MXPA04009961A - Compuestos de imidazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos. - Google Patents

Compuestos de imidazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.

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MXPA04009961A
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Abstract

Esta invencion proporciona un compuesto de formula (I):(ver formula I)en la que: R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, etc.; R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, etc.; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, etc.; R4 representa un grupo arilo, etc.; A representa un arilo1, etc.; B representa un alquileno, etc.; X representa NH, etc.; o un ester farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo; estos compuestos son utiles para el tratamiento de patologias mediadas por prostaglandina como por ejemplo dolor, fiebre o inflamacion, etc; esta invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

COMPUESTOS DE 1M1DAZOL COMO AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS Y ANALGESICOS CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a compuestos de imidazol, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos médicos. Los compuestos de esta invención tienen actividad como antagonistas del receptor de prostaglandina E2, y son útiles en el tratamiento o alivio del dolor e inflamación y otros trastornos relacionados con la inflamación, tales como artritis, y en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.
TECNICA ANTECEDENTE Las prostaglandinas son mediadores del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide predominante detectado en las afecciones inflamatorias. Además, está implicada también en diversas afecciones fisiológicas y/o patológicas tales como hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, despertar, supresión de la secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función plaquetaria, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.
Se han clonado cuatro subtipos de receptores de PGE2 (EP-i, EP2l EP3 y EP4) que muestran diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una amplia variedad de tejidos lo que sugiere un papel fundamental en los sucesos biológicos mediados por PGE2. El documento WO 99/47497 describe ácidos carboxílicos y compuestos de acilsulfonamidas como antagonistas del receptor de prostaglandina. Aunque en el documento WO 00/64888 se describen compuestos de heteroarilo sintetizados, éste se refiere a ligandos de receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR). La invención trata el problema de proporcionar moduladores del receptor de EP4 (por ejemplo, agonistas y antagonistas) que tienen actividades mejoradas de modulación del receptor de EP4 (por ejemplo, actividades agonista o antagonista).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): en la que: cualquier R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o los grupos R1 y R2 se unen conjuntamente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (Ci-C6)], oxígeno o azufre; teniendo dichos grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes ce no estén sustituidos con un grupo arilo o con un grupo heteroarilo: o un éster famnacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de imidazol de esta invención tienen una acción antagonista hacia prostaglandina y, por lo tanto, son útiles en compuestos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, terceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental o fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosls; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticuliíis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina, en un mamífero incluyendo un ser humano, que comprende un compuesto de fórmula (I); 0) en la que: cualquier R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o los grupos R1 y R2 se unen conjuntamente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, Nfalquilo (Ci-C6)], oxígeno o azufre; teniendo dichos grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, que tienede 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o con un grupo heteroarilo: y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. También, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina, en un mamífero incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I); 00 cualquier R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o los grupos R y R2 se unen conjuntamente para formar una cadena de alqu ileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilam¡no, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (CrC6)], oxígeno o azufre; teniendo dichos grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o con un grupo heteroarilo: o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, terceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplasicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I); en la que: cualquier R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo ariio o un grupo heteroarilo; o los grupos R1 y R2 se unen conjuntamente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (Ci-C6)], oxígeno o azufre; teniendo dichos grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arito y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o con un grupo heteroarilo: o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más ingredientes farmacolócamente activos. Además, la presente invención proporciona una combinación, incluyendo una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o un éster o una sal del mismo y, uno o más ingrediente(s) diferente(s) farmacológicamente activo(s) seleccionado(s) entre un AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) selectivo para COX-2, selectivo para COX-1 o no selectivo, opioide, anticonvulsivo, antidepresivo, anestésico local, fármaco anti-reumatoide modificador de enfermedad o esferoide.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro. Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa radicales de cadena saturada lineal o ramificada incluyendo, aunque no se limita a, metilo, etilo /7-propilo, /so-propilo, «-butilo, /so-butilo, sec-butilo, terc-butilo. Como se usa en este documento, el término "alcoxl" significa alquil-O-, incluyendo, aunque no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi. Como se usa en este documento, el término "alcanoílo" significa un grupo que tiene carbonilo tal como R'-C(O)- donde R' es alquilo Ci-6, fenilo o cicloalquilo C3-6, incluyendo, aunque no limitado a, formilo, acetilo, etil-C(O)-, n-propil-C(O)-, /so-propil-C(O)-, n-butil-C(O)-, /so-butil-C(O)-, sec-butil-C(O)-, terc-butil-C(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclopentil-C(O)-, ciclohexil-C(O)-, cicloheptil-C(O)- y similares. Como se usa en este documento, el término "arilo" significa un anillo aromático carbocíclico monocíclico o bicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono incluyendo, aunque no limitado a, fenilo, naftilo, indanilo, preferiblemente fenilo y naftilo. Como se usa en este documento, el término "arilo1" significa un anillo de hidrocarburo aromático divalente de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenileno y naftileno, preferiblemente un grupo p-fenileno. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo1" significa un anillo heteroaromático divalente que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, tales como piridileno, pirazolileno, furileno, tienileno, oxazolileno, tetrazolileno, tiazolileno, ¡midazolileno, tiadiazolileno, pirimidinileno, pirrolileno, tiofenileno, pirazinileno, piridazinileno, isooxazolileno, ¡sotiazolileno, triazolileno, furazanileno y similares, preferiblemente un grupo piridileno. Como se usa en este documento, el término "aralquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con un grupo arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo. El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) donde se retira un átomo de hidrógeno de cada carbono terminal tal como metileno, etileno, metiletileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, significa un anillo radical carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, aunque no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, significa un anillo radical carbocíclico insaturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace incluyendo, aunque no limitado a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y similares. El término "haloalquilo ", como se usa en este documento, significa un radical alquilo que está sustituido con átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, aunque no limitado a, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo y similares. El término " aloalcoxi", como se usa en este documento, significa haloalquil-O-, incluyendo, aunque no limitado a, los grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, yodometoxi y bromometoxi y similares. El término "heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S, incluyendo, aunque no limitado a, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo y similares. Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de dichos ésteres incluyen ésteres con un grupo hidroxi y ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector habitual o un grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis. El término "grupo protector ordinario" significa un grupo protector, que se puede escindir mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. El término "grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis" significa un grupo protector que se escinde in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis y forma un ácido libre o una sal del mismo. Puede determinarse si un compuesto es o no un derivado de este tipo administrándolo mediante inyección intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o un ratón, y estudiando después los fluidos corporales del animal para determinar si se puede detectar o no el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos preferidos de dichos grupos protectores habituales para un éster de un grupo hidroxi incluyen: grupos acilo alifáticos inferiores, por ejemplo: grupos alcanoílo, tales como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctonoílo, undecanooílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo y henicosanoílo; grupos alquilcarbonilo halogenados, tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como el grupo metoxiacetilo; y grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2-butenoílo; más preferiblemente, los grupos acilo alifáticos inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; grupos acilo aromáticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo, tales como los grupos benzoílo, c -naftoílo y ß-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenados , tales como los grupos 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilados inferiores, tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilados inferiores, tales como el grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo nitrados, tales como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados inferiores, tales como el grupo 2-(metoxicarbon¡l)benzoílo; y grupos arilcarbonilo arilados, tales como el grupo 4-fenilbenzoílo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, í-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con halógeno o tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos tetrahidropíranilo o tetrahidrotiopiranilo, tales como: tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahldropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, tales como: grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; grupos sililo, por ejemplo, grupos tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsilllo, f-butildimetilsililo, metildüsopropilsililo, metildi-f-butilsililo y trüsopropilsililo; y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituido con 1 o 2 grupos arilo, tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo inferior, tales como los grupos metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y í-butoximetilo; grupos alcoximetilo inferior alcoxilados inferiores, tales como el grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi inferior)metilo, tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y grupos bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxilados inferiores, tales como los grupos 1 -etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo inferiores sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo, tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; y grupos alquilo inferior sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo sustituidos, donde uno o más de los grupos arilo está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo: tales como los grupos viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo de arilo puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi inferior o nitro: tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-n itrobenciloxicarbon íío . El término "grupo protector", como se usa en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores típicos de hidroxi o amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ); El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en este documento se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" justo anteriormente. En los compuestos de fórmula (I), R1 representa, preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, metilo o fenilo.
En los compuestos de fórmula (I), R2 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo , un grupo arilo o un grupo heteroarilo; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo un grupo arilo o un grupo heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupo di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo y grupos ciano; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, seleccionándose independientemente de 1 a 4 de dichos átomos entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupo di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, seleccionándose independientemente de 1 a 4 de dichos átomos entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo; más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno; más preferiblemente un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un átomo de halógeno. En los compuestos de fórmula (I), R3 representa, preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amino. En los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo arilo o heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo; más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, seleccionándose independientemente de 1 a 4 de dichos átomos entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definido más adelante; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo; más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo; dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre el grupo compuesto por pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, ¡sotiazolilo, triazolilo y furazanilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definido a continuación; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo; más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, defnido a continuación; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos ciano; más preferiblemente, fenilo, fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definido a continuación; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos metilo, átomos de halógeno, grupos metoxi y grupos ciano. En los compuestos de fórmula (I), A representa, preferiblemente, un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; más preferiblemente, un fenileno o piridileno, más preferiblemente, un fenileno. En los compuestos de fórmula (I), B representa preferiblemente etileno. En los compuestos de fórmula (I), X representa, preferiblemente, NH, oxígeno o azufre. Son compuestos individuales preferidos de esta invención los siguientes: (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]etilo; /V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; 2-cloro-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2,4-difenil-1 -/-imidazol-1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]eíilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-¡soprop¡l-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; /V-[({2-[4-(2-etii-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-5-metil-2-piridinsulfonamida; 4-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etii}amino)carbonil]bencenosulfonamida; 4-fluoro-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonii]bencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-ferc-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; y 4-cloro-/V-[({2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. Los compuestos individuales más preferidos de esta invención son los siguientes: (4-met¡lfenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol- 1-il)fenil]etilo; ^[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il>fenil]etil}am¡no)carbon¡l]-4- metilbencenosulfonamida; 2-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]eíil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-but¡l-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-ciorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-¡sopropil-4-fenil-1 H-¡midazol-1 -il)fen¡l]etilo; 4-cloro-A -[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbon¡l]bencenosulfonamida; /V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1^ metoxibencenosulfonamida; y (2-clorofenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-ferc-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos.
