到含氧化产物的第四产物体系；步骤S5，将氧化产物、第三碱液与第五溶剂通入连续水解反应装置中进行连续水解反应，得到含3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的水解产物体系；依次对水解产物体系进行第一酸化处理、第一结晶和第一干燥，得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。
相比于传统间歇制备方法，本申请提供的连续合成方法能够缩短目标产物的合成周期，减少单独加料所需人工和时间成本，从而提高生产效率，同时该连续合成方法中仅2,3-二氯吡啶为固态方式进料，其余原料和试剂均为液态方式进料，从而能够提高各原料的利用率，进而提高目标产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的收率。而且，相比于传统的采用熔融态2,3-二氯吡啶进料的方式，采用固态2,3-二氯吡啶进料能够提高原料进料的安全性。
此外，将连续溴化反应后得到的第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置中进行循环利用，能够提高第三溶剂的利用率，减少试剂的浪费，降低生产成本。
本申请目标产物的合成路线如下：
。
在一种优选的实施方式中，第一蒸发浓缩处理的温度为40～70℃，压力为-0.09～-0.06MPa，物料停留时间为2～20min。第一蒸发浓缩处理的温度、压力和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高溴化产物的收率，同时降低其中的含水率。
在一种优选的实施方式中，连续肼解反应与连续环合反应之间还包括对第一产物体系依次进行第二结晶和第二干燥，得到肼解产物；将至少部分第二结晶得到的液相产物返回至步骤S1中回用。对第一产物体系进行第二结晶能够使第一产物体系中的肼解产物结晶形成固态物质析出，再进行第二干燥能够去除肼解产物中残留的水分，便于进行后续反应。
在一种优选的实施方式中，第二结晶的温度为0～30℃，物料停留时间为30～180min。第二结晶的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高第二结晶的效率，从而提高肼解产物的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，第二结晶的过程在纯化溶剂中进行，纯化溶剂包括但不限于水合肼、水和吡啶组成的组中的一种或多种，第一产物体系的进料速率与纯化溶剂的进料速率之比为（20～40）:（1～10）。纯化溶剂的用量及种类包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高第二结晶的效率，从而提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，第二干燥的温度为50～90℃，物料停留时间为5～30min。第二干燥的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高第二干燥的处理效果，减少肼解产物中的水分。
在一种优选的实施方式中，步骤S1中，固态2,3-二氯吡啶的进料速率为10～15g/min，水合肼的进料速率为10～25g/min。固态2,3-二氯吡啶和水合肼的进料速率包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续肼解反应效率，从而有利于提高原料利用率，提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，固态2,3-二氯吡啶的进料速率与第一溶剂的进料速率之比为（10～15）:（1～5）。固态2,3-二氯吡啶的进料速率与第一溶剂的进料速率之比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续肼解反应效率，从而有利于提高原料利用率，有利于提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续肼解反应的温度为60～110℃，物料停留时间为3～8h。连续肼解反应的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续肼解反应效率，从而有利于提高原料利用率，有利于提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，第一溶剂包括但不限于水和/或吡啶。相比于其它种类，采用上述种类的第一溶剂有利于提高原料的溶解性，有利于提高连续肼解反应的反应效率，从而有利于提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，步骤S2中，肼解产物的进料速率为6～10g/min，马来酸二乙酯的进料速率为8～20g/min，第一碱液的进料速率为15～30g/min，第一碱液中碱的质量浓度为5～50%，第二溶剂的进料速率为1～15g/min。步骤S2中，各物料的进料速率包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高原料利用率，有利于提高连续环合反应效率，从而有利于提高环合产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续环合反应的温度为40～70℃，物料停留时间为0.5～2h。连续环合反应的温度和时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续环合反应效率，抑制副反应，从而有利于提高环合产物的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，第一碱液包括但不限于甲醇钠、乙醇钠和氢氧化锂组成的组中的一种或多种形成的水溶液。相比于其它种类，采用上述种类的第一碱液有利于连续进料，从而有利于反应连续进行。
