KR101496272B1 - 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아민 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 및 다른 대사 질환과 같은 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 2(BACE2) 억제 특성을 갖는 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아민 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 내지 R9는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 BACE2 억제 활성을 갖고, 이에 따라 2형 당뇨병 및 다른 대사 질환과 같은 질병 및 질환의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
2형 당뇨병(T2D)은 불량한 혈액-글루코스 조절 및 고혈당증을 야기하는 췌장 β-세포로부터의 부적절한 인슐린 분비 및 인슐린 내성에 의해 유발된다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812]). T2D를 앓는 환자는 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 소정 범위의 관련 복합증, 예컨대 당뇨병성 신장병, 망막병증 및 심혈관 질병의 증가된 위험을 갖는다. 2000년에, 추정 1억 7천 1백만명의 사람이 병태를 가졌고, 이러한 수치는 2030년까지 2배가 되어 주요한 건강 문제가 될 것으로 예측되었다(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053]). T2D의 유행의 증가는 세계 인구의 앉아서 하는 생활의 증가 및 고-에너지 식품 섭취와 관련이 있다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787]).
β-세포 파괴 및 인슐린 분비 및 고혈당증의 결과적인 현저한 감소는 T2D의 발생을 표시한다. 대부분의 현재 치료법은 명시적인 T2D를 특징짓는 β-세포 질량의 손실을 예방하지 못한다. 그러나, GLP-1 유사체, 개스트린 및 다른 약품에 의한 최근 개발은 β-세포의 보존 및 증식이 달성가능하고, 개선된 글루코스 내성 및 명시적인 T2D로의 보다 느린 진행을 나타낸다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-28]1).
Tmem27이 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397]) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384])를 촉진하는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은 전장 세포성 Tmem27의 분해로부터 유발되어 β-세포의 표면으로부터 구성적으로 흘려진 42 kDa 막 당단백질이다. 유전자이식 마우스에서의 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유발된 비만 DIO 모델에서의 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포를 사용함)에서의 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 증식률을 감소시키고, 이는 β-세포 질량의 조절에서 Tmem27에 대한 역할을 나타낸다.
동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제는 증식을 또한 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운과 조합된 BACE2 억제는 낮은 증식률을 야기한다. 따라서, BACE2는 Tmem27의 분해의 역할을 하는 프로테아제인 것으로 결론지어진다. 또한, 시험관내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초한 펩티드를 분리한다. 밀접하게 관련된 프로테아제 BACE1은 이러한 펩티드를 분리하지 못하고, BACE1 단독의 선택적인 억제는 β-세포의 증식을 강화시키지 못한다.
밀접한 동족체 BACE2는 막-결합된 아스파틸 프로테아제이고, 인간 췌장 β-세포에서 Tmem27과 함께 위치된다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251]). APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619]), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995]) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 또한 공지되어 있다. ACE2를 분해할 수 있는 능력은 고혈압의 조절에서 BACE2의 가능성 있는 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는 β-세포 질량을 보존하고 회복하며 전-당뇨병 및 당뇨병 환자에서의 인슐린 분리를 자극하는 잠재력에 의한 T2D에 대한 치료법으로서 제안된다. 따라서, 본 발명의 목적은 당해 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 강화된 치료 및 약리 특성을 갖는 선택적인 BACE2 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은, 특히 BACE2의 억제와 관련된 질병, 예컨대 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 물질로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 BACE2 억제 특성을 갖는 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제, 이러한 약제의 제조 방법, 및 2형 당뇨병과 같은 질병의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 설명된다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 바람직하다. 더욱 구체적으로, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 구체적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 구체적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1-7 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 구체적으로 메틸 및 에틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 기 R'-O-(이때, R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 정의된 의미를 가짐)이다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 기, 예컨대 단환형 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 및 이환형 기, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 바이사이클로[3.1.0]헥실을 나타낸다. 구체적으로, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 의미한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 더욱 구체적으로 플루오로로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 더욱 구체적으로 플루오로로 대체된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 할로겐화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시할로겐알킬" 또는 "하이드록시-할로겐-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되고 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 특히 바람직한 하이드록시할로겐알킬 기는 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-프로필이다.
용어 "저급 알콕시-저급 할로겐알킬" 또는 "C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 저급 알콕시 기, 구체적으로 메톡시로 대체되고, 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 고리 원자에 결합된 기 "=O"를 의미한다.
용어 "카복실"은 기 -COOH를 의미한다.
용어 "저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 카복실 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 특히 바람직한 저급 카복실알킬 기는 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이다.
용어 "저급 알콕시카보닐" 또는 "C1-7-알콕시카보닐"은 기 -COOR(이때, R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 정의된 의미를 가짐)을 지칭한다. 특히 바람직한 저급 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
용어 "저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 특히 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
용어 "저급 알킬카보닐" 또는 "C1-7-알킬카보닐"은 기 -CO-R(이때, R은 상기 정의된 저급 알킬 기, 구체적으로 메틸임)을 지칭한다.
"저급 알킬카보닐옥시" 또는 "C1-7-알킬카보닐옥시"는 기 -O-CO-R(이때, R은 상기 정의된 저급 알킬 기, 구체적으로 메틸임)을 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 구체적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 단환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 아릴 기는 페닐 및 나프틸이다. 구체적으로, 아릴은 페닐을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 피롤릴, 푸릴, 티엔일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 티아졸릴을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 1 또는 2개의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는, 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 이환형 방향족 또는 부분 불포화 기, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조[b]티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린일을 지칭한다. 구체적으로, 헤테로아릴 기는 티엔일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조[b]티엔일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일, 더욱 구체적으로 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미딘일, 가장 구체적으로 피리딜을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 에컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로-아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 숙신산 또는 살리실산에 의한 산 부가 염이다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도되는 염은, 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 폼에이트 염 또는 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조 방법의 과정에 수행될 수 있고, 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 특성의 결과(수화)로서 수행될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능한 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 특성의 특정 성분을 포함하는 제품, 및 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품을 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 선택적인 담체를 포함하는 제품, 및 2개 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 제품을 포함한다.
용어 "억제제"는 특정 수용체로의 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 이를 감소시키거나, 방해하거나, 특정 단백질의 억제를 감소시키거나, 예방하는 화합물을 나타낸다.
용어 "50% 억제 농도"(IC50)는 시험관내 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 보다 높은 값이 지수함수적으로 보다 큰 효능을 나타내는 pIC50 값(-log IC50)으로 로그함수적으로 전환될 수 있다. IC50 값이 절대적이지는 않지만, 실험 조건, 예컨대 사용된 농도에 따라 변할 수 있다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방적식에 의해 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화도를 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석에 의해 측정되고, 특정 억제제가 어떠한 경쟁 리간드(예컨대, 방사리간드)도 존재하지 않는 경우 수용체의 50%를 차지하는 농도와 동일하다. Ki 값은 보다 높은 값이 지수함수적으로 보다 큰 효능을 나타내는 pKi 값(-log Ki)으로 로그함수적으로 전환될 수 있다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하는 대상에게 투여되는 경우, 질병 상태의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 중증도 또는 치료될 질병, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 관여하는 의학 또는 수의학 실무자의 판단 및 다른 인자에 따라 변할 수 있다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기술된"은, 변수를 수식하는 경우, 변수의 광범위한 정의, 및 존재하는 경우 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은, 화학 반응을 수식하는 경우, 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 조합에 의해 직접적으로 생성될 필요가 없음, 즉, 궁극적으로 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 생성하는 혼합물중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 인정되어야 한다.