SINTESIS GENERAL Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes Esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, R1 a R4 y A, B y X en ios Esquemas de reacción y el análisis que les sigue se definen como anteriormente. Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 1 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 1 (i) En ¡a fórmula anterior, L representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilo sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
Etapa 1A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de 2-carbonil-amina de fórmula 1-3 por sustitución de un compuesto de 2-carbonilo halogenado de fórmula 1-2 con un compuesto de amina de fórmula 1-1 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y díoxano; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona y metilvinilcetona; /V,A/-dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO); y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol. De estos disolventes, se prefiere acetona. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de 5°C a 200°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 10 minutos a 60 horas, más preferiblemente de 1 hora a 30 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, ferc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Esta reacción se puede realizar en presencia de un catalizador adecuado. Igualmente, tampoco hay una restricción particular sobre la naturaleza del catalizador usado y se puede usar igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: yoduro potásico, yoduro sódico.
Etapa 1B En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de 2-carbonil-amida de fórmula 1-6 mediante la acilación del compuesto de 2-carbonilamina de fórmula 1-3, preparado como se ha descrito en la Etapa 1A con agentes de acilación seleccionados entre los grupos compuestos por la fórmula 1-4 y 1-5 en un disolvente inerte. La reacción de acilación puede realizarse mediante procedimientos convencionales. Los ejemplos de agentes de acilación adecuados incluyen: un haluro de ácido, un anhídrido de ácido u ortoformiato de trialquilo, y similares. La reacción puede realizarse normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con la condición de que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo usado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura entre -50°C y 100°C, más preferiblemente entre -20°C y 50°C. El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y del disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, será normalmente suficiente un periodo de 1 minuto a 10 horas, más preferiblemente entre 10 minutos y 5 horas. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)p¡ridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, -metilmorfolina y N-metilpiperidina.
Etapa 1C En esta etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol de fórmula 1-7 mediante la ciclacíón del compuesto de 2-carbonil-amida de fórmula 1-6, preparado como se describe en la Etapa 1B en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Chem. Ber., 380 (1957)). La reacción puede realizarse normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con la condición de que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético y ácido propiónico. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo usado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura entre 5°C y 200°C, más preferiblemente entre temperatura ambiente y 150°C. El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y del disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, será normalmente suficiente un periodo de 10 minutos a 60 horas, más preferiblemente entre 1 hora y 30 horas. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico y ácido acético. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de estos agentes aditivos adecuados incluyen: acetato amónico.
Etapa D En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1-7, preparado como se describe en la Etapa 1C con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por las fórmulas 1-8 y 1-9 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno y piridina; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, ?/,/V-dimetilformamida, dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 24 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: piridina, picolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, /V-metilpiperidina, 4-(A ,/V-dimetilamino)piridina. Los compuestos de fórmula 1-2, 1-4, 1-5, 1-8 o 1-9 pueden ser un compuesto conocido o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos (por ejemplo, Heterocycles, 1994, 37, 796).
ESQUEMA 2 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (la) donde X representa NH o N[alquilo (Ci-C6)]. (la) En la fórmula anterior, L2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. G representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen: átomos de halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; ásteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); y similares.
Etapa 2A En esta Etapa, un compuesto de imidazol de fórmula 1-7a, preparado como se describe en la Etapa 1 C del Esquema 1 (compuestos de fórmula 1-7 donde X es oxígeno), pueden convertirse en un compuesto con un grupo saliente G de fórmula 2-1 en las condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-7a puede convertirse en el átomo de halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de hidrógeno, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, W-clorosuccinimida (NCS), oxicloruro de fósforo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito, en presencia de una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono, cloro, NCS; agentes de bromación, tales como bromuro de hidrógeno; N- bromosuccinimida (NBS), tribromuro de fósforo, bromuro de trimetilsililo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente de halógeno tal como tetrabromuro de carbono, bromo o NBS; y agentes de yodación, tales como ácido yodhídrico, triyoduro de fósforo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente de halógeno tal como yodo. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. Como alternativa, un grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-7a puede convertirse en el grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de agente de sulfonación incluyen: cloruro de para-toluenosulfonilo, anhídrido para-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico o similares en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, ferc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, düsopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. La reacción puede realizarse normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con la condición de que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; /V,/V-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo usado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura entre -100°C y 250°C, más preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo. El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y del disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, será normalmente suficiente un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente entre 20 minutos y 5 horas.
Etapa 2B En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol de fórmula 2-2 mediante la aminación del compuesto de fórmula 2-1 obtenido anteriormente con L2-NH2 donde L2 es como se ha definido anteriormente en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano, éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, éteres y alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como írietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Etapa 2C En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de azida de fórmula 2-3 mediante el desplazamiento nucleófilo del compuesto de fórmula 2-1 obtenido anteriormente con azida en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes de azida adecuados incluyen azida sódica y azida de litio.
Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: yoduro sódico, yoduro potásico, 1 ,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5) o 1 ,4,7,10-tetraoxaciclododecano (12-corona-4). La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, y xileno; éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; y ?/,/V-dimetilformamida y dimetoxietano. De estos disolventes, se prefieren agua y A,A-dimetilformamida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de - 00°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas.
Etapa 2D En esta Etapa, que es una alternativa a la Etapa 2B, el compuesto de amina de fórmula 2-2 puede prepararse realizando la reducción del compuesto de azida de fórmula 2-3, preparado como se describe en la Etapa 2C. La reducción puede realizarse también en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico tales como catalizadores de Lindlar, catalizadores de níquel Raney, catalizadores de paladio o catalizadores de platino (preferiblemente catalizadores de Lindlar, catalizadores de paladio o catalizadores de platino). Esta reacción se puede realizar en atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte de reacción. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: ácido acético, alcoholes, tales como metanol, etanol; acetato de etilo, tetrahidrofurano y A/,A/-dimetilformamida. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes y A/,N-dimetilformamida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas.
Etapa 2E En esta Etapa, el compuesto de fórmula (la) deseado, que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 2-2, preparado como se describe en la Etapa 2B y 2D con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por las fórmulas 1-8 o 1-9 en un disolvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1. 5 ESQUEMA 3 Ilustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (I) ESQUEMA 3 En la fórmula anterior, Y representa un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, bromo y yodo.
Etapa 3A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de carbonil imidazol de fórmula 3-4 acoplando un compuesto de imidazol de fórmula 1-7, preparado como se describe en la Etapa 1 C del Esquema 1 con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por las fórmulas 3-1, 3-2 y 3-3 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-d¡clorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra h id rotura no y dioxano; N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 10 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina.
Etapa 3B En esta Etapa, el compuesto de fórmula (I) deseado, que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 3-4, preparado como se ha descrito en la Etapa 3A con un compuesto de sulfonamida de fórmula 3-5 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetonitrilo, A/,A/-dimetilformamida, A/,/V-dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefiere ?,/V-dimetilformamida y acetonitrilo. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Los compuestos de fórmula 3-1 , 3-2, 3-3 o 3-5 pueden ser un compuesto conocido o pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos.
ESQUEMA 4 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 4 (I) Etapa 4A En esta Etapa, un compuesto de amina de fórmula 1-1 puede convertirse en un compuesto de amidina de fórmula 4-3 haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula 4-2 en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Tetrahedron Lett., 38, 179 (1997)).
La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano yéter de petróleo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; dimetilformamida (D F), dimetilsulfóxido (DMSO) o acetonitrilo. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 2 días, más preferiblemente de 20 minutos a 24 horas.
Etapa 4B En esta Etapa, un compuesto de imidazol de fórmula 1-7 puede prepararse mediante la condensación del compuesto obtenido anteriormente de fórmula 4-3 con el compuesto de 2-carbonilo halogenado de fórmula 1-2 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 300°C, más preferiblemente de 0°C a 250°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 2 días, más preferiblemente de 20 minutos a un día. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, íerc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina.
Etapa 4C En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1-7, preparado como se ha descrito en la Etapa 4B.
Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera que y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 4-2 pueden ser un compuesto conocido o prepararse fácilmente por procedimientos conocidos (por ejemplo, Tetrahedron Lett., 38, 179 (1997)).
ESQUEMA 6 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Ib) en la que R3a representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo haloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo.
ESQUEMA 5 En la fórmula anterior, Pr representa un grupo protector. El término "grupo protector", como se usa en este documento, significa un grupo protector de hidroxi, tiol o amino que se selecciona entre grupos protectores típicos de hidroxi, tiol o amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ). Los grupos protectores típicos de hidroxi, tiol o amino incluyen, bencilo, C2H50(C=0)-, CH3(C=0)-, .-butildimetilsililo (TBS), f-butildifenilsililo, benciioxicarbonilo representado como Z y í-butoxicarbonilo representado como f-Boc o Boc.
Etapa 5 A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de ¡midazol de fórmula 5-3 mediante el acoplamiento de un compuesto de haluro de fórmula 5-1 con un compuesto de imidazol N-no sustituido de fórmula 5-2 en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y nitrobenceno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) o acetonitrilo. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos o DMI. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de 5°C a 250°C, más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 10 minutos a 60 horas, más preferiblemente de 1 hora a 50 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Esta reacción puede realizarse en presencia de un aditivo adecuado. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados, y se puede usar igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), cobre (0), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (I), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), 1 ,10-fenantrolina, dibenzantraceno (DBA) o trifluorometanosulfonato de cobre (II).
Etapa 5B En estas Etapas, un compuesto protegido de fórmula 5-4 puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 5-3, preparado como se ha descrito en la Etapa 5A, convirtiendo el grupo XH en un grupo X protegido. Las etapas pueden realizarse usando, por ejemplo, el compuesto de fórmula 5-3, haluros de sililo apropiados, haluro de aralquilo, haluros de ácido, anhídridos de ácido y ácidos, tales como bencilo, cloruro de f-butildimetilsililo (TBS), cloruro de f-butildifenilsililo, Z-cloruro y í-BocCI o B0C2O, usando los procedimientos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ). La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y DMF y DMSO. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: piridina, imidazol, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 24 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas.
Etapa 5C En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol sustituido en posición 2 de fórmula 5-5 mediante la alquilación del compuesto de fórmula 5-4, preparado como se ha descrito en la Etapa 5B con reactivos de haluro R3aY en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno y xileno; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 100°C, más preferiblemente de -100°C a temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: litio, alquillitio, tales como /i-butillitio, íerc-butillitio, sec-butillitio, arillitio tal como feniltitio.