在一种优选的实施方式中，第二溶剂包括但不限于甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的第二溶剂有利于提高肼解产物和马来酸二乙酯的溶解性和分散性，有利于提高原料利用率，从而有利于提高环合产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续溴化反应的过程中，环合产物的进料速率为35～45g/min，溴化剂的进料速率为10～15g/min，第三溶剂的进料速率为10～20g/min。环合产物、溴化剂及第三溶剂的进料速率包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高环合产物与溴化剂的原料利用率，同时有利于提高环合产物与溴化剂在第三溶剂中的分散性，从而有利于提高连续溴化反应的反应效率，有利于提高溴化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续溴化反应的温度为40～90℃，物料停留时间为0.5～2h。连续溴化反应的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续溴化反应的反应效率，有利于抑制副反应发生，有利于提高溴化产物的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，溴化剂包括但不限于三溴化磷、溴素和三溴氧磷组成的组中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的溴化剂有利于提高目标产物的收率，有利于减少反应产生的副产物。
在一种优选的实施方式中，第三溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF和1,4-二氧六环中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的第三溶剂有利于提高环合产物与溴化剂在第三溶剂中的分散性，从而有利于提高连续溴化反应的反应效率，有利于提高溴化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续中和反应的过程中，第三产物体系的进料速率为55～80g/min，第二碱液的进料速率为25～40g/min，第二碱液的质量浓度为5～30%。第三产物体系与第二碱液的进料速率包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高原料利用率，有利于提高连续中和反应效率。
在一种优选的实施方式中，连续中和反应的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min。连续中和反应的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续中和反应效率。
在一种优选的实施方式中，第二碱液包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠组成的组中的一种或多种形成的分散液。相比于其它种类，采用上述种类的第二碱液有利于提高连续中和反应效率。
在一种优选的实施方式中，连续环合反应与连续溴化反应之间还包括依次对第二产物体系进行第二酸化处理、至少一次萃取处理及第二蒸发浓缩处理，得到第二回收溶剂；将至少部分第二回收溶剂通入连续环合反应装置中进行连续环合反应。对第二产物体系进行第二酸化处理能够将第二产物中间态完全转化为第二产物，再进行至少一次萃取处理能够将第二产物充分地从水相中萃取分离，从而提高环合产物的收率，对萃取有机相进行第二蒸发浓缩处理能够去除其中的水分，有利于下一步反应，同时得到的第二回收溶剂可直接用于萃取操作。
在一种优选的实施方式中，第二酸化处理的过程中加入酸液，酸液的进料速率为15～40g/min，酸液中酸的质量浓度为5～50%，第二酸化处理后反应体系的pH为6～8。第二酸化处理的过程中酸液的进料速率、质量浓度及处理后反应体系的pH包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高反应体系中的碱性物质的去除率，从而有利于提高环合产物的稳定性和收率。
在一种优选的实施方式中，第二酸化处理的过程中加入的酸液包括但不限于盐酸、乙酸和硫酸组成的组中的一种或多种。上述种类的酸液原料易得，且处理效率高。
在一种优选的实施方式中，第二酸化处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min。第二酸化处理的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高反应体系中的碱性物质的去除率，从而有利于提高环合产物的稳定性和收率。
在一种优选的实施方式中，萃取处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min。萃取处理的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高环合产物的萃取分离效率，从而有利于提高环合产物的收率。
在一种优选的实施方式中，萃取处理采用萃取剂进行，萃取剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯组成的组中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的萃取剂有利于提高环合产物的萃取分离效率，从而有利于提高环合产物的收率。
在一种优选的实施方式中，第二蒸发浓缩处理的温度为40～70℃，压力为-0.09～-0.06MPa，物料停留时间为2～20min。第二蒸发浓缩处理的温度、压力和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高水分去除率，从而有利于提高第二回收溶剂的纯度和回收利用率。
在一种优选的实施方式中，步骤S4中还包括将溴化产物与第四溶剂进行连续混配的过程，以得到第二混合物，连续混配过程中，溴化产物的进料速率为15～25g/min，第四溶剂进料速率为20～40g/min。采用上述连续混配过程使溴化产物更好地分散在第四溶剂中，有利于提高第二混合物的均一性，从而便于后续进行连续氧化反应。
在一种优选的实施方式中，连续混配过程的温度为20～50℃，物料停留时间为2～30min。连续混配过程的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于使溴化产物更好地分散在第四溶剂中，有利于提高第二混合物的均一性，从而便于后续进行连续氧化反应。
在一种优选的实施方式中，第四溶剂包括但不限于二氯乙烷、乙腈、DMF和1,4-二氧六环组成的组中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的第四溶剂有利于提高溴化产物和氧化剂在第四溶剂中的分散性，从而有利于提高后续进行的连续氧化反应效率。