용어 "방향족"은 문헌, 구체적으로 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 방향성의 전통적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학 제품을 제형화하는데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장화제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 이의 원자의 결합 성질 또는 순서, 또는 공간에서의 이의 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서의 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 지칭되고, 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 지칭되거나, 종종 광학 이성질체로 지칭된다. 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 C 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, R5는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 m이 2 또는 3인 -(CH2)m-이고, 이에 따라 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R9는 -(CO)-R10 또는 -R11이고;
R10은 C1-7-알킬; 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12가 수소 또는 C1-7-알킬이고, m이 0, 1 또는 2인 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13이 수소 또는 C1-7-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 -(CHR13)n-헤테로사이클릴; 및 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -CH(OH)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C1-7-알킬; 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, -SO2-C1-7-알킬, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 -(CHR16)s-아릴; 및 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알킬-카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17이 수소 또는 C1-7-알킬이고, t가 0, 1 또는 2인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은
R1이 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3이 이들이 부착된 C 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4가 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, R5가 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5가 m이 2 또는 3인 -(CH2)m-이고, 이에 따라 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R9가 -(CO)-R10 또는 -R11이고;
R10이, 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12가 수소 또는 C1-7-알킬이고, m이 0, 1 또는 2인 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13이 수소 또는 C1-7-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 -(CHR13)n-헤테로사이클릴; 및 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -CH(OH)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11이 C1-7-알킬; 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 -(CHR16)s-아릴; 및 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t가 0, 1 또는 2인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 C1-7-알킬인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 C1-7-알킬인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 메틸인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R4가 C1-7-알킬인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R4가 메틸인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 할로겐인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5가 할로겐인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5가 플루오로인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R6, R7 및 R8이 수소인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R9가 -(CO)-R10이고, R10이 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12는 수소 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1 또는 2이다), 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬, -(CHR13)n-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13은 수소 또는 C1-7-알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다), 및 -CH(OH)-페닐(이때, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되는. 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R10이 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12는 수소 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1 또는 2이다)인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R10이 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬 및 C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R10이 사이클로알킬이 1 또는 2개의 할로겐-C1-7-알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않고, m이 0인 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬; 및 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R10이 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판일, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸 또는 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-에틸인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R9가 R11이고; R11이 C1-7-알킬; -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다); 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다); -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다); 및 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다); C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다); -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다); 및 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17은 수소 또는 C1-7-알킬이고, t는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다)인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 및 -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다)인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17은 수소 또는 C1-7-알킬이고, t는 0, 1 또는 2이다)인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소이고, p는 0 또는 1이다); -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않고, R15는 수소이고, q는 0 또는 1이다); -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, s는 0이다); 및 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17은 수소 또는 C1-7-알킬이고, t는 0 또는 1이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R11이 테트라하이드로-푸릴, 테트라하이드로-피란일, 2,2-다이플루오로-사이클로프로필-메틸, 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일, 테트라하이드로-푸릴-메틸, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴-메틸, 1-메틸-1H-피라졸릴, 5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 5-메틸-이속사졸-3-일-메틸, 피리딘일, 1-(2H-피라졸릴)-에틸, 2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐, 1-(5-메틸-2H-피라졸릴)-에틸, 4-클로로-2H-피라졸릴, 시아노-사이클로펜틸 또는 1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오페닐인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
1-시아노-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(1S,2S)-2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
(1S,3R,5R,6S)-2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(1S,3R,5R,6S)-에틸 2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-페닐사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-((2R,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메톡시)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,4,5-트라이메틸페닐-아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-플루오로페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥실아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(네오펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(o-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(p-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(C-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-에틸아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-하이드록시-4,4-다이메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메톡시-(4-트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,6-트라이메틸-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(7-플루오로-크로만-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤조티아졸-2-일-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(3-에틸-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(7-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(C-사이클로부틸메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조산;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-플루오로벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조산;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2-메틸벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메톡시)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,5-다이플루오로벤조니트릴;
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드;
(S)-6-[5-(1-아세틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-메틸 3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트;
(S)-메틸-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트;
(S)-N-(2'-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-6-일)-1-(트라이플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로펜틸아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로부탄카복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터;
1-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-인단-4-카복실산;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((4S,5R)-2-아미노-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-사이클로펜틸)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-아세트산;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴;
4-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-3-클로로-벤조니트릴;
5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2-메틸-벤조니트릴;
아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-하이드록시-2-페닐-프로피온아미드;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온아미드; 및
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-이소부티르아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
1-시아노-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로피온아미드;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-프로피온아미드;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드;
(R)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
(S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((4S,5R)-2-아미노-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드;
(S)-N-(2'-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-6-일)-1-(트라이플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-사이클로프로판카복스아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸사이클로프로판카복스아미드;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미드;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시프로판아미드;
(S)-2-아미노-6-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로펜틸아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필아세트아미드;
(S)-2-아미노-6-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-페닐사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온,
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥실아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,6-트라이메틸-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(7-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(C-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3;5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(o-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(네오펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-아세트산;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(p-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-플루오로페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(C-사이클로부틸메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메톡시)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-에틸아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메톡시-(4-트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(1S,3R,5R,6S)-에틸 2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(3-에틸-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-사이클로펜틸)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-아세트산;
(1S,3R,5R,6S)-2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-메틸 3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트;
(S)-메틸-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트;
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤조티아졸-2-일-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조산;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조산;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
1-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-인단-4-카복실산;
(S)-6-[5-(1-아세틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-하이드록시-2-페닐-프로피온아미드;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(7-플루오로-크로만-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온아미드;
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
(S)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온; 및
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,4,5-트라이메틸페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴; 및
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 C 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, R5는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 m이 2 또는 3인 -(CH2)m-이고, 이에 따라 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R9는 -(CO)-R10 또는 -R11이고;
R10은 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12가 수소 또는 C1-7-알킬이고, m이 0, 1 또는 2인 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13이 수소 또는 C1-7-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 -(CHR13)n-헤테로사이클릴; 및 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -CH(OH)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C1-7-알킬; 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 -(CHR16)s-아릴; 및 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t가 0, 1 또는 2인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 R1이 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 R1이 C1-7-알킬, 더욱 구체적으로 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인 화합물이다. 구체적으로, 본 발명은 R2 및 R3이 C1-7-알킬인 화합물, 더욱 구체적으로 R2 및 R3이 메틸인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R2 및 R3이 수소인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, R4가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R4 및 R5가 함께 -(CH2)m-이고, m이 2 또는 3이고, 이에 따라 고리를 형성하는 화합물이다. 구체적으로, m은 2이다.
본 발명은 또한 R5가 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, R5는 할로겐, 더욱 구체적으로 플루오로이다.
R6, R7 및 R8은 수소 또는 할로겐이다. 구체적으로, 본 발명은 R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 R9가 -(CO)-R10이고; R10이 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12는 수소 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1 또는 2이다); 할로겐-C1-7-알킬; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; -(CHR13)n-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13은 수소 또는 C1-7-알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다) 및 -CH(OH)-페닐(이때, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 본 발명은 R9가 -(CO)-R10이; R10이 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12는 수소 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1 또는 2이다); -(CHR13)n-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R13은 수소 또는 C1-7-알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다); 및 -CH(OH)-페닐(이때, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 구체적인 군은 R10이 -(CHR12)m-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R12는 수소 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1 또는 2이다)인 화합물이다. 더욱 구체적으로, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적으로, m은 0 또는 1이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R10이 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R9가 R11이고; R11이 C1-7-알킬; -(CHR14)p-C3 -7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1 -7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다); 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다); -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다); 및 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
따라서, 본 발명은 또한 R9가 R11이고; R11이 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다); C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다); -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다); 및 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 군에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 R9가 R11이고; R11이 -(CHR14)p-C3 -7-사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 C1 -7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14는 수소 또는 C1-7-알킬, 구체적으로 수소이고, p는 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, p는 0 또는 1이다. 더욱 구체적으로, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[3.1.0]헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 R9가 R11이고; R11이 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 및 -(CHR15)q-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
구체적으로, R11은 -(CHR15)q-헤테로사이클릴이고, 이때, 헤테로사이클릴은 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 2,3-다이하이드로-1H-인돌릴, 크로만일 및 2,3-다이하이드로-1H-벤조[b]티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15는 수소 또는 C1-7-알킬이고, q는 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 R9가 R11이고; R11이 -(CHR16)s-아릴(이때, 아릴은 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16은 수소 또는 C1-7-알킬이고, s는 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다른 화학식 I의 화합물은 R9가 R11이고; R11이 -(CHR17)t-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t는 0, 1 또는 2이다)인 화합물이다.
구체적으로, R11은 -(CHR17)t-헤테로아릴이고, 이때, 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, t는 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 R9가 R11이고; R11이 C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 또한 개별적으로 본 발명의 화합물을 구성한다.
구체적으로, 본 발명은 HCl, 폼산 및 트라이플루오로-아세트산(CF3COOH)과의 화학식 I의 화합물의 염, 즉, 클로라이드 염, 폼에이트 염 및 트라이플루오로아세테이트 염에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 하기 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
1-시아노-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(R)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((4S,5R)-2-아미노-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(2'-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-6-일)-1-(트라이플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드,
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염; 및
(S)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염; 및
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온.
당업자는 화학식 I의 화합물이 호변이성질체 형태, 예를 들어 하기 화학식 Ic의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다:
[화학식 Ic]
모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정될 것이다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 제공할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가의 양상은 (a) 하기 화학식 II의 아민을 염기성 조건하에 커플링제의 존재하에 하기 화학식 III의 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하고, 화학식 IV의 화합물을 산으로 탈보호하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계; (b) 하기 화학식 V의 아민을 보로하이드라이드 및 산의 존재하에 하기 화학식 VI의 카보닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (c) 하기 화학식 VII의 브로마이드를 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하고, 화학식 IX의 화합물을 산으로 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 Ia]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 Ib]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
R11-NH2
[화학식 IX]
상기 식에서,
R1 내지 R8, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같고;
Prot는 아미노 보호기이고;
R 및 R'는 카보닐 작용기의 탄소 원자와 함께 잔기 R11을 형성한다.
본원에 정의된 용어 "아미노 보호기"는 화합물과의 다른 작용기를 반응시키면서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 적합한 아미노 보호기는 폼일, 벤질 및 에스터 기, 예컨대 벤질옥시카보닐("Cbz"), 9-플루오렌일메톡시-카보닐("FMOC"), tert-부톡시카보닐("BOC") 및 알릴옥시카보닐, 및 아릴설포닐 유도체, 예컨대 파라-톨루엔설포닐, 벤질설포닐 및 페닐설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아미노 보호기의 선택 및 사용(첨가 및 후속 제거)은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3r edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999]에 기술되어 있다. 특히 적합한 아미노 보호기는 BOC이다.
적절한 커플링제는 카보다이이미드 또는 우로늄 염, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)이다. 용어 "염기성 조건하에"는 염기, 바람직하게는 알킬아민, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3차 아민, 예컨대 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재를 의미한다. 반응은 0℃ 내지 상온의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아미드(DMF) 또는 다이메틸아세트아미드(DMAc)중에서 수행된다.
탈보호에 적합한 산은 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥산과 같은 용매중 무기 산, 예컨대 황산 또는 염산, 구체적으로 염산, 또는 탄소산, 예컨대 순수한 트라이플루오로-아세트산이다.
