TW200813043A - New chemical compounds - Google Patents

New chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200813043A
TW200813043A TW096124592A TW96124592A TW200813043A TW 200813043 A TW200813043 A TW 200813043A TW 096124592 A TW096124592 A TW 096124592A TW 96124592 A TW96124592 A TW 96124592A TW 200813043 A TW200813043 A TW 200813043A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
membered
alkyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
TW096124592A
Other languages
English (en)
Inventor
Steffen Steurer
Peter Ettmayer
Andreas Mantoulidis
Ioannis Sapountzis
Martin Steegmaier
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37451134&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200813043(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200813043A publication Critical patent/TW200813043A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200813043 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下列通式（1)之新穎化合物
(1) ， 其中基團R2至R4、L、Q及η如請求項及說明書中提供之意 義；其異構物及其鹽及其作為醫藥之用途。 【先前技術】 用以抑制細胞素產生且因此用於治療發炎性疾病之經苯 基取代之含氮五環雜芳基敘述於WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991 及 US 2006/0100204 中。 本發明之目的係指出一種可用於預防及/或治療其特徵 為過度或異常細胞增生之疾病之新穎有效物質。 【發明内容】 意外地，已發現一種通式（1)化合物（其中基團R2至R4、 L、Q及η之意義如後文所提供）可作為涉及控制細胞增生之 特定訊號酵素之抑制劑。因此，本發明之化合物可用於例 如治療與此等訊號酵素之活性有關且其特徵為過度或異常 細胞增生之疾病。 本發明因此關於下列通式（1)之化合物： 121671.doc 200813043
⑴ ，其中 Q具有選自部分結構（i)-(v)之部分結構：
W、X及Y彼此各自
(v) Z於各情況下獨立選自-NR6-、-Ο-及-S-， L係選自-C(0)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)·、 -C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(0)0-、-S(0)2-、 -S(0)20-、-S(0)NH·、-S(0)2NH_、-0S(0)_、-0S(0)2-、 -os(o)nh-、-os(o)2nh_、-c(o)o-、-c(o)s-、-c(nh)nh-
、-0C(0)-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、-SC(0)-、-SC(0)0-、-SC(0)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(0>-、-NHS(0)0-、 -NHS(0)2-、-NHS(0)20-、-NHS(0)2NH-、-NHC(0)0-、 -NHC(0)NH-及-NHC(S)NH-或代表一鍵， R1係選自Ra及Rb， R2代表視情況經一或多個相同或不同之R5b取代之5-12員 雜芳基， R3及各R4於各例中係獨立選自氫、鹵素、-CN、·Ν02、 -NRhRh、-〇Rh、-C(0)Rh、-C(0)NRhRh、-SRh、-S(0)Rh、 -S(0)2Rh、Cw烷基、Cw鹵烷基、C3-7環烷基及3-7員雜環 121671.doc -7 - 200813043 烧基， 各R5a及R5b係彼此獨立選自Ra& Rb， R6與如Ra相同之方式定義， η之值為0、1、2或3， 各Ra彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相同或不同之 Ra及/或Rc取代之選自Cl_6烷基、2-6員雜烷基、Cl_6鹵烷 基、Cm環烧基、Ch6環烷基烷基、c6_1G芳基、C7_16芳基 烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷 基及4-14員雜環垸基烷基之基團， 各Rb代表適宜之基團且於各情況下獨立選自=〇、 OR。、Ci_3 鹵烧氧基、-〇CF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、 = NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、 -N(ORe)Re、_N(Rg)NRcRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、_N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、 -S(0)2Rc、_S(0)20Rc、_S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、 -0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、 -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRc、-C(0)N(Rg) NRCRC、-C(0)N(Rg)0Rc、-C(NRg)NRcRc、_C(NOH)Rc、 -C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-OC(O) NRCRC、-OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(O) NRCRC ^ -SC(NRg)NRcRc ^ -N(Rg)C(0)Rc > -N[C(0)Rc]2 ' -N(ORg) C(0)Re、_N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re] NRcRe、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S (0)2RC、-N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRc、 121671.doc 200813043 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C (0)NRcRe、_N(Rg)C(0)NRgNReRe、_N(Rg)N(Rg)C(0)NReRc、 -N(Rg)C(S)NRcRc ^ -[N(Rg)C(0)]2Rc ^ -N(Rg)[C(0)]2Rc ^ N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRc、 -N{[C(0)]2〇Rc}2 ' -N{[C(0)]2NRcRc}2 ' -[N(Rg)C(0)]20Rc > -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRc& -N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各Re在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相 同或不同之Rd及/或Re取代之選自Cu烷基、2-6員雜烷 基、Ci-6_烧基、C3-10環烧基、C4-I6環烧基烧基、C6-10芳 基、c7.16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、 3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rd代表適宜之基且在各情況下獨立選自=0、-〇Re、 Cu 鹵烷氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、 = NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、_NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、_S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、 -C(0)Re、-C(0)0Re、_C(0)SRe、-C(0)NReRe、_C(0)N (Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、 -C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、 -0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、-〇C(NRg)NReRe、 -SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、 121671.doc -9- 200813043 -N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C (NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、 -N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg) S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S (0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg) C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、 -N(Rg)[C(0)]2Re > -N{[C(0)]2Re}2 > -N(Rg)[C(0)]20Re ^ -N(Rg)[C(0)]2NReRe > -N{[C(0)]20Re}2 > -N{[C(0)]2NReRe}2 ^ -[N(Rg)C(0)]20Re ' -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C (NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各Re在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相 同或不同之“及/或Rg取代之選自Cu烷基、2-6員雜烷基、 Cu鹵烷基' (：3-10環烷基、C4]6環烷基烷基、C6-10芳基、 Cn6芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烧基、3-14 員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rf代表適宜之基且各情況下獨立選自=〇、_〇Rg、Cu 鹵烧氧基、-OCF3、=s、-SRg、=NRg、=NORg、 = NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NRgRg、-〇NRgRg、 •N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、_CN、_NC、_OCN、_SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)2Rg、 _S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、-S(0)2NRgRg、-〇S(0)Rg、 -0S(0)2Rg、-〇S(0)2ORg、-〇S(0)NRgRg、-〇S(0)2NRgRg、 -C(Q)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)SRg、-C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh) 121671.doc -10- 200813043 NRgRg、-C(0)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、 _C(NOH)NRgRg、-0C(0)Rg、-0C(0)0Rg、-0C(0)SRg、 -0C(0)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、 -SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(0)Rg、 -N[C(0)Rg]2、-N(ORh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、 -N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、 -N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、 -N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0R—g、-N(Rh)C(0)SRg、 -N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh) C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、 N(Rh)[C(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh)[C(0)]20Rg、 -N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]2ORg}2、-N{[C(0)]2 NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、-N(Rh)C(NRh)ORg、 -N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg&-N(Rh)C(NRh)NRgRg 之基團， 各11§在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相 同或不同之Rh取代之選自Cu烷基、2·6員雜烷基、Cu鹵 烧基、C3-I0環烧基、C4-I6環烧基院基、C6-10芳基、C7-I6芳 基烷基、5_ 12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環 烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rh在各情況下獨立選自氫、Cw烷基、2-6員雜烷基、 Cu鹵烷基、（：3-10環烷基、C4_16環烷基烷基、C6-10芳基、 C?-i6芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烧基、3_14 121671.doc • 11 · 200813043 員雜環烷基及4-U員雜環烷基烷基， 視十月況呈其互變體、消旋體、對映體、非對映體及其混 6物，及視情況之其醫藥可接受性鹽， 但限制條件為： (a) 右R2相當於π比咬基，則該吡啶基係經由與吡啶基氮相 鄰之碳原子與L鍵聯，且 (b) 不包含下列化合物： 1-[5-(6·第三丁基氧代·3,4_二氫·2H_苯并[丨，4],惡嗪_8_ 基fe基甲醮基）_2_曱基-笨基]义3]三峰-4-甲酸（2,2-^一甲基-丙基）-酿胺， ^[5-(5-第三丁基-2-甲基-苯并噁唑基胺基甲醢基）-2-甲基·本基]-1^1-[1，2,3]三11坐_4-甲酸（2,2-二甲基-丙基）-醢 胺， 1-[5-(6-第三丁基_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基胺基 甲醯基）-2-甲基-苯基]_1H_[1，2,3]三唑_4_甲酸（2,2-二甲基-丙基）-醯胺， 1-[5-(5-第三丁基-2-氧代_2,3_二氫-苯并噁唑-7-基胺基甲 醯基）-2-甲基-苯基卜三唑-4_甲酸（2,2-二甲基丙 基）-醯胺， 1-[5-(5 -第三丁基_2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-苯并呋 喃-7-基胺基甲醯基）-2-甲基_苯基]-1仏[1，2,3]三唑-4-甲酸 (2,2-二甲基-丙基）·醯胺， 1-[5-(1-乙醯基-6-甲氧基-3,3_二甲基_2,3-二氫-1H-吲哚· 5-基胺基甲醯基）-2-甲基_苯基]_111_[1，2,3]三唑-4-甲酸（2,2- 121671.doc -12- 200813043 二甲基-丙基）-酿胺’ 5-第三丁基-2-曱基-2H-吡唑-3-甲酸-{3-[4-(5-甲氧基-吼 啶-3-基）_[1，2,3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基卜醯胺， 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-曱酸-{3-[4-(5-甲氧 基_ σ比σ定-3 -基）-[1，2，3 ]二°坐-1 -基]-4 -甲基-苯基}-酸胺’ 5-第三丁基-2-甲基-2Η-吼唑-3-甲酸-[4-曱基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2,3]二唾-1-基）-苯基]-酿胺， 5-第三丁基-2·對-甲苯基-2H-吡唑-3-甲酸-[4-甲基-3-(4- Π. P 吼啶-3-基-[H3]三唑-1-基）-笨基]-醯胺， 5-第三丁基-2-甲基-2H-吼唑-3-甲酸-(3-{4-[6-(環丙基曱 基-胺基）-吼啶-3-基]-[1，2,3]三唑- l-基}-4_曱基·苯基）-醯 胺， 5 -第二丁基-2 -對-甲苯基-2 Η - °比嗤-3 -甲酸-(3-{4-[6-(壤丙 基甲基-胺基）-atbn定-3-基]-[l，2,3]二ϋ坐-l-基}-4-曱基-苯基）-醯胺， P 5 -第二丁基 2 -甲基-2 Η -17 比1^ · 3 -甲酸-{ 4 -甲基- 3- [4-(5 -曱 基-1-苯基-1H-吼唑-4-基）_[1，2,3]三唑-1-基]-苯基卜醯胺， 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-甲酸-{4-曱基-3-[4-. (5·甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）·[1，2,3]三唑-1-基]-苯基}-醯 ， 胺， 5-第三丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-曱酸-{3-[4·(2-環丙基-3-甲基-3Η-咪唑-4-基）_[1，2,3]三唑-1_基]-4-甲基-苯基卜醯 胺，及 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-甲酸-{3-[4-(2-環丙 121671.doc -13- 200813043 基·3_甲基-3H-咪唑-4-基）-[l，2,3]三唑-1-基；]-4_甲基_苯基卜 醯胺。 本發明之一目的係關於化合物，但其限制條件為 ⑷若R1代表-C(0)NRcRc且L代表（R2)-NHC(〇)…則R2可 為至多6-員雜芳基，且 (b)若R2代表吡唑基且[代表（κ2χ(〇)ΝΗ_，則吡唑環之 氮原子上之氫可不經甲基或4-甲基苯基取代。