Etapa 5D En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol sustituido en posición 2 de fórmula 5-6 mediante la desprotección del compuesto de fórmula 5-5, preparado como se describe en la etapa 5C, de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo representado como Bn, benciloxicarbonilo representado como Cbz o Z y f-But-0-C(=0)- representado como í-Boc o Boc. En el caso de protección con Bn o Z, la retirada de los grupos protectores de amino puede realizarse, por ejemplo, en condiciones conocidas de hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico en atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico en un disolvente inerte de reacción. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona, por ejemplo, entre catalizadores de paladio tales como Pd-C. Los disolventes de reacción inertes preferidos incluyen, aunque no se limitan a, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 100°C, aunque si fuera necesario se puede utilizar una temperatura mayor o menor. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, aunque pueden usarse, sin embargo, tiempos de reacción más cortos o más largos, si fuera necesario. En el caso de protección con Boc, la retirada de los grupos protectores de amino puede realizarse, por ejemplo, en condiciones de hidrólisis ácida conocidas en un disolvente inerte de reacción o sin disolvente. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético con un aceptor de cationes í-butilo inerte para la reacción. Los aceptares de cationes í-butilo inertes para la reacción preferidos incluyen, aunque no se limita a, benceno, tiofenol, anisol, tioanisol, tiocresol, cresol o sulfuro de dimetilo. Los disolventes de reacción inertes preferidos incluyen, aunque no se limitan a, metanol, etanol, acetato de etilo, dioxano o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 100°C, aunque si fuera necesario, se puede utilizar una temperatura menor o mayor. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, aunque, sin fuera necesario, pueden utilizarse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Etapa 5E En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ib), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse sulfonando el compuesto de fórmula 5-6, preparado como se ha descrito en la Etapa 5D. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera que y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 1 D del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 5-1 , 5-2 y R3aY pueden ser un compuesto conocido o fácil de preparar por procedimientos conocidos.
ESQUEMA 6 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (le) en la que R3b representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
ESQUEMA 6 En la fórmula anterior, R representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Etapa 6A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol de fórmula 6-1 por halogenación de un compuesto de fórmula 5-4, preparado como se ha descrito en la Etapa 5B con agentes de halogenación. En las condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno del compuesto de fórmula 5- 4 puede convertirse en el átomo de halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración tales como cloro, A/-clorosuccinimina (NCS), cloruro de tricloroacetilo, agentes de bromación, tales como N-bromosuccinimida (NBS); y agentes de yodación, tales como yodo y N-yodosuccinimida (NIS). La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra idrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefiere tetrahidrofurano. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100 a 250°C, más preferiblemente de -100°C a 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 12 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base.
Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: litio, alquillitio, tales como n-butillitio, íerc-butillitio, sec-butillitio, arillitio tal como fenillitio.
Etapa 6B En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol sustituido en posición 2 de fórmula 6-2 acoplando el compuesto obtenido anteriormente de fórmula 6-1 con R3bB(OH)2 en la que R3b es como se ha definido anteriormente en un disolvente inerte. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dlcloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 2 días, más preferiblemente de 20 minutos a un día. Esta reacción se puede realizar en presencia de un catalizador adecuado. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados, y se puede usar igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrilodicloropaladio (0), bis(dibencilidenacetona)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0), dicloruro de [1 ,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), cobre (0), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II) o trifluorometanosulfonato de cobre (II). La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de dichas bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico, o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina; hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido sódico, terc-butóxido potásico, acetato potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o A/-metilpiperidina.
Etapa 6C En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol sustituido en posición 2 de fórmula 6-3 desprotegiendo el compuesto de fórmula 6-2, preparado como se describe en la Etapa 6B, de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ). Esta reacción es básicamente la misma que y puede realizarse de la misma manera que y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 5D del Esquema 5.
Etapa 6D En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (le), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse sulfonando el compuesto de fórmula 6-3, preparado como se ha descrito en la Etapa 6C. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula R3bB(OH)2 pueden ser un compuesto conocido o fácil de preparar por procedimientos conocidos (Eur. J. Org. Chem., 20, 2000, 3483).
ESQUEMA 7 Ilustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (Id) la que R3 representa NH2.
ESQUEMA 7 (Id) Etapa 7A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de 2-aminoimidazol de fórmula 7-1 a partir del compuesto de 2-carbonil-amina de fórmula 1-3, preparado como se describe en la Etapa 1A del Esquema 1 tratándolo con aminonitrilo en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 34, 225 (1999)). La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DIVISO). De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 12 horas.
Etapa 7B En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (Id), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse sulfonando el compuesto de fórmula 7-1 , preparado como se describe en la Etapa 7A. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera que y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3.
ESQUEMA 8 Ilustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (I).
Etapa 8A En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de ácido bórico de fórmula 8-2 a partir del compuesto halo de fórmula 8-1 en las condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el átomo de halógeno del compuesto de fórmula 8-1 puede convertirse en el ácido bórico usando B(OR') donde R' representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefiere los hidrocarburos alifáticos y éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 2 días, más preferiblemente de 20 minutos a 60 horas. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base.
Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmene cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: litio, alquillitio, tales como A7-butillitio, íerc-butillitio, sec-butillitio y arillitio tal como fenillitio. Después de esta reacción puede realizarse una hidrólisis ácida en presencia de un ácido para obtener el compuesto de fórmula 7-2. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico.
EJEMPLO 8B En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de sulfonamida de fórmula 8-3 mediante la formación de sulfonamidacarbonilo del compuesto obtenido anteriormente de fórmula 8-2 con reactivos adecuados. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1C del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3.
Etapa 8C En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 8-3, preparado como se describe en la Etapa 8B con un compuesto de ¡midazol de fórmula 8-4 en un disolvente inerte en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933 y Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941 ). La reacción se puede realizar normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, con tal que no afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, nitrobenceno y piridina; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, ?,/V-dimetilformamida, dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente utilizado. Sin embargo, con la condición de que la reacción pueda realizarse en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente es suficiente un periodo de 1 minuto a 10 días, más preferiblemente de 20 minutos a 5 días. Esta reacción se puede realizar en presencia de un catalizador adecuado. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados, y se puede usar igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), cobre (0), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II) o trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrilodicloropaladio (0), bis(dibencilidenacetona)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenil o trifenilarsina. Esta reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y se puede usar igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido sódico, ferc-butóxido potásico, acetato potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano, picolina, 4-(N,N-dimet¡lamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o A/-metilpiperidina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un reactivo de deshidratación. Igualmente, no hay una restricción particular sobre la naturaleza del reactivo de deshidratación usado, y se puede usar igualmente cualquier reactivo de deshidratación usado habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos reactivos de deshidratación incluyen: tamices moleculares.
Etapa 8D En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula 8-5 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 8-2, preparado como se describe en la Etapa 8A con un compuesto de imidazol de fórmula 8-4 en un disolvente inerte. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 8C del Esquema 8.
Etapa 8E En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 8-5, preparado como se describe en la Etapa 8D en un disolvente inerte. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 8-1 y 8-4 pueden ser un compuesto conocido o fácil de preparar por procedimientos conocidos. En los Esquemas anteriores, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de cualesquiera dos o más de los disolventes descritos en cada Etapa.
ESQUEMA 9 Ilustra la preparación de un compuesto de fórmula (le) en la que los grupos R1 y R2 opcionalmente se unen conjuntamente para formar una cadena de alquileno.
ESQUEMA 9 9-5 (le) Esquema 9A En esta Etapa, un compuesto de aminonitrobenceno de fórmula 9-2 puede prepararse mediante la aminación de un compuesto de nitrobenceno de fórmula 9-1 con el compuesto de fórmula 1-1 en un disolvente inerte. La aminación puede realizarse en ausencia o presencia de una base en un disolvente inerte de reacción o sin disolvente. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte de reacción. Los disolventes inertes de reacción preferidos incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), dioxano, dimetiisulfóxido (D SO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están, generalmente, en el intervalo de -100 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150 °C. Los tiempos de reacción están, en general, entre 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas.
Etapa 9B En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de diaminobenceno de fórmula 9-3 reduciendo el compuesto de aminonitrobenceno de fórmula 9-2, preparado como se describe en la Etapa 9A con un agente reductor en un disolvente inerte. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte de reacción o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona por ejemplo entre UAIH4, LiBFU, Fe, Sn o Zn. Cuando un reactivo reductor es Fe, Sn o Zn, si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas en presencia de agua. Los disolventes inertes de reacción preferidos incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están, generalmente, en el intervalo de -100 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150°C. Los tiempos de reacción están, en general, entre 1 minuto y un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico en atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidracina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de paladio tales como Pd-C, catalizadores de platino tales como Pt02 o catalizadores de rutenio tales como RuCI2 (Ph3P)3. Los disolventes inertes de reacción preferidos incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el Intervalo de -100 a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 100°C. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas.
Etapa 9C En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de imidazol de fórmula 9-4 mediante la delación del compuesto de diaminobenceno de fórmula 9-3, preparado como se describe en la Etapa 9B en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. El compuesto de fórmula 9-3 puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o imidazopiridina mediante cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Síntesis and Applications. En Comprehenslve Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, pág. 457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, pág. 77-220, Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1 . En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.. Oxford, UK, 1996; Vol. 7, pág. 283-349). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 9-3 se hace reaccionar con un reactivo de delación apropiado para dar el compuesto de fórmula 9-4, en un disolvente inerte de reacción en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento. Si se desea, esta reacción puede catalizarse mediante un ácido tal como ácido para-toluenosulfónico o ácido alcanforsulfónico. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, por ejemplo, un ácido carboxílico, un ácido aminocarboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de aiquilcarbonilo, (por ejemplo, un haluro de clcloalquilcarbonilo, haluro de biciclocarbonilo o un haluro de biclclo-heterociclo-carbonilo, haluro de espirocarbociclocarbonilo o haluro de esplroheterociclo-carbonilo), un haluro de arilcarbonilo o un haluro de arilalquilcarbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroarilcarboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinilcarboxílico), ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Los agentes de acoplamiento adecuados son los que se usan típicamente en la síntesis peptídica, incluyendo por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100°C a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minutos a unos pocos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
Etapa 9D En esta Etapa, puede prepararse un compuesto de sulfonamidacarbonilo de fórmula 9-5 sulfonando el compuesto de fórmula 9-4, preparado como se describe en la Etapa 9C. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa D del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3.
Etapa 9E En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (le), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante la reducción del compuesto de fórmula 9-5, preparado como se describe en la Etapa 9D. Esta reacción es básicamente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D del Esquema 1 y en las Etapas 3A y 3B del Esquema 3. La reducción puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico en atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidracina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de platino tales como Pt02, o catalizadores de rutenio, tales como RuCb (Pfi3P)3, catalizadores de rodio tales como Rh-C.