"보로하이드라이드의 존재하에"는 상기 정의된 선택적인 공정 (b)에서의 환원적 아민화가 THF 또는 다이클로로에탄과 같은 용매중에서 산, 예컨대 탄소산, 예컨대 아세트산의 존재하에 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드(선택적으로 ZnCl2에 의해 개질됨) 또는 특히 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 데카보란에 의해 달성될 수 있음을 의미한다. 통상적으로 20 내지 50℃의 온도가 사용된다.
상기 정의된 선택적인 공정 (c)에서 사용된 Pd 촉매는 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(XPhos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 바람직하게는 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(tBuXphos) 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2`-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(Davephos)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 커플링은 Cs2CO3, K2CO3, K3PO4, NaOPh, 또는 특히 t-BuONa와 같은 염기의 존재하에 100 내지 110℃까지의 가열하에 수행된다. 적합한 용매는 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, tBuOH 및 구체적으로 톨루엔을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 따라 수득될 수 있는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체성 혼합물 및 개별적인 부분입체 이성질체로서 생성될 수 있다. 부가적인 비대칭 중심이 분자상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물내의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함함을 의미한다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피적 분리가 본원에 개시된 방법을 적절히 개질함으로써 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은 필요에 따라 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어, 개별적인 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체 이성질체성 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별적인 부분입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법 및 과정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 A의 설피닐 이민이 아릴 케톤 및 설핀아미드, 예컨대, 알킬 설핀아미드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드를 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 루이스산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 더욱 바람직하게는 티타늄(IV)에톡사이드의 존재하에 축합시킴으로써, 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게 제조될 수 있다.
설핀아미드 에스터 B로의 설피닐 이민 A의 전환은 상기 문헌[Tang & Ellman]에 기술된 바와 같이 키랄 지향 기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 설피닐 이민 A는 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 저온에서, 바람직하게는 -78℃에서, 예컨대, 알킬 아세테이트, 바람직하게는 메틸 아세테이트, LDA 및 클로로트라이이소프로폭시티타늄으로부터 생성된 티타늄 에놀레이트와 반응할 수 있다.
[반응식 1]
아미노 에스터 C를 제공하기 위한 설핀아미드 에스터 B의 키랄 지향 기의 가수분해는 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 또는 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산과 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 황산, 또는 바람직하게는 염산에 의해 달성될 수 있다.
티오우레아 D가 알칼리 하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드에 의한 tert-부틸카바메이트의 탈보호, 및 이어지는 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 또는 더욱 바람직하게는 THF와 같은 용매중 알킬 이소티아시아네이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아미노다이하이드로-피리미딘온 E를 제공하기 위한 아미노 에스터 C 및 티오우레아 D의 반응은 알킬 폼아미드, 바람직하게는 DMF와 같은 용매중에서 카보다이이미드, 예컨대 DCC, 또는 더욱 바람직하게는 EDCI 및 알킬아민, 예컨대 TEA, 또는 더욱 바람직하게는 DIEA에 의해 수행될 수 있다.
아미노다이하이드로피리미딘온 E(R18 = NO2)중 니트로 기의 아닐린 F로의 환원은 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올중에서 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용하는 수소화에 의해 달성될 수 있다.
아미드 G를 제공하는 아닐린 F 및 카복실산의 커플링은 알킬 폼아미드, 바람직하게는 다이메틸폼아미드와 같은 용매중에서 카보다이이미드 또는 우로늄 염, 예컨대 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 바람직하게는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 알킬아민, 예컨대 트라이에틸아민, 또는 더욱 바람직하게는 다이이소프로필에틸아민에 의해 수행될 수 있다. 최종 아미드 Ia를 제공하는 G의 tert-부틸옥시카보닐 기의 탈보호는 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산과 같은 용매중 무기 산, 예컨대 황산, 또는 바람직하게는 염산, 또는 순수한 트라이플루오로-아세트산에 의해 수행된다.
중간체 H를 제공하는 아미노다이하이드로피리미딘온 E(R18 = H)의 질화는 용매를 사용하지 않고 순수한 황산 및 발연 질산을 사용하는 표준 과정에 따른다.
다이아민 I를 제공하는 중간체 H의 니트로 기의 환원은 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올중에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하는 수소화에 의해 달성될 수 있다.
아미드 Ia를 제공하는 다이아민 I 및 카복실산의 커플링은 알콜, 바람직하게는 메탄올과 같은 양성자성 용매중 DMTMM에 의해 최선으로 달성될 수 있다.
최종 아닐린 Ib를 제공하는 아닐린 I 및 알데하이드 또는 케톤의 환원적 아민화는 THF, 또는 바람직하게는 다이클로로에탄과 같은 용매중에서 산, 예컨대 탄소산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 데카보란에 의해 달성될 수 있다.
E(R18 = Br)중 Boc-보호기와 다이메톡시트라이틸 보호기 K의 교환은 무기 산, 예컨대 염산, 또는 탄소산, 바람직하게는 트라이플루오로 아세트산에 의한 Boc-보호기의 탈보호, 및 이어지는 트라이틸 클로라이드, 바람직하게는 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드, 및 염기, 예컨대 알킬 아민, 바람직하게는 트라이에틸 아민에 의한 재보호를 포함하는 2-단계 과정에 의해 수행될 수 있다.
최종 아닐린 Ib를 제공하는 브로마이드 K 및 아민의 커플링은 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄, tBuOH 또는 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, K3PO4 또는 NaOPh, 바람직하게는 t-BuONa의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, 또는 바람직하게는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(XPhos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 바람직하게는 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(tBuXphos) 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2`-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(Davephos)에 의해 수행될 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 치료 활성 물질 또는 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 고려한다. 다른 양상에서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 하기 정의된 바와 같이, 이러한 질병은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 및 다른 대사 질환과 같은 질병 및 질환을 포함한다. 2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 용도가 특히 흥미롭다.
본 발명의 다른 양상에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 손상된 글루코스 내성을 갖거나 전-당뇨병 병태를 갖는 당뇨병 환자 및 비-당뇨병 환자에서 β-세포 작용을 보존하고 회복시키고, 인슐린 분비를 자극하는데 유용할 수 있다. 이들은 1형 당뇨병의 치료, 또는 2형 당뇨병을 갖는 환자를 인슐린 치료의 요구로부터 지연시키거나 예방하는데 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 당뇨병 또는 전-당뇨병 환자에서 종종 발생하는 고인슐린혈증을 개선하는데 유용하고, 대사 증후군과 관련된 위험을 감소시키는데 있어서, 이들은 또한 고혈압과 같은 혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 표현 "BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병"은 대사 및 심혈관 질병과 같은 질병, 구체적으로 당뇨병, 더욱 구체적으로 2형 당뇨병, 임신 당뇨병, 손상된 금식 글루코스, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 전-당뇨병, 대사 증후군, 1형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 예컨대 당뇨병성 신장병, 당뇨성 망막병증 및 당뇨성 신경병, 만성 신장 질병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심근 경색, 고혈압 및 다른 대사 및 심혈관 질환을 의미한다.
구체적으로, 표현 "BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병"은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 전-당뇨병, 대사 증후군 및 고혈압에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 표현 "BACE2 활성의 억제와 관련된 질병"은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 유용한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치, 구체적으로 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 및 다른 대사 질환과 같은 질병 및 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 고려관한다. 구체적으로, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 활성량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 이러한 방법은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 및 다른 대사 질환과 같은 질병 및 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 BACE2 활성의 억제와 관련됨이 밝혀졌다. BACE2 활성의 억제는 또한 하기 제공된 시험에 따라 측정되었다.
(a) 세포 TMEM27 분리의 측정에 의한 BACE 억제에 대한 분석:
본 분석은 Ins1e 래트 세포주내의 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27의 억제, 및 배양 매질내로의 세포 표면으로부터의 발산, 및 이어서 ELISA 분석에 의해 검출의 원리를 사용한다. BACE2의 억제는 분리 및 발산을 투여량-의존적 방식으로 방해한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은 독시사이클린-의존적 방식으로의 전장 hTMEM27의 유도성 발현(TetOn 시스템을 사용함)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 세포는 RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신(Penicillin/Streptomycin), 10% 소태아혈청, 100mM 피루베이트, 5mM β-머캡토에탄올, 100㎍/㎖ G418 및 100㎍/㎖ 하이그로마이신에서의 실험 내내 배양하고, 비접착성 배양균이 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 성장한다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트에 시딩한다. 배양 2일 후, BACE2 억제제를 분석에 요구되는 농도 범위로 첨가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500ng/㎖의 최종 농도까지 첨가하였다. 세포를 추가로 46시간 동안 인큐베이팅하고, 상청액을 발산된 TMEM27의 검출을 위해 수확한다.
ELISA 분석(TMEM27의 세포외 도메인에 대해 상승된 한쌍의 항-인간-TMEM27 항체를 사용함)을 배양 매질중 TMEM27의 검출을 위해 사용한다. BACE2 억제에 대한 EC50은 엑셀(Excel) 스프레드시트 프로그램을 위한 XLFit와 같은 표준 곡선-정합 소프트웨어를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 ELISA 판독치에 의해 계산된다.
(b) BACE2 억제에 대한 형광-펩티드 분리 분석
BACE2 효소 엑토도메인(혈장 "pET17b-T7-hu proBACE2"로부터 유도됨)을 문헌[Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 전-효소를 70㎍/㎖의 농도로 4℃에서 저장하였다.