本發明另一目的係關於化合物，其中 L係選自-C(0)NH_、_NHC(0)·、_s(〇)NH、_s(〇)2NH_ 、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-及-NhS(0)2-或代表 +鍵0 本發明另一目的係關於化合物，其中 η之值為〇。 本發明另一目的係關於化合物，其中 Q具有選自下列部分結構（vi)-(xiii)之部分結構：
(vi) (νϋ) (viii} (ίχ)
U
⑻
(xi)
<xii) (xiii) 且 R1如前述定義。 121671.doc -14- 200813043 本發明另一目的係關於化合物，其中 Q具有選自下列部分結構（vi)及（vii)之部分結構：
(vi) (vii) 且 R1係如前述定義。 Ο C · 本發明另一目的係關於化合物，其中
Rl代表視情況經一或多個相同或不同之Rbl及/或Rel取 代，且選自C3_1()環烷基、C4.16環烷基烷基、C6-1()芳基、CW6 芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜 環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團，或 R1 選自-C(0)0Rel、-C(0)NRclRcl及-C(0)Rel， 各Rbl代表適宜基且在各情況下獨立選自=0、-ORcl、 _SRd、_NRclRcl、鹵素、_CN、_N02、-C(0)Rcl、 -C(0)0Rel、_c(0)NRclRcl、-NHC(0)Rcl、_NHC(0)0Rcl、 -NHC(0)NRclRcl、-S(0)Rcl及-S(0)2Rcl， 各Rel在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個 相同或不同之Rdl及/或Rel取代之選自Cw烷基、2-6員雜烷 基、烷基、c3_1()環烷基、C4-16環烷基烷基、（：6.10芳 基、C7-16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、 3_14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rdl為適宜基且各情況下獨立選自=〇、-〇Rei、 121671.doc -15· 200813043 -NRelRel、_ 素、_CN、_N〇2、_c(〇)Rel、_c(〇)〇Rel、 -C(0)NRelRel、-0C(0)Rel、-〇c(〇)〇Rel、-0C(0)NRel Rel、-NHC(0)Rel、-NHC(〇)〇Rel及-NHC(0)NRelRel，且 各Rel在各情況下獨立選自氫、C!_6烷基、2-6員雜烷 基、Cw鹵烷基、（^10環烷基、C4 i6環烷基烷基、€61〇芳 基、C7_16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、 3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基。 本發明另一目的係關於化合物，其中
Rl為視情況經一或多個相同或不同之rbl及/或Rci取代， 且選自。6_1()芳基、（：7_16芳基烷基、5-12員雜芳基及6_18員 雜芳基烷基之基團，且
Rbl及Rel係如前述定義。 本發明另一目的係關於化合物，其中 R1為視情況經一或多個相同或不同之Rbl及/或rcI之選自 啦咬基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡 洛基、呋喃基、苯基、苄基、咪唑并[2，1-13]噻唑基、η米唑 并[1，2-α]π比啶基、噻唑基甲基及噁唑基甲基之基團，且 Rbl及Rel如前述定義。 本發明另一目的係關於化合物，其中 2 R係選自°比σ定基、°比ϋ坐基、異噁嗤基、嗟唾基、咪唑基 及σ惡嗤基’所有上述基團係視情況經一或多個相同或不同 之R5b取代，且 R5b如前述定義。 本發明另一目的係關於化合物，其中 121671.doc -16- 200813043 各R5b彼此獨立選自Ra2& Rb2， 各R為視情況經一或多個相同或不同 Μ 2 代，且選一…員雜烧基、c一基： ^基、C4]6環烷基烷基、〇6_1〇芳基、C7_16芳基烷基、5_12 員雜芳基、6-18員雜芳基院基、3_14M雜環烧基及4_14員 雜環烷基烷基之基團，
Ο 各R代表適且基且各情況下係獨立選自=〇、_〇R。2、 -SRe2、-NRe2Rc2、_ 素、·CFs …CN、卞〇2、_s(〇)rc2、 -S(〇)2Rc2、-S(0)NRc2Rc2、_S(〇、2NrC2rc2、_cm、Rc2 ' V / -C(0)0Rc2、-C(0)Nrc2rC2、〇c(〇)RC2、_〇c⑼〇rc2、 •〇C(〇)NRc2Rc2、-NHC(0)Rc2、-NHS(〇)2Rc2、-NHC(0) 〇Rc2、-nhc(o)nrc2rc2， 各Rc2彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相同或不同 之Rd2及/或Re2取代之選自Cl.6烷基、2-6員雜烷基、Ci-6_ 烷基、C3-1()環烷基、C4_u環烷基烷基、C6-1()芳基、〇716芳 基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環 烧基及4-14員雜環燒基烧基之基團， 各Rd2代表適宜基且在各情況下獨立選自=〇、-〇Re2、 -NRe2Re2、鹵素、-CN、-N〇2、_c(〇)Re2、 c(〇)〇Re2、 -C(0)NRe2Re2、-〇C(〇)Re2、_〇c(〇)〇Re2、_〇c(〇)NRe2 Re2、-NHC(0)Re2、-NHC(0)〇Re2及-NHC(0)NRe2Re2，且 各Re2在各情況下獨立選自氫、Cl-6烷基、2-6員雜烷 基、烷基、c3-1G環烷基、c4 l6環烷基烷基、c6 i(^ 基、C7_10芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、 121671.doc •17- 200813043 3_ 14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基。 本發明另一目的係關於作為醫藥組合物之通式〇)化合 物或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一目的係關於醫藥製劑，該製劑含有作為有效 . 物質之一或多種通式（1)之化合物或其藥理可接受性鹽及視 情況與習知賦型劑及/或載劑組合。 本I明另一目的係關於通式（1)之化合物用於製備供治 ^ 療及/或預防癌症、感染、發炎及自我免疫疾病之醫藥組 1 合物之用途。 本發明另一目的係關於一種醫藥製劑，其含有通式（1) 之化合物及至少一種與式（1)化合物不同之其他制細胞或細 胞毒性活性物質，其視情況呈互變體、消旋體、對映體、 非對映體及其混合物及視情況之其藥理可接受性鹽形式。 【實施方式】 定義 Q 至於本文所用係使用下列定義，除非另有說明。 使用字首Cx-y (其中X及y各代表自然數（x<y)係指因此指 定及提及之直接相關之鏈或環結構或鏈與環結構之組合可 由總計不超過y個且不少於X個之碳原子組成。 烷基係由子族群（sub_gr〇up)-飽和烴鏈及不飽和烴鏈_所 組成，但後者又可次分成具有雙鍵之烴鏈（烯基）及具有= 鍵之烴鏈（炔基）。烯基含有至少一個雙鍵，炔基含有至少 一個二鍵。若烴鏈應具有至少一個雙鍵及至少一個二 鍵，則定義上屬於炔基子族群。所有上述子族群可進一步 121671.doc -18- 200813043 -入为成直鏈（未分支）及支鏈。若烷基經取代，則可彼此獨 立在所有帶有氫之碳原子上彼此獨立經單·或多取代。 各子族群之實例列於下。 直鍵（未分支）或支鍵、飽和烴鍵： 曱基、乙基、正丙基、異丙基（1_曱基乙基）、正丁基、 1-甲基丙基、異丁基（2-甲基丙基）、第二丁基（丨_甲基丙 基）、第二丁基（1，1-二甲基乙基）、正戊基、^甲基丁基、 1·乙基丙基、異戊基（3-甲基丁基）、新戊基（2,2_二甲基-丙 基）、if己基、二曱基丁基、22_二甲基丁基、夂l二 甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、正庚基、2-甲基己 基、3_甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、2,4· 二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,2,3_三甲基丁基、弘乙基 戊基、正辛基、正壬基、正癸基等。 直鏈（未分支）或分支烯基： 乙稀基、丙-1-婦基、稀丙基（丙-2-烯基）、異丙稀基、 丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙_2_烯基、2_ 甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、i•甲基-丙_^烯基、 1-亞甲基丙基、戊-1-稀基、戊-2_烯基 '戊_3_烯基、戊_4_ 烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基_丁_2_稀基、3_甲基·丁· 1-烯基、己_卜烯基、己_2_烯基、己-3-烯基、己烯基、 己-5-烯基、2,3-二甲基·丁 _3_烯基、2,3-二甲基_丁_2_烯 基、2-亞曱基-3-甲基丁基、2,3-二甲基·丁q•烯基、己_ 1，3-二烯基、己-1，4-二烯基、戊_l，4-二烯基、戊^，弘二烯 基、丁-1，3-一細基、2,3-二甲基丁-1，3_ 二烯等。 121671.doc -19- 200813043 直鏈（未分支）或支鏈炔基·· 乙炔基、丙_1_炔基、丙炔基、丁 •炔基、丁 块 基、丁-3-炔基、i_甲基-丙_2_炔基等。 名詞丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基專除非另有5兒明，否則意指具有對應數目之碳原子之 飽和烴基，且包含所有異構物形式。 名詞丙烯基、丁烯基、_基、己婦基、庚縣、辛稀 基、壬烯基、癸稀基等，除非另有說明，否則意指具有對 應數目之碳原子及雙鍵之殘和烴基，且包含所有異構物 形式，在應用上亦為（Ζ)/(Ε>異^物。 名詞丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚：烯基、辛二 稀基壬一烯基、癸二烯基等，除非另有說明，否則意指 具有對應數目之碳原子及兩個雙鍵之不飽和烴基，且包含 所有異構物形式，使用上亦稱（幻/(£)_異構物。 名詞丙快基、Τ快基、戊快基、己炔基、庚快基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等，除非另有說明，否則意指具有對 應數目之故原子及二鍵之不飽和烴基，且包含所有異構物 形式。 名詞雜烧基意指如前述最廣定義之烷基衍生之基團，該 基團係藉由使烴鏈中之一或多個-CH3彼此獨立經_〇H、_sH 或-NH2基置換，一或多個彳基彼此獨立經§_或 -NH_基置換，一或多個下列之基： —C— 121671.doc -20 - 200813043 經下列基置換： —N— 一或多個,基經=N.基置換，—或多個=CH2基經=丽基 置換’或-或多個eCH基經ΞΝ基置換，但一個雜烧基總 计不超過三個雜原+，在二個氧原子間、及在二個硫原子 Ο 間、或一個氧與一個硫原子間必須至少有一個碳原子，且 基團整體必須具有化學安定性。 由烷基直接定義/衍生之直接結果為雜烷基係由具有雜 原子之飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基之子族群組成，且可進 步次分成直鏈（未分支）及支鏈之雜烷基。若雜烷基經取 代，則可為在所有帶有氫之氧、硫、氮及/或碳原子上彼 此獨立經單-或多取代。 列舉之實例如下： 二甲胺基甲基、二甲胺基乙基（1-二曱胺基乙基、2-二曱 胺基乙基）、二甲胺基丙基（丨-二甲胺基丙基、2-二甲胺基 丙基、3-二甲胺基丙基）、二乙胺基甲基、二乙胺基乙基 (1-二乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）、二乙胺基-丙基（1-二 乙月女基丙基、2 -二乙胺基-丙基、3 -二乙胺基丙基）、二異 丙胺基乙基（1-二異丙胺基乙基、2 -二異丙胺基乙基）、雙-2 -曱氧基乙胺基、[2-(二甲胺基-乙基）_乙基胺基]-甲基、3-[2-(二甲胺基-乙基）-乙基胺基]-丙基、羥基甲基、2-羥基 乙基、3-羥基丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、曱氧基曱 基、2-曱氧基乙基等。 121671.doc -21- 200813043 鹵烧基係由剷述定義之最廣範圍烧基，經由以相同或不 同之鹵素原子彼此獨立置換烴鏈之一或多個氫原子所衍 生。由烷基間接定義/衍生之直接結果為鹵烷基係由子族 群飽和氲_素鍵、基及_快基組成，且可進一步次分 成直鍵（未为支）及分支。若鹵烧基經取代，則可彼此獨立 在所有帶有氫之碳原子上經單-或多取代。 ' 列舉下列： _CF3、-CHF2、-ch2f、-cf2cf3、-CHFCF3、-CH2CF3、 -cf2ch3 > -chfch3 ^ -cf2cf2cf3 ^ -cf2ch2ch3 > -CF = CF2、-cc卜CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C^C-CF3、 -CHFCH2CH3、_chfch2cf3 等。 鹵素係關於氟、氯、溴及/或碘原子。 環烷基係由子族群單環烴環、雙環烴環及螺烴環所構 成，但各子族群可進一步次分成飽和及不飽和（環烯基）。 不飽和意指環系統中至少有—個雙鍵，但未形成芳 〇 ㉚。雙環烴環中之二環相連使得其共用至少二個碳原子。 螺-烴環中之一個碳原子(螺碳)由二環共用。若環烷基經取 代’則可彼此獨立在所有帶有氫之碳原子上經單_或多取 . A。作為取代基之我基本身可經環系統之任 • 置與分子附接。 m 列舉下列各別子族群： 單環煙環’飽和： 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。 單環烴環，不飽和： 121671.doc -22- 200813043 %丙-1-烯基、環丙_2-烯基、環丁 烯基、環丁 _2-烯 基、裱戊_1-烯基 '環戊-2-烯基、環戊_3-烯基、環己_^烯 基、壞己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-丨_烯基、環庚_2-烯 基、環庚-3_烯基、環庚-4-烯基、環丁-i，3-二烯基、環戊_ ‘ 1，4-二烯基、環戊]，3_二烯基、環戊_2,4_二烯基、環己· 1，3·二烯基、環己_丨，5•二烯基、環己_2,4_二烯基、環己_ 1，4-二烯基、環己-2,5_二烯基等。 雙環烴環（飽和及不飽和）： 雙環[2 2 0]己基、雙環[3·2 〇]庚基、雙環[3:2 1]辛基、 雙裱[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基（八氫茚基）、雙環[4.4.0] 癸基（十氫萘基）、雙環[2.2.1]庚基（原冰片基）、雙環[2.2.1] 庚_2,5-二烯基（原冰片_2,5_二烯基）、雙環[2.21]庚·2_烯基 (原冰片烯基）、雙環[4丄〇]庚基（降蒈烷基）、雙環[311]庚 基（蒎烷基）等。 螺烴環（飽和及不飽和）： 螺[2·5]辛基、螺[3·3]庚基、螺[4.5]癸·2-浠等。 環烷基烷基代表前述定義之烷基與環烷基之組合，且在 各例中均為最廣泛之定義。作為取代基之烷基係與分子直 . 接鍵聯且接著經環烷基取代。烷基及環烷基二基中之鍵聯 , 可藉由任何適宜之碳原子進行。烷基及環烷基之子族群亦 包含於該二基之組合中。 烷基代表具有至少一個芳族環之單…雙_或三環碳環。 若芳基經取代，則各情況下之取代可為在所有帶有氫之碳 原子上彼此獨立地經單_或多取代。芳基本身可經俨厌 、、工衣糸統 121671.doc -23- 200813043 之任何適宜位置作為取代基與分子鍵聯。 典型之實例列於下： 苯基、萘基、節滿基(2,3·二氫節基)、 基、芴基等。 4祭 鍵聯且接著經芳基取代 之碳原子與此二基鍵聯 二基之組合中。 芳基烷基代表前述定義之烷基與芳基之組合 之下均為最廣泛之定義。作為取代基之㈣係與分子^ Ο