在一种优选的实施方式中，氧化剂包括但不限于过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和双氧水组成的组中的一种或多种。相比于其它种类，采用上述种类的氧化剂有利于提高连续氧化反应的反应效率。
在一种优选的实施方式中，步骤S4中，第二混合物的进料速率为35～65g/min，氧化剂的进料速率为15～25g/min。第二混合物和氧化剂的进料速率包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续氧化反应的反应效率，有利于提高原料利用率，从而有利于提高氧化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续氧化反应的温度为60～100℃，物料停留时间为0.5～3h。连续氧化反应的温度和时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于连续氧化反应的反应效率，有利于抑制副反应的发生，从而有利于提高氧化产物的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，连续水解反应的过程中，氧化产物的进料速率为50～90g/min，第三碱液的进料速率为25～45g/min，第三碱液中碱的质量浓度为5～20%，第五溶剂的进料速率为1～20g/min。氧化产物、第三碱液、第五溶剂的进料速率及第三碱液中碱的质量浓度包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高原料利用率，有利于提高氧化产物在第五溶剂中的分散性，从而有利于提高水解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续水解反应的温度为50～100℃，物料停留时间为0.5～4h。连续水解反应的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高连续水解反应的反应效率，有利于抑制副反应的发生，从而有利于提高水解产物的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，第一酸化处理的过程中加入酸液，酸液的进料速率为10～40g/min，酸液中酸的质量浓度为5～50%，水解产物体系的进料速率为75～155g/min，第一酸化处理后反应体系的pH为2～4。水解产物体系、酸液的进料速率、酸液中酸的质量浓度及第一酸化处理后反应体系的pH包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于产物充分酸化的同时降低过量的酸的使用，从而有利于提高水解产物的收率的同时降低物料成本。
在一种优选的实施方式中，第一酸化处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min。第一酸化处理的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于充分酸化，从而提高第一酸化产物的收率和生产效率。
在一种优选的实施方式中，第一结晶的过程在纯化溶剂中进行，纯化溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯组成的组中的一种或多种。相比于未加入纯化溶剂，第一结晶的过程中加入上述种类的纯化溶剂有利于改善第一结晶效果，有利于提高后续制得的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的纯度。
在一种优选的实施方式中，第一结晶的温度为0～30℃，物料停留时间为30～180min。第一结晶的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于改善第一结晶效果，从而有利于提高后续制得的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的收率和纯度。
在一种优选的实施方式中，第一干燥的温度为50～90℃，物料停留时间为5～30min。第一干燥的温度和物料停留时间包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于降低目标产物的含水率，从而提高3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的纯度。
本申请第二方面还提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统，如图1所示，该连续合成系统包括：连续肼解反应单元100、连续环合反应单元200、连续溴化反应单元300、连续氧化反应装置400、连续水解反应装置500、第一酸化装置600、第一结晶装置700和第一干燥装置800。连续肼解反应单元100包括连续肼解反应装置110，连续肼解反应装置110设置有固态2,3-二氯吡啶入口101、水合肼入口102、第一溶剂入口103和第一产物体系出口，连续肼解反应单元100设置有第一产物出口；连续环合反应单元200包括连续环合反应装置210，连续环合反应装置210设置有第一产物入口、马来酸二乙酯入口201、第一碱液入口202、第二溶剂入口203和第二产物体系出口，连续环合反应单元200设置有第二产物出口；第一产物入口与第一产物出口通过第一产物输送管路连通；连续溴化反应单元300包括依次连通设置的连续溴化反应装置310、连续中和反应装置320和第一蒸发浓缩装置330；连续溴化反应装置310设置有第二产物入口、溴化剂入口301、第三溶剂入口302和第三产物出口；第二产物入口与第二产物出口连通；连续中和反应装置320设置有第三产物入口、第二碱液入口303和第一混合物出口；第三产物入口与第三产物出口连通；第一蒸发浓缩装置330设置有第一混合物入口、溴化产物出口304和第一回收溶剂出口305，第一回收溶剂出口305与第三溶剂入口302连通；连续氧化反应装置400设置有第二混合物入口、氧化剂入口401和第四产物出口；第二混合物入口用于通入溴化产物与第四溶剂的第二混合物；连续水解反应装置500包括第四产物入口、第三碱液入口501、第五溶剂入口502和水解产物出口；第四产物入口与第四产物出口连通；第一酸化装置600设置有水解产物入口、第一酸液入口601和第一酸化产物出口；水解产物入口与水解产物出口连通；第一结晶装置700设置有第一酸化产物入口和第一结晶产物出口；第一酸化产物入口与第一酸化产物出口连通；第一干燥装置800设置有第一结晶产物入口和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸出口；第一结晶产物入口与第一结晶产物出口连通。