Los disolventes inertes de reacción incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 100°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas. Si fuera necesario, esta reducción puede realizarse a la presión adecuada en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 10 kg/cm2, preferiblemente en el intervalo de 1 a 6 kg/cm2. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos de fórmula 9-1 pueden ser un compuesto conocido o fácil de preparar por procedimientos conocidos. En los Esquemas anteriores del 1 al 9, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de cualesquiera dos o más disolventes descritos en cada Etapa. Los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse mediante separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccionada de los compuestos finales. Diversos compuestos de cicloalquilenamida de esta invención poseen un centro asimétrico. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas (+) y (-) ópticamente activas diferentes, así como en una forma racémica de los mismos. La presente invención incluye todas estas formas en su alcance. Pueden obtenerse isómeros individuales por procedimientos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que se sustituyen uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 1sO, 170, 31P, 32P, 35S, 3F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de dichos ésteres o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas, que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida ¡n vivo o una reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, realizando el procedimiento descrito en los Esquemas descritos anteriormente y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sugiriendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible en un lugar de un reactivo no marcado isotópicamente. La presente invención incluye formas de sales de adición de ácidos y de bases de los compuestos de fórmula (I). Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar cationes inocuos farmacéuticamente aceptables. Los cationes inocuos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (i) pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares. Las bases que se usan para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de esta invención de fórmula (I) son aquellas que forman sales de adición de bases inocuas, es decir, sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (es decir, N-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxína, serina, tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de base pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. En la medida en que ciertos compuestos de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácidos inocuas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, adipato, aspartato, camsilato (es decir, 1 ,2-etanodisulfonato), estolato (es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, glucoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, pueden prepararse bioprecursores convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado de aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo). Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, dichos solvatos se incluyen en el alcance de esta invención. Además, se puede esperar que los compuestos de fórmula (I) tengan efectos terapéuticos más eficaces cuando se co-administran con un Al NE selectivo para COX-2. Además, la presente invención también abarca una combinación, incluyendo una composición farmacéutica, para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, dolor, resfriado común, osteoartritis, dolor neuropático, tumor cerebral, diuresis o similar, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sal o éster del mismo y un AINE selectivo para COX-2. Los compuestos de esta invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más ingredientes terapéuticos distintos seleccionados entre un AINE selectivo para COX-2, selectivo para COX-1 o no selectivo, opioides, anticonvulsivos, antidepresivos, anestésicos locales, fármacos anti-reumatoides que modifican la enfermedad o esferoides. La combinación con un AINE selectivo para COX-2 se prefiere particularmente para el uso en la profilaxis y tratamiento de dolor y artritis. Los ejemplos de AINE selectivo para COX-2 son nimesulide, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) tienen actividad como antagonista del receptor de prostaglandina E2, preferiblemente como antagonista del receptor EP4. Preferiblemente, estos compuestos son útiles como analgésicos, anti-inflamatorios, diuréticos y similares, en sujetos mamíferos, especialmente seres humanos en necesidad de tales agentes. La afinidad, actividades antagonistas y actividad analgésica pueden demostrarse respectivamente con los siguientes ensayos.
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas Ensayos in vitro Ensayo de unión al receptor EP de ratas en la membrana celular: Expresión estable de receptores EP1. 2, 3 v 4 de rata en la linea celular de riñon embrionario humano (HEK293) Los clones de ADNc de los receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata se obtienen por reacción en cadena de la poiimerasa (PCR) a partir de bibliotecas de ADNc de riñon o corazón de rata (Clontech). Las células de riñon embrionario humano (HEK 293) se transfectan de forma estable con vectores de expresión para los receptores EP1, 2, 3 y 4 de rata de acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo; Thejournal of biological chemistry vol. 271 N° 39, pág. 23642-23645.
Preparación de fracción de membrana: El transfectante de EP1 , 2, 3 y 4 se cultiva en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero de ternera fetal al 10%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µg/ml y 600 µg/ml de G418 (medio de selección) a 37°C en una atmósfera humidificada de C02 al 5% en aire. Para la preparación de la membrana, las células se recogen con solución salina con tampón fosfato (PBS) y se centrifugan a 400 x g durante 5 minutos. El gránulo se suspende con PBS fría (4°C) que contiene Pefabloc (fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo AEBSF) 1 mom), fosforamidon 10 µ?, Pepstatina A 1 µ?t? Elastinal 10 µ?, Antidolor 100 µ?. Las células se lisan con un alterador celular ultrasónico durante una sonicación de 20 segundos. Después la mezcla de células se centrifuga a 45.000 x g durante 30 minutos. El gránulo se resuspende en tampón de ensayo (ácido 2-morfolinoetanosulfónico 10 mM (MES)-KOH, ácido etilendiamina tetracético 1 mM (EDTA), MgCI2 10 mM, pH 6,0) y se determina la concentración de proteína mediante el procedimiento Braford (ensayo Bio-Rad). Esta preparación de membrana se almacena a -80°C en el congelador hasta su uso en el ensayo de unión.
Ensayo de unión: Ensayo de unión a membrana Los ensayos de unión a membrana [3H]-PGE2 se realizan en la mezcla de reacción de ES/KOH 10 mM (pH 6,0), MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, [3H]-PGE2 1 nM (Amersham TRK431 , 164 Ci/mmol), 2-10 µ9 de proteína de fracción de membrana (transfectante EP1 , 2, 3 y 4 de rata/HEK293) y compuesto de prueba (volumen total es 0,1 mi en placa de polipropileno de 96 pocilios). La incubación se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la separación del radioligando unido y libre mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Printed Filtermat B, 1205-404, fibra de vidrio, doble espesor, tamaño 102 x 258 mm, Wallac Inc., prehumedecida en polietilenimina al 0,2%). Los filtros se lavan con tampón de ensayo y se determina el [3H]-PGE2 residual unido al filtro mediante recuento por escintilación líquida (1205 Betaplate™). La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica que se determina en presencia de PGE2 0 µ?.
Ensayo AMPc en transfectante de rata EP4 Las células HEK293 que expresan los receptores EP4 de rata (células rEP4) se mantienen en DMEM que contiene FCS al 10% y 600 µ9/?t?? de geneticina. Para recoger las células rEP4, el medio de cultivo se aspira y se lavan las células en matraces de 75 cm2 con 10 mi de solución salina con tampón fosfato (PBS). Se añaden 10 mi más de PBS a las células y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células EP4 de rata se recogen con pipeta y se centrifugan a 300 g durante 4 minutos. Las células se resuspenden en DMEM sin rojo neutro a una densidad de 5 x 105 células/ml. Las células (70 µ?) se mezclan con 70 µ? de DMEM (sin rojo neutral) que contiene IBMX 2 mM (inhibidor PDE), PGE2 1 nM y compuestos de prueba en tubos PCR y se incuban a 37°C durante 0 minutos. La reacción se interrumpe calentando a 100°C durante 10 minutos con un ciclador térmico. La concentración de AMPc en las mezclas de reacción se determina con el Kit SPA AMPc (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Referencia: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241.
Ensayos In Vivo Hiperalgesia mecánica inducida con carragenina en ratas Se mantuvo en ayunas a ratas SD macho de 4 semanas (Japan SLC) durante una noche. La hiperalgesia se indujo por inyección intraplantar de carragenina-? (0,1 mi de suspensión al 1 % p/v en solución salina, Zushikagaku). Los compuestos de prueba (1 mi de metilcelulosa al 0,1%/100 g de peso corporal) se administraron oralmente 5,5 horas después de la inyección de carragenina. El umbral de dolor mecánico se midió con un medidor de analgesia (Ugo Basile) 4, 5, 6,5 y 7,5 horas después de la inyección de carragenina y se calculó el cambio en el umbral de dolor.
Referencia: Randall L.O. & Selitto I.J. , Arch. Int. Pharmacodyn. 111 , 409-419, 1957 Hiperalpesia térmica inducida con Prostaglandina ÍPGE ) en ratas Se mantuvo en ayunas a ratas SD macho de 4 semanas (Japan SLC) durante una noche. La hiperalgesia se indujo por inyección intraplantar de 100 ng de PGE2 en DMSO al 0,5%/solución salina (100 µ?) en la pata trasera derecha de las ratas. A los animales se les administró oralmente o de forma intravenosa vehículo (po: metilcelulosa al 0,1%, iv: DMSO al 10%/solución salina) o un compuesto de prueba 15 ó 5 minutos antes de la inyección de PGE2 respectivamente. Las ratas se introdujeron en jaulas de plástico del aparato de prueba plantar (Ugo Basile) y la fuente de calor radiante móvil se enfocó sobre la pata trasera derecha de las ratas. La latencia térmica de retirada de la pata (en segundos) se midió 15 minutos después de la inyección de PGE2 y se calculó el cambió en el umbral de retirada. Referencia: Hargreaves K. y col., Pain 32, 77-88, 1988. La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que aparecen a continuación demuestran una mayor afinidad por receptores de EP4 que por receptores de EP1 , 2 y 3. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas (incluyendo disales) de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman con ácidos que forman sales inocuas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, hidrogenofosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato y tosilato. Las sales básicas adecuadas se forman con bases que forman sales inocuas. Algunos ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para un repaso de las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de compuesto de fórmula (I) y la base o ácido deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o recuperarse por evaporación del disolvente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. También están dentro del alcance de la invención los ciatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para revisar tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencia a sales de los mismos y a solvatos y ciatratos de compuestos de fórmula (I) y a sales de los mismos. La invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento. También están dentro del alcance de la invención los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que tienen poca o nula actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se metabolizan después de la administración en o sobre el cuerpo, dar lugar a compuestos de fórmula (I) que tiene la actividad deseada. Tales derivados se denominan "profármacos". Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Por último, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, es posible formar isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede darse un isomería tautomérica ("tautomería"). Debe entenderse que un único compuesto puede mostrar más un tipo de isomería. Están incluidos dentro del alcance de esta invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. Los isómeros cisArans pueden separarse por técnicas convencionales que conocen los especialistas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido tartárico.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). Una variación isotópica se define como una en la que al menos un átomo se sustituye por un átomo que tiene el mismo número atómico pero distinta masa atómica de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, carbono, tales como 13C y 14C, nitrógeno, tales como 15N, oxigeno, tales como 170 y 180, fósforo, tales como 32P, azufre, tales como 35S, flúor, tales como 8F y cloro, tales como 36CI. La sustitución de los compuestos de la invención con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar cierta ventaja terapéutica como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida ¡n vivo o menores necesidades de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan isótopos radiactivos son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radioactivos de titrio, es decir 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito debido a su facilidad de incorporación y detección. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los compuestos de fórmula (I) pueden liofilizarse, secarse con nebulizador o secarse por evaporación para proporcionar lechos sólidos, polvos o películas de material cristalino o amorfo. Puede usarse el secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros fármacos y, generalmente, se administrarán en forma de formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida del modo particular de administración.