烷基與芳基可經任何適於此目的 烷基及芳基之各子族群亦包含於 典型實例列於下： 节基、！-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基乙烯 丙基等。 ’ 班雜芳基代表具有至少-個芳族環之單環芳族環或多環系 2，其相較於對應之芳基或環烷基，除一或多個碳原子外 含有一或多個相同或不同之彼此獨立選自t、硫及氧雜原 子’但所得之基必須是化學上技。若雜芳I經取代，則 各情況下之K戈可為纟帶有氫之碳原+上彼此獨立地經 單·或多取代。雜芳基本身作為取代基可經環系統之任何 適且位置（碳及氮二者）與分子鍵聯。 典型實例列於下： 單環雜芳基： 夫南基、嗟吩基、吼略基、嗔唆基、嗟σ坐基、異。惡。坐 /、塞t!坐基、α比ϋ坐基、味。坐基、三β坐基、四峻基、ρ惡二 土 塞_ σ坐基、σ比咬基、哺σ定基、塔唤基、。比唤基、三 嗪基、吡啶基氧化物、吡咯基-Ν-氧化物、嘧啶基氧 121671.doc -24- 200813043 化物、嗒嗪基-N-氧化物、吼嗪基-N-氧化物、咪唑基-Ν·氧 化物、異噁唑基-Ν-氧化物、噁唑基-Ν-氧化物、噻唑基-Ν-氧化物、噁二唑基-Ν-氧化物、噻二唑基-Ν-氧化物、三唑 基-Ν-氧化物、四唑基-Ν-氧化物等。 多環雜芳基： 吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并 味嗤基、叫丨ϋ坐基、異啥琳基、啥琳基、喧σ惡琳基、σ曾琳 某、缺邊某、0套σ巫成某、笑在二σ表某、β丨设σ表某、设4其 °比。定基、味°坐并Π比唆基、萘唆基、SI 11朵琳基、異色滿基、 色滿基、四鼠異啥淋基、異叫1 13朵琳基、異苯弁四鼠0夫喃 基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、吼 啶吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、 苯并二氧環戊稀基、吩°惡唤基、吩11塞嗓基、嗓σ定基、苯并 嗟峻基、咪唾并。比唆基、咪吐并嗟唑基、二氫苯并異噁嗓 基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯 并σ比喃基、苯并硫σ比喃基、枯烯基（cumarinyl)、異枯稀 基、色酮基（chromonyl)、色滿酮基（chromanonyl)、四氫喧 琳基、二氫啥琳基、二氫喧琳酮基、二氫異啥琳酮基、二 氫枯稀基（dihydrocumarinyl)、二氫異枯稀基、異°引ϋ朵琳酮 基、苯并二氧環己基、苯并σ惡唆琳酮基、喧吐琳_Ν-氧化 物、吲ϋ朵基-Ν-氧化物、吲鳴琳基-Ν-氧化物、異喧琳基-Ν-氧化物、喧唆琳基-Ν-氧化物、喧σ惡琳基-Ν-氧化物、酜嗓 基-Ν-氧化物、吲哚嗪基-Ν-氧化物、吲唑基-Ν-氧化物、苯 121671.doc -25- 200813043 并嗟峻基氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、苯并―硫^比喃 基-S-氧化物及苯并硫。比喃基-8,8_二氧化物等。 雜芳基烧基代表前述定義之烷基與雜芳基之組合，且各 十月況下為最廣泛之定義。作為取代基之烧基直接與分子鍵 聯且接著經雜芳基取代。烷基與雜芳基之鍵聯可經適於此 目的之任何碳原子在烷基側上達成，且藉由適於此目的之 任何碳或氮原子在雜芳基側上達成。烷基及雜芳基之個別 子族群亦包含於二基之組合中。 Ο 名詞雜環烷基意指由前述定義之環烷基衍生，若焊環 中，一或多個-CH2·基彼此獨立經_〇、_s-或-NH•基置換， 或一或多個=CH-基經=N_基置換，但總計不超過五個雜原 子’則一氧原子間及二硫原子間、或一個氧原子及一個硫 原子間須至少#一個碳原+，且基團整體需為化學安定。 雜原子可同時存在於所有可能之氧化階段中（硫今亞硬-s〇_ 、砜-S〇2·，氮+N-氧化物）。由環烷基間接定義/衍生可立 Ο 料出雜環烧基係由子族群單環雜環、雙環雜環及螺雜環 組成，而各子族群亦可進一步次分成飽和及不飽和（雜環 烯基）。名詞不飽和意指相關之環系統至少有一個雙鍵， ' 自未形成芳族系統。雙環雜環中，二環鍵聯使得其共用至 少、二個原子。螺雜環中之一個碳原子（螺原子）由二環共 有。若雜環烧基經取代，則各情況下之取代可在所有帶有 氫之碳及/或氮原子上彼此獨立地經單.或多取代。雜環炫 基本身作為取代基可經由環系統之任何適宜位置與分子鍵 聯0 121671.doc -26- 200813043 各別子族群之典型實例列於下。 單環雜環（飽和及不飽和）： 四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶 基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、 %氧乙烷基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、丨，4_二氧雜環己 烷基、全氫二吖庚因基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、 兩哌啶基、均哌嗪基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基_s_氧化 p 物、硫嗎啉基-s，s_二氧化物、丨，夂二氧雜環戊基、四氫吡 喃基、四氫硫吡喃基、[Μ]_氡雜全氫吖庚因基、四氫噻 吩基、高硫嗎啉基-S，S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑 基、二氫咣咯基、二氫吡嗪基、二氫σ比啶基、二氫嘧啶 基、一氫吱喃基、二氫吼喃基 '四氫嗟吩_s_氧化物、四 氫噻吩-s，s-二氧化物、高硫嗎啉基氧化物、2,3_二氫氮 雜環丁基、2H_吡咯基、4H-吡喃基、L4-二氫吡啶基等。 雙環雜環（飽和及不飽和）·· 8-氮雜雙環[3·2·1]辛基、8_氮雜雙環[5.1.0]辛基、2-氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜—3-氮雜-雙環[3.2.1]辛 基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜_雙環[221] • 庚基、丨_氮雜-雙環[2·2·2]辛基、3,8_二氮雜_雙環[3 21]辛 . 基、3,9-二氮雜-雙環t4·2·1]壬基' 2,6-二氮雜·雙環[3·2·2] 壬基等。 螺-雜環（飽和及不飽和）： 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜·3,8-二氮雜_螺[4,5]癸 基、及2,6-二氮雜·螺[3·3]庚基、2,7_二氮雜_螺[4.4]壬基、 121671.doc -27- 200813043 2,6-一氮雜-螺[3·4]辛基、3,9_二氮雜_螺[55]十一烷基、 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。 雜裱烷基烷基代表前述定義之烷基與雜環烷基之組合， 各情況均為最廣之範圍。作為取代基之烷基與分子直接鍵 聯，接著經雜裱烷基取代。烷基與雜環烷基之鍵聯可在烷 基側經任何適於此目的之碳原子，及在雜環烷基側經任何
適於此目的之碳或氮原子而達成。烷基與雜環烷基之各子 族群亦包含於二基之組合中。 名珣經取代表不直接與相關原子鍵結之氫原子經另一 原子或原子之另一基團置換。雙價取代基例如=〇、=s、 =NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C⑼NRR、=N2 等僅為碳 原子上之取代基。其需要針對二個同碳氫原子（亦即取代 之前鍵結至相同之飽和碳原子的氫原子）交換。經二價取 代基取代因此僅可能發生在ΤΗ;及-CH2_基處，不在下列 之基團： Ο
-—C ~H zznC— 5 且不在芳族碳原子上。 另外，名詞”適宜取代基/適宜基團”意指一方面考慮其原 子價而適宜，且另一方面造成具有化學安定性之系統之取 代基。 121671.doc -28- 200813043 Γ 〇 簡寫之列示： abs. 無水 Ac 乙醯基 Bn 苄基 Boc 第三丁氧基羰基 Bu 丁基 c 濃度 chex 環己烷 d 天 DBAD 偶氮二甲酸二-第三丁基酯 DC，TLC 薄層層析 DCM 二氯曱烷 DEA 一 -r 一 DIPEA N-乙基-N，N-二異丙基胺(Htinig驗） DMAP 4-Ν，Ν·二甲基胺基吡啶 DME 1，2·二甲氧基乙烷 DMF Ν，Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞諷 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電子喷佈離子化 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-脲鑌四 氟磷酸鹽 hex 己基 HPLC 高性能液體層析 Hunig-base Ν-乙基·Ν，Ν-二異丙基胺 i 異 IR 紅外線光譜 cat. 觸媒、催化 cone. 濃縮 b.p. 沸點 LC 液體層析 LHMDS 鋰-六甲基二矽胺烷 121671.doc -29- 200813043 soln. 溶液 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液體層析 MS 質譜儀 NMP N-甲基°比洛咬酮 NP 正常相 n.a. 未提供 Ph 苯基 Pr 丙基 PS 聚苯乙烯 Py 口比唆 rac 消旋 Rf(Rf) 駐留因子 RP 逆相 RT 周圍溫度 TBAF 氟化四丁基銨 TBTU 0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鑌四氟硼酸 鹽 temp. 溫度 tert. 第三 Tf 三氟甲烷磺酸鹽 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三甲基石夕烧基 tRet 駐留時間(HPLC) TsOH 對-甲苯磺酸 uv 紫外線 本發明之特點及優點由下列詳細之實例將變得顯而易 見，其係以實例說明本發明之基礎，但並不限制其範圍。 本發明化合物之製備 通則 所有反應均於市售設備中使用化學實驗室中慣用之方法 121671.doc -30- 200813043 進行，除非另有說明。 空氣-及/或水氣-敏感之物質係儲存於保護氣體中且使用 彼等之相關反應及操作係在保護氣體（氮或氬氣）中進行。 微波反應係在由Biotage製備之起始劑或由CEM製備之 Explorer中，於密封容器（較好2、5或20毫升）中且較好配 合攪拌進行。 層析 就製備性中壓層析（MPLC，正常相）而言，係使用由 Millipore(命名：Granula Silica Si-60A 35-70 μηι)製债之石夕 膠，或由MachereyNagel(命名··PolygopreplOOdOClS)製 備之C-18 RP-矽膠（RP-相）。薄層層析係在Merck製成之玻 璃上之現成矽膠60 TLC(具有螢光指示劑F-254)盤上進行。 製備性高壓層析（HPLC)係使用由Waters(名稱：XTerra Prep. MS C18，5 μηι，30x100 mm或 XTerra Prep. MS C18, 5 μηι，50x100 mm OBD或 Symmetry C18，5 μηι，19x100 mm 或 Sunfire C18 OBD，19x100 mm，5 μηι或 Sunfire Prep C 10 μηι OBD 50x1 50 mm或 X-Bridge Prep C18 5 μιη OBD 19x50 mm)，Agilent(名稱：Zorbax SB-C8 5 μιη PrepHT 21.2x50 mm)及 Phenomenex (名稱：Gemini C18 5 μιη AXIA 21.2x50 mm或Gemini C18 10 μηι 50x150 mm)製成之管柱進行，具 有由 Agilent(明稱：Zorbax SB-C8，5 μιη，21.2x50 mm 或 Zorbax SB-C8 3.5 μιη 2.1x50 mm)及 Phenomenex(名稱： Gemini C18 3 μιη 2x30 mm)製成之管柱之分析用HPLC(反 應對照組）。 121671.doc -31 - 200813043 HPLC_質譜/UV-光譜 使實例特性化之反應時間/MS-ESI+係使用Agilent製造之 HPLC-MS設備（具有質量偵測器之高性能液體層析）獲得。 以注入峰溶離之化合物係給予駐留時間tRet. = 0.0 min。
設備規格如下： 管柱： Waters，Xterra MS C18，2.5 μιη，2_1 χ30 mm，Part· No. 186000592 溶離液： A :含 0.1% HCOOH之 H20 ; B :乙 b# fHPT rm ) 、—————— - 一 •一， / 偵測= MS :正及負模式 質量範圍： 120-900 m/z 碰撞電壓(Fragmentor) ：120 增益EMV : 1 ;閥值：15 0 ;步進大小（Stepsize): 0.25 ; UV: 254 nm ;帶寬：1 注射· 注射體積5微升 分離： 流速1.10毫升/分鐘 管柱溫度： 40°C 梯度： 0·00 min: 5%溶劑 B 0.00-2.50 min: 5〇/〇 + 95%溶劑 B 2.50-2.80 min: 95% 溶劑 B 2.81-3.10 min: 95% 今 5% 溶劑 B Ο Ο 另外，某些情況下使用下列設備規格： 管柱： Waters，Xterra MS C18，2·5 μιη， 2.1x50 mm? Part. No. 186000594 121671.doc 32- 200813043 Ο
溶離液： A :含0.1% HCOOH之去離子水； B :含0.1% HCOOH之乙腈 偵測： MS :正及負模式 質量範圍： 100-120 m/z 碰撞電壓： 70 增益EMV : 閥值：1 mAU ;步進大小：2 nm ; UV: 254 nm以及230 nm ;帶寬：8 注射： 標準1微升 流速： 0.6毫升/分鐘 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.00 min: 5%溶劑 B 0.00-2.50 min: 5%">95%溶劑B 2.50- 4.00 min: 95%溶劑B 4.00-4.50 min: 95% + 5%溶劑B 4.50- 6.00 min: 95%溶劑A u 本發明之化合物可經由以下所述之合成方法製備，通式 之取代基具有前述所列之意義。此等方法將說明本發明但 非限制其内容或限制此等實例中主張之化合物範圍。若未 敘述起始化合物之製備，則其為市售或可類似已知化合物 或本文所述之方法製備。文獻中所述之物質係依據公開之 合成方法製備。 121671.doc -33- 200813043
反應圊A
n3 R3 (R4)n A-1 化合物A-l係以文獻已知之方法，藉由使3_胺基苯曱酸 於鹽酸NaN〇2溶液中重氮化，且使之與疊氮化鈉反應，形 成芳系疊氮化物。
反應囷B
u
隹τ 類實例係由化合物Α-1，藉由環加成（為了插入Ri基） •知偶合反應（為了插入R2基）合成，且此二個平行步驟 可依任何期望之順序進行。醯胺偶合係使用文獻中已知之 121671 .do· -34- 200813043 方法，在常用之偶合試劑如HATU或TBTU協助下進行，或 化合物A-1或Β-1係使用文獻中已知之方法，藉由亞硫酉蠢 氯、草醯氯或Ghosez試劑活化，形成對應之醯氣且接著與 胺R2-NH2反應。所用之胺為市售或使用文獻中已知之方法 合成。分別與化合物A-1及B-2之環加成亦使用文獻中已知 之方法，使用對應之快、CuS〇4及抗壞血酸納進行。 導入R1基所用之炔為外購或由外購之醛或使用文獻中已 知之方法例如藉由Bestmann-Ohira試劑合成之搭製備。 可以此等反應方法直接製備之第I類化合物再依文獻中 已知或類似文獻之方法進一步使R1改變。
反應圖C 〇
(R4)n R = H或烷基 0
Si. ο
HO
(R4)n C-2
U 化合物C-2可依多種方法獲得。使用文獻中已知方法， 使C_1類化合物在Sonogashira反應中與TMS-乙炔偶合。石夕 烧基之斷鏈亦可使用文獻中已知之方法（例如以K2C〇3或 TBAF)進行。任何酯斷鏈亦可使用文獻中已知之方法進 行。化合物C-1-若不為外購_接著以已知方法，自對應苯胺 藉由重氮化作用，接著與峨化鉀反應而獲得。 121671.doc -35 - 200813043
反應圖D
D-2 之實例係自化合物c_2，藉由醯胺偶合反應(為了 土 )及與豐氮化物之環加成(為了導入R1基)而合成， 礼步驟可依任何順序進行。醯胺偶合係使用文 、已头方去，在常用之偶合試劑，如HATU4TBTU協助 、、行或化合物C-2及D-2分別藉由亞硫醯氣、草醯氯 ^ ez忒剤，使用文獻中已知方法活化，形成對應醯 Ο 亂，接著與胺R2姻2反應。使用之胺為外購或使用文獻中 已知方去合成。與化合物c_2或D_i之環加成亦使用文獻中 已头方法，在CuS〇4及抗壞血酸納之協助下進行。 用乂^入尺基之芳基或雜芳基疊氮化物係藉由已知方 法，自對應胺經由重氮化作用及與疊氮化鈉反應獲得。芳 基烷基-疊氮化物、雜芳基烷基_疊氮化物以及大部分之其 他疊氮化物均經由以疊氮化鈉親核性的取代對應鹵化物例 如溴化物而獲得。 121671.doc -36 - 200813043
反應圖E
第III類實例係經由中間物E_2合成，其可自C-1起始，藉 由與CuCN反應配合後續之醯胺偶合，以導入反2基。使用 文獻中已知方法先使E-2與羥基胺反應成ε·3，且接著與活 化羧酸反應，獲得第III類之實例。 第iv類之化合物亦可自匕丨起始，經由羧酸中間物Ε_5獲 得，其係使用文獻中已知之方法以羥基脒Ε_6環化。 121671.doc -37- 200813043
反應圖F
R1-B(OH)2 R1 鈴木反應
R1-B(OH)2
F>1 鈴木反應
VI R1 第V及VI類化合物係經由硼酸酯F-l合成，其係由中間物 E-4藉由文獻中已知之方法製備。第V及VI類化合物係使用 文獻中已知之方法，藉由與外購之二溴噻唑、F-1及R1-B(OH)2進行二次連續鈴木（Suzuki)偶合反應而獲得。 反應圖G1 Η2Ν^^Ν02 R2-COOH Rl/ -► T 〇 N^wN〇2 還原反應 F -► (R4)n 1.HCI, NaN02 (R4)n (R4)n L R1 RSrKWNdN ^ XAR3 (R4)n G-1 2. NaN3 ^