相比于传统间歇合成系统，采用本申请上述连续合成系统能够以固态2,3-二氯吡啶为起始原料连续合成得到目标产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸，该连续合成系统自动化程度高，能够缩短合成周期，减少单独加料所需人工和时间成本，从而提高生产效率，同时该连续合成系统中仅2,3-二氯吡啶为固态原料进料口，其余原料和试剂进料口均为液态方式进料，从而能够提高各原料的利用率，进而提高目标产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的收率。
而且，本申请连续肼解反应装置110设置有固态2,3-二氯吡啶入口101，相比于传统的采用熔融态2,3-二氯吡啶进料的方式，采用固态2,3-二氯吡啶进料能够提高原料进料的安全性。
此外，本申请第一回收溶剂出口305与第三溶剂入口302连通，能够将连续溴化反应后得到的第一回收溶剂返回至连续溴化反应装置310中进行循环利用，能够提高溶剂利用率，减少试剂的浪费，降低生产成本。
在一种优选的实施方式中，第一产物输送管路上设置有依次连通的第二结晶装置120和第二干燥装置130；第二结晶装置120设置有纯化溶剂入口104、液相产物出口105和第二结晶产物出口，液相产物出口105与第一溶剂入口103连通；第二干燥装置130设置有第二结晶产物入口和第一产物入口。依次连通的第二结晶装置120和第二干燥装置130能够使第一产物体系中的肼解产物在纯化溶剂的存在下析出，再经过第二干燥装置130干燥能够去除肼解产物中的水分，从而得到产率和纯度较高的肼解产物。
在一种优选的实施方式中，第一结晶装置700和第二结晶装置120分别独立地包括但不限于卧式平推流反应器或卧式螺杆反应器。相比于其它种类，采用上述种类的结晶设备有利于提高第二结晶的效率，从而提高肼解产物的收率。
在一种优选的实施方式中，第一干燥装置800和第二干燥装置130分别独立地包括但不限于沸腾式干燥机，优选为逆流负压沸腾式干燥机。相比于其它种类，采用上述种类的干燥设备有利于提高第二干燥的处理效果，减少肼解产物中的水分。
在一种优选的实施方式中，连续环合反应单元200还包括依次连通设置的第二酸化装置220、至少一个萃取装置230和第二蒸发浓缩装置240。第二酸化装置220用于对第二产物体系进行第二酸化处理以得到第二酸化产物；第二酸化装置220设置有第二产物体系入口、第二酸液入口204和第二酸化产物出口；第二产物体系入口与第二产物体系出口连通；萃取装置230用于对第二酸化产物进行萃取处理以得到水相和第二产物；萃取装置230设置有第二酸化产物入口、萃取剂入口205、水相出口和第二产物出口；第二酸化产物入口与第二酸化产物出口连通；第二蒸发浓缩装置240用于对有机相进行第二蒸发浓缩处理以得到第二回收溶剂，第二蒸发浓缩装置240设置有有机相入口和第二回收溶剂出口206；有机相入口与有机相出口连通，第二回收溶剂出口206与萃取剂入口205连通。
上述依次连通设置的第二酸化装置220、至少一个萃取装置230和第二蒸发浓缩装置240能够中和反应体系中残留的碱性物质，将环合产物与有机相分离，第二蒸发浓缩装置240能够去除有机相中的水分，从而有利于提高第二回收溶剂的回收利用率。
在一种优选的实施方式中，第一蒸发浓缩装置330包括但不限于薄膜蒸发器或降膜蒸发器。相比于其它种类，采用上述种类的第一蒸发浓缩装置330有利于提高溴化产物的分离效率，从而提高溴化产物的收率，便于后续进行连续氧化反应。
在一种优选的实施方式中，第二蒸发浓缩装置240包括但不限于薄膜蒸发器或降膜蒸发器。相比于其它种类，采用上述种类的第二蒸发浓缩装置240有利于提高有机相中残留水分的去除率，有利于提高第二回收溶剂的回收利用率。
在一种优选的实施方式中，萃取装置230包括但不限于连续萃取柱。相比于其它种类，采用上述种类的萃取装置230有利于提高萃取分离效率，从而有利于提高溴化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续肼解反应装置110和连续溴化反应装置310分别独立地包括但不限于连续柱状反应器或连续釜式反应器。相比于其它种类，采用上述种类的连续肼解反应装置110和连续溴化反应装置310能够实现连续化反应，同时有利于提高连续肼解反应和连续溴化反应的反应效率，从而提高目标产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续环合反应装置210、连续氧化反应装置400、连续水解反应装置500分别独立地包括但不限于连续柱状反应器、连续釜式反应器或连续萃取柱。相比于其它种类，采用上述种类的连续环合反应装置210、连续氧化反应装置400、连续水解反应装置500能够实现连续化反应，同时有利于提高连续环合反应、连续氧化反应及连续水解反应的反应效率，从而提高目标产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续合成系统还包括连续混料装置900，连续混料装置900设置有溴化产物入口901、第四溶剂入口902和第三混合物出口，溴化产物入口901与溴化产物出口304连通，第三混合物出口与第二混合物入口连通。连续混料装置900的设置有利于将溴化产物与第四溶剂预先混合均匀，再参与连续氧化反应，从而有利于提高连续氧化反应的反应效率，有利于提高氧化产物的收率。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
采用如图1所示的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统进行连续合成，合成路线如下：
。
连续合成方法包括：
（1）2,3-二氯吡啶固体以10g/min进料速率、质量浓度为80%的水合肼水溶液以14.8g/min进料速率通入连续固液反应器中，100℃条件下停留并反应5h后，得到含肼解产物的第一产物体系以24.8g/min进料速率通入卧式螺杆反应器中，10℃条件下停留并结晶60min后，以11g/min进料速率溢流至沸腾式干燥机中，设置沸腾式干燥机的温度为70℃，停留并干燥10min后得到3-氯-2-肼基吡啶；测得该3-氯-2-肼基吡啶的收率为96.0%，纯度>98%；