Administración oral Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o puede emplearse administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, nebulizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, por ejemplo, en un sobre. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución y disgregación rápidas tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, V¡_ (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). La composición de un comprimido típico de acuerdo con la invención puede comprender: * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco. Un comprimido típico puede prepararse usando procedimientos estándar conocidos por un químico de formulación, por ejemplo, mediante compresión directa, granulación (en seco, húmedo o por fusión), congelación por fusión o extrusión. La formulación del comprimido puede comprender una o más capas y puede estar recubierto o no recubierto. Los ejemplos de excipientes adecuados para administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilrnetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo, almidón glicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, lauril sulfato sódico, conservantes, anti-oxidantes, aromatizantes y colorantes. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada. Los detalles de las tecnologías adecuadas de liberación modificada tales como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864.
Administración parenteral Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, ¡ntrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores, inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más apropiada como solución estéril no acuosa o en forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el procesamiento adecuado, por ejemplo, usando dispersiones de alta energía secadas por nebulización (véase WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas tales como, la incorporación de agentes de mejora de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada.
Administración tópica Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma tópica en la piel o mucosa, ya sea dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja. Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en una forma más sólida para administración tal como un depósito implantado que proporciona liberación a largo plazo del compuesto activo.
Administración por inhalación/intranasal Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo o en mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa o en forma de partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o en nebulizador aerosol con un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano. El recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para la liberación por dispersión, solubilización o extensión del ingrediente activo, un propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico. Antes de usar en polvo seco o formulación de suspensión, el fármaco producto se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado con nebulizador. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina puede contener de 1 µ? a 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Pueden usarse disolventes alternativos en lugar de propilenglicol e incluyen glicerol y polietilenglicol. Las cápsulas, blister y cartuchos (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o HPMC) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga". Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada.
Administración rectal/intravaqínal Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional pero pueden usarse otras alternativas diversas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada.
Administración ocular/aural Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas con geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, pol¡(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada.
Tecnologías posibles Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentran generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes Internacionales de Patente N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Dosificación Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran preferiblemente a seres humanos en dosis que varían de 0,1 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, que puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas a lo largo del día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar, la patología a tratar y la vía de administración elegida. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Por ejemplo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal por día se utiliza más deseablemente para el tratamiento del dolor asociado con inflamación.
EJEMPLOS La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida con un baño a temperatura de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan solamente como ilustración; los puntos de fusión (pf) dados no están corregidos (el polimorfismo puede generar distintos puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se comprobó mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas TLC recubiertas previamente con gel de sílice Merck 60 F254), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan solamente con propósitos ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). Los datos de espectro de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectro de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quatrro II (Micromass) o ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 300) usando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetiisulfóxido (99,9% D) como disolvente a menos que se indique lo contrario, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, quint = quíntete, m = multiplete, a = ancho, etc. El espectro IR se midió con un espectrómetro de infrarrojos Shímazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; pe (punto de ebullición), pf (punto de fusión), I (litros), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo). Estado analítico para CL-EM (Sistema CL-EM Waters (CL como 2690, ZMD como EM)): Columna YMC CombiScreen básica de 4,6 mm x 50 mm, caudal 1 ml/minuto; fase móvil 20% MeOH/80% HC02H al 0,1% en H20 programado durante 5 minutos hasta 90% MeOH/10% HC02H al 0,1 % en H20. Se mantiene durante 5 minutos; longitud de onda 220-400 nm. Detector EM Apcl Cone 30 Voltios.
EJEMPLO 1 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-T4-(4-fenil-1 ft-imidazol-1 -iDfenilletilo Etapa 1. Ácido 4-(2-hidroxieti0fenilbórico A una solución agitada de 4-bromofenetil alcohol (5,00 g, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) se le añadió una solución de n-BuLi 1 ,5 M en hexano (39,8 mi, 59,7 mmol) a -78°C durante 30 min. Después de 1 hora, a la mezcla a -78°C se le añadió lentamente una solución de borato de triisopropilo (8,61 mi, 37,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se trató con HCI 2 M (100 mi) durante 1 hora. Esta mezcla se extrajo con dicloromeíano y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 ), produciendo 2,61 g (63%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: E (ESI) m/z 65 [M-H]~; H-RMN (CD3OD) d 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,48-7,64 (2H, m).
Etapa Z Acido 4-(2-G((1(4-metilfeninsulfonillaminoicarboninoxiletil enilbórico Se trató ácido 4~(2-hidroxiet¡l)fenilbórico (1 ,00 g, 6,02 mmol) con piridina (90 mi) y isocianato de p-toluenosulfon¡lo (1,01 mi, 6,63mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo-HCI 2 M (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo y la fracción orgánica se secó (MgS04). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol para dar 2,20 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. EM (ESI) m/z 381 [M+NH4]\ 362 [M-H]", 1H-RMN (DMSO-de) d 2,40 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,67-7,75 (2H, m), 7,97 ( H, s), 11 ,95 (1 H, a).
Etapa 3. (4-MetilfeniDsulfonilcarbamato de 2-í4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil1etilo Una mezcla de ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenilbórico (100 mg, 0,28 mmol), 4- fenilimidazol (40 mg, 0,28 mmol), acetato de cobre(ll) (50 mg, 0,28 mmol), trietilamina (115 µ?, 0,83 mmol), tamices moleculares de 4A (100 mg) y diclorometano (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana. Los materiales insolubles se retiraron con una capa de Celite y el filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. EL residuo se purificó por TLC con diclorometano/metanol (10:1) para producir 58 mg (46%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ESI) m/z 462 [M+H]+, 460 [M-HT, 1H-RMN (DMSO-de) d 2,35 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,22-7,43 (7H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,32 (1H, s).
EJEMPLO 2 (4-Metilfen¡0sulfonil carbamato de 2-r4-(4.5-difenil-1h-imidazol-1- iUfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4,5-difenilimidazol y ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]et¡l}fenilbórico: EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]-, 1H-RMN (CDCI3) d 2,43 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22- 4,28 (2H, m), 6,86-6,95 (2H, m), 7,03-7,08 (4H, m), 7,21-7,52 (10H, m), 7,73 (1H, s), 7,85-7,90 (2H, m).
EJEMPLO 3 (4- etilfen¡l¾sulfonil carbamato de 2-r4-(2-amino-S-metil-4-fenil-1h- imidazol-1-il)feninetilo Etapa 1. 2- f4-(2-Hidroxietil)fenillamino -1-fenil-1-propanona Una mezcla de 4-aminofenetil alcohol (690 mg, 5,0 mmol), 2-bromopropiofenona (2,1 g, 10 mmol), carbonato potásico (690 mg, 5,0 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó (Na2SÜ4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) para producir el compuesto del título cuantitativamente en forma de un aceite amarillo: 1H-RMN (CDCI3) d 1,49 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,65 (1H, a), 5,11 (1H, m), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,65 (3H, m), 8,03 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa 2. 2-r4-(2-Amino-5-metil-4-fenil-1 H-im¡dazol-1-il)fen¡netanol Una mezcla de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1-fenil-1-propanona (1,3g, 5,0 mmol) y cianamida (420 mg, 10 mmol) en etanol (60 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/etanol (10:1) para dar 490 mg (33%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: H-RMN (CDCI3) d 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,24 (1H, a), 7,29-7,21 (2H, m), 7,46-7,38 (4H, m), 7,66-7,63 (2H, m).
Etapa 3. (4-Metilfenil)sulfonil carbamato de 2-f4-(2-amino-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iQfenifletilo Una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol (100 mg, 0,34 mmol) e isocianato de p-toluenosulfonilo (67 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 mi) se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SC>4. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por TLC con diclorometano/metanol (10:1) para producir 8 mg (4,8%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ESI) m/z 491 [M+H]+, 489 [M-H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 2,27 (s, 3H). 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,50 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,56-7,15 (11H, m), 7,83-7,80 (2H, m).
EJEMPLO 4 (4-Metilfenilteulfonil carbamato de 2-f4-(2-amino-4.5-difenil-1h-imidazol-1- iOfenilletilo Etapa 1. 2-ff4-(2-Hidroxietil)feninamino>-1-fenil-1 -propanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de bromuro de desilo: E (ESI) m/z 331 [Mf.
Etapa 2. 2-f4-(2-Amino-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1 -fenil-1 -propanona: EM (ESI) m/z 355 [M]+.
Etapa 3. (4-Metilfen¡0sulfonil carbamato de 2-|"4-(2-amino-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol- -infenílletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-amino-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol: EM (ESI) m/z 553 [M+Hf, 551 [M-H]", H-RMN (CDCI3) d 2,24 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,94 (2H, a), 7,23-6,99 (6H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz).
EJEMPLO 5 Sal mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfeniQsulfonil carbamato de 2-G4 (2-etil-4-fenil-1 h-imidazol-1 -infenilletilo Etapa 1. 2 4-(4-Fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenifletanol Una mezcla de 4-fenilimidazol (4,32 g, 30 mmol), alcohol bromofenetílico (10,5 mi, 75 mmol), CuBr (10,4g, 72 mmol) y Na2C03 (3,8 g, 36 mmol) en 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (100 mi) se agitó a 180°C durante 36 h. Después de enfriar, a la mezcla se le añadió NH3 ac. al 25% (50 mi). Después de 30 minutos, los materiales insolubles se retiraron por filtración a través de celite y se lavaron con diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó ( gS04) y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió éter diisopropílico (100 mi) y el matraz se enfrió a 0°C. La filtración del éter diisopropílico dio 4,01 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro (51%): EM (ESI) m/z 265 [M+H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (2H, a), 7,26-7,30 (2H, m), 7,35-7,44 (5H, m), 7,55 (1H, d, J = 1 ,2 Hz), 7,82-7,86 (3H, m).
Etapa 2. 1-[4-(2-{rterc-butil(dimetinsilinoxi etilWenin-4-fenil-1 H-imidazol A una mezcla agitada de 2-[4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etanol (5,36 g, 20,3 mmol) e imidazol (2,7g, 40,6 mmol) en diclorometano (100 mi) se le añadió TBSCI (3,67 g, 24,3 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 5:1 a 2:1) para producir 5,6g (73%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 0,00 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,35-7,44 (5H, m), 7,54-7,55 (1 H, m), 7,82 ( H, a), 7,85 (2H, d, J = ,2 Hz).