G-2 VII 121671.doc 38 - 200813043 依據通用反應圖G1製備之第VII類化合物相較於第ϊ類化 合物（反應圖Β)具有逆轉之醯胺鍵。該合成自間-硝基苯胺 起始’其為外購或使用文獻中已知之方法獲得。首先，使 羧酸R2-COOH在酸官能基活化之後與苯胺衍生物藉由例如 偶合試劑如TBTU或HATU偶合，或藉由例如草醯氯、亞硫 酿氣或Ghosez试劑於反應後獲得酿氣。接著依文獻中已知 之方式例如以鐵使芳族硝基還原成胺G-1。胺G-1係依已知 方式轉化成對應之疊氮化物G-2，其接著與例如外購或可 如文獻中所述般製備之炔於環加成中g藤，形洛诵闲篦 VII類化合物。 反應圖G2
反應圖G2顯示另一種製備第VII類化合物之方法。自相 同之硝基苯胺起始，藉由導入胺基官能基（例如cbz)之適 宜保護基，接著使硝基還原且形成疊氮化物，獲得中間物 G-3。因隨後之環加成結果而導入Ri，且獲得中間產物① 4。接著可藉由使保護基斷鏈且經由已知之醯胺偶合方法 例如以HATU或醯氯活化作用，與可外購或可使用文獻中 121671.doc -39- 200813043 已知之方法合成之雜芳基-叛酸反應而導入R2基。 反應圖Η
Η-2
R2-COOH 〇
R2-COOH
第VII類化合物亦具有逆轉醯胺鍵（類似第VII類）且係自 Η-1起始，經由中間物Η-2或Η-3，侬據適宜順序，使用 Sonogashira偶合反應、醯胺偶合及環加成，類似反應圖c 及D中第II類化合物所述之方式合成。 獲得反應圖Gl、G2(第VII類）及Η(第VIII類）（分別以第j 及第II類為主）中提出之逆轉醯胺鍵之方法亦可以類似之轉 化反應，用於使第ΙΠ、IV、V及VI化合物逆轉。 實例1-1至1-68之合成 合成A-la之方法：
121671.doc -40- 200813043 使3-胺基-4-甲基苯甲酸（10克，65 5毫莫耳）溶於2 Ν⑽ (3〇0毫升）中，冷卻至代，與亞硝酸鈉（5.42克，69毫莫 耳）之30毫升水組合且攪拌3()分鐘。接著滴加含疊氮化納 (4.73克，72毫莫耳）之3〇毫升水溶液，全部添加完成後， 使混合物再攪拌30分鐘，接著加熱至周圍溫度。 過濾形成之沉澱物A-1 a，以水洗滌數次且凍乾（Ηριχ_ MS: tRet=1.61 min; MS (M+H)+=178)。 Ο 類似該方法，自對應之3_胺基苯曱酸衍生物製備其他化 合物A -1。 製備Bestmann-Ohira試劑之方法：
BestmamvOhira-試劑（B-0) Ο 將一甲基-乙酿基甲基麟酸i旨（14.123克，82毫莫耳）置 於甲苯（80毫升）中’冷卻至〇°C，且在約45分鐘内分批添加 氫化鈉（3 _28克，60%，82毫莫耳）。氣體產生結束後，在〇 t下滴加已溶於THF (30毫升）之4-乙醯胺基苯磺酸疊氮化 物（20.3 1克’ 82毫莫耳），接著使混合物在rt下擾拌隔夜。 就終止反應而言，以二乙喊（200毫升）稀釋混合物，經 Celite過濾，以二乙醚重複洗滌，且減壓蒸發濾、液。 粗製Bestmann-Ohira試劑（B_0)未經進一步純化，依該形 121671.doc -41 · 200813043 式用於下列反應之炔形成中。 合成B-la之方法：
將l5-二甲基_见吡唑-心甲醛（2.803克，22.58毫莫耳）及
Bestmann-〇hira試劑（B-〇，5 964克，3ι·〇5毫莫耳）置於甲 醇（75毫升）中且與碳酸鉀（6·241克，4516毫莫耳）組合。在 RT下攪拌3天後，添加疊氮化物A-la (2·5克，l4ii毫莫 耳）且攪拌混合物。接著添加已溶於12·5毫升水之抗壞血酸 鈉（3.075克，15.52¾莫耳）及28.2毫升之〇·；[ M CuS〇4溶液 (2.82毫莫耳），且使混合物在rT下攪拌3天。 就終止反應而言，使混合物減壓蒸發，與水混合且添加 〇 鹽酸溶液調整為酸性PH (pH小於5)。過濾形成之沉澱 物，以小量乙腈洗滌且於真空乾燥機中乾燥。B_la可進一 步直接使用或經RP-HPLC分離純化（HPLC-MS· tR t=l 59 • min; MS (M+H)+=298)。 、 類似此方法，自對應之A_1中間物製備其他化合物。 121671.doc -42- 200813043 實例Ι·1之合成方法：
B-1a 使羧酸B-la (〇·9克，3.03毫莫耳）溶於1.814亳升亞硫醯 氣（25毫莫耳）中且在65。(：下攪拌8 h。就終止反應而言，於
C 減壓下去除過量亞硫醯氯，將殘留物置於DCM (30毫升）中 且與對應之胺直接反應。 就此而吕，將2 -胺基-4-(三氟曱基）ϊΐ比u定（〇·42克，2.5毫 莫耳）置於DCM (10毫升）及二異丙基乙胺（〇·562毫升，336 宅莫耳）中，與上述新製備之醯氯（溶於DCM$)組合且在 RT下攪拌隔夜。 就、、、ς止反應而a，使混合物減壓蒸發且將剩餘殘留物置 U 於DMF中。經Rp-HpLC層析純化，獲得化合物丨-i。 類似上述之通用方法，自對應化合物合成實例1-2至1-59。 B-2a之合成方法：
A_1a
B-2a 121671.doc -43- 200813043 使疊氮化物A-la (1克，5.655毫莫耳）溶於3 38毫升亞硫 醯氯（46·62毫莫耳）中且在RT下攪拌隔夜。減壓移除過量亞 硫醯氯且將剩餘固體置於DCM (2〇毫升）中，與丄毫升 Hunig鹼（6.27毫莫耳）組合，且接著在室溫下滴加已溶於 DCM(10毫升）之3_胺基第三丁基_異噁唑（7；u6毫克， 5.098毫莫耳）並且攪拌3〇分鐘。就終止反應而言，減壓去 除溶劑且將剩餘殘留物置於小量DMF中。經過濾且藉由 RP-HPLC(梯度：15_98%乙腈）層析純化，獲得B_2a (HPLC_MS: tRc；L=2.36 min; MS (M+H)+=300)。 類似此方法自對應A-1中間物製備其他化合物b-2。 實例1_60及1_61之合成方法： a) B-3a之合成方法：
U 將4·(胺基碳亞硫醯基）-四氫吡啶-1β(2Η)_曱酸第三丁基 醋（3.03克，12.4毫莫耳）置於含11此丨§鹼（2.1毫升，12.3毫 - 莫耳）之THF (30毫升）中且在RT下添加漠丙二酸（ι·853克， - 12·3毫莫耳）。在RT下攪拌3天後，減壓去除溶劑，將剩餘 殘留物置於DCM中且以碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機相 以硫酸鎮脫水，經過濾且減壓蒸發濾液。使粗製產物經層 析’使用矽膠（環己烷/ΕΕ，自60:4〇至50:50)純化。獲得匕 3a (HPLC-MS: tRet=1.91 min; MS (M+H-，Bu).=240)。 121671.doc -44 - 200813043 合成實例1-60至1-68所需 之醛類係類似此方法製備。 之所有其他醛類Β-3及其他相 當 b)實例 1-60至 1-68 (V小\ V ⑼至V-I-68，分別如實例ν-Ι-60及 V-I-61)之Boc-保護之前驅物之合成方法：
Ο ν·Ι·60 或 ν·Ι·61
使醛 B-3a (437.6 毫克，h476 毫莫耳）&Bestmann 〇hira 试劑（6-0，415.3毫克，2.162毫莫耳）溶於]^^011(15毫升） 中，與碳酸鉀（323毫克，2.337毫莫耳）合併且在rt攪拌隔 仪。再添加疊氮化物B-2a (217毫克，0.725毫莫耳），接著 添加已溶於水（1毫升）之抗壞血酸鈉（158 5毫克，〇.8毫莫 耳）及1.5毫升0.1 N CuS04溶液（0.15毫莫耳）。在RT下5天 後’減壓蒸發混合物，與半濃縮之NaHC03溶液組合且以 EE萃取數次。合併之有機相以硫酸鎂脫水，經過濾，減壓 蒸發且使粗製產物以該形式進一步直接使用。獲得V-I-60 及乂小61 (HPLC-MS: tRet=2.18 min; MS (M+H)+=292)。 類似此方法，使合成實例1-60至1-68所需所有其他醛類 B-3或與其相當之其他額外醛類與對應之成份B-2反應，且 獲得化合物V-I-62至V-I-68或對應之其他化合物。 c)藉由使Boc-保護基斷鏈及視情況額外進行還原性胺化 121671.doc -45- 200813043 作用，合成實例1-60至1-68之通用方法（以合成^⑼或^“ 之實例為主）：
〇
U 使 V-I-60 或 V-I-61 (429毫克，0.725 毫莫耳）溶於DCM (50 宅升）中且在RT下與三氟乙酸（3.8毫升）組合。在rt授拌45 分鐘後添加水，藉添加NaOH溶液使混合物成為略驗性， 且分離有機相。水相以DCM萃取兩次以上，合併之有機相 以硫酸鎂脫水且過濾，且減壓蒸發濾液。將剩餘殘留物置 於乙腈及水中，經冷凍最後凍乾。 使因此獲付之化合物1-60 (75·3毫克，0.153毫莫耳）溶於 DMF (1毫升）中，在rt下與異丁醛（16微升，〇176毫莫耳） 組合並擾拌15分鐘。於該反應溶液中添加乙酸（9·636微 升，0.168毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（32·8毫克，Μ” 121671.doc -46 - 200813043 毫莫耳），且使混合物在RT下攪拌3天。 就n止反應而s，減壓蒸發混合物，將殘留物置於小量 F中經製備性RP_HPLC-MS設備（梯度·· 10_98%乙腈） 層析’並獲得純化之化合物l61。 ;似上述之通用方法幻<)，實例1-62至1-68或相當之額 夕卜實例可自對應之前驅物獲得，其或為外購或可使 中已知方法製備。
121671.doc -47 200813043 (Λ
實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-6 N-N H / ch3 1.72 419 1-7 Vn % 1 / ch3 1.91 433 1-8 N-N ch3 2.11 501 1-9 N-N ty Et〇2C^ ch3 2.02 505 1-10 N-N ch3 2.31 487 1-11 N-N 1χ. 0" ch3 2.16 495 1-12 N-N % 〆〇 ch3 2.15 525 121671.doc -48- 200813043
實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-13 Ν-Ν CI ch3 2.28 520 Ι·14 Ν-Ν Cl ch3 2.3 563 Ι·15 Ν-Ν °ty ch3 1.68 392 1-16 Ν-Ν - Oy ch3 1.63 377 1-17 Ν-Ν °hy ch3 1.75 378 1-18 Ν-Ν ch3 1.77 380 1-19 Ν-Ν ch3 1.69 364 1-20 Ν-Ν tv ch3 1-21 \-Ν 1 ch3 121671.doc -49- 200813043
U 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-22 N-N % ch3 1-23 N-N F3\ ch3 1-24 N-N F\ 0， ch3 1-25 N-N 7i, 、N〜 0... 1 ch3 1-26 N-N % N^>， Cl 1-27 N-N 1χ.. A Cl 1-28 \-N CrY. 、rV ch3 2.14 495 1-29 \-N (yt ch3 2.30 482 1-30 (p Ov J ! ch3 1.33 374 121671.doc -50- 200813043 Ο
實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-31 cf3 ch3 1.76 425 1-32 9 ch3 2.07 419 1-33 tv 1 / ch3 1.73 416 1-34 ★ <X,'. H / ch3 1.72 402 1-35 ½ ch3 1.40 375 1-36 (p cv ch3 1.51 363 1-37 - Oy ch3 1.25 360 1-38 ch3 1.87 441/443 1-39 (p ch3 1.52 361 1-40 9 ch3 1.36 347 1-41 9 N^>， ch3 1.90 403 121671.doc -51 - 200813043 f
U 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-42 H / ch3 1.56 402 1-43 N八N ix， 、K〜 ch3 1.80 403 1-44 N^N ch3 2.02 404 1-45 y H / ch3 1.87 432 1-46 S? Λ ch3 2.09 431 1-47 S? "by ch3 2.09 437 1-48 s? ch3 2.25 425 1-49 s? 、r〜 ch3 1.94 422 1-50 S? % ch3 1.67 381 1-51 S? c~ ch3 1.80 369 1-52 S? -Oy ch3 1.64 366 121671.doc -52- 200813043
實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-53 S? ch3 1.79 367 1-54 〒 % ch3 1.67 353 1-55 S? ch3 2.10 409 1-56 S? ίκ, II · n / ch3 1.90 408 1-57 〇丫 i % ch3 1-58 Λ 0 丫 NH ch3 1-59 φ 0 丫 NH % ch3 1-60 N—\ % % ch3 1.62 492 1-61 % ch3 1.72 548 121671.doc -53- 200813043 Γ
實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ 1-62 ch3 1.71 546 1-63 % H / ch3 1.51 491 1-64 ch3 1-65 % t,. ch3 1-66 % ch3 1-67 % SN^ 1χ, A ch3 1-68 A N—\ % sy 、H〜 ch3 121671.doc -54- 200813043 實例II-l至11-10之合成 C-2a之合成方法：
c'1a C-2a 使3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯（1.652克，10毫莫耳）溶於 35%硫酸（18毫升）及乙酸（6毫升）中且冷卻至〇°C。接著滴加 Ο ϋ 含亞硝酸鈉（0.76克，11毫莫耳）之3毫升水溶液，使混合物 在〇°C下攪拌1 h且在RT下攪拌1 h，接著添加含碘化鉀（2〇 克，12毫莫耳）之4毫升水溶液，且使混合物攪拌2 h。就終 止反應而言，使反應混合物與DCM組合，萃取兩次，合併 之有機相以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓蒸發。使所得殘留 物經矽膠（5% EE之環己烷）層析純化，獲得〇_;^ (hplc_ms: tRet=3_89 min; MS (M+H)+=277)。 在保護氣體中將C-la (0·2克，0·724毫莫耳）與雙_三苯基 膦-鈀二氯化物（25.424毫克，0.036毫莫耳）及碘化銅⑴置 於決對THF (3毫升）及三乙胺（1毫升）中。接著在尺丁下添加 一甲基石夕烧基-乙炔且使混合物揽拌隔夜。就終止反應而 言，以EE稀釋，倒入〇.5 μ氨溶液中且再度以ee萃取水 相。合併之有機相以0.5 Μ鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌， 再度以ΕΕ萃取，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓蒸發。使殘 留物與甲醇性Κ〇Η(1毫升）組合並在尺丁下攪拌2h。反應混 合物以EE稀釋，倒入5% NaHC〇3溶液中且以ee萃取兩 121671.doc -55- 200813043 次。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫 水’經過滤且減壓蒸發。經短矽膠玻璃層析純化，獲得c_ 2a (HPLC-MS: tRet=3.65 min; MS (M+H)+=175)。 其他化合物C-2係類似該方法，自對應之胺基苯甲酸 衍生物獲得。 中間物D-1之通用合成方法：
Ο 使叛酸C-2a (1.00毫莫耳）溶於絕對thf (2.5毫升）及絕對 DCM (10毫升）中且在RT下滴加α _氣_烯胺試劑（Gh〇sez試 劑，1·1〇毫莫耳）。在RT下1 h後，添加胺（〇·95毫莫耳），滴 加DIPEA (2·50毫莫耳）且使混合物攪拌24 h。 Ο 就終止反應而言，以EE稀釋混合物，以1 μ鹽酸溶液使 之成為酸性’水相以ΕΕ重複萃取，合併之有機相以硫酸鎂 脫水，經過遽且減壓蒸發。剩餘殘留物經Rp_HpLc分離純 化且獲得對應之化合物D-1。 類似此方法，自對應C-2中間物大體上獲得化合物。 中間物D-2a之合成方法：
C-2a
將15毫升1 Μ抗壞血酸鈉溶液及20毫升o.i M CuS〇4溶液 121671.doc -56- 200813043
依序添加於已溶於Me〇H (200毫升）中之羧酸C-2a (2.00 克’ 12.5宅莫耳）及疊氮化物（1.12克，9.32毫莫耳）中。使
(M+H)+=281) 〇 類似此方法，自對應C_2中間物獲得其他化合物D_2。 第II類化合物（變體1)之通用合成方法：
使炔D-1 (1.00毫莫耳）及疊氮化物（11〇毫莫耳）溶於1〇毫 升乙腈/MeOH (1:1)中，與1.2毫升三乙胺及2.2毫升1 Μ抗 壞金酸鈉組合，且在1分鐘後添加2]毫升〇1 M CuS04溶 液。使反應混合物在RT下擾拌隔夜，接著一旦反應完全 後’以些許DMF稀釋混合物並過濾。以rp_hplc層析純 化，獲得第II類化合物。 類似此方法，自對應中間物D-1及對應疊氮化物製備額 外之第II類化合物。 第II類化合物之通用合成方法（變體2): 121671.doc -57- 200813043
使賴D-2a(152毫克，〇,54毫莫耳）溶於亞硫醯氯⑽毫 • 升)令且在阶下加熱6 h。接著使用旋轉蒸發器蒸發混合 物，將殘留物置於DCM (10亳升）中且冷卻至〇。〇。緩慢滴 〇 力:含胺（68.0毫克，〇.49毫莫耳）及拙叫·驗（98微升，〇6〇 =莫耳）之DCM (5毫升）溶液，接著移除冷卻且使混合物攪 拌20 h。使用旋轉蒸發器蒸發反應混合物，置於dmf中且 經RP-HPLC獲得純化之化合物n_】。 類似此方法，自對應中間物D-2及對應胺製備第II類其 他化合物（參考下表）。