（2）上述制得的3-氯-2-肼基吡啶以8g/min进料速率通入连续反应柱中，同时马来酸二乙酯以11g/min进料速率、质量浓度为10%的乙醇钠乙醇溶液以19.9g/min进料速率分别通入该连续反应柱中，50℃条件下停留并反应1h后，得到的含环合产物的第二产物体系以38.9g/min进料速率通入连续反应釜中，同时将质量浓度为20%的乙酸以20.1g/min进料速率通入该连续反应釜中，30℃条件下停留并酸化20min后，得到的混合体系以59g/min进料速率溢流至连续萃取柱中，同时二氯乙烷以41.3g/min进料速率通入该连续萃取柱中，30℃条件下停留30min后分别得到第二产物（含环合产物）和溶剂相，将该溶剂相以71g/min进料速率通入薄膜蒸发器中，60℃、-0.07MPa条件下蒸发浓缩5min后得到第二回收溶剂，将该第二回收溶剂通入步骤（2）上述连续萃取柱中进行萃取操作；
（3）上述制得的环合产物以42g/min进料速率、三溴氧磷以15g/min进料速率及二氯乙烷以15g/min进料速率通入连续固液反应器中，80℃条件下停留60min后，得到含溴化产物的第三产物体系以70g/min进料速率溢流至两级连续萃取柱中，质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液以33.8g/min进料速率通入连续反应釜中，30℃下停留20min后得到溴化产物与第三溶剂的第一混合物及水相，该第一混合物以62g/min进料速率进入薄膜蒸发器，60℃、-0.08MPa条件下停留10min后得到第一回收溶剂；将该第一回收溶剂全部返回至连续连续固液反应器中进行连续溴化反应；
（4）上述制得的溴化产物以20g/min进料速率、DMF以30g/min进料速率通入连续反应釜中进行连续混配，30℃停留并混配5min后，溴化产物与DMF的混合物以50g/min进料速率通入连续反应柱中，过硫酸铵以18g/min进料速率通入连续反应柱中，80℃停留60min后得到含氧化产物的第四产物体系；
（5）上述第四产物体系以68g/min进料速率、质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液以32g/min进料速率通入连续反应柱中，80℃停留并水解90min后得到的体系以100g/min进料速率通入连续反应釜中，同时质量浓度为10%的盐酸水溶液以30g/min进料速率通入该连续反应釜中，10℃条件下停留并酸化20min后得到的酸化体系pH为3，且以130g/min进料速率通入连续卧螺离心机中，同时甲醇以14.6g/min进料速率通入该连续卧螺离心机中，10℃条件下停留并结晶30min后得到母液和结晶产物；该结晶产物以13g/min进料速率通入沸腾式干燥机中，设置沸腾式干燥机的温度为70℃，停留并干燥10min后以8.6g/min出料速率得到目标产物。该目标产物为3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-羧酸，其含量＞98%，最大单杂＜1%，收率为51.0%；连续总收率为49.7%。
实施例2
采用如图1所示的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统进行连续合成，包括：
（1）同实施例1步骤（1），得到3-氯-2-肼基吡啶；
（2）上述制得的3-氯-2-肼基吡啶以8g/min进料速率通入连续反应柱中，同时马来酸二乙酯以11g/min进料速率、质量浓度为20%的乙醇钠乙醇溶液以10g/min进料速率分别通入该连续反应柱中，50℃条件下停留并反应1.2h后，得到的含环合产物的第二产物体系以29g/min进料速率通入连续反应釜中，同时将质量浓度为10%的乙酸以20.1g/min进料速率通入该连续反应釜中，30℃条件下停留并酸化20min后，得到的混合体系以49g/min进料速率溢流至连续萃取柱中，同时二氯乙烷以41g/min进料速率通入该连续萃取柱中，30℃条件下停留30min后分别得到第二产物（含环合产物）和溶剂相，将该溶剂相以71g/min进料速率通入薄膜蒸发器中，60℃、-0.08MPa条件下蒸发浓缩5min后得到第二回收溶剂，将该第二回收溶剂通入步骤（2）上述连续萃取柱中进行萃取操作；
（3）上述制得的环合产物以36g/min进料速率、三溴氧磷以15g/min进料速率及二氯甲烷以15g/min进料速率通入连续固液反应器中，80℃条件下停留并反应70min后，得到含溴化产物的第三产物体系以64g/min进料速率溢流至一级连续萃取柱中，10%的氢氧化钠水溶液以33g/min进料速率通入连续反应釜中，30℃下停留20min后得到溴化产物与第三溶剂的第一混合物及水相，该第一混合物以60g/min进料速率进入薄膜蒸发器中进行第一蒸发浓缩处理，60℃、-0.08MPa条件下停留10min后得到第一回收溶剂；将该第一回收溶剂全部返回至连续连续固液反应器中进行连续溴化反应；
（4）上述制得的溴化产物以20g/min进料速率、DMF以34g/min进料速率通入连续反应釜中进行连续混配，30℃停留并混配20min后，溴化产物与DMF的混合物以54g/min进料速率通入连续反应柱中，过硫酸钠以19g/min进料速率通入连续反应柱中，80℃停留60min后得到含氧化产物的第四产物体系；
（5）上述第四产物体系以73g/min进料速率、质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液以16g/min进料速率通入连续反应釜中，80℃停留并水解70min后得到的体系以89g/min进料速率通入连续反应釜中，同时10%盐酸水溶液以30g/min进料速率通入该连续反应釜中，5℃条件下停留并酸化20min后得到的酸化体系pH为2，且以129g/min进料速率通入卧式螺杆反应器中，同时甲醇以14.6g/min进料速率通入该卧式螺杆反应器中，5℃条件下停留并结晶30min后得到母液和结晶产物；该结晶产物以13.5g/min进料速率通入沸腾式干燥机中，设置沸腾式干燥机的温度为70℃，停留并干燥10min后以8.8g/min出料速率得到目标产物。该目标产物为3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-羧酸，其含量＞98%，最大单杂＜1%，收率为52.2%；连续总收率为50.1%。
实施例3
与实施例1的区别在于：未对溶剂进行回收，即对步骤（3）中得到的有机相进行废物排放。
实施例4
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的物料停留时间为2min。
实施例5
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的物料停留时间为20min。
实施例6
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的物料停留时间为1.5min。