Etapa 3. 1 -r4-(2-(rferc-butil(dimetil)silinoxi)etinfenin-2-etil-4-fenil- 1 H-imidazol A una solución agitada de 1-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}etil)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol (1,89 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se le añadió una solución de n-BuLi 1 ,5 en hexano (3,5 mi, 5,5 mmol) a -78°C durante 10 minutos. Después de 30 minutos, a la mezcla a -78°C se le añadió lentamente una solución de yoduro de etilo (2,0 mi, 25,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y los componentes volátiles se retiraron a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 10:1 a 6:1) produjo 1 ,86 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido: EM (ESI) m/z 379 [M+H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 0,00 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,22-7,28 (4H, m), 7,33-7,41 (4H, m), 7,81 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Etapa 4. 2-r4-(2-Etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil1etanol A una solución agitada de 1-[4-(2-{[terc-butil(dimet¡l)silil]ox¡}etil)fenil]-2-etil-4-fenil-1 H-imidazol (1,84 g, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,84 g, 6,9 mmol) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó ( gS04) y se concentró a presión reducida.
La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1 :1 a 0:1 ) produjo 1 ,44 g (cuantitativo) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo incoloro: EM (ESI) m/z 293 [M+H]+, H-RMN (CDCI3) d 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,22-7,28 (4H, m), 7,34-7,41 (4H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Etapa 5. (4-Met¡lfen¡nsulfon¡l carbamato de 2-G4-( 2-etil-4-f en il- 1 H-imidazol-1 -iOfeniHetilo A una mezcla agitada de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol (168 mg, 0,57 mmol) y trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) en diclorometano (6 mi) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (124 mg, 0,63 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) para producir 1 ,10 g (56%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ESI) m/z 490 [M+H]+, 488 [M-H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,92-7,89 (2H, m), 7,79-7,75 (2H, m), 7,38-7,12 (10H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz).
El compuesto del título también se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-4-fenilimidazol (J. Meó. Chem., 1986, 29, 1065) y ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenilbór¡co: Etapa 6. Sal mono p-toluenosulfonato de (4-metilfeni0sulfonil carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fen¡netilo Una mezcla de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1tf-imidazol-1-il)fenil]et¡lo (157 mg, 0,320 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (61 mg, 0,320 mmol) en acetona (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó produciendo el compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ESI) m/z 490 [M+Hf, 488 [M-H]' EJEMPLO 6 Sal mono-p-toluenosulfonato de n-ríf2-r4-(2-etil-4-fen¡l-1 i-imidazol-1- ¡l)fenilletil)amino)carbon¡n-4-metilbencenosulfonam¡da Etapa 1. 1-r4-(2-Cloroetinfenin-2-et¡l-4-fenil-1H-imidazol A una solución agitada de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del EJEMPLO 5, 1 ,13 g, 3,9 mmol) en dicloroetano (40 mi) se le añadió cloruro de tionilo (0,375 mi, 4,63 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C. Después de 0,5 horas, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSC^), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (2:1) produjo 1 ,04 g (87%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo naranja pálido: 1H RMN (CDCI3) d 1 ,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, c, J = 7,5 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,20-7,40 (9H, m), 7,79 (2H, dd, J = 7,1 , 1 ,3 Hz).
Etapa 2. 1 4-(2-Azidoetinfenil1-2-etil-4-fenil-1H-imidazol A una solución agitada de 1 -[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4-fen¡l-1 H-imidazol (1,1 g, 3,4 mmol) y Kl (566 mg, 3,4 mmol) en DMF (7 mi) se le añadió azida sódica (443 mg, 6,8 mmol), y después la mezcla resultante se agitó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó (MgS04). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) produciendo 960 mg (89%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo amarillo pálido: EM (ESI) m/z318 [M+H]+ H RMN (CDCI3) d 1,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, c, J = 7,7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,20-7,41 (9H, m), 7,79 (2H, dd, J = 7,1, 1,3 Hz).
Etapa 3. 2-f4-(2-Etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -infenil1etilamina A una solución de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4-fenil 1H-imidazol (960 mg, 3,0 mmol) en metanol (50 mi) se le añadió Pd al 10%-C (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró produciendo 900 mg (94%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo incoloro: EM (ESI) m/z 292 [M+H]+ 1H RMN (CDCI3) d 1 ,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, c, J = 7,7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01-3,06 (2H, a), 7,20-7,40 (9H, m), 7,81 (2H, dd, J = 7,1 , 1 ,2 Hz).
Etapa 4. A/-K(2-f4-(2-Etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil)amino)carbonin-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 tf-imidazol-1 -il)fenil]etilamina. EM (ESI) m/z 489 [M+H]+ 487 [M-H]' H RMN (CDCI3) d 1,24 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,72 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,0), 6,64 (1 H, a), 7,24-7,40 (9H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa 5. Sal mono-p-toluenosulfonato de A-f((2-|4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenilletil amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamid El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 5 a partir de /V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 /- -imidazol-1 -il)fenil]et¡l}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 489 [M+H]+, 487 [M-H]" EJEMPLO 7 Sal mono-p-toluenosulfonato de (2-clorofen¡l)suífonilcarbamato de 2-G4 2-etil-4-fen¡l-1 7-imidazol-1-¡l)fenilletilo Etapa 1. (2-Clorofenihsulfonilcarbamato de 2-f4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1 -iDfenílletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1W-imidazol-1-il)fen¡l]etanol e isocíanato de 2-clorobencenosulfonilo: EM (ESI) m/z 510 [M+H]+, 508 [M-H]\ H RMN (DMSO-d6) d 1 ,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,74 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,97 (1H, a). 13 Etapa 2. Sal mono-p-toluenosulfonato de (2-clorofeniDsulfonilcarbamato de 2-f4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol- -iOfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 5 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 -imidazol-1 -il)fenil]etilo: EM (ESI) m/z 5 0 [M+H]+, 508 [M-H]" EJEMPLO 8 Sal mono-p-toluenosulfonato de 2-cloro-n- f2-f4-f2-etil-4-fenil-1/?- imidazol-1-infenil1etil>amino¾carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 2-Cloro-A/-r((2-r4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)feninetil}amino)carbon¡nbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-et¡l-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilamina e isocianato de 2-clorobencenosulfonilo: EM (ESI) m/z 509 [M+Hf, 507 [M-H]", H RMN (D SO-de) d 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,63 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19-3,27 (2H, m), 6,45 (1 H, a), 7,20 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,41 (6H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,61 (1H, a), 7,73 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,3 Hz).
Etapa 2. Sal mono-p-toluenosulfonato de 2-cloro-A/-f({2-f4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazoí-1-il)feninetil)amino)carbonilIbencen El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 5 a partir de 2-cloro-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida. E (ESI) m/z 509 [M+H]+, 507 [M-H]- EJEMPLO 9 Sal mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfeni0sulfon¡lcarbamato de 2-G4- (2.4-difenil-1h-imidazol-1-ihfen¡netilo Etapa 1. 1-f4-(2-{rterc-Butilfdimetinsililloxi)etil)fenil1-2-vodo-4-fenil-1A7-imidazol A una solución agitada de 1 -[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol (750 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió a una solución de /i-Buü 1 ,5 M en hexano (1 ,4 mi, 2,2 mmol) a -78°C durante 10 minutos. Después de 30 minutos, a la mezcla se le añadió lentamente una solución de yodo (300 mg, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 mi) y los componentes volátiles se retiraron a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 10:1 a 8:1 ) produjo 600mg (60%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido: 1H RMN (CDCI3) d 0,00 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,26-7,43 (7H, m), 7,46 (1H, m), 7,78-7,82 (2H, m).
Etapa 2. 1 -r4-(2-(rterc-Butil(dimetinsilinoxi>et¡nfenin-2,4-d¡fen¡l-1 H-imidazol Una mezcla de 1-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-yodo-4-fenil-1 tf-imidazol (594 mg, 1 ,2 mmol), ácido fenilbórico (287 mg, 2,4 mmol), K2CO3 acuoso 2 M (3 mi) y cloruro de bis(trifenílfosfina)paladio (II) (165 mg, 0,24 mmol) en dimetoxietano (10 mi) se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar, los materiales insolubles se retiraron pasándolos a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con NaOH 2 N y salmuera, se secó sobre (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 30:1 a 10:1 ) produjo 390 mg (73%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo amarillo pálido: 1H RMN (CDCI3) d 0,00 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,18-7,33 (7H, m), 7,39-7,52 (5H, m). 7,82 (1 H, s), 7,89-7,93 (2H, m).
Etapa 3. 2-f4-(2,4-Difenil- H-imidazol-1-infeninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 5 a partir de 1 -[4-(2-{[.erc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2,4-difenil-1 H-imidazol. EM (ESI) m/z 341 [M+Hf Etapa 4. (4-Metilfeni0sulfonilcarbamato de 2-f4-(2,4-difenil-1 H-imidazol-1 -¡Díenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2,4-difenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etanol. EM (ESI) m/z 489 [M+H]+, 487 [M-H]', 1H RMN (CDCI3) d 2,43 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,14-7,15 (3H, m), 7,24-7,34 (3H, m), 7,37-7,43 (5H, m), 7,80-7,90 (5H, m).
Etapa 5. Sal mono-jo-toluenosulfonato de (4-metilfenilteulfonilcarbamato de 2-í4-(2,4-difenil-1 Wmidazol-1-infenirietilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 5 a partir de (4-metilfenil)sulfonílcarbamato de 2-[4-(2,4-difen¡l-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo: EM (ESI) m/z 489 [M+H]+, 487 [M-H]-.
EJEMPLO 10 Sal mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfeniQsulfoniicarbamato de 2-f4- í2-etil-5-metH-4-fenil-1 /?-¡midazol-1 -¡nfenilletilo Etapa 1. 2-í4-(2-Etil-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -infenilletanol A una solución agitada de 2-{[4-(2-hidroxietii)fenil]amino}-1-fenil- -propanona (etapa 1 en el EJEMPLO 3, 1 ,2 g, 4,5 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió cloruro de propionilo (1,0 mi, 11 ,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato amónico (7,7 g, 100 mmol) y AcOH (15 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con MeOH y se basificó con NaOH ac. 4 N a 0°C. Después de 30 minutos, los componentes volátiles se retiraron a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2) produjo 0,32 g (23%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo marrón: 1H RMN (CDCI3) d 1 ,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,16 (3H, s), 2,57 (3H, c, J = 7,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 7,38-7,43 (4H, m), 7,79 (2H, dd, J = 7,1 , 1 ,4 Hz).