實例ΙΙ·1至11-10 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ ΙΙ-1 9 ίκ, Η / ch3 1.91 402 ΙΙ-2 9 % ch3 2.14 403 121671.doc -58 - 200813043 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ II-3 ? cf3 ch3 II-4 \ N-N Η / ch3 II-5 N-N / / ch3 II-6 N-N A Cl ch3 11_7 N-N cf3 ch3 II-8 N-N % ch3 II-9 N一N % ch3 II-10 N-N F F— nH， / ch3 實例III-l至m-io之合成 E-la之合成方法： 121671.doc -59- 200813043
C-1a
CuCN
E-1a Ο ϋ
+ E-1a
E-2 (R3 = Me, η = 〇) 將C la(l.〇〇克，3.82¾莫耳）置於無水Dmf(4毫升）中， 與CuCN (449¾克，4.96¾莫耳）組合且在1⑻。◦下擾拌2〇卜。 水溶液終止反應，且使用旋轉蒸發器蒸發，獲得e_u (HPLC-MS: tRet=1.39 min; MS (M+H)+=162)。 類似此方法，自對應3-碘苯甲酸製備其他化合物。 中間物E-2之通用合成方法 〇 R2、 ' ' π - υ； 使含E-la (1·00毫莫耳）之無水THF/DCM (8毫升，丨⑴與 草醯氯（1.10毫莫耳）及一滴〇]^^逐滴組合。使混合物在rt 下攪拌2 h，接著使用旋轉蒸發器使混合物完全蒸發。將 殘留物置於DCM中且與THF (1毫升）組合。滴加含胺（11〇 耄莫耳）之THF溶液及Htinig·鹼（3.00毫莫耳）且使混合物在 RT下攪拌3 h。經水溶液終止操作且自Et〇H再結晶，獲得 化合物E-2。 類似此方法，自對應E—i中間物獲得化合物E_2。 中間物E-3之通用合成方法
E-2 (R3 = Me, η = 〇) nh9oh-hci
121671.doc -60- 200813043 使E-2 (1.00毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（2·2〇毫莫耳）及NEt3 (2_50毫莫耳）在EtOH (2.5毫升）中回流2 h。使用旋轉蒸發 器蒸發’且以RP-HPLC層析純化，獲得化合物E-3。 類似此方法，自對應E-2中間物製備化合物e_3。 第III類化合物之通用合成方法
使羧酸（1.00毫莫耳）溶於DMF (4.5毫升）中，與Htinig驗 (4.00毫莫耳）及TBTU (1.00毫莫耳）組合且在RT下攪拌15分 鐘。接著添加E-3 (0.90毫莫耳）且使混合物在RT下攪拌3 h。 使混合物簡單加熱至10(rc。冷卻且經Rp_HpLC層析純化 後’獲得第Π類化合物。 〇 類似此方法，自對應中間物E_3及對應羧酸製備額外之 第III類化合物（參考下表）。 121671.doc
實例IIM至III-10 -61- 200813043 Ο
I # R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ ΙΙΜ CF, ch3 ΙΙΙ-2 ι / ch3 ΙΙΙ-3 (pN ch3 ΙΙΙ-4 Η / ch3 ΙΙΙ-5 ch3 ΙΙΙ-6 Ν-Ν CF, ch3 ΙΙΙ-7 \-Ν ι / ch3 ΙΙΙ-8 Ν-Ν ch3 ΙΙΙ_9 Ν~Ν ίκ, Η / ch3 ΙΙΙ-10 Ν-Ν %y ch3 121671.doc -62- 200813043 實例IV-1至IV-10之合成 中間物E-4之通用合成方法 H〇XCC' + R2、 〇
E-4 (R3 = Me, η = 0) C-1a 將苯甲酸C-la (1.00毫莫耳）溶於10毫升無水DCM/THF (2:1)中且與草醯氯（1.05毫莫耳）逐滴組合。接著添加數滴 DMF且使混合物在RT下攪拌2 h。使用旋轉蒸發使混合物 完全蒸發，溶於5毫升DCM中，且滴加含胺（0.95毫莫耳）及 Hiinig鹼之THF (2.80毫莫耳）溶液。接著使混合物在RT下 攪拌3 h。經水溶液終止操作後，自EtOH再結晶，獲得化 合物E-4。 類似此方法，自對應3-碘苯甲酸及對應R2-NH2製備額外 之化合物E-4。 中間物E-5之通用合成方法
E-4 (R3 = Me, η = 0) E-5 (R3 = Me, η = 0)
OH 在保護氣體中使E-4 (1.00毫莫耳）溶於無水THF (20毫升） 中，冷卻至-20°C且與iPrMgCl溶液（2.20毫升，1·8 M)組 合。使混合物在該温度下攪拌2 h。接著使C02通入反應混 合物。1 h後，添加NH4C1溶液且以EE萃取混合物兩次。合 併之有機相以2 M NaOH溶液萃取三次，接著以6 M HC1使 121671.doc -63- 200813043 合併之水相酸化且以EE萃取數次。以Na2S〇4脫水且使用 方疋轉蒸發器蒸發，獲得化合物5。 類似此方法，自對應化合物E_4製備額外之化合物e_5。 第IV類化合物之通用合成方法
Ο a)使3-氰基吼啶（1.00毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（2·2〇毫莫 耳）及NEts (2.20毫莫耳）在Me〇H (2·5毫升）中回流2 h。接著 使用旋轉蒸發器使反應混合物蒸發且於水性條件下終止操 作。獲得經基脉 E-6a (HPLC-MS: tRet=0.00 min;廳 (M+H)+=138) 〇
U 類似此方法’自對應腈製備羥基脒。 b)使Ε·5 (1.00毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中，與η此。鹼 (5.00¾莫耳）及TBTU (1.00毫莫耳）組合且在尺丁下攪拌。分 鐘。接著添加E-6a (1.15毫莫耳）且使混合物在rt下攪拌4 天。經水溶液終止操作且使用旋轉蒸發器蒸發後，將殘留 物置於DMF (5毫升）中且在11〇。〇下攪拌4 h。冷卻後，經 RP-HPLC層析純化獲得實例之第IV類化合物。 類似前述方法，使用對應胺R2_NH2及對應腈Rl_cN大體 上合成第IV類化合物（參考下表）。 121671.doc -64 - 200813043 R1
實例IV-1至IV-10 # R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ IV-1 (p cf3 ch3 1V-2 ch3 IV-3 % ch3 IV-4 9 H / ch3 IV-5 (pN ch3 IV-6 \-N cf3 ch3 IV-7 N-N 1 / ch3 IV-8 N-N % ch3 121671.doc -65- 200813043
ο 通用第V及VI類化合物係依據反應圖F所示之合成路 徑，藉由普遍已知方法製備。
V1/V-2 及 VI-1/VI-2
121671.doc -66 - 200813043 第VII類化合物之合成 中間物G-1之通用合成方法
將羧酸R2-COOH (1.00毫莫耳）置於DCM (5毫升）中，與 S0C12 (3.00毫莫耳）及催化量之DMF組合且在120°c下授拌 1 5 h。接著使用旋轉蒸發器使混合物與甲苯共沸蒸發數 次。將殘留物置於5毫升DCM中，與硝基苯胺（ΐ·〇〇毫莫耳） 及Htinig鹼（1.00毫莫耳）組合且在rt下攪拌2 h。接著以 D C Μ (10毫升）稀釋反應混合物且在水性條件下萃取。以 MgSCU脫水且蒸發有機相，獲得醯胺，其未經任何進一步 之純化步驟而反應。 將所得醯胺（1.00毫莫耳）置於MeOH (5毫升）中，與 NHWl溶液（0.5毫莫耳於5毫升出0中）組合且加熱至75t。 接著分批添加鐵粉（5.00毫莫耳）且使混合物在75ι下擾拌 30分鐘。移除過量鐵（使用磁鐵），且使用旋轉蒸發器使反 應混合物蒸發’自剩餘水相沉澱出化合物1。（註：若未 沉澱出化合物，則亦可以萃取或層析法獲得G·〗。再者， 亦可使用文獻中已知之其他方法還原硝基，例如以催化量 之Pd/C催化性氫化，或使用文獻中已知之方法於鹽酸中以 SnCh還原）。類似此方法，大體上使3_硝基苯胺還原，形 121671.doc -67- 200813043 成化合物G-1。 中間物G-2之通用合成方法
將苯胺G-1 (1.00毫莫耳）溶於1〇毫升2 μ HC1及10毫升 〇 THF中且冷卻至〇 C。在該溫度下添加NaN〇2溶液（12〇毫 莫耳於5毫升H2〇中）且使混合物攪拌6〇分鐘。接著在〇。〇下 緩慢添加Na%溶液（1.1〇毫莫耳於5毫升h2〇中）。使反應混 合物在0°C下攪拌30分鐘，接著在!^下攪拌丨h。經水溶液 終止操作後’獲得化合物G-2，其未經進一步純化步驟而 進一步反應。 類似此方法，自化合物G-1製備通用之化合物G_2。 第VII類化合物之通用合成方法
(J
VII (R3 = Me, η = 0, Ri = -p1 將1，5-二甲基M _4_ f路（1 5Q毫莫耳）及Bestm繼-⑽『a 試劑（B-O’ 2.40毫莫耳）置於甲醇（7.5毫升）中且與碳酸卸 121671.doc -68- 200813043 (3.40毫莫耳）組合。在RT下攪拌12 h後，添加相關之疊氮 化物G-2 (1.00毫莫耳）且攪拌混合物。添加u毫升之^ μ 抗壞血酸鈉溶液（1·10毫莫耳）及2〇毫升之〇 i m C沾溶 液（0.20¾莫耳）且使混合物在4〇t：下攪拌7天。就終止操作 而言，使混合物減壓蒸發，與水混合且經由添加2 m HU 溶液獲得酸性pH。接著以EE重複萃取混合物，合併之有 機相以MgSCU脫水，經過濾且減壓蒸發。以Rp_HpLC層析 純化，獲得化合物VII-1至Vn_5。類似此方法，自對應之 外購3-吼唆基-乙炔製備化合物Vi6、VII·7及VII-8。 類似前述方法，使用對應醛RLCIi〇及對應疊氮化物g_2 合成第νπ類化合物。 ϋ R1
實例 VII-1 至 VII-15 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ VII-1 Ν~Ν cf3 ch3 VII-2 Ν-Ν / / ch3 VII-3 \ Ν~Ν % ch3 121671.doc -69- 200813043 Ο 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ VII-4 N-N ch3 VII-5 N-N ch3 VII-6 (pN cf3 ch3 VII-7 / / ch3 VII-8 9 ch3 VII-9 (p H / ch3 vino (p I、 ch3 VII-11 sf— ch3 VII-12 /=n\ tv 1 / ch3 121671.doc -70- 200813043 實例 R1 R2 R3 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ VIM3 /=Ν\ ί— ch3 VII-14 S? H / ch3 VII-15 S? ch3 第VIII類化合物之合成 Ο 通用第VIII類化合物係藉由普遍已知之方法，依據反應 圖Η中所示之合成路徑製備。
R1
實例 VIII-1 至 VIII-10
121671.doc -71- 200813043
下列實例敘述本發明化合物之生物活性，但不以此 例限制本發明。 汽 Ο ϋ 通式⑴之化合物係以其廣範圍應用在治療領域中加以 特性化。應㈣提及之用途為其中特定訊號酵素之抑 用’尤其是對經培養之人類腫瘤細胞增生以及對其他細胞 121671.doc •72- 200813043 增生如内表皮細胞之抑制效果可扮演某種角色者。 激酶試驗B_Raf (V600E) 連續稀釋中，將10微升之試驗物質料液置於多孔盤中。 選擇連續稀釋，使得涵蓋50 μΜ至1 nM之濃度範圍。 DMSO之最終濃度為5%。 將10 pL之B-Raf (V600E)激酶溶液以移液管移至（含 2.5ng B-Raf (V600E)-激酶於20 mM TrisHCl pH 7.5、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、0.286 mM原釩酸鈉、10%甘 油、1 mg/mLJ台牛血清白蛋白、1 mM二硫蘇糠醇）中並在 RT下攪動培育24 h。藉由添加20 pL ATP溶液[625 μΜ ATP、75 mM TrisHCl pH 7.5、0.05% Brij、0.5 mM原釩酸 鈉、25 mM乙酸鎂、石粦酸化混合液（phosphatise cocktail) (Sigma P2850，由製造商稀釋重組）、〇·25 mM EGTA]及10 pL MEK1溶液[含50 ng生物素化MEK1(自純化MEK1依據標 準程序製備，例如以試劑EZ-Link Sulfo-NHS-LC_生物素， Pierce 21335)之 20 mM TrisHCl pH 7.5、0.1 mM EDTA、 0.1 mM EGTA、0.286 mM 原釩酸鈉、10%甘油、1 mg/mL 胎牛血清白蛋白、1 mM二硫蘇糖醇]而起始激酶反應，並 在RT以恆定攪動下進行60分鐘。藉添加12 pL之100 mM EDTA溶液而終止反應並再培育5分鐘。 將55 μ!^該反應溶液移至鏈黴抗生素蛋白塗佈之盤（如 Streptawell HighBond，Roche # 11989685)中並在 RT溫和搖 晃1 h，以使生物素化MEK1結合至該盤上。移除液體後， 該盤以200 pL之lxPBS洗滌3次並添加100 pL之一次抗體加 121671.doc -73- 200813043 上銪標記之二次抗體[抗磷酸-MEK (Ser217/221)，Cell Signaling # 9121 及 Eu-Nl 標記之抗兔子抗體，Perkin Elmer # AD01015]，各於 Delfia 分析緩衝液（Perkin Elmer 4002-00 10)中稀釋1:2000。在RT攪動1 h後，倒出溶液並以200 μί Delfia 洗滌緩衝液（Perkin Elmer # 4010-0010)洗滌 3次。 添加200 gL促進溶液（Perkin Elmer 4001-0010)後，該製劑 ^ 在RT搖晃10分鐘且接著使用程式"Delfia時間解析之螢光 (銪）’’於 Wallac Victor 中測量。 〇 使用標準 Levenburg Marquard對數法（GraphPadPrizirt)自 該等劑量-活性曲線測定1C5〇值。 大部分之第I-VIII類化合物在此B-Raf (V600E)抑制試驗 中，展現良好至極良好之抑制效果，亦即其具有小於1 洋1^，一般小於1〇〇111^之1(：50值。 對培養之人類黑色素瘤細胞（SK-MEL28)增生抑制作用之 測量 u 為了測量對經培養之人類腫瘤細胞之增生作用，使黑色
素瘤細胞株SK-MEL28[美國菌種中心（ATCC)]細胞於MEM 培養基（補充有10%胎牛血清白蛋白、0.15% NaHC03、1 • mM丙酮酸鈉、1%非必須胺基酸（Gibco 1 1 140-035)及2 mM . 榖胺醯胺）中培育。SK-MEL28細胞以每孔2500個細胞的密 度於經補充之MEM培養基（見上述）中於96孔平底盤中，於 培育器（在37°C及5% C02)中培育隔夜。於該細胞中以涵蓋 5〇 μΜ至1 nM範圍濃度添加各種濃度之活性物質。又培育 72小時後，於各孔中添加2〇 μΐ之AlamarBlue試劑（Serotec 121671.doc -74- 200813043
Ltd.)，且該等細胞又培育3-6小時。於螢光分光計（如 Gemini，Molecular Devices)中’測定該 AlamarBlue試劑之 顏色變化。使用標準Levenburg Marquard對數法 (GraphPadPrizm)計算 EC50值。
Raf訊號傳導級聯（ERK之磷醯化狀態）抑制作用之測量 活化B-Raf制約一訊號傳導級聯，其引起MEK磷醯化及 活化，且結果，引起ERK之特異磷醯化。對ERK蛋白質之 磷醯化狀態測量使用作為Raf蛋白質之細胞活性測量。 人類黑色素瘤細胞株SK-MEL2 8於MEM培養基（補充有 10%胎牛血清白蛋白、0.15% NaHC03、1 mM丙酮酸納、 1%非必須胺基酸（Gibco 11 140-035)及2 mM榖胺醯胺）中培 養。於微孔盤中接種7500個細胞並在培育器（在37°C及5°/〇 C02)中培育隔夜。於該細胞中以涵蓋50 μΜ至1 nM濃度範 圍添加不同濃度之活性物質。使物質作用2 h後，移除上 澄液且細胞以150 pL之4%曱醛溶液（於lxPBS)處理20分 鐘。移除曱醛溶液後，細胞經滲透5次，各次以200 之 0.1% Triton X100(於lxPBS)滲透5分鐘及接著以150 μί阻 斷溶液[5% 奶粉於 TBST (10 mM TrisHCl pH 8.0、150 mM NaCl、0.05% Tween)]處理90分鐘。移除阻斷溶液，經50 pL之含一級抗體（小鼠抗-pERKl&2，Sigma M8 159，於阻 斷溶液中稀釋1:500，見上述）之溶液置換並在4°C培育隔 夜。消除溶液及以0.1°/。Tween(於lxPBS)洗滌5次於各例中 5分鐘後，該細胞以50 pL之二級抗體（兔子-抗-小鼠，偶合 至辣根過氧化酶，如DAKO P0161，於阻斷溶液中稀釋 121671.doc -75- 200813043 1:1000，見上述）之溶液培育1 h。移除含二級抗體之溶 液，以0· 1 % Tween(於lxPBS)洗滌5次於各例中5分鐘，且 進行過氧化反應。就此而言，添加1 〇0 pL著色溶液[為 TMB過氧化酶受質（如 Kirkegaard & Perry Laboratories # 50-76-02)及過氧化酶溶液B(H2〇2，如 Kirkegaard & Perry Laboratories # 50-65-02)之1:1混合物]且該混合物培育5-20 分鐘。藉添加100 pL之1 Μ填酸終止反應且在450 nm波長 於光度計（SpectraMax Plus，Molecular Devices)中測定吸收 ο 度。使用標準 Levenburg Marquard對數法（ClraphPadPrizm) 自該劑量-活性曲線計算EC5G值。 大部分化合物第I-VIII類化合物在此所述之兩細胞檢定 中，展現良好至極良好活性，亦即其具有小於5 μΜ之EC50 值。 本發明物質為B-Raf激酶抑制劑。如藉DNA著色接著藉 FACS或細胞組織學檢定掃描分析可證明，藉本發明化合 y 物所達成之增生抑制作用主要可藉避免進入DNA合成期而 達成。細胞週期之G1期中遏止經處理細胞。由於其生理性 質，本發明之通式（1)化合物、其異構物、藥理可接受性鹽 - 類及多晶型因此適用於治療其特徵為過度或異常細胞增生 之疾病。 據此，亦對本發明化合物試驗其他腫瘤細胞。例如該等 化合物對結腸癌瘤細胞株C〇1〇205亦具有活性且可用於此 適應症。此證明本發明化合物用於治療各種類型腫瘤之利 用性。 121671.doc -76- 200813043 過度或異常細胞增生之疾病實例包含例如：病毒感毕 (如贈及卡波希氏（Kap〇siis)肉瘤）；發炎及自我免疫疾病 (如結腸炎、關節炎、阿滋海莫氏疾病、絲球體腎炎及外 傷癒合細菌性、真菌性及/或寄生蟲性感染；白血病、 淋巴癌及實心腫瘤（如癌瘤及肉瘤）、皮膚疾病（如牛皮 癬）’以特徵為細胞數（如纖維母細胞、肝細胞、骨骼及骨 髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或表皮細胞（如内膜過度增生）） Q 增加之增生病為主之疾病；骨骼疾病及心血管疾病（如再 狹窄及肥大）。其亦可用於保護增生細跑（如毛髮、内臟、 血液及祖細胞）免於因輻射、UV治療及/或制細胞治療所引 起之DNA損傷。 例如’下列癌症可藉本發明化合物治療，但不限於：腦 腫瘤例如聽神經瘤、星細胞瘤如毛細胞星型細胞瘤、纖維 細胞星型細胞瘤、原生質星細胞瘤、同胚細胞性 (gemistocytary)星細胞瘤、贅生性星細胞瘤及神經膠母細 〇 胞瘤、腦淋巴瘤、腦癌遷移、垂體腫瘤如高泌乳激素血 症、產生HGH(人類生長激素）之腫瘤及產生ACTH之腫瘤 (促腎上腺皮質激素）、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤及 养大膠細胞瘤；神經腫瘤（贅瘤）例如自主神經系統之腫瘤 ' 例如父感神經系神經母細胞瘤、節細胞神經瘤、副神經節 瘤（親鉻細胞瘤、嗜鉻細胞瘤）及頸動脈間結腫瘤、末梢神 級系統上之腫瘤如殘端痛性神經瘤、神經纖維瘤、神經腫 瘤（神經鞘瘤、後神經鞘瘤）及惡性後神經鞘瘤、以及中樞 神經系統之腫瘤如腦及骨髓腫瘤；内臟腫瘤例如直腸、結 121671.doc -77- 200813043 Ο