实施例7
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的温度为40℃，压力为-0.09MPa。
实施例8
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的温度为70℃，压力为-0.06MPa。
实施例9
与实施例1的区别在于：第一蒸发浓缩处理的温度为35℃，压力为-0.05MPa。
实施例10
与实施例1的区别在于：步骤（1）中结晶的温度为0℃，物料停留时间为30min，干燥后得到3-氯-2-肼基吡啶。
实施例11
与实施例1的区别在于：步骤（1）中结晶的温度为30℃，物料停留时间为180min，干燥后得到3-氯-2-肼基吡啶。
实施例12
与实施例1的区别在于：步骤（1）中结晶的温度为40℃，物料停留时间为210min，干燥后得到3-氯-2-肼基吡啶。
实施例13
与实施例1的区别在于：步骤（1）中干燥的温度为50℃，物料停留时间为30min。
实施例14
与实施例1的区别在于：步骤（1）中干燥的温度为90℃，物料停留时间为5min。
实施例15
与实施例1的区别在于：步骤（1）中干燥的温度为40℃，物料停留时间为40min。
实施例16
与实施例1的区别在于：步骤（1）中，2,3-二氯吡啶固体与第一溶剂（水合肼和水）的进料速率之比为10:1。
实施例17
与实施例1的区别在于：步骤（1）中，2,3-二氯吡啶固体与第一溶剂（水合肼和水）的进料速率之比为10:8。
实施例18
与实施例1的区别在于：步骤（1）中连续固液反应器中2,3-二氯吡啶固体和水合肼的物料停留时间为3h，连续肼解反应的温度为110℃。
实施例19
与实施例1的区别在于：步骤（1）中连续固液反应器中2,3-二氯吡啶固体和水合肼的物料停留时间为8h，连续肼解反应的温度为60℃。
实施例20
与实施例1的区别在于：步骤（1）中连续固液反应器中2,3-二氯吡啶固体和水合肼的物料停留时间为12h，连续肼解反应的温度为40℃。
实施例21
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，3-氯-2-肼基吡啶以6g/min进料速率、马来酸二乙酯以8g/min进料速率、10%乙醇钠乙醇溶液以15g/min进料速率通入连续反应柱中进行连续环合反应。
实施例22
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，3-氯-2-肼基吡啶以10g/min进料速率、马来酸二乙酯以20g/min进料速率、10%乙醇钠乙醇溶液以30g/min进料速率通入连续反应柱中进行连续环合反应。
实施例23
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，3-氯-2-肼基吡啶以12g/min进料速率、马来酸二乙酯以7g/min进料速率、10%乙醇钠乙醇溶液以12g/min进料速率通入连续反应柱中进行连续环合反应。
实施例24
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，连续环合反应的温度为70℃，物料停留时间为0.5h。
实施例25
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，连续环合反应的温度为40℃，物料停留时间为2h。
实施例26
与实施例1的区别在于：步骤（2）中，连续环合反应的温度为35℃，物料停留时间为2.5h。
实施例27
与实施例1的区别在于：步骤（3）中环合产物以35g/min进料速率、三溴氧磷以10g/min进料速率及二氯乙烷以10g/min进料速率通入连续固液反应器中进行连续溴化反应。
实施例28
与实施例1的区别在于：步骤（3）中环合产物以45g/min进料速率、三溴氧磷以15g/min进料速率及二氯乙烷以15g/min进料速率通入连续固液反应器中进行连续溴化反应。
实施例29
与实施例1的区别在于：步骤（3）中环合产物以50g/min进料速率、三溴氧磷以9g/min进料速率及二氯乙烷以9g/min进料速率通入连续固液反应器中进行连续溴化反应。
实施例30
与实施例1的区别在于：步骤（3）中，连续溴化反应的温度为90℃，物料停留时间为0.5h。
实施例31
与实施例1的区别在于：步骤（3）中，连续溴化反应的温度为40℃，物料停留时间为2h。
实施例32
与实施例1的区别在于：步骤（3）中，连续溴化反应的温度为35℃，物料停留时间为3h。
对比例1
与实施例1的区别在于：采用间歇法制备3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-羧酸。
对比例2
与实施例1的区别在于：未对溶剂进行回收，即对步骤（2）中得到的有机相进行废物排放。
表1中总结了上述全部实施例和对比例中3-氯-2-肼基吡啶的收率、目标产物的收率和连续总收率。
表1
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：相比于传统间歇制备方法，本申请提供的连续合成方法能够缩短目标产物的合成周期，减少单独加料所需人工和时间成本，从而提高生产效率，同时该连续合成方法中仅2,3-二氯吡啶为固态方式进料，其余原料和试剂均为液态方式进料，从而能够提高各原料的利用率，进而提高目标产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的收率。而且，相比于传统的采用熔融态2,3-二氯吡啶进料的方式，采用固态2,3-二氯吡啶进料能够提高原料进料的安全性。
此外，将连续溴化反应后得到的回收溶剂返回至连续溴化反应装置310中进行循环利用，能够提高第三溶剂的利用率，减少试剂的浪费，降低生产成本。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (21)
1.一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成方法，其特征在于，所述连续合成方法包括：
步骤S1，在连续肼解反应装置中，使固态2,3-二氯吡啶和水合肼在第一溶剂中进行连续肼解反应，得到含肼解产物的第一产物体系；
步骤S2，将所述肼解产物、马来酸二乙酯、第一碱液及第二溶剂通入连续环合反应装置中进行连续环合反应，得到含环合产物的第二产物体系；