아미노산 서열 WS EVNLD AEFRC-MR121을 갖는 형광성 펩티드를 합성하고, DMSO중 1.5mM의 저장 용액을 제조하고, -20℃에서 저장하였다. MR121은 630nm의 여기 파장 및 695nm의 방출 파장을 갖는 플루오로포어이다. 펩티드가 BACE2에 의해 분리될 때까지, MR121 형광을 N-말단 트립토판에 의해 급랭시켰다.
분석은 모두 플레이트:비젼(Plate:Vision)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 형광 판독기를 사용하여 투명하고 평평한 바닥을 갖는 코닝(Corning) 384-웰 흑색 폴리스티렌 비-결합 표면 마이크로티터 플레이트에서 수행되었다. 분석을 수행하기 위하여, BACE2의 80nM 용액을 분석 완충제(분석 완충제는 100mM Na-아세테이트; 20mM EDTA; 0.05% BSA; pH 4.5이다)중에서 제조하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하여 효소를 활성화시켰다. 39㎕의 활성화된 BACE2를 각각의 분석 웰에 위치시키고, 이어서 1㎕의 시험 화합물을 100% DMSO중 적절한 농도로 위치시켰다. 이어서, 플레이트를 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 분석을 개시하기 위하여, 분석 완충제중 1.5μM 용액 형광성 펩티드 10㎕를 첨가하고, 분석 혼합물내의 형광 강도를 30분 동안 630nm의 여기 파장을 사용하여 695nm에서 측정하였다.
분석 판독치는 BACE2 활성의 상대적인 측정치를 제공하는 형광 강도의 변화율이다. 작은 값은 높은 억제와 상응하고, 큰 값은 적은 억제와 상승한다. BACE2에 대한 화합물의 IC50 값(즉, 효소 활성을 50%만큼 억제하는 농도)을 측정하기 위하여, 15회의 분석을 프로테아제의 낮은, 높은 및 중간 억제를 제공하기 위해 경험적으로 선택된 소정 범위의 농도로 수행하였다. IC50 값을 소정 억제제 농도에서 발생한 이러한 분석 값, 및 시그모이덜 도스-리스판스 모델(Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 곡선 정합 소프트웨어 XLfit(IDBS)를 사용하여 수행하였다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 분석에서 바람직하게는 1nM 내지 50μM, 더욱 바람직하게는 1nM 내지 1μM의 억제 활성(IC50)을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물을 상기 분석 (a) 및 (b)에서 각각 하기 IC50 값을 나타냈다:
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 치료 활성 물질로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료적으로 중요한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 약 1000mg, 특히 1일 당 약 1 내지 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 변할 수 있다. 질병의 중증도 및 화합물의 약동학적 프로파일에 따라서, 일일 투여량은 단일 투여형 또는 분할된 투여형으로서 투여될 수 있고, 또한 상한치도 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 비제한적으로 본 발명을 설명하지만, 단지 이를 대표하는 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예
A
하기 조성의 정제가 통상적인 방식으로 제조된다:
[표 1]
가능한 정제 조성물
제조 과정:
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 밀링 장비를 통과하도록 한다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스에서 압착한다.
실시예 B-1
하기 조성에 따른 캡슐을 제조한다:
[표 2]
가능한 캡슐 성분 조성물
제조 과정:
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
[표 3]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성물
[표 4]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성물
제조 과정
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
[표 5]
가능한 좌제 조성물
제조 과정
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 이때, 미분된 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치시켜 냉각한 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고, 왁스 종이 또는 금속 포일에 개별적으로 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
[표 6]
가능한 주사 용액 조성물
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 잔량의 물의 첨가에 의해 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균화시킨다.
실시예 E
하기 조성의 사쉐를 제조한다:
[표 7]
가능한 사쉐 조성물
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.
실시예
일반적인 내용:
MS: 질량 스펙트럼(MS)을 퍼킨-엘머 SCIEX API 300상에서의 이온 분무 양성 또는 음성(ISP 또는 ISN) 방법에 의해, 또는 핀니간(Finnigan) MAT SSQ 7000 분광기상에서의 전자 충격 방법(EI, 70eV)에 의해 측정하였다.
약어:
Boc = tert-부톡시카보닐, DCC = N,N'-다이이소프로필-카보다이이미드, DIEA = 다이이소프로필에틸아민, DMAc = 다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이이소프로필아미드, MS = 질량 스펙트럼, tBU = tert-부틸, TEA = 트라이에틸아민, 및 THF = 테트라하이드로푸란.
하기 실시예를 본 발명의 설명을 위해 제공한다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되고, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 설피닐 이민 A
일반적인 과정
THF(350㎖)중 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드(66mmol)의 용액에 케톤(72.6mmol) 및 티타늄(IV)에톡사이드(132mmol)를 이어서 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각하고, 염수(400㎖)로 처리하고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 다이칼라이트상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 순수한 설피닐 이민 A를 수득하였다.
중간체 A1
1-(3-니트로-페닐)-에탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(3-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 269.2 [M+H]+.
중간체 A2
1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+.
중간체 A3
1-(5-니트로-페닐)-부탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-니트로-페닐)-(E)-부틸리덴]-아미드를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 297.4 [M+H]+.
중간체 A4
6-니트로-인단-1-온으로부터 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [6-니트로-인단-(1E)-일리덴]-아미드를 흑색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M]+.
중간체 A5
1-(2-플루오로-페닐)-에탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 연적색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
중간체 A6
1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 320.0 및 322.0 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 에스터 B의 합성
일반적인 과정
THF(250㎖)중 다이이소프로필아미드(21.9㎖)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중 1.6M 용액, 97.2㎖)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 용액을 메틸 아세테이트(12.4㎖)로 처리하고, 30분 후, THF(50㎖)중 클로로트라이이소프로폭시티타늄(43.0g)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 THF(25㎖)중 설피닐 이민 A(47.1mmol)의 용액으로 처리하고, -78℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(300㎖)으로 급랭시키고, 혼합물을 다이칼라이트상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:2)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 순수한 설핀아미드 에스터 B를 수득하였다.
중간체 B1
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(3-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 이소부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (R)-3-(5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 메틸 에스터를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.3 [M+H]+.
중간체 B2
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 이소부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+.
중간체 B3
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(3-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 메틸 아세테이트로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+.
중간체 B4
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-니트로-페닐)-(E)-부틸리덴]-아미드 및 메틸 아세테이트로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-3-(3-니트로-페닐)-헥산산 메틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.4 [M+H]+.
중간체 B5
2-메틸-프로판-2-설핀산 [6-니트로-인단-(1E)-일리덴]-아미드 및 메틸 아세테이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-6-니트로-인단-1-일]-아세트산 메틸 에스터를 흑색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 355.5 [M+H]+.
중간체 B6
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 이소부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-메틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-(2-플루오로페닐)-2,2-다이메틸부타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H]+.
중간체 B7
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 이소부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-메틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸부타노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 422.1 및 424.1 [M+H]+.
중간체 아미노 에스터 C의 합성
일반적인 과정
메탄올(400㎖)중 설핀아미드 에스터 B(42.2mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4M, 530㎖)중 HCl의 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 및 1M 수성 염산 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, pH가 약 10이 될 때까지 포화 수성 Na2CO3으로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜 순수한 아미노에스터 C를 수득하였다.
중간체 C1
(R)-3-(5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (R)-3-아미노-2,2-다이메틸-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 267.2 [M+H]+.
중간체 C2
(S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 285.3 [M+H]+.
중간체 C3
(S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+.
중간체 C4
(S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-3-(3-니트로-페닐)-헥산산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(3-니트로-페닐)-헥산산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 267.3 [M+H]+.
중간체 C5
[(S)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-6-니트로-인단-1-일]-아세트산 메틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 ((S)-1-아미노-6-니트로-인단-1-일)-아세트산 메틸 에스터를 흑색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 251.2 [M+H]+.
중간체 C6
(S)-메틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-(2-플루오로페닐)-2,2-다이메틸부타노에이트로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 240.2 [M+H]+.
중간체 C7
(S)-메틸 3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸부타노에이트로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.0 및 320.0 [M+H]+.
중간체 티오우레아 D의 합성
일반적인 과정
THF(5.0㎖)중 tert-부틸카바메이트(5mmol)의 용액에 22℃에서 NaH(오일중 60%, 5mmol)를 여러 분획으로 첨가하고, 기체 발생이 중단될 때까지 22℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 THF(5.0㎖)중 이소티아시아네이트(5.0mmol)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 다이에틸에터로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하거나, 펜탄으로 마쇄하여 티오우레아 D를 수득하였다.
중간체 D1
이소티오시아네이토메탄으로부터 출발하여, 생성물 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]-카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 191.4 [M+H]+.
중간체 D2
이소티오시아네이토메틸-사이클로프로판으로부터 출발하여, 생성물 tert-부틸 [(사이클로프로필메틸-아미노)카보노티오일]카바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 231.3 [M+H]+.
중간체 아미노다이하이드로피리미딘온 E의 합성
일반적인 과정
DMF(50㎖)중 아미노 에스터 C(21mmol)의 용액에 티오우레아 D(23.1mmol), DIEA(84mmol) 및 EDCI(29.4mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 순수한 아미노다이하이드로피리미딘온 E를 수득하였다.
중간체 E1
(R)-3-아미노-2,2-다이메틸-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(R)-1,4,5,5-테트라메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.3 [M+H]+.