Etapa 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-F4-(2-etil-5-metil-4-fenil-1 Y-imidazol-1-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etanol. EM (ESI) m/z 504 [M+H]+, 502 [M-H]", 1H RMN (CDCIs) d 1 ,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,54 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,32 (5H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 3. Sal mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfeniOsulfonilcarbamato de 2 4-(2-etil-5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -¡Qfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 5 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5-metil-4-fenil-1 -/-imidazol-1 -il)fenil]etilo. EM (ESI) m/z 504 [M+H]+, 502 [M-H]'.
EJEMPLO 11 Sal mono-sódica de (4-fluorofeninsulfonilcarbamato de 2-F4-(2-etil-4-fenil- 1 i-imidazol-1 -il)feninetilo Etapa 1. (4-Fluorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iDfenilletílo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fen¡l]etanol (etapa 4 del ejemplo 5) e isocianato de 4-fluorobencenosulfonilo: EM (ESI) m/z 494 [M+H]+, 492 [M-H]", 1H RMN (D SO-d6) d 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,65 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,22 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 7,77-7,82 (4H, m), 7,91-7,97 (4H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de (4-fluorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -infenilletilo A una solución de (4-fluorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -H)fenil]etilo (80 mg, 0,162 mmol) en metanol (5 mi) se le añadió NaOH acuoso 2 (81 µ?, 0,162 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ESI) m/z 494 [M+Hf, 492 [M-H]".
EJEMPLO 12 Sal mono-sódica de (4-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-etil-4-fenil- 1 /7-imidazol-1 -¡nfenilletilo Etapa 1. (4-ClorofeniOsulfonilcarbamato de 2-|4-(2-et¡l-4-fenil-1H-imidazol-1 -il)feniiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etanol e isocianato de 4-clorobencenosulfonilo: EM (ESI) m/z 5 0 [M+Hf, 508 [M-H]', 1H RMN (DMSO-ds) d 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,65 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,34-7,44 (5H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76-7,90 (6H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de (4-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-etil-4-fen¡l-1Wmidazol-1 -¡nfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (4-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etilo: EM (ESI) m/z 510 [M+H]+, 508 [M-H]' 0 EJEMPLO 13 Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-butil-4- fenil-1 ft-imidazol-1 -iDfeninetilo Etapa 1. 2- Butil-1 -f4-(2-(rferc-butil(dimetinsilinoxi)etinfenill-4-fenil-1/-/-¡midazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 5 a partir de 1-[4-(2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-4-fenil-1H-imidazol y yoduro de butilo. EM (ESI) m/z 435 [M+H]+ Etapa 2. 2-f4-(2-Butil-4-fenil-1H-imidazol-1-ihfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 5 a partir de 2-butil-1-[4-(2- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol. EM (ESI) m/z 321 [M+H]+ Etapa 3. (2-Clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-butil^Menil-1 H-imidazol-1-iQfeniHetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-butil-4-fenil- H-imidazol- -il)fenil]etanol. EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]\ 1H RMN (CDCI3) d 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1 ,24-1 ,38 (2H, m), 1 ,57-1 ,68 (2H, m), 2,66-2,73 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,35-7,61 (6H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (2H, dd, J = 7,9, 1 ,7 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfon¡lcarbamato de 2-r4-(2-butil-4-fenil-1 -imidazol-1-¡nfeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 1 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo. EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [ -H]" EJEMPLO 14 Sal mono-sódica de (2-clorofeniDsulfoniicarbamato de 2-r4-(2-isobutil-4- fenil- /7-imidazol-1 -¡Ofenilletilo Etapa 1. 1-r4-(2-(rterc-Butil(dimetil)sil¡noxi)etinfenin-2-¡sobutil-4-fenil-1 A7-imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 5 a partir de 1-[4-(2-{[íerc-butil(dimetil]silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-4-fen¡l-1H-im¡dazol y yoduro de isobutilo. EM (ESI) m/z 435 [M+H]+ Etapa 2. 2-f4-(2-lsobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iDfeninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 5 a partir de 1 -[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-isobutil-4-fenil-1H-imidazol. EM (ESI) m/z 321 [M+H]+.
Etapa 3. (2-ClorofeniOsulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iQfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 -/-imidazol-1 -il)fenil]etanol. EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 0,85 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,12 (1 H, m), 2,59 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,35-7,61 (6H, m), 7,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,24 (2H, dd, J = 7,9, 1 ,7 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -¡nfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo.
EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]\ EJEMPLO 15 Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-isopropil-4- fenil-1 ft-lmidazoM -iDfenilletilo Etapa 1 . 2-(í4-(2-H¡droxietil)fen¡namino)1-feniletanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 2-bromoacetofenona. EM (ESI) m/z 256 [M+H]+ Etapa 2. 2-í4-(2-lsoprop¡l-4-fenil-1 -ímidazol-1 -iDfenirietano) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1-feniletanona y cloruro de isobutirilo. EM (El) m/z 306 [M]+ Etapa 3. (2-Clorofeninsulfonilcarbamato de 2-f4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 rY-imidazol-1 -il)fenil]etanol.
EM (ESI) m/z 524 [M+H]+, 522 [M-H]", H RMN (CDCb) d 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,35-7,61 (6H, m), 7,80 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,24 (2H, dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4^2-isopropil-4-fenil-1H-imidazol-1-infeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-¡soprop¡l-4-feniM H-imidazol-1 -il)fenil]etilo. EM (ESI) m/z 524 [M+Hf, 522 [M-H]\ EJEMPLO 16 Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-W2-etil-4-(4- fluorofeniO-1 fi-imidazo -infeniDetilo Etapa 1-(4-Fluorofenil)-2-lf4-(2-h¡droxietil)fenil1amino}etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona. EM (El) m/z 273 [Mf Etapa 2. 2-(4-r2-Etil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -illfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}etanona. EM (EI) m/z 310 [M]+.
Etapa 3. (2-Clorofeninsulfonilcarbamato de 2-í4-(2-etil-4-(4-fluorofenil)-1 /-/-imidazol-1 -iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1 /-/-imidazol-1 -il]fenil}etanol. EM (ESI) m/z 528 [M+H]+, 526 [M-H]", 1H R N (DMSO-de) d 1,15 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, c, J = 6,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,20 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,76 (1 H, a), 7,80-7,84 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 6,0 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (2-clorofeniDsulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etiI-4-(4-fluorofen¡n-1 H-imidazol-1 -illfeniltetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-¡l]fenil}etilo.
EM (ESI) m/z 528 [M+Hf, 526 [M-H]".
EJEMPLO 17 Sal mono-sódica de 2-cloro-n-f( 2-r4-(2-isopropil-4-fenil- -ímidazol- il)fenilletil>amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 1-f4-(2-Cloroetil)fenill-2-isoDropil-4-fenil-1H-imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 6 a partir de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol. 1H RMN (CDCI3) d 1,31 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,92-3,07 ( H, m), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,3), 7,18-7,41 ( 7H, m), 7,77-7,84 (2H, m).
Etapa 2. 1 -r4-(2-Azidoeti0fenin-2-isopropil-4-feníl-1 H-imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isopropil-4-fenil-1H-imidazol. EM (El) m/z 331 [M]+ Etapa 3. 2-[4-(2-lsopropil-4-fenil-1 H-imidazol- -iOfeninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2- azidoet¡l)fenil]-2-isopropil-4-fenil-1H-imidazol. E (El) m/z 305 [M]+ Etapa 4. 2-Cloro-A/-r((2-f4-(2-isopropil-4-fenil-1f/-imidazol-1-infeninetil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etiiamina. EM (ESI) m/z 523 [M+H]+, 521 [M-H]", H RMN (CDCI3) d 1 ,29 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93-3,25 (1H, m), 3,51 (2H, m), 6,57 (1H, a), 7,18-7,30 (4H, m), 7,34-7,47 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,7 Hz).
Etapa 5. Sal mono-sódica de 2-cloro-/V-f((2-f4-(2-isopropil-4-fenil- 1H-imidazol-1-infeninetil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 2-cloro-/V-[({2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbon'il]bencenosulfonamida: EM (ESI) 523 [M+H]+, 521 [M-H]".
EJEMPLO 18 Sal mono-sódica de n-r((2-r4-i2-etil-4-fenil-1 7-imidazol-1- il)feninetil>amino)carbonin-5-met¡l-2-piridinasulfonam¡da Etapa 1. 2-r4-(2-Etil-4-fenil-1 V-imidazol-1-il)feninetilcarbamato de fenilo A una solución agitada de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-im¡dazol-1-il)fenil3etilamina (etapa 4 del EJEMPLO 3, 1 ,72 g, 5,9 mmol) y trietilamina (2,0 mi, 14,8 mmol) en diclorometano (60 mi) se le añadió cloroformiato de fenilo (900 µ?, 7,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 3:1 al 1:1) produjo 2,0 g (83%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo incoloro. EM (ESI) m/z 412 [M+H]+, H RMN (CDCI3) d 1,27 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,12 (1H, a), 7,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,29-7,41 (8H, m), 7,80 (2H, dd, J = 8,3, 1 ,3 Hz).
Etapa 2 A/-r«2-r4-(2-Etil-4-fenH-1 H-imidazol-1 -il)feninetil}amino)carbonill-5-metil-3-piridinasulfonamida Una mezcla de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (203 mg, 0,50 mmol), 5-met¡lpiridina-2-sulfonamida (86 mg, 0,50 mmol) y DBU (82 pl, 0,55 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, los componentes volátiles se retiraron por evaporación y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por TLC con diclorometano/metanol (10:1) produciendo 145 mg (60%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: E (ESI) m/z 490 [ +H]+,488 [ -H]\ 1H RMN (DMSO-de) d 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,72-2,90 (4H, m), 3,23 (2H, c, J = 6,0 Hz), 6,69 (1 H, a), 7,40-7,59 (6H, m), 7,85-7,93 (4H, m), 8,24 (1 H, s), 8,55 (1 H, s).