步骤S3，将所述环合产物、溴化剂及第三溶剂通入连续溴化反应装置中进行连续溴化反应，得到含溴化产物的第三产物体系；将所述第三产物体系与第二碱液通入连续中和反应装置中进行连续中和反应，得到溴化产物与第三溶剂的第一混合物；将所述第一混合物通入第一蒸发浓缩装置中进行第一蒸发浓缩处理，得到所述溴化产物和第一回收溶剂；将至少部分所述第一回收溶剂返回至所述连续溴化反应装置中；
步骤S4，将所述溴化产物与第四溶剂的第二混合物、及氧化剂通入连续氧化反应装置中进行连续氧化反应，得到含氧化产物的第四产物体系；
步骤S5，将所述氧化产物、第三碱液与第五溶剂通入连续水解反应装置中进行连续水解反应，得到含所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的水解产物体系；依次对所述水解产物体系进行第一酸化处理、第一结晶和第一干燥，得到所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。
2.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述第一蒸发浓缩处理的温度为40～70℃，压力为-0.09～-0.06MPa，物料停留时间为2～20min。
3.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续肼解反应与所述连续环合反应之间还包括对所述第一产物体系依次进行第二结晶和第二干燥，得到所述肼解产物；将至少部分所述第二结晶得到的液相产物返回至所述步骤S1中回用。
4.根据权利要求3所述的连续合成方法，其特征在于，所述第二结晶的温度为0～30℃，物料停留时间为30～180min；和/或，
所述第二结晶的过程在纯化溶剂中进行，所述纯化溶剂选自水合肼、水和吡啶组成的组中的一种或多种；所述第一产物体系的进料速率与所述纯化溶剂的进料速率之比为（20～40）:（1～10）；和/或，
所述第二干燥的温度为50～90℃，物料停留时间为5～30min。
5.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述固态2,3-二氯吡啶的进料速率为10～15g/min，所述水合肼的进料速率为10～25g/min，所述固态2,3-二氯吡啶的进料速率与所述第一溶剂的进料速率之比为（10～15）:（1～5）；和/或，
所述连续肼解反应的温度为60～110℃，物料停留时间为3～8h；和/或，
所述第一溶剂选自水和/或吡啶。
6.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述肼解产物的进料速率为6～10g/min，所述马来酸二乙酯的进料速率为8～20g/min，所述第一碱液的进料速率为15～30g/min，所述第一碱液中碱的质量浓度为5～50%，所述第二溶剂的进料速率为1～15g/min；和/或，
所述连续环合反应的温度为40～70℃，物料停留时间为0.5～2h；和/或，
所述第一碱液选自甲醇钠、乙醇钠和氢氧化锂组成的组中的一种或多种形成的水溶液；和/或，
所述第二溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续溴化反应的过程中，所述环合产物的进料速率为35～45g/min，所述溴化剂的进料速率为10～15g/min，所述第三溶剂的进料速率为10～20g/min；和/或，
所述连续溴化反应的温度为40～90℃，物料停留时间为0.5～2h；和/或，
所述溴化剂选自三溴化磷、溴素和三溴氧磷组成的组中的一种或多种；和/或，
所述第三溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF和1,4-二氧六环中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续中和反应的过程中，所述第三产物体系的进料速率为55～80g/min，所述第二碱液的进料速率为25～40g/min，所述第二碱液中碱的质量浓度为5～30%；和/或，
所述连续中和反应的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min；和/或，
所述第二碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠组成的组中的一种或多种形成的水溶液。
9.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续环合反应与所述连续溴化反应之间还包括依次对所述第二产物体系进行第二酸化处理、至少一次萃取处理及第二蒸发浓缩处理，得到第二回收溶剂；将至少部分所述第二回收溶剂返回至所述萃取处理过程。
10.根据权利要求9所述的连续合成方法，其特征在于，所述第二酸化处理的过程中加入酸液，所述酸液的进料速率为15～40g/min，所述酸液中酸的质量浓度为5～50%，所述第二酸化处理后反应体系的pH为6～8；和/或，
所述第二酸化处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min；和/或，
所述萃取处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min；和/或，
所述萃取处理采用萃取剂进行，所述萃取剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯组成的组中的一种或多种；和/或，
所述第二蒸发浓缩处理的温度为40～70℃，压力为-0.09～-0.06MPa，物料停留时间为2～20min。
11.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述步骤S4中还包括将所述溴化产物与所述第四溶剂进行连续混配的过程，以得到所述第二混合物，所述溴化产物的进料速率为15～25g/min，所述第四溶剂的进料速率为20～40g/min，所述连续混配过程的温度为20～50℃，物料停留时间为2～30min；和/或，
所述第四溶剂选自二氯乙烷、乙腈、DMF和1,4-二氧六环组成的组中的一种或多种；和/或，
所述氧化剂选自过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和双氧水组成的组中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的连续合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述第二混合物的进料速率为35～65g/min，所述氧化剂的进料速率为15～25g/min；和/或，所述连续氧化反应的温度为60～100℃，物料停留时间为0.5～3h。