중간체 E2
(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 407.3 [M-H]-.
중간체 E3
(S)-3-아미노-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-1,4-다이메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.4 [M-H]-.
중간체 E4
(S)-3-아미노-3-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(C-사이클로프로필-메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 오일 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 401.3 [M-H]-.
중간체 E5
(S)-3-아미노-3-(3-니트로-페닐)-헥산산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M-H]-.
중간체 E6
((S)-1-아미노-6-니트로-인단-1-일)-아세트산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 tert-부틸 [(1S)-1'-메틸-6-니트로-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-2'-일]카바메이트를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.1 [M-H]-.
중간체 E7
(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.2 [M+H]+.
중간체 E8
(S)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터 및 tert-부틸 [(메틸아미노)카보노티오일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.2 및 444.1 [M+H]+.
중간체 아닐린 F
일반적인 과정
에틸알콜(100㎖)중 아미노다이하이드로피리미딘온 E(12.1mmol) 및 Pd/C(10%, 400mg)의 현탁액을 정상압에서 22℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 순수한 아닐린 F를 수득하였다.
중간체 F1
[(R)-1,4,5,5-테트라메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 [(R)-4-(3-아미노-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.2 [M-H]-.
중간체 F2
[(S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 379.3 [M+H]+.
중간체 F3
[(S)-1,4-다이메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(3-아미노-페닐)-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.4 [M-H]-.
중간체 F4
[(S)-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(3-아미노-페닐)-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.3 [M-H]-.
중간체 F5
[(S)-1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(3-아미노-페닐)-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.3 [M+H]+.
중간체 F6
tert-부틸 [(1S)-1'-메틸-6-니트로-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-2'-일]카바메이트로부터 출발하여, 생성물 tert-부틸 [(1S)-6-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-2'-일]카바메이트를 백색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.1 [M-H]-.
중간체 G를 경유하는 최종 생성물 Ia의 합성
일반적인 과정
DMF(2㎖)중 아닐린 F(0.30mmol)의 용액에 HATU(0.60mmol), 탄소산(0.45mmol) 및 DIEA(0.90mmol)를 이어서 첨가하고, 22℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물(0.1%의 폼산을 함유함)의 구배를 사용하여 분취용 RP-18 HPLC상에서 정제하여 t-부틸옥시카보닐 보호된 중간체 G를 수득하였다.
t-부틸옥시카보닐 보호된 중간체 G를 다이클로로메탄(18㎖)중 CF3COOH(1㎖)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 에터에 의한 마쇄에 의해 정제하여 순수한 아미드 Ia를 CF3COOH 염으로서 수득하였다.
중간체 H 및 J를 경유하는 최종 생성물 Ib의 합성
중간체 H
황산(98%, 3.1㎖)중 [(S)-4-(2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E7, 0.27g)의 용액에 0℃에서 발연 질산(0.05㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 22℃까지 가온하였다. 혼합물을 20㎖ 빙랭 수에 첨가하고, 수성 4N NaOH를 사용하여 pH를 7까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 조질 (S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(0.19g)을 연주황색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]+.
중간체 J
에탄올(25㎖) 및 트라이에틸아민(0.25㎖)중 (S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(0.55g)의 용액에 Pd/C(10%, 80mg)를 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/MeOH(1:1)를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(0.49g)을 연황색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 297.2 [M+H]+.
중간체 J의 최종 생성물 Ib로의 전환을 위한 일반적인 과정
다이클로로에탄(0.3㎖)중 아닐린 J(0.1mmol)의 용액에 22℃에서 케톤(0.11mmol) 및 아세트산(0.2mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.14mmol)를 달리 언급하지 않는 한 첨가하고, 2 내지 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄을 사용하여 NH2-실리카상에서 크로마토그래피하여 순수한 최종 생성물 Ib를 수득하였다. 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드에 대한 대안으로서, 아연-개질된 시아노보로하이드라이드(THF(0.2㎖)중 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.14mmol) 및 ZnCl2(0.07mmol)의 현탁액)를 사용하였다. 트라이아세톡시 보로하이드라이드에 대한 추가적인 대안으로서, MeOH(0.5㎖)중 데카보란(0.15mmol)을 약간 고온(40℃)에서 사용하였다.
중간체 J로부터의 최종 생성물 Ia의 합성
일반적인 과정
메탄올(0.6㎖)중 산(0.12mmol)의 용액에 0℃에서 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸-모폴리늄 클로라이드(0.12mmol)를 첨가하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 아닐린 I(0.12mmol)로 처리하고, 0℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 포화 Na2CO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴 및 물(0.1%의 트라이에틸아민을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 RP-18 HPLC, 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하는 NH2-실리카상에서 정제하여 순수한 최종 생성물 Ia를 수득하였다.
중간체 K를 경유하는 최종 생성물 Ib의 합성
중간체 K
다이클로로메탄(100㎖)중 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8, 7.0g)의 용액에 트라이플루오로-아세트산(36.3㎖)을 첨가하고, 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 n-펜탄으로 마쇄하여 중간체 (S)-2-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(5.4g)을 백색 고체로서 수득하였다. 다이클로로메탄(13㎖)중 중간체(0.88g)의 용액에 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(0.96g) 및 트라이에틸아민(0.52g)을 첨가하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 AcOEt/n-헵탄(0 → 20% AcOEt 구배)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(1.61g)을 연청색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 642.3 및 644.3 [M+H]+.
중간체 E 또는 K로부터 최종 생성물 Ib의 합성을 위한 일반적인 과정 A
마이크로파 바이알에 브로모-중간체 E 또는 K(0.08mmol), t-BuONa(0.16mmol) 및 아민(0.12mmol)을 충전하였다. 관을 아르곤으로 충전하고, 무수 톨루엔(1.0㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.0024mmol) 및 Davephos(CAS 213697-53-1)(0.016mmol)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 2분 동안 교반하였다. 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 15 내지 45분 동안 마이크로파에서 실행하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 다이클로로메탄(0.5㎖)중 정제된 생성물의 용액에 TFA(0.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄을 사용하여 NH2-실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 최종 생성물 Ib를 수득하였다. 중간체 E를 사용하는 경우에, 커플링 생성물을 상기한 바와 같이 CF3COOH로 탈보호시켜 순수한 최종 생성물 Ib를 수득하였다.
중간체 E 또는 K로부터 최종 생성물 Ib를 합성하기 위한 일반적인 과정 B
밀봉된 관에 브로모-중간체 E 또는 K(0.08mmol), t-BuONa(0.16mmol) 및 아민(0.16mmol)을 충전하였다. 관을 아르곤으로 충전하고, 무수 톨루엔(1.0㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.0024mmol) 및 t-BuXphos(0.016mmol)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 2분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 다이클로로메탄(0.5㎖)중 정제된 생성물의 용액에 TFA(0.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄을 사용하여 NH2-실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 최종 생성물 Ib를 수득하였다. 중간체 E를 사용하는 경우에, 커플링 생성물을 상기한 바와 같이 CF3COOH로 탈보호하여 순수한 최종 생성물 Ib를 수득하였다.
실시예 1
1-시아노-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(R)-4-(3-아미노-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F1) 및 1-시아노-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 354.3 [M+H]+.
실시예 2
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(R)-4-(3-아미노-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F1) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 3
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+.
실시예 4
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.3 [M+H]+.
실시예 5
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.4 [M+H]+.
실시예 6
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
실시예 7
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 3,3,3-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 457.3 [M+H]+.
실시예 8
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 rac-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 405.4 [M+H]+.
실시예 9 및 10
(R)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염; 및 (S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 rac-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 에피머의 1:1 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 n-헵탄/i-PrOH(95:5)을 사용하는 키랄팩(Chiralpack) AD 컬럼상에서 분리하여 보다 빨리 실행되는 에피머로서 ((S)-4-{5-[((R)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(MS (ESI): m/z = 483.4 [M+H]+) 및 보다 늦게 실행되는 에피머로서 ((S)-4-{5-[((S)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(MS (ESI): m/z = 483.4 [M+H]+)를 수득하였다.
2개의 Boc-보호된 이성질체 중간체를 탈보호하여 무색 고체로서 제1 표제 화합물(MS (ESI): m/z = 383.2 [M+H]+) 및 무색 고체로서 제2 표제 화합물(MS (ESI): m/z = 383.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 11
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((4S,5R)-2-아미노-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
THF(3.0㎖)중 [(S)-1,4-다이메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(165mg, 중간체 E3)의 용액에 -78℃에서 LDA(3당량, 2.8㎖)의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 THF(2.0㎖)중 요오도에탄(67㎕)의 용액으로 처리하고, 동일한 온도에서 1.5시간 및 -20℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 급랭시키고, 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 [(4S,5R)-5-에틸-1,4-다이메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(96mg)를 무색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.3 [M+H]+.
에틸 알콜(2㎖), NEt3(10mg) 및 Pd/C(10%, 10mg)중 [(4S,5R)-5-에틸-1,4-다이메틸-4-(3-니트로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(90mg)의 현탁액을 정상압 및 22℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 [(4S,5R)-4-(3-아미노-페닐)-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(89mg)를 무색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.4 [M+H]+.
[(4S,5R)-4-(3-아미노-페닐)-5-에틸-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 12
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(3-아미노-페닐)-1,4-다이메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F3) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 369.2 [M+H]+.
실시예 13
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(3-아미노-페닐)-1-C-사이클로프로필메틸-4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F4) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+.