腸、肛門、小腸及十二指腸之癌瘤；眼眶腫瘤如基底癌瘤 或基底細胞癌瘤；胰臟癌或胰臟癌瘤；膀胱癌或膀胱癌 瘤，肺癌（支氣管癌瘤）如小細胞支氣管癌瘤（喉細胞癌瘤） 及非小細胞支氣管癌瘤如板狀上皮癌瘤、腺癌瘤及大細胞 支氣管癌瘤；乳癌例如乳癌瘤例如浸潤性乳管癌瘤、膠樣 癌瘤、侵入性小葉癌、管癌瘤、腺細胞癌瘤及乳頭狀癌 瘤；非霍金氏（non-Hodgkin’s)淋巴瘤（NHL)例如布魯奇氏 (Burkitt’s)淋巴瘤、低惡質性非霍金氏淋巴瘤（NHL)及蕈狀 肉芽腫；展道癌或子宮内膜癌瘤或子宮頸癌瘤；症候 群（未知之原發性癌症）；卵巢癌或卵巢癌瘤如黏液性、内 膜性或漿液性癌’膽囊癌，膽道癌例如克雷欽（Kiatskin)腫 瘤；睪丸癌例如精囊癌及非精囊癌；淋巴癌（淋巴肉瘤）例 如惡性淋巴瘤、霍金氏疾病、非霍金氏淋巴瘤（NHL)例如 慢性淋巴白血病、白血病性網狀内膜增生病、免疫細胞 瘤、胞漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫母細胞癌、布魯奇 氏（BurkiU，s)淋巴瘤' T_區簟狀肉芽腫、大細胞贅生性淋巴 母細胞瘤及淋巴母細胞瘤；喉部癌例如聲帶、超聲門 (s—a-gl〇ttal)、S門及聲門下喉腫瘤的_ ;骨骼癌例如 骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨 腫瘤、骨樣骨腫瘤、骨纖維母細胞瘤、嗜酸性㈣腫、巨 細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、伊偉氏(Ewing,s)肉瘤、網 狀細胞肉'廇、胞漿細胞瘤、巨細胞腫瘤、骨纖維性結構不 良、幼年性骨囊腫及動脈瘤性骨臺睹· 冲丨王月曩腫，頭頸腫瘤例如唇、 舌、口底、口腔、膠體、顎、唾、 ^嚯液腺、喉、鼻腔、鼻竇' 121671.doc •78- 200813043 咽喉及中耳之腫瘤；肝癌例如肝細胞癌瘤或肝臟細胞癌瘤 (HCC);白血病例如急性白血病例如急性淋巴性/淋巴母纖 維性白血病(ALL)、疾病骨髓性白血病(AML);慢性白血 病例如慢性淋巴性白血病（CLL)、慢性骨趙性白血病 (CML)，胃癌或胃部癌瘤例如乳頭、管及黏膜性腺癌瘤、 印戒細胞癌瘤、腺扁平癌、小細胞癌瘤及未分化之癌瘤； ， ^色素_如表淺散播性、結節型、雀斑型惡性瘤及肢端 0 +€性黑色素瘤；腎癌例如腎細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或葛 瓦滋氏（GraWit7，S)腫瘤；食道癌或食道癌瘤；陰莖癌；前列 腺癌；喉癌或喉嚨癌瘤例如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下嚥癌 瘤；網狀母細胞陰道癌或陰道癌—瘤；板狀表皮癌瘤、 腺癌瘤、原樣癌瘤、惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌瘤例 如乳頭性、濾泡性及髓樣性甲狀腺癌瘤、以及贅生性癌 瘤，皮膚之椎骨瘤、表皮樣（印丨如啦以幻癌瘤及板狀表皮 癌瘤；胸腺瘤、尿道癌及陰部癌。 〇 該新穎化合物可用於預防性、短期或長期治療上述疾 病，亦可視情況與放射療法或其他"習知技藝已知，，之化合 物，例如制細胞物質或細胞毒素物質、細胞增生抑制劑、 抗血管生成物質、固醇類或抗體。 ' 通式（1)之化合物可本身使用或與本發明其他活性物質 組合使用’且視情況與其他藥理活性物質組合使用。 可與本發明化合物組合投藥之化學治療劑包含，但不限 於：激素、激素類似物及抗激素（例如坦莫西吩 (tamoxifen)、托雷米吩（t〇remifene)、雷羅西吩㈣狀江㈣氟威 121671.doc -79- 200813043 斯特（fUlvestrant)、乙酸脈格斯（megestrol acetate)、氟他脈 (flutamide)、尼魯他脈（nilutamide)、°比卡他脈（bicalutamide)、胺 基榖他脈（aminoglutethimide)、乙酸塞普酮（cyproterone acetate)、 非納特賴（finasteride)、乙酸佈色淋（buserelin acetate)、氟可體松 (fludrocortisone)、氟氧麥特酮（fluoxymesterone)、美普羅 (medroxyprogesterone)、歐崔停（octreotide))、芳酶抑制劑（如氨 納托口坐（anastrozole)、來托 °坐（letrozole)、利納口圭（liarozole)、瓦 羅 °坐（vorozole)、森崔坦（exemestane)、氨塔脈坦（atamestane))、 I,HRH激動劑及拮抗劑（例如乙酸葛色:林（goserelin ace相te)、顱 普萊（luprolide))、生長因子抑制劑（生長因子例如π血小板衍 生之生長因子’’及’’肝細胞生長因子”，抑制劑為例如”生長 因子π抗體、”生長因子受體”抗體及酪胺酸激酶抑制劑例 如葛非替尼（gefitinib)、艾瑪替尼（imatinib)、雷帕替尼 (lapatinib)及崔土魯脈（trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸酯 例如氨曱°棠σ令（methotrexate)、雷替崔（raltitrexed)、喊咬類似物 例如5-氟尿嘴咬、卡貝塔賓（capecitabin)及葛西塔賓 (gemcitabin)、σ票呤及腺普類似物如氰硫基嗓呤、硫脈、可 雷利賓（cladribine)及潘妥絲達汀（pentostatin)、西塔賓 (cytarabine)、氟達賓（fludarabine));抗腫瘤抗體（例如蒽環素例 如多索鲁賓（doxorubicin)、道話鲁賓（daunorubicin)、愛σ比鹵賓 (epirubicin)及愛朵鲁賓（idarubicin)、絲裂黴素-C、博來黴素 (bleomycin)、達汀諾黴素（dactinomycin)、皮卡黴素 (plicamycin)、鏈黴嗤辛（streptozocin));翻衍生物（如順氯銨翻 (cisplatin)、0惡利銨舶（oxaliplatin) ' 碳氣銨翻（carboplatin));烧 121671.doc •80- 200813043 化劑（例如愛托姆丁（estramustin)、美羅利他胺 (meclorethamine)、威克瘤（melphalan)、氯安普希（chlorambucil)、 普舒吩（busulphan)、達卡貝辛（dacarbazin)、環填醯胺、愛法 他脈（ifosfamide)、泰莫°坐脈（temozolomide)、亞硝基尿素例如 卡姆汀（carmustin)及羅姆汀（lomustin)、嗟替派（thiotepa));抗有 絲分裂劑（如長春質生物鹼例如長春質鹼（vinblastine)、長春 醯胺（vindesine)、異長春花驗（vinorelbin)、長春新驗 (Vincristine);及紫杉類（taxanes)例如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多烯紫杉醇（docetaxe〗)）；拓樸異構酶抑制劑（如 表鬼臼毒素（epipodophyllotoxins)例如如依託苷（etoposide)及依 託法（etopophos)、替尼泊苷（teniposide)、安薩寧（amsacrine)、拓 樸肯（topotecan)、 愛諾特肯（irinotecan)、米托杉酮 (mitoxantron))，及各種化學治療劑例如愛米氟汀（amifostin)、 氨納葛賴（anagrelid)、羅多耐（clodronat)、氟葛汀（fiigrastin)、干 擾素α、佐可威寧（leucovorin)、利土希脈（rituximab)、普卡貝 辛（procarbazine)、佐米梭（levamisole)、美納（mesna)、米托坦 (mitotane)、潘米多耐（pamidronate)及普氟莫（porfimer)。 適宜製劑包含例如鍵劑、膠囊、栓劑、溶液（尤其是注 射（s.c·、i.v·、i.m·)及灌注之溶液）、酊劑、乳液或可分散 粉末劑。醫藥活性化合物之含量應佔組合物、總體之〇· i至 90 wt%之範圍内，較好為0.5至50 wt%，亦gp其量為足以 達到下列特定之劑量範圍。該等特定劑量若需要可_天分 數次給藥。 適宜錠劑可例如使活性物質與已知賦型劑藏合而獲得， 121671.doc -81 - 200813043 賦D例如為情性稀釋劑如碳酸約、填酸釣或乳糖、崩解 劑如玉米澱粉或核藻酸、黏合劑如澱粉或明膠、潤滑劑如 硬脂酸鎮或ι 晋g / + 月石及/或延緩釋出之藥劑如羧曱基纖維素、 纖維素乙酸酉旨醜酸醋、或聚乙酸乙稀醋。該鍵劑亦可包括 數層。 匕矿錠诏據此可藉由以—般用於錠劑包衣之物質對類似 於錠劑所製得之核錠進行包衣。該物質例如為可立酮 〇 (C〇Uid〇ne)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖類。 :、、、· ·皂成延緩釋出或避免不相容性，該核錠亦可由數層所 構成。類似地’該錠劑包衣可由數層構成以達到延緩釋 出 了此使用上述對於錠劑所描述之賦型劑。 本發明之含活性物質或其組合之糖漿或酊劑可額外含有 甜味劑如糖精、環己胺續酸鹽、甘油或糖及味道增進劑如 橋味例如香蘭素或橘子萃取物。其亦可含懸浮佐劑或增稠 劑如羧甲基纖維素鈉、濕潤劑例如脂肪醇與環氧乙烷之縮 Q 合產物、或保存劑如對-羥基苯f酸酯。 注射及灌注溶液係以一般方式製備，例如添加等張劑、 保存劑如對-羥基苯甲酸酯、或安定劑如伸乙基二胺四乙 . 冑之鹼金屬鹽、視情況使用乳化劑及/或分散劑，而若使 .肖水作為稀釋劑，則例如可視情況使用有機溶劑作為溶巧 化劑或溶解助劑’並將其移至注射小瓶或安親或灌注： 中。 含一或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可例如藉 由使活性物質與惰性載劑如乳糖或山梨糖醇混合且將其^ 121671.doc • 82 · 200813043 充至明膠膠囊中而製備。 適宜栓劑可例如藉 ,,,.，、徒供此目的之載劑混合而萝搵 如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。 “’ 可使用之賦型劑句各. 石水、醫藥可接受性有機溶劑如 石蠟（如石油分餾物）、 ^如 (花生油或芝麻油 次甘油）、載劑如天然無機粉末（如高嶺 土、黏土、滑石、白垄 人 7
垩）&成無機粉末（如高度分散之;^ 酸及矽酸鹽）、糖類Γ^ 搪類（如庶糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（如 ，Λ .V. S酸籩法製漿廢液、甲基纖維素、游粉及矛广 婦基料相）及潤滑劑（如硬m滑石、硬脂酸= 桂基硫酸銅）。 該製劑可藉—般方法投藥，較好藉口服或經皮路徑，最 好藉口服路徑投藥。就口服投藥而言，除了上述載劑以 外’該錠劑當然可含添加劑如擰檬酸納、碳酸㈣及鱗酸二 每以及各種添加劑如澱粉，較好為馬鈴薯澱粉、明膠等。 再者，對製錠製程可使用潤滑劑如硬脂酸鎮、月桂基硫酸 鈉及滑石。在水性懸浮液之例中，除了上述賦型劑以外， 活性物質可與各種味道增進劑或著色劑叙合。 非經腸道而言，可使用活性物質與適宜液體載劑之溶 液。 靜脈使用之劑量為每小時1-1000毫克，較好為每小時5 至500毫克之間。 然而，有些時候可能需要脫離特定之該量，視體重、投 藥路徑、個體對該藥物的反應、其調配物性質及藥物投藥 121671.doc •83- 200813043 時間或間隔。因此，有些 τ 使用小於上述給予的最小 量可能已足夠，而在其他彻。 义、、口于的联J 、j中，可能必須超過該上限。當 投與大量時，建議將該量公#紅_ 〆里刀成數份小劑量在一天内分開投 藥〇 下列調配例說明本發明伯丁 ^ # 个I明但不限制其範圍： 醫藥調配物之實例 A) 錠劑_ 〇 式（1)之活性物質 乳糖 ' 玉米澱粉 聚乙稀°比洛咬酮 硬脂酸鎂 100毫克 14〇毫克 240毫克 15毫克 _5¾ 500毫克
U 微細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一 起。使混合物過篩，接著以聚乙烯吡咯啶酮之水溶液濕 化，捏合、濕造粒且乾燥。該顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂 酸鎮經過筛且混合在一起。混合物經壓縮製得適宜形狀及 大小之錠劑。 121671.doc 式（1)之活性物質 乳糖 ' 玉米殿粉 微晶纖維素 聚乙稀η比洛咬顯J 羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 克克克克克克克 毫毫毫毫毫毫毫 0 5 0 5 5 3-8 5 9 3 1 2 400毫克 84- 200813043 微細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維 素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起。使混合物過筛且以剩餘 玉米澱粉及水操作以形成顆粒，其經乾燥及過筛。添加幾 甲基纖維素納及硬脂酸鎮且混合且該混合物經壓縮形成適 宜大小之錠劑。 C) 安瓿溶液 克克升 毫毫毫 0 0 5 5 5 式（υ之活性物質 氣化鈉 f) 注射用水 >性成分以其自身pH或視情況在pH 5·5至6·5之間溶於 水中糗添加氯化鈉使其等張。所得溶液經過濾使其不含熱 源且;慮液在無ϋ條件下移至安瓶中。其接著經殺菌及藉融 口 4封。此等安瓿含5毫克、25毫克及50毫克活性物質。 121671.doc 85·

Claims (1)

  1. 200813043 十、申請專利細圍· 1. 一種通式（1)之化合物，
    (1) R2/L (R 其中 Q具有選自部分結構（i)-(v)之部分結構：
    W、X及Y彼此各自獨立選自=CR5a-及=N-， Ο Z於各情況下獨立選自-NR6·、-〇-及-S-， L係選自-(：(0)>^-、->^(：(0)-、-(：(8)1^?1-、-1^11(：(8)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)…-S(0)0-、-S(0)2-、 Q -S(〇)2〇-、-S(0)NH_、-S(0)2NH-、-OS(0)-、-〇S(0)2- 、_0S(0)NH-、-0S(0)2NH-、-C(0)0-、-C(0)S-、 _C(NH)NH-、-OC(O)·、_〇c(〇)〇-、_〇C(0)NH-、 • -SC(O)·、-SC(0)0-、-SC(0)NH-、-NHC(NH)-、 -NHS(O)-、-NHS(0)0-、-NHS(0)2_、-NHS(0)2〇·、 -NHS(0)2NH-、-NHC(0)〇-、-NHC(0)NH-及-NHC(S)NH- 或代表一鍵， R1係選自Ra及Rb， R2代表視情況經一或多個相同或不同之R5b取代之5_12 121671.doc 200813043 貝雜芳基，
    及3-7員雜環烧基， 係獨立選自氫、鹵素、· C N、 、-C(〇)Rh、-C(〇)NRhRh、_SRh、 i-4烷基、烷基、c3.7環烷基