13.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续水解反应的过程中，所述氧化产物的进料速率为50～90g/min，所述第三碱液的进料速率为25～45g/min，所述第三碱液中碱的质量浓度为5～20%，所述第五溶剂的进料速率为1～20g/min；和/或，
所述连续水解反应的温度为50～100℃，物料停留时间为0.5～4h。
14.根据权利要求13所述的连续合成方法，其特征在于，所述第一酸化处理的过程中加入酸液，所述酸液的进料速率为10～40g/min，所述酸液中酸的质量浓度为5～50%，所述水解产物体系的进料速率为75～155g/min，所述第一酸化处理后反应体系的pH为2～4；和/或，
所述第一酸化处理的温度为0～50℃，物料停留时间为10～60min；和/或，
所述第一结晶的过程中在纯化溶剂中进行，所述纯化溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯组成的组中的一种或多种；和/或，
所述第一结晶的温度为0～30℃，物料停留时间为30～180min；和/或，
所述第一干燥的温度为50～90℃，物料停留时间为5～30min。
15.一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的连续合成系统，其特征在于，所述连续合成系统包括：
连续肼解反应单元（100），包括连续肼解反应装置（110），所述连续肼解反应装置（110）设置有固态2,3-二氯吡啶入口（101）、水合肼入口（102）、第一溶剂入口（103）和第一产物体系出口，所述连续肼解反应单元（100）设置有第一产物出口；
连续环合反应单元（200），包括连续环合反应装置（210），所述连续环合反应装置（210）设置有第一产物入口、马来酸二乙酯入口（201）、第一碱液入口（202）、第二溶剂入口（203）和第二产物体系出口，所述连续环合反应单元（200）设置有第二产物出口；所述第一产物入口与所述第一产物出口通过第一产物输送管路连通；
连续溴化反应单元（300），包括依次连通设置的；
连续溴化反应装置（310），所述连续溴化反应装置（310）设置有第二产物入口、溴化剂入口（301）、第三溶剂入口（302）和第三产物出口；所述第二产物入口与所述第二产物出口连通；
连续中和反应装置（320），所述连续中和反应装置（320）设置有第三产物入口、第二碱液入口（303）和第一混合物出口；所述第三产物入口与所述第三产物出口连通；
第一蒸发浓缩装置（330），所述第一蒸发浓缩装置（330）设置有第一混合物入口、溴化产物出口（304）和第一回收溶剂出口（305），所述第一回收溶剂出口（305）与所述第三溶剂入口（302）连通；
连续氧化反应装置（400），所述连续氧化反应装置（400）设置有第二混合物入口、氧化剂入口（401）和第四产物出口；所述第二混合物入口用于通入溴化产物与第四溶剂的第二混合物；
连续水解反应装置（500），所述连续水解反应装置（500）包括第四产物入口、第三碱液入口（501）、第五溶剂入口和水解产物出口；所述第四产物入口与所述第四产物出口连通；
第一酸化装置（600），所述第一酸化装置（600）设置有水解产物入口、第一酸液入口（601）和第一酸化产物出口；所述水解产物入口与所述水解产物出口连通；
第一结晶装置（700），所述第一结晶装置（700）设置有第一酸化产物入口和第一结晶产物出口；所述第一酸化产物入口与所述第一酸化产物出口连通；
第一干燥装置（800），所述第一干燥装置（800）设置有第一结晶产物入口和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸出口；所述第一结晶产物入口与所述第一结晶产物出口连通。
16.根据权利要求15所述的连续合成系统，其特征在于，所述第一产物输送管路上设置有依次连通的第二结晶装置（120）和第二干燥装置（130）；所述第二结晶装置（120）设置有纯化溶剂入口（104）、液相产物出口（105）和第二结晶产物出口，所述液相产物出口（105）与所述第一溶剂入口（103）连通；所述第二干燥装置（130）设置有第二结晶产物入口和所述第一产物入口。
17.根据权利要求16所述的连续合成系统，其特征在于，所述第一结晶装置（700）和所述第二结晶装置（120）分别独立地选自卧式平推流反应器或卧式螺杆反应器；和/或，所述第一干燥装置（800）和所述第二干燥装置（130）分别独立地选自沸腾式干燥机。
18.根据权利要求15所述的连续合成系统，其特征在于，所述连续环合反应单元（200）还包括依次连通设置的：
第二酸化装置（220），用于对第二产物体系进行第二酸化处理以得到第二酸化产物；所述第二酸化装置（220）设置有第二产物体系入口、第二酸液入口（204）和第二酸化产物出口；所述第二产物体系入口与所述第一产物体系出口连通；
至少一个萃取装置（230），用于对所述第二酸化产物进行萃取处理以得到水相和第二产物；所述萃取装置（230）设置有第二酸化产物入口、萃取剂入口（205）、水相出口和所述第二产物出口；所述第二酸化产物入口与所述第二酸化产物出口连通；
第二蒸发浓缩装置（240），用于对有机相进行第二蒸发浓缩处理以得到第二回收溶剂，所述第二蒸发浓缩装置（240）设置有有机相入口和第二回收溶剂出口（206）；所述有机相入口与所述有机相出口连通，所述第二回收溶剂出口（206）与所述萃取剂入口（205）连通。
19.根据权利要求18所述的连续合成系统，其特征在于，所述第一蒸发浓缩装置（330）和所述第二蒸发浓缩装置（240）各自独立地选自薄膜蒸发器或降膜蒸发器；和/或，所述萃取装置（230）选自连续萃取柱。
20.根据权利要求15所述的连续合成系统，其特征在于，所述连续肼解反应装置（110）和所述连续溴化反应装置（310）分别独立地选自连续柱状反应器或连续釜式反应器；和/或，
所述连续环合反应装置（210）、所述连续氧化反应装置（400）、所述连续水解反应装置（500）分别独立地选自连续柱状反应器、连续釜式反应器或连续萃取柱。
21.根据权利要求15所述的连续合成系统，其特征在于，所述连续合成系统还包括连续混料装置（900），所述连续混料装置（900）设置有溴化产物入口（901）、第四溶剂入口（902）和第三混合物出口，所述溴化产物入口（901）与所述溴化产物出口（304）连通，所述第三混合物出口与所述第二混合物入口连通。
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