실시예 14
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-페닐]-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(3-아미노-페닐)-1-메틸-6-옥소-4-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F5) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 15
(S)-N-(2'-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-6-일)-1-(트라이플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
tert-부틸 [(1S)-6-아미노-1'-메틸-6'-옥소-2,3,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피리미딘]-2'-일]카바메이트(중간체 F6) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.2 [M+H]+.
실시예 16
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 2-플루오로-2-메틸-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 367.2 [M+H]+.
실시예 17
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.2 [M+H]+.
실시예 18
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 1-메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+.
실시예 19
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 rac-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.3 [M+H]+.
실시예 20
N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 rac-2,3,3,3-테트라플루오로-2-메톡시-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 437.1 [M+H]+.
실시예 21
(S)-2-아미노-6-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.3 [M+H]+.
실시예 22
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 다이하이드로-푸란-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349.2 [M+H]+.
실시예 23
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 420.3 [M+H]+.
실시예 24
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-3-메틸-사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.4 [M+H]+.
실시예 25
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac- 2-메틸-사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.4 [M+H]+.
실시예
26
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-
테트라메틸
-6-옥소-1,4,5,6-
테트라하이드로피리미딘
-4-일)-4-
플루오로페닐
)-2-
사이클로펜틸아세트아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(중간체 J) 및 사이클로펜틸-아세트산의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
실시예 27
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸아세트아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(중간체 J) 및 사이클로부틸-아세트산의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.2 [M+H]+.
실시예 28
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필아세트아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(중간체 J) 및 사이클로프로필-아세트산의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+.
실시예 29
(S)-2-아미노-6-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 5-클로로-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 30
(6S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2-클로로-사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.3 [M+H]+.
실시예 31
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.3 [M+H]+.
실시예 32
(6S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-벤질-피롤리딘-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 438.3 [M+H]+.
실시예 33
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-페닐사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-3-페닐-사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 423.2 [M+H]+.
실시예 34
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2-메틸-다이하이드로-푸란-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.3 [M+H]+.
실시예 35
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 5-플루오로-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연갈색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 413.3 [M+H]+.
실시예 36
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 B에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 2-메틸-2H-피라졸-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연갈색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]+.
실시예 37
(S)-2-아미노-6-[5-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-사이클로프로필-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.3 [M+H]+.
실시예 38
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-페닐-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 383.3 [M+H]+.
실시예 39
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 B에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 흑색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+.
실시예 40
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-피리딘-2-일-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 384.3 [M+H]+.
실시예 41
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥실아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 42
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(4-플루오로-페닐)-프로판-2-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.4 [M+H]+.
실시예 43
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-벤질-피페리딘-4-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 452.3 [M+H]+.
실시예 44
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-벤질-피페리딘-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+.
실시예 45
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 다이하이드로-피란-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.3 [M+H]+.
실시예 46
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,6-트라이메틸-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3,3,6-트라이메틸-인단-1-온(문헌[Vogt P.F. et al, Synth. Commun., 31(5), 679, 2001]에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연황색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 437.3 [M+H]+.
실시예 47
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-메톡시-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
실시예 48
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+.
실시예 49
(S)-2-아미노-6-[5-(7-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 7-클로로-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.3 [M+H]+.
실시예 50
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 테트라하이드로-피란-4-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.3 [M+H]+.
실시예 51
(6S)-2-아미노-6-(5-(2,3-
다이하이드로벤조푸란
-3-
일아미노
)-2-
플루오로페닐
)-3,5,5,6-
테트라메틸
-5,6-
다이하이드로피리미딘
-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 52
(S)-2-아미노-6-(5-(C-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 사이클로프로판카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.4 [M+H]+.
실시예 53
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-페닐-사이클로프로판카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.4 [M+H]+.
실시예 54
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3,3,3-트라이플루오로-프로피온알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.3 [M+H]+.
실시예 55
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(o-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 o-톨릴아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 369.2 [M+H]+.
실시예 56
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 2-메톡시페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 385.3 [M+H]+.
실시예 57
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(네오펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2,2-다이메틸-프로피온알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349.4 [M+H]+.
실시예 58
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2,2-다이플루오로-사이클로프로판-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 369.2 [M+H]+.
실시예 59
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 피리딘-2-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.3 [M+H]+.
실시예 60
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.3 [M+H]+.
실시예 61
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.4 [M+H]+.
실시예 62
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘 1-옥사이드
사이클로펜타피리딘(3.03g, 19.7mmol, 문헌[Frissen, A. E. eta al., Tetrahedron, 1989, 45(16), 5151]에 따라 제조됨)을 22℃의 아세트산(19.7㎖)에 용해시키고, H2O2(3.45㎖, 39.5mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 22℃까지 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 과정을 2회 반복하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 조질 표제 화합물 암녹색 결정(2.073g, 62% 수율)으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 170.1 [M+H]+.
3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘-7-일 아세테이트
아세트산 무수물(30㎖)중 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘 1-옥사이드(1g, 5.9mmol)의 용액을 110℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 수성 포화 NaHCO3 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 EtOAc/n-헵탄(0% → 30% EtOAc 구배)을 사용하는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 액체로서 수득하였다(880mg, 71% 수율). MS (ESI): m/z = 212.0 [M+H]+.
3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘-7-올
MeOH(36㎖)중 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘-7-일 아세테이트(1.57g, 7.42mmol)의 용액에 NaOH 수용액(1M, 8.9㎖, 8.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 방치 시 결정화되는 암적색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 170.1 [M+H]+.
3-클로로-5H-사이클로펜타피리딘-7(6H)-온
다이메틸설폭사이드(15㎖)중 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리딘-7-올(483mg, 2.85mmol)의 용액에 22℃에서 NEt3(2.38㎖, 17.1mmol) 및 피리딘 . SO3 착물(1.36g, 8.54mmol)을 이어서 첨가하고, 용액을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 EtOAc/n-헵탄(0 → 50% EtOAc 구배)을 사용하는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 은색 결정질 고체(348mg, 73% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 168.2 [M+H]+.
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3-클로로-5H-사이클로펜타피리딘-7(6H)-온의 환원적 아민화에 의해 (6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예
63
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 7-플루오로-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 64
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.3 [M+H]+.
실시예 65
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-아세트산
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-(3-옥소-인단-1-일)-아세트산의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 66
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(p-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 p-톨릴아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 369.2 [M+H]+.
실시예 67
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 7-메틸-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+.
실시예 68
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로판카브알데하이드(문헌[Gassen, K. R. et al., J. of Fluorine Chemistry 1990, 49(1), 127]에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 69
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-플루오로페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 2-플루오로페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+.
실시예 70
(S)-2-아미노-6-[5-(C-사이클로부틸메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 사이클로부탄카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.3 [M+H]+.
실시예 71
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3-메틸-옥세탄-3-카브알데하이드(맥코믹(Mccormick, K. D.) 등의 국제특허공개 제WO 2010/027567호에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.4 [M+H]+.
실시예 72
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 4-메톡시페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+.
실시예 73
(S)-2-아미노-6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 다이플루오로메톡시)-페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 74
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메톡시)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 o-(트라이플루오로메톡시)-페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 439.3 [M+H]+.
실시예 75
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 트라이플루오로-아세트알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.3 [M+H]+.
실시예 76
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 테트라하이드로-푸란-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.4 [M+H]+.
실시예 77
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+.
실시예 78
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-메틸티아졸-5-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 390.3 [M+H]+.
실시예 79
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 3-메톡시페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 385.3 [M+H]+.
실시예 80
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-피리미딘-2-일-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 황색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+.
실시예 81
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 2,4-다이플루오로페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+.
실시예 82
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+.
실시예 83
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로피온알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+.
실시예 84
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 [(S)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 E8) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+.
실시예 85
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 피리미딘-2-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.3 [M+H]+.
실시예 86
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 이속사졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 연황색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 360.4 [M+H]+.
실시예 87
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카브알데하이드(코텔(Cottell, J. J.) 등의 국제특허공개 제WO 2009/005677호에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 401.4 [M+H]+.
실시예 88
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 3-플루오로페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.3 [M+H]+.
실시예 89
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-플루오로-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+.
실시예 90
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 테트라하이드로-피란-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 377.4 [M+H]+.
실시예 91
(S)-2-아미노-6-(5-에틸아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 아세트알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 307.4 [M+H]+.
실시예 92
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 (1S,2S)-2-아미노-사이클로펜탄올의 커플링에 의해 표제 화합물을 연갈색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.4 [M+H]+.
실시예 93
아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-아세트산 5-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터(문헌[J. Meinwald et al., Tetrahedron 1962, 18, 815-820]에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 431.4 [M+H]+.
실시예 94
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메톡시-(4-트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 95
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 (3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.3 [M+H]+.
실시예 96
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 407.4 [M+H]+.
실시예 97
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 (1R,2R)-2-페닐-사이클로프로판-카복스알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.4 [M+H]+.
실시예 98
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-(2,2-다이메틸-3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 에틸 에스터(문헌[Bunce, R.A. et al., J. Org. Chem. 1995, 60(9), 2748]에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 461.3 [M+H]+.
실시예 99
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]+.