    八興如相同之方式定義， η之值為〇、1、2或3， '一或落個相因式木151 ί产 ί ·*^， ·， 曾，>1 f » 'ψ 2-6員雜院基、Ci_6鹵 各Ra彼此獨立代表氣或满楂沉姆一 之Ra及/或Re取代之選自Ci_6烷基、2_ 烷基、C3-1()環烷基、CM6環烷基烷基、C6_1G芳基、C7-16 芳基烷基、5-12員雜芳基、6_18員雜芳基烷基、3_14員 雜環烧基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各以代表適宜之基團且於各情況下獨立選自=〇、 -OR/、c1-3 鹵烷氧基、_〇CF3、=s、_SRC、=NRC、 = NORc > =NNRCRC > =NN(Rg)C(0)NRcRc ^ -NRCRC > -ONReRc、-N(ORe)Re、_N(Rg)NRcRc、i 素、-CF3、 CN、_NC、-OCN、_SCN、_NO、_N02、=N2、_N3、 -S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Re、-S(0)NRcRc、 -S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Re、_0S(0)20Rc、 -0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、 -C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N (Rg)ORc、_C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、 -0C(0)Rc、-00(0)01^、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 121671.doc 200813043 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRe、 SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、·Ν(Οί^)0 (0)RC > -N(Rg)C(NRg)Rc > -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc > -N[C(0)Rc] NRCRC、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0) ORc、-N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)20Rc、 _N(Rg)S(0)2NRcRc、-N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C (〇)]2Rc、-N(Rg)[C(0)]2Rc、-N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg) [C(0)]2ORe、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Rc}2、 -N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORc、 -N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及-N(Rg)C(NRg) NRCRC， 各Re在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個 相同或不同之Rd及/或Re取代之選自Cu烷基、2-6員雜烷 基、Cb6函烧基、C3_1Q環烧基、c4.16環烧基烧基、c6_10 芳基、C7-16 芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rd代表適宜之基且在各情況下獨立選自=〇、_0Re、 C 1 - 3 鹵烧氧基、聽 0 C F 3、= S、_ S R e、= N R e、= N 0 R e、 = NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-〇NReRe、 -N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-〇CN、 -SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)〇Re、 -S(0)2Re、-S(0)2〇Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、 121671.doc 200813043 -0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、 -0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、 C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re、 -C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、 _0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、 -OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、 -SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(ORg)C (0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re] NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、 N(Rg)S(0)2Re、·Ν[8(〇)2ΙΙ”2、_N(Rg)S(0)20Re、 -N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、 -N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、 -[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各Re在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個 相同或不同之Rf&/4Rg取代之選自Cu烷基、2-6員雜烷 基、Cw鹵烷基、（：3-10環烷基、C4_16環烷基烷基、C6_10 芳基、C7_ 16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烧 基、3-14員雜環烷基及4_ 14員雜環烷基烷基之基團， 各1^代表適宜之基且各情況下獨立選自=〇、-〇Rg、 Ci_3 鹵烧氧基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、 121671.doc -4- 200813043 =NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、 -N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、 -S(0)2Rg、-S(0)2ORg、_S(0)NRgRg、-S(0)2NRgRg、 _0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-OS(0)2〇Rg、-〇S(0)NRgRg、 -0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)SRg、 -C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、-C(0)N(Rh)0Rg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、 -0C(0)Rg、_0C(0)0Rg、-0C(0)SRg、-0C(0)NRgRg、 -OC(NRh)NRgRg、-SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg、 -SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(ORh)C (0)Rg、_N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg] NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、 -N(Rh)S(0)2Rg、-N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S (0)2NRgRg、-N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh) C(0)SRg、-N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、_[N(Rh) C(0)]2Rg、-N(Rh)[C(0)]2Rg、_N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh) [C(0)]20Rg、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]20Rg}2、 -N{[C(0)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、-N(Rh)C(NRh) ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRU(Rh)C (NRh)NRgRg之基團， 各Rg在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個 相同或不同之Rh取代之選自Cu烷基、2-6員雜烷基、Cu 121671.doc 200813043 鹵烷基、<:3-10環烷基、c4_16環烷基烷基、c6.10芳基、 ^7-16 芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員 雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rh在各情況下獨立選自氫、C1-0烷基、2-6員雜烧 基、烷基、c3_1()環烷基、C4 i6環烷基烷基、C6_iQ 芳基、C^6芳基烷基、5_12員雜芳基、6-18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4_14員雜環烷基烷基， 〇 視情況呈其互變體、消旋體、對映體、非對映體及其 混合物，及視情況之其醫藥可接受性鹽， 但限制條件為： (a) 右R相當於吼σ定基，則該吡啶基係經由與吡啶基氮 相鄰之碳原子與匕鍵聯，且 (b) 不包含下列化合物： [(6第二丁基氧代_3,4-二氫-2H-苯并[I，4]噁嗪-8_基胺基甲醯基)·2·甲基-苯基ΗΗ-Π’2’3]三唑-4-甲酸 〇 (2,2-二甲基-丙基）-醯胺， 1-[5-(5-第：丁 盆。 外 土 甲基-苯并0惡唾_7_基胺基甲醢基）- 硫—土笨基]_1Η_[1，2,3]三°坐·4-曱酸（2,2-二曱基-丙基）_ 氣_2Η-苯并[1，4]ϋ惡嘻-8-基胺 •[1，2,3]三唑-4-甲酸（2,2-二甲 第三丁基 _3,4_二 基甲醯基）_孓曱基-苯基；μΐΗ 基-丙基）-S義胺， 甲醯基）-2-甲基 -2，3-二氫-苯并邊唑-7-基胺基 一[1，2,3]三唑-4-甲酸（2,2-二甲 121671.doc 200813043 基-丙基）-胺’ 1-[5-(5-第二丁基-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-苯弁咬 喃-7-基胺基甲醯基）-2-甲基-苯基]-111-[1，2,3]三唑-4-甲 酸（2，2 -二甲基-丙基）-酿胺’ 1-[5-(1-乙隨基-6 -甲氧基-3，3 -二甲基-2，3 -二鼠-1Η - ϋ引 哚-5-基胺基甲醯基）-2-甲基-苯基]-111-[1，2,3]三唑-4-甲 酸（2,2-二甲基-丙基）-醯胺， 5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸-{3-[4-(5-甲氧基-°比σ定·3-基）[! 二°坐-1-基]-4 -曱基-苯基}-酿胺’ 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-甲酸-{3-[4-(5-甲 氧基-吡啶-3-基）-[1，2,3]三唑-1-基]-4-曱基-苯基}-醯胺， 5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸-[4-甲基-3-(4-吡 。定-3 -基-[1，2，3 ]二α圭-1 -基）-苯基]-S盘胺’ 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-甲酸-[4-甲基-3· (4·吡啶-3-基-[1，2,3]三唑-1-基）-苯基]-醯胺， 5-第三丁基-2-曱基-2Η-吡唑-3·甲酸-(3-{4-[6-(環丙基 甲基-胺基）_°比σ定-3-基]-[1，2,3]二°坐-1 -基}-4-曱基-苯基）· 醢胺， 5-第三丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-甲酸-(3-{4-[6-(環 丙基甲基-胺基）-°比啶-3-基]-[1，2,3]三唑-1-基}-4-甲基-苯 基）_醯胺， 5-第三丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-甲酸-{4-甲基-3-[4-(5_ 甲基-1-苯基-lH-u比唑-4-基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯基}-醯 胺， 121671.doc -7- 200813043 5第二丁基_2·對-甲苯基_2mb唾_3_甲酸—{4-甲基-3- [4-(5 -甲基_1_苯基-1H-。比唑-4-基）·|；ι，2,3]三唑_卜基]-苯 基卜酸胺， 5第二丁基-2-甲基-2Η_吡唑-3 -甲酸_{3-[4-(2-環丙基- 3_甲基-3Η_咪唑-4-基）-[1，2,3]三唑_ι_基]_4_甲基-苯基}-酿胺，及 5第二丁基-2-對-甲苯基-2H-%b。坐-3 -曱酸-{3·[4-(2-環 〇 丙基-3·甲基_3Η_咪唑_4_基Η1，2,3]三唑-卜基]·‘甲基_苯 基}-醯按。 2·如請求項1之化合物，其限制條件為： ⑷若汉1代表-C(0)N W且L代表（RiNHqo)·，則R2 可為至多6-員雜芳基，且 (b)若R2代表吡唑基且l代表（R2)_c(〇)NH_，則吡唑環 之氮原子上之氫可不經甲基或‘甲基苯基取代。 3 ·如凊求項1或2之化合物，其中 、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-及-NHS(0)2_ 或代 表一鍵。 * 4·如請求項1或2之化合物，其中n之值為〇。 « 5 ·如請求項1或2之化合物，其中 Q具有選自下列部分結構（vi^xiii)之部分結構： 121671.doc 200813043
    (vii) (viii) ⑽
    (xi) (xii) (xiii) 且 請求項!之定義。 6.如請求項5之化合物，其中 Q具有選自下列部分結構（vi)及（vii)之部分結構：
    (vi) (vii) Rl如請求項1之定義。 如請求項1或2之化合物，其中 Rl代表視情況經一或多個相同或不同之Rbl及/或rci取 代’且選自C3-1()環烷基、C4-16環烷基烷基、c6.1()芳基、 芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團，或 Rl選自-C(0)0Rcl、-C(0)NRclRcl及-C(0)Rcl， &Rbl代表適宜基且在各情況下獨立選自==〇、-ORcl、 121671.doc 200813043 -bK 、_NRClRel、鹵素、_CN、Ν〇2、_c(〇)rc1、c(⑺ 0RCl ^ -C(〇)NRclRcl > -NHC(0)RC1 > -NHC(0)ORcl ^ .NHC ⑼NRelRel、-S(0)Rel及-S(0)2Rcl，
    Ο 各R在各情況下彼此獨立代表氫或視情況經一或多個 相同或不同之R<n及/或Rel取代之選自Ci 6烷基、2_6員雜 烧基、α·6_烷基、C3M環烷基、C416環烷基烷基、c6 i〇 芳基、C7-16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷 基、3_14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rdl為適宜基且各情況下獨立選自=〇、-〇Rel、-NRel R 、_ 素、-CN、-N02、-C(0)Rel、-C(0)0Rel、_c(0) NRelRel、-〇C(0)Rel、-〇C(0)ORel、-〇C(0)NRelRel、 _NHC(0)Rel、-NHC(0)0Rel及-NHC(0)NRelRel，且 各Rel在各情況下獨立選自氫、Cl_6烷基、2-6員雜烷 基、齒燒基、C3_1G環烷基、c4.16環烷基烷基、c6.10 方基、C7_u芳基烷基、％ 12員雜芳基、6_18員雜芳基烷 基、14員雜環烷基及4_14員雜環烷基烷基。 8·如請求項7之化合物，其中 Rl為視情況經一或多個相同或不同之Rbi及/或^^取 代’且選自C6]G芳基、c716芳基烷基、5_12員雜芳基及 6-18員雜芳基烷基之基團，且 R 係如請求項7之定義。 9.如請求項8之化合物，其中 R為視情況經一或多個相同或不同之Rbl及/或rcI之選 自吡啶基、嘧啶基、噻唑基 '咪唑基、三唑基、吡唑 121671.doc •10· 200813043 基、吡咯基、呋喃基、苯基、苄基、咪唑并[2，l-b]噻唑 基、嗦唾并比啶基、噻唑基曱基及噁唑基甲基之 基團，且 R及Rel係如請求項7之定義。 10·如請求項1或2之化合物，其中 R係選自吼啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑 基及°惡唾基’所有上述基團係視情況經一或多個相同或 不同之R5b取代，且 R5b係如請求項1之定義。 11 ·如請求項1或2之化合物，其中 各尺51)彼此獨立選自Ra2及Rb2， 各Ra2為視情況經一或多個相同或不同之Rb2及/或rc2取 代，且選自Cb6烷基、2_6員雜烷基、Ci-6鹵烷基、c3 i〇 環烷基、C4_10環烷基烷基、C61G芳基、C716芳基烷基、 5-12員雜芳基、6_18員雜芳基烷基、3_14員雜環烷基及 4-14員雜環烧基烧基之基團， 各1^2代表適宜基且各情況下係獨立選自=〇、_0RC2、 SRC2、_NrC2rC2、_ 素、_CF3、-CN、-N02、-S(0)Rc2、 -S(〇)2Rc2 . -S(0)NRc2Rc2 > -S(0)2NRc2Rc2 > -C(0)Rc2 ' _C(〇)〇Rc2、-C(0)NRc2Rc2、_〇c(0)Rc2、-〇c(〇)〇Rc2、 -〇C(〇)NRc2Rc2、-NHC(0)Re2、-NHS(0)2Rc2、_NHC(〇) 〇Rc2、-NHC(0)NRc2Rc2， 各R彼此獨立代表氫或視情況經一或多個相同或不同 之Rd2及/或Re2取代之選自Cl6烷基、2_6員雜烷基、Cl-6 121671.doc -11 - 200813043 鹵烷基、C3_1G環烷基、（：4]6環烷基烷基、C61G芳基、C716 芳基烷基、5-12員雜芳基、6_18員雜芳基烷基、3_14員 雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團， 各Rd2代表適宜基且在各情況下獨立選自=〇、_〇κ^2、 _NRe2Re2、* 素、-CN、-N02、-C(0)Re2、-C(0)0Re2、 -C(0)NR R 2 . -〇C(0)Re2 λ -〇C(0)ORe2 > -0C(0)NRe2Re2 . -NHC(0)Re2、_NHC(〇)〇Re2及·NHC(〇)NRe2Re2，且 各Re2在各情況下獨立選自氫、烷基、2-6員雜烷 基、Cl 6 _烷基、C3„1G環烷基、c4 16環烷基烷基、 芳基、C^6芳基烷基、％ 12員雜芳基、6_18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4_14員雜環烷基烷基。 12.如凊求項1或2之通式之化合物或其藥理可接受性鹽， 係作為醫藥者。 1 13. U 14· 一種醫藥製劑，其含有作為有效物質之-或多種如請求 項1至11中任一項之通式（1)之化合物或其藥理可接受性 鹽及視情況與習知賦型劑及/或載劑組合。 一種如請求項1至11中任-項之通式⑴化合物之用it， 係用以製備供治療及/或預防癌症、感染、發炎及自我免 疫疾病之醫藥組合物者。 ’ 15. -種醫藥製劑，其包括如請求項⑴广中任一項之通式 ⑴之化合物及至少—種與式⑴化合物不同之其他制細 胞或細胞毒性活性物暂，甘、a β ^ Μ 物、其視情況呈互變體、消旋體、 對映體、非對映體及其混合物及視情況之其藥理可接受 性鹽形式。 121671.doc -12· 200813043 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121671.doc
TW096124592A 2006-07-07 2007-07-06 New chemical compounds TW200813043A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06116826 2006-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200813043A true TW200813043A (en) 2008-03-16

Family

ID=37451134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096124592A TW200813043A (en) 2006-07-07 2007-07-06 New chemical compounds

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20080182837A1 (zh)
EP (1) EP2041116A1 (zh)
JP (1) JP5153773B2 (zh)
KR (1) KR20090028822A (zh)
CN (1) CN101501023A (zh)
AR (1) AR061837A1 (zh)
AU (1) AU2007271089A1 (zh)
BR (1) BRPI0712795A2 (zh)
CA (1) CA2654898A1 (zh)
CL (1) CL2007001996A1 (zh)
EA (1) EA200900072A1 (zh)
EC (1) ECSP088932A (zh)
IL (1) IL196313A0 (zh)
MX (1) MX2008015457A (zh)
NO (1) NO20085176L (zh)
NZ (1) NZ574621A (zh)
PE (1) PE20080401A1 (zh)
TW (1) TW200813043A (zh)
UA (1) UA95298C2 (zh)
UY (1) UY30470A1 (zh)
WO (1) WO2008003770A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008003770A1 (de) * 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
JP2010531850A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2591674B1 (de) * 2008-07-17 2016-01-13 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU2009289329A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Neurosearch A/S Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US8778929B2 (en) * 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
JP5603883B2 (ja) 2009-02-17 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害するためのピリミドピリミジン誘導体
JP5918124B2 (ja) 2009-05-12 2016-05-18 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． ハロアルキルヘテロアリールベンズアミド化合物
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
CN105732577A (zh) * 2010-03-18 2016-07-06 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
ES2548683T3 (es) * 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
EP2651921A1 (en) * 2010-12-17 2013-10-23 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
CN103354811A (zh) * 2011-02-09 2013-10-16 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
KR20140028062A (ko) * 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
WO2012175474A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2565067T3 (es) * 2011-12-27 2016-03-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de heteroarilpiperidina y de heteroarilpiperazina como fungicidas
ES2656012T3 (es) * 2013-02-06 2018-02-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de pirazol sustituidos con halógeno como pesticidas
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
EP3060054A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
WO2015061140A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105848480A (zh) 2013-10-22 2016-08-10 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
NZ719952A (en) * 2013-10-22 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
RU2016119566A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
CA2927198A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
CA2926647A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2016119531A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические пестицидные композиции и связанные с ними способы
AU2014340422B2 (en) 2013-10-22 2017-06-29 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and related methods
KR20160078974A (ko) * 2013-11-05 2016-07-05 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 절지동물 방제용 신규 화합물
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
EP3512833B1 (en) 2016-09-15 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2
AU2017382870B2 (en) * 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
KR20190126920A (ko) 2017-03-28 2019-11-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물
EA202191566A1 (ru) 2019-01-15 2021-11-01 Джилид Сайенсиз, Инк. Соединения, модулирующие fxr (nr1h4)
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
CN111606887B (zh) * 2019-02-26 2023-03-17 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种新型激酶抑制剂
WO2021035788A1 (zh) * 2019-08-29 2021-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 吡唑衍生物及其用途
GB202019877D0 (en) * 2020-12-16 2021-01-27 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU507066B1 (en) * 1977-09-06 1980-01-31 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Substituted-5-Hydroxy-1h-Imidazole 4-Carbozamide Derivatives
JPH03174153A (ja) 1989-09-20 1991-07-29 Fuji Photo Film Co Ltd カラー画像形成方法
ATE197300T1 (de) 1995-02-02 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
EP1152759A2 (en) 1999-02-09 2001-11-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING C1s-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREFOR
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
CA2465207C (en) * 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
US20040010027A1 (en) 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
MXPA05000818A (es) * 2002-07-19 2005-08-29 Baxter Int Sistemas y metodos para dialisis peritoneal.
WO2004050642A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1, 2, 3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
EP1692116B1 (en) * 2003-12-03 2011-03-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production
WO2005090333A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2006053227A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
CA2647266A1 (en) 2006-04-18 2007-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making cytokine inhibiting compounds containing 4- and 5- imidazolyl rings and the intermediates thereof
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
KR20090028811A (ko) 2006-07-07 2009-03-19 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃ-케모카인 수용체 리간드로서의 3,4-이치환된 사이클로부텐-1,2-디온
WO2008003770A1 (de) 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
PL2041138T3 (pl) 2006-07-07 2014-11-28 Bristol Myers Squibb Co Pirolotriazyny jako inhibitory kinazy
JP2010531850A (ja) 2007-07-02 2010-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
CL2008001943A1 (es) 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UY30470A1 (es) 2008-02-29
KR20090028822A (ko) 2009-03-19
US8198308B2 (en) 2012-06-12
BRPI0712795A2 (pt) 2012-09-04
IL196313A0 (en) 2009-09-22
EA200900072A1 (ru) 2009-06-30
UA95298C2 (ru) 2011-07-25
NZ574621A (en) 2012-03-30
CN101501023A (zh) 2009-08-05
CL2007001996A1 (es) 2008-01-18
US20080182837A1 (en) 2008-07-31
MX2008015457A (es) 2009-01-16
US20110059938A1 (en) 2011-03-10
AR061837A1 (es) 2008-09-24
JP5153773B2 (ja) 2013-02-27
WO2008003770A1 (de) 2008-01-10
CA2654898A1 (en) 2008-10-01
AU2007271089A1 (en) 2008-01-10
NO20085176L (no) 2009-01-28
EP2041116A1 (de) 2009-04-01
ECSP088932A (es) 2009-01-30
JP2009542771A (ja) 2009-12-03
PE20080401A1 (es) 2008-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200813043A (en) New chemical compounds
JP6391076B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
JP5511658B2 (ja) 新規化合物
JP5612573B2 (ja) 新規化学化合物
US20100240657A1 (en) Chemical compounds
JP5551066B2 (ja) 新規化合物
JP2011528026A6 (ja) 新規化学化合物
WO2012000304A1 (zh) 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
JP5651110B2 (ja) 新規化合物
TW200815392A (en) New compounds
TW201024281A (en) New compounds
TW200911792A (en) Benzimidazole derivatives
TW201022239A (en) New compounds
TW201043611A (en) New compounds
TW201107308A (en) New chemical compounds
TW201010984A (en) 5-alkynyl-pyrimidines
JP2010529161A (ja) インドリノン誘導体及び癌等の症状を治療する際のそれらの使用
TW200916458A (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US10011568B2 (en) Cyclohexyl pyridine derivative