실시예 100
(1S,3R,5R,6S)-에틸 2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
(1RS,5SR,6RS)-2-옥소-바이사이클로[3,1,0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터
아세토니트릴(1170㎖)중 (에톡시카보닐메틸)다이메틸설포늄 브로마이드(148.5g, 0.648mol)의 현탁액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(97㎖, 0.648mol)을 22℃에서 첨가하고, 45분 동안 계속 교반하였다. 용액을 2-사이클로펜텐-1-온(63㎖, 0.778mol)으로 처리하고, 4일 동안 22℃에서 차광하에 계속 교반하였다. 혼합물을 약 500㎖의 부피까지 증발시키고, 1N 수성 HCl과 다이에틸에터 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 사이클로헥산/AcOEt(9:1)를 사용하여 실리카(150g)상에서 정제하였다. 물질을 다이에틸에터(50㎖) 및 n-펜탄(50㎖)에 용해시키고, 물질이 침전될 때까지 -78℃까지 간단히 냉각하고, 여과하고, 잔사를 건조하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
(1RS,5SR,6RS)-2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(430㎖)중 (1RS,5SR,6RS)-2-옥소-바이사이클로[3,1,0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터(28.93g, 172mmol)의 용액에 22℃에서 NEt3(36.0㎖, 258mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플레이트(43.5㎖, 189.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 22℃까지 가온하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(9:1)를 사용하여 알루미늄옥사이드(100g)상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
(1SR,3RS,5RS,6SR)-3-하이드록시-2-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터
MeOH(900㎖)중 (1RS,5SR,6RS)-2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카복실산 에틸 에스터(172mmol)의 용액에 NaHCO3(33.25g) 및 마그네슘-모노퍼옥시프탈레이트(104.5g)를 이어서 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다(기체 발생이 중단될 때까지). 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 MeOH(750㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 물(65㎖) 및 p-톨루엔설폰산 수화물(3.44g)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 환류 온도에서 다이에틸에터(350㎖)에 용해시켰다. 용액이 뿌옇게 될 때까지, 용액을 n-펜탄으로 처리하고, 혼합물을 0℃까지 천천히 냉각하고, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 및 잔사를 건조하여 표제 화합물(15.0g)을 백색 결정으로서 수득하였다.
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 (1SR,3RS,5RS,6SR)-3-하이드록시-2-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+
실시예 101
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터(실시예 93, 0.05mmol)의 용액에 LiOH 1N(0.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, pH 5가 될 때까지 잔사를 수성 HCl(0.5N)에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 수성 상을 pH 8까지 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+.
실시예 102
(S)-2-아미노-6-[5-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H]+.
실시예 103
(S)-2-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2-아미노벤조니트릴의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 380.3 [M+H]+.
실시예 104
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 5-메틸-이속사졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.3 [M+H]+.
실시예 105
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2-아미노피리딘의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.2 [M+H]+.
실시예 106
(6S)-2-아미노-6-(5-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3,3-다이메틸-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 423.3 [M+H]+.
실시예 107
(S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 1-벤질-1H-피라졸-5-일아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 연적색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 435.4 [M+H]+.
실시예 108
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,4-다이메톡시페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 연적색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.4 [M+H]+.
실시예 109
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2-메틸-옥사졸-4-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.3 [M+H]+.
실시예 110
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-메틸-2H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.3 [M+H]+.
실시예 111
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(2H-피라졸-3-일)-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.3 [M+H]+.
실시예 112
(6S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 5-클로로-3,3-다이메틸-인단-1-온(클라이보른(Claiborne, C. F.) 등의 국제특허공개 제WO 2008/019124호에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 457.4 [M+H]+.
실시예 113
(S)-2-아미노-6-[5-(3-에틸-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-3-에틸-인단-1-온(문헌[Kousik K., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16042]에 따라 제조됨)의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 423.3 [M+H]+.
실시예 114
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-5-플루오로-2-메틸-인단-1-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 427.3 [M+H]+.
실시예 115
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-사이클로펜틸)-아세트산
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 {3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터(실시예 95, 0.05mmol)의 용액에 LiOH(1N, 0.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 수성 HCl(0.5N)(pH 5가 될 때까지) 및 EtOAc로 희석하였다. 침전물을 여과 제거한 백색 고체를 H2O로 세척하고, 건조하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 합한 고체 물질을 다이클로로메탄 및 MeOH(10:1)의 혼합물로 마쇄하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 405.5 [M+H]+.
실시예 116
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-아세트산
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 {3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터(실시예 98, 0.05mmol)의 용액에 LiOH(1N, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 pH 5까지 수성 HCl(0.5N)로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH 8까지 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 433.5 [M+H]+.
실시예 117
(1S,3R,5R,6S)-2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 (1S,3R,5R,6S)-2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-3-하이드록시-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 100, 0.05mmol)의 용액에 LiOH(1N, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 pH 5가 될 때까지 수성 HCl(0.5N)로 희석하고, 다시 증발시켰다. 고체 잔사를 다이클로로메탄/MeOH(10:1)로 마쇄시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물의 이성질체의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.3 [M+H]+.
실시예 118
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 5-클로로-2-메틸페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+.
실시예 119
(S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2-클로로페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+.
실시예 120
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,5-다이메톡시-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.3 [M+H]+.
실시예 121
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 122
(S)-메틸 3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 3-아미노-4-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 443.4 [M+H]+.
실시예 123
(S)-메틸-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 443.4 [M+H]+.
실시예 124
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드
메탄올(1㎖)중 (S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(실시예 107, 0.02mmol)의 용액에 아르곤하에 1,4-다이옥산(0.25㎖) 및 Pd/C(10%, 3mg)중 수성 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1atm H2에서 2시간 동안 수소화시키고, 데칼라이트상에서 여과하고, 잔사를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올의 구배를 사용하는 NH2-실리카상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]+.
실시예 125
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-
테트라메틸
-5,6-
다이하이드로
-3H-피리미딘-4-온
NaBH4를 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 387.3 [M+H]+.
실시예 126
(S)-2-아미노-6-{5-[1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
아연-개질된 시아노보로하이드라이드를 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 418.4 [M+H]+.
실시예 127
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤조티아졸-2-일-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
아연-개질된 시아노보로하이드라이드를 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-벤조티아졸-2-일-에탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.4 [M+H]+.
실시예 128
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-클로로-2H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 129
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조산
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 (S)-메틸-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트(실시예 122, 0.05mmol)의 용액에 LiOH(1N, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 pH 5까지 수성 HCl(0.5N)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 Et2O로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 130
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조산
THF(1㎖), MeOH(0.3㎖) 및 H2O(0.3㎖)중 (S)-메틸 4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트(실시예 123, 0.05mmol)의 용액에 LiOH(1N, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 pH 5까지 수성 HCl(0.5N)에 용해시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 Et2O로 마쇄시키고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 131
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 3-메틸-옥세탄-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 377.4 [M+H]+.
실시예 132
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 옥세탄-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 335.4 [M+H]+.
실시예 133
(S)-2-아미노-6-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 6-클로로-벤조푸란-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 431.3 [M+H]+.
실시예 134
1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-하이드록시-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.4 [M+H]+.
실시예 135
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2-옥소-사이클로펜탄카보니트릴의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]+.
실시예 136
1-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-인단-4-카복실산
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-옥소-인단-4-카복실산의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 439.3 [M+H]+.
실시예 137
(S)-6-[5-(1-아세틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-아세틸-6-플루오로-1,2-다이하이드로-인돌-3-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 연적색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.4 [M+H]+.
실시예 138
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 3-아미노피리딘의 커플링에 의해 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.4 [M+H]+.
실시예 139
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-하이드록시-2-페닐-프로피온아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2-하이드록시-2-페닐-프로피온산의 커플링에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 427.3 [M+H]+.
실시예 140
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(7-플루오로-크로만-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 7-플루오로-크로만-4-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.3 [M+H]+.
실시예 141
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온아미드
(S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온산의 커플링에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 461.3 [M+H]+.
실시예 142
(R)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 (R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 143
(S)-N-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F2) 및 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 144
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 벤조[b]티오펜-3(2H)-온-1,1-다이옥사이드의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 445.2 [M+H]+.
실시예 145
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,5-다이플루오로-페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.4 [M+H]+.
실시예 146
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,4,5-트라이메틸페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,4,5-트라이메틸페닐아민의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 147
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로부탄카복스아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F) 및 1-하이드록시-사이클로부탄카복실산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 377.4 [M+H]+.
실시예 148
(S)-N-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로판아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F) 및 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-트라이플루오로메틸-프로피온산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 149
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2-메틸벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-2-메틸-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+.
실시예 150
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-클로로-2-메톡시-페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 151
N-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐]-이소부티르아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 염
[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 F) 및 이소부티르산의 커플링 및 이어지는 중간체의 탈보호에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349.3 [M+H]+.
실시예 152
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-3-플루오로-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+.
실시예 153
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 380.3 [M+H]+.
실시예 154
(S)-2-아미노-6-(5-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 433.3 [M+H]+.
실시예 155
(6S)-2-아미노-6-(5-((2R,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 (2R,6S)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+.
실시예 156
(S)-2-아미노-6-(5-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
실시예 157
(S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 158
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-하이드록시-4,4-다이메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2-하이드록시-4,4-다이메틸-사이클로펜탄온의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 391.4 [M+H]+.
실시예 159
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(a) 2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드
다이클로로메탄(5㎖)중 2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(500mg, 2.56mmol)의 용액을 22℃에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(262mg, 2.69mmol), N-메틸모폴린(0.29㎖, 2.69mmol) 및 EDCI·HCl(516mg, 2.69mmol)로 이어서 처리하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl 및 H2O로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(559mg)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 239.0 [M]+.
(b) 1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에탄온
다이에틸 에터(3M, 0.63㎖, 1.89mmol)중 MeMgBr의 용액에 0℃에서 2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드(300mg, 1.26mmol)의 용액을 첨가하고, 22℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl 및 H2O로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물(155mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 193 [M]+.
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에탄온의 환원적 아민화에 의해 (S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온의 1:1 에피머 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.3 [M+H]+.
실시예 160
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온
(a) 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(18㎖)중 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS925179-02-8)(500mg, 3.1mmol)의 용액을 10℃까지 냉각하고, 황산(98%, 0.2㎖, 3.1mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, 22℃까지 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 AcOEt와 물 사이에 분배하고, 수 상이 중성 pH를 나타낼 때까지, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(535mg)을 무색 액체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 177.1 [M+H]+.
(b) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
DMF(5㎖)중 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(535mg, 3mmol) 및 N-클로로-숙신이미드(1.22g, 9.1mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, AcOEt와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(3:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물(540mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 209.9 [M]+.
(c) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산
THF(18㎖)중 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(540mg, 2.6mmol)의 용액을 22℃에서 물 및 메탄올의 1:1 혼합물(12㎖)중 리튬 하이드록사이드(135mg, 5.6mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 반응이 완료되고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 2M 수성 HCl과 AcOEt 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 펜탄으로 마쇄하고, 고체를 건조하여 표제 화합물(477mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 195.0 [M-H]-.
(d) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아미드
다이클로로메탄(5㎖)중 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(150mg, 0.76mmol)의 용액을 22℃에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(78mg, 0.80mmol), N-메틸모폴린(0.09㎖, 0.8mmol) 및 EDCI·HCl(154mg, 0.8mmol)로 이어서 처리하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl 및 H2O로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물(164mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 240.1 [M]+.
(e) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드
THF(5㎖)중 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아미드(164mg, 0.68mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(THF중 1M, 0.35㎖)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 -15℃에서 포화 수성 KHSO4로 급랭시키고, 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물(71mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드의 환원적 아민화에 의해 (S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 443.4 [M+H]+.
실시예 161
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메톡시)-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-3-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 464.3 [M+H]+.
실시예 162
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴
데카보란을 사용하는 (S)-2-아미노-6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 J) 및 rac-2-옥소-사이클로펜탄카보니트릴의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물의 에피머의 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.2 [M+H]+.
실시예 163
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-3-트라이플루오로메틸-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 164
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-메탄설포닐-페닐아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 433.3 [M+H]+.
실시예 165
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-플루오로벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 3-아미노-4-플루오로-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+.
실시예 166
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,5-다이플루오로벤조니트릴
일반적인 과정 A에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-2,5-다이플루오로-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 416.3 [M+H]+.
실시예 167
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 3-아미노-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 380.3 [M+H]+.
실시예 168
4-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-3-클로로-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 4-아미노-3-클로로-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 414.1 및 416.1 [M+H]+.
실시예 169
5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2-메틸-벤조니트릴
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 5-아미노-2-메틸-벤조니트릴의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+.
실시예 170
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 6-메톡시-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 386.2 [M+H]+.
실시예 171
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 6-메틸-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.2 [M+H]+.
실시예 172
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 454.2 [M+H]+.
실시예 173
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+.
실시예 174
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 5-플루오로-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+.
실시예 175
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+
실시예 176
(S)-2-아미노-6-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
일반적인 과정 B에 따른 (S)-2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온(중간체 K) 및 5-아미노-2-클로로피리딘의 커플링 및 이어지는 탈보호에 의해 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 390.2/392.2 [M+H]+.
Claims (41)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-7-알킬이고;
R5는 할로겐이고;
R6, R7 및 R8은 수소이고;
R9는 -R11이고;
R11은 C1-7-알킬; 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; 할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬; C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 -(CHR16)s-아릴; 및 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17이 수소 또는 C1-7-알킬이고, t가 0, 1 또는 2인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R1이 메틸인 화학식 I의 화합물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
R2 및 R3이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R2 및 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
R4가 메틸인 화학식 I의 화합물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R5가 플루오로인 화학식 I의 화합물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R11이, 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 -(CHR16)s-아릴; 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17이 수소 또는 C1-7-알킬이고, t가 0, 1 또는 2인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소 또는 C1-7-알킬이고, p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인단일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈렌일; C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일; 및 헤테로사이클릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알킬카보닐, C1-7-알킬카보닐옥시, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 페닐은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R15가 수소 또는 C1-7-알킬이고, q가 0, 1 또는 2인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이 -(CHR16)s-아릴이되, 상기 아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R16이 수소 또는 C1-7-알킬이고, s가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이 -(CHR17)t-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 옥소, C3-7-사이클로알킬, 이미다졸릴, 벤질, 페닐설파닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17이 수소 또는 C1-7-알킬이고, t가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이 C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R11이, 사이클로알킬이 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R14가 수소이고, p가 0 또는 1인 -(CHR14)p-C3-7-사이클로알킬; 헤테로사이클릴이 치환되지 않고, R15가 수소이고, q가 0 또는 1인 -(CHR15)q-헤테로사이클릴; 아릴이 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, s가 0인 -(CHR16)s-아릴; 및 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R17이 수소 또는 C1-7-알킬이고, t가 0 또는 1인 -(CHR17)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 제27항에 있어서,
R11이 테트라하이드로-푸릴, 테트라하이드로-피란일, 2,2-다이플루오로-사이클로프로필-메틸, 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일, 테트라하이드로-푸릴-메틸, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴-메틸, 1-메틸-1H-피라졸릴, 5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 5-메틸-이속사졸-3-일-메틸, 피리딘일, 1-(2H-피라졸릴)-에틸, 2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐, 1-(5-메틸-2H-피라졸릴)-에틸, 4-클로로-2H-피라졸릴, 시아노-사이클로펜틸 또는 1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오페닐인 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
(1S,2S)-2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
(1S,3R,5R,6S)-2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(1S,3R,5R,6S)-에틸 2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-페닐사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-((2R,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메톡시)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,4,5-트라이메틸페닐-아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-플루오로페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥실아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(네오펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(o-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(p-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(C-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-에틸아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-하이드록시-4,4-다이메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메톡시-(4-트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,6-트라이메틸-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(7-플루오로-크로만-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(옥세탄-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤조티아졸-2-일-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(3-에틸-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(7-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(C-사이클로부틸메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조산;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-플루오로벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조산;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2-메틸벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메톡시)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-벤조니트릴;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,5-다이플루오로벤조니트릴;
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드;
(S)-6-[5-(1-아세틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-메틸 3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트;
(S)-메틸-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터;
1-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-인단-4-카복실산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-사이클로펜틸)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-아세트산;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴;
4-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-3-클로로-벤조니트릴;
5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2-메틸-벤조니트릴; 및
아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
(S)-2-아미노-6-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-사이클로펜틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-페닐사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-페닐-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥실아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,6-트라이메틸-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(7-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(C-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(o-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(네오펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-아세트산;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(p-톨릴아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-플루오로페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(C-사이클로부틸메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-(트라이플루오로메톡시)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-에틸아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-에틸아미노-2-플루오로-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
아세트산 5-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(2-메톡시-(4-트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
{3-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-2,2-다이메틸-사이클로펜틸}-아세트산 에틸 에스터;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(1S,3R,5R,6S)-에틸 2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-벤조니트릴;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(4-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(3-에틸-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-사이클로펜틸)-아세트산;
2-(3-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-아세트산;
(1S,3R,5R,6S)-2-(3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(S)-2-아미노-6-(5-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(5-(2-클로로페닐아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이메톡시-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-메틸 3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조에이트;
(S)-메틸-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조에이트;
(S)-6-(5-(1H-피라졸-5-일아미노)-2-플루오로페닐)-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-에틸아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1-벤조티아졸-2-일-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-3-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-4-메톡시벤조산;
(S)-4-(3-(2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아미노)-3-메톡시벤조산;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴;
1-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-인단-4-카복실산;
(S)-6-[5-(1-아세틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-2-아미노-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(7-플루오로-크로만-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2,4,5-트라이메틸페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
(6S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(6S)-2-아미노-6-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-페닐아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-(2-플루오로-5-(피리딘-2-일아미노)-페닐)-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-[5-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{2-플루오로-5-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸아미노]-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온;
(S)-2-아미노-6-{5-[(4-클로로-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3,5,5,6-테트라메틸-5,6-다이하이드로-3H-피리미딘-4-온; 및
2-[3-((S)-2-아미노-1,4,5,5-테트라메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜탄카보니트릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물. - 하기 화학식 VII의 브로마이드를 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하고, 화학식 IX의 화합물을 산으로 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 제1항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 Ib
화학식 VII
화학식 VIII
R11-NH2
화학식 IX
상기 식에서,
R1 내지 R8 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같고;
Prot는 아미노 보호기이다. - 제1항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 이들 모두를 포함하는 약학 조성물로서, 당뇨병, 손상된 금식 글루코스, 손상된 글루코스 내성(glucose tolerance), 인슐린 내성(insulin resistance), 전-당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신장병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병, 만성 신장 질병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심근 경색 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제1항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제1항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
β-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 2(BACE2) 활성의 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제1항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제13항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
BACE2 활성의 억제에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제36항에 있어서,
2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 삭제
- 제33항에 있어서,
질병이 2형 당뇨병인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
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