Etapa 3. Sal mono-sódica de A/-í 2-r4-(2-etil-4-fenil- H-imidazol-1-il)fenil1etil)amino)carbon¡n-5-metil-2-piridinasulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de -[({2-[4-(2-et??-4-fen??-1H-im?dazol-1-??)fen??]etil}amino)carbonil]-5-met??-2-piridinasulfonamida: EM (ESI) m/z 490 [M+H]+, 488 [M-H]" EJEMPLO 19 Sal mono-sódica de 4-cloro-/?-r((2-r4-(2-etit-4-fenil-1/)-ímidazol-1- il)feninetil>amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 4-Cloro-/V-f({2-r4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fen¡netil)amino)carboninbencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 /-/-¡midazol-1 -il)fenil]etilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 509 [M+Hf, 507 [M-H]", H RMN (DMSO-ds) d 1 ,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18-3,30 (2H, m), 6,60 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 7,19 (1H, tt, J = 7,3, 1 ,3 Hz), 7,28-7,38 (6H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (2H, dt, J = 11,2, 2,6 Hz).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-cloro-/V-f((2-f4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil1etil>amino)carbonil"|bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-cloro-W-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbon¡l]bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 509 [M+H]+, 507 [M-H]\ EJEMPLO 20 Sal mono-sódica de 4-fluoro-/7-r(f2-r4-(2-etil-4-fenil-1 T-imidazol-1- infeninetil>amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 4-Fluoro-A/-rf{2-f4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1- ¡nfeninetil>amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo y 4-fluorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 493 [M+H]+, 491 [M-H]~, H R N (CDCI3) d 1 ,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42-3,60 (2H, m), 6,46 (1H, a), 7,16-7,28 (7H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,85-7,91 (2H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-fluoro-N-f((2-f4-f2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenilletil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-fluoro-A -[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 493 [M+H]+, 491 [M-H]".
EJEMPLO 21 Sal mono-sódica de 4-ciano-n-f((2-r4-(2-etil-4-fenil-1/7-imidazol-1 il)feninetil amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 4-Ciano-/V-f(f2-r4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)feninetil)amino)carbonil]bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etilo y 4-cianobencenosulfonamída. EM (ESI) m/z 500 [ +H]+, 498 [M-H]\ 1H RMN (DMSO-de) d 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,61 (2H, c, J = 7,5 Hz). 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,10-3,30 (2H, m), 6,60 (1H, a), 7,19 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,28-7,39 (6H, m), 7,70 (1 H, s), 7,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,00-8,08 (4H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-ciano-A/-f(f2-f4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)feninetil>amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-ciano-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 500 [M+H]+, 498 [M-H]".
EJEMPLO 22 Sal mono-sódica de /7-r((2-r4-(2-etil-4-fenil-1li-lmida2ol-1- il)feninetil>amino)carbon¡n-4-metoxibencenosulfonamida Etapa 1. 4- etoxi-A/-f((2-f4-(2-etil-4-fenil-1/-/-imidazol-1-il)fenil1etil)amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo y 4-metoxibencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 505 [M+H]+, 503 [M-H]', 1H RMN (CDCI3) d 1 ,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,40-3,55 (2H, m), 6,64 (1H, a), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,30 (5H, m), 7,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-metoxi-/V-r({2-r4-(2-etil-4-fenil-1 - -imidazol-1-infen¡netil>amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-metoxi-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 505 [M+H]+, 503 [M-H]".
EJEMPLO 23 Sal mono-sódica de n-r(f2-r4-f2-etil-4-fenil-1ft-imidazol-1- il)feninetil>amino)carbonin-2-fluorobencenosulfonamida Etapa 1. 2-Fluoro-A/-f({2-r4-í2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil1etil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etilo y 2-fiuorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 500 [M+H]+, 498 [M-H]", 1H R N (CDCI3) d 1 ,23 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, c, J = 6,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,44-3,52 (2H, m), 6,58 (1H, a), 7,18-7,30 (7H, m), 7,37 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,59-7,65 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,84-7,90 (2H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 2-fluoro-A/-f((2-r4-(2-etil-4-fenil- H-¡midazol-1-il)feninetil}amino)carbon¡llbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 2-fluoro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 W-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonam¡da: EM (ESI) m/z 500 [M+Hf, 498 [M-H]".
EJEMPLO 24 Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-*erc-butil- 4-fenil-1 ft-imidazol-1 -iOfeninetilo Etapa 1. 2-f4-r2-ferc-Bulil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 2-{[4-(2-h¡droxietil)fen¡l]amino}-1-feniletanona y cloruro de trirnetilacetilo. EM (El) m/z 320 [M]+ Etapa 2. (2-Clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-fe/-c-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-[4-(2-terc-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol. EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]", 1H R N (CDCI3) ? 1,27 (9H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,18-7,39 (7H, m), 7,44-7,61 (3H, m), 7,78 (2H, dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz).
Etapa 3. Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-terc-butil-4-fenil-1H-imidazol-1-infeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-terc-butil-4-fenil-1H-¡midazol-1-il)fenil]etilo: EM (ESI) m/z 538 [M+H]+, 536 [M-H]' EJEMPLO 25 Sal mono-sódica de 4-cloro-/?- 2-l4-f4-fenil-2-ítrifluorometii)-1/?- imidazol-1-¡nfenil>etil)amino1carbon¡l>bencenosulfonam¡da Etapa 1. 2-{4-r4-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-infenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1-feniletanona y anhídrido trifluoroacético. EM (El) m/z 332[M]+ Etapa 2. 2-(4-r4-fenil-2-grifluorometin-1H-imidazol-1-ilIfeníDetilmetanosulfonato A una solución agitada de 2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}etanol (450 mg, 1,35 mmol) y trietilamina (377 µ?, 2,70 mmol) en diclorometano (13 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (126 µ?, 1 ,62 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y la fase orgánica combinada se secó ( gS04) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (cuant.). EM (EI) m/z 410 [M]+ Etapa 3. 1-r4-(2-Azidoetil)fenill-4-fenil-2-(tr¡fluoromet¡n-1 H-imidazol Una mezcla de de 2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -il]fenil}etilmetanosulfonato, azida sódica (175 mg, 2,70 mmol) y yoduro potásico (224 mg, 1 ,35 mmol) en DMF (7 mi) se calentó a 100°C durante una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgSC«4) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 10:1 al 4:1) produjo 450 mg (93%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo incoloro: EM (El) m/z 357 [M]+ Etapa 4. 2-(4-Fenil-2-(trifluorometin-1 H-imidazol-1 - ¡nfeniDetanamína El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 5 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-fenil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol. EM (El) m/z 331 [M]+ Etapa 5- 2-l4-r4-Fenil-2-(trifluoromet¡n-1H-imidazol-1-¡nfenil}etilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-l AV-imidazol-1 -il]fenil}etanamina. EM (ESI) m/z 452 [M+H]+ Etapa 6. 4-Cloro-A-^r(2-(4-f4-fenil-2-(trifluoromet¡n-1 H-imidazol-1-infeniDetinaminolcarbonillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 549 [M+H]+, 547 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 2,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,40-3,60 (2H, m), 6,60 ( H, a), 7,24-7,45 (7H, m), 7,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa 7. Sal mono-sódica de 4-cloro-A T(2-{4-r4-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il1fen¡l)et¡namino1carbonil|bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-cloro-A/-{í(2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 549 [M+H]+, 547 [M-H]\ EJEMPLO 26 Sal mono-sódica de 2-cloro-n-fr(2-f4-r2-etil- -(4-fluorofenil)-1ri-im¡dazol-1- infenil>etil)amino1carbonil}bencenosulfonamida Etapa 1. Bromhidrato de propanimidotioato de 2-naftilmetilo Una mezcla de propiotioamida (892 mg, 10 mmol) y 2-bromofenílnaftaleno (2,21 g, 10 mmol) en cloroformo (80 mi) se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en éter dietílico (100 mi) y se enfrió a 0°C. durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida dando 2,85 g (92%) del compuesto del título en forma de un polvo incoloro. EM (ESI) m/z 230 [M+H]+ Etapa 2. 2-(4-Aminofenil)etilcarbamato de tere-butilo A una solución agitada de 2-(4-aminofenil)etilamina (10,0 g, 73,4 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo ( 6,0 g, 73,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a 0°C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los componentes volátiles se retiraron por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó (MgS04). La concentración del disolvente orgánico dio 17,0 g (98%) del compuesto del título en forma de un polvo incoloro. EM (ESI) m/z 237 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3) d 1 ,43 (9H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 3,60 (2H, a), 4,53 (1H, a), 6,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Etapa 3. 2-f4-fPropanimídoilamino)fenilletilcarbamato de tere-butilo Una mezcla de 2-(4-aminofenil)etilcarbamato de tere-butilo (709 mg, 3 mmol) y bromhidrato de propanimidotioato de 2-naftilmetilo (930 mg, 3 mmol) en etanol (10 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, los componentes volátiles se retiraron por evaporación y el residuo se repartió entre éter dietílico (10 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (3x10 mi) y se basificó con NaOH hasta pH 10. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (20 x 4) y los extractos combinados se secaron (MgS04). La concentración del disolvente orgánico produjo 831 mg (95%) del compuesto del título en forma de un polvo incoloro. EM (ESI) m/z 292 [M+H]+ Etapa 4, 2~f4-r2-Etil-4-(4-fluorofenin-1 f/-imidazol-1 -il]fenil>etilcarbamato de tere-butilo Una mezcla de 2-[4-(propanimidoilamino)fenil]etilcarbamato de tere-butilo (831 mg, 2,9 mmol), 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (928 mg, 4,3 mmol) y bicarbonato sódico (480 mg, 5,7 mmol) en 2-propanol (30 mi) se calentó a 100°C durante una noche. Después de enfriarse, los materiales ¡nsolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 3:1 a 3:2) produjo 1 ,1 mg (91%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo incoloro. EM (ESI) m/z 410 [M+H]+.
Etapa 53, 2-(4-r2-etil-4-(fluorofenin-1 H-imidazol-1 -illfenilletilcarbamato de fenilo Una solución de 2-{4-[2-etil-4-(fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]fenil}etilcarbamato de terc-butilo (1 ,1 mg, 2,6 mmol) en HCI-MeOH al 10% (20 mi) se calentó a 50°C durante 2h. Después de enfriar, los componentes volátiles se retiraron por evaporación y el producción amorfo resultante se secó a presión reducida. Después, el producto amorfo se suspendió en diclorometano a 0°C. A la mezcla refrigerada, se le añadió trietilamina (1 ,4 mi, 10 mmol) y cloroformiato de fenilo (380 µ?, 3,0 mmol). Desués de 1h, la mezcla de reaccón se repartió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión redudida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente desde 3:1 a 2:1 ) produjo 924 mg (85%) del compuesto del título en forma de un producto amorfo incoloro. EM (ESI) m/z 430 [M+H]+.
Etapa 6. 2-Cloro-A/-(r(2-{4-f2-etil-4-(4-fluorofenin-1H-imidazol-1 -il1fenil>etil)aminolcarbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 2-clorobencenosulfonamida. E (ESI) m/z 527 [M+Hf, 525 [M-H]" 1H RMN (CDCIa) d 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,71 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,47-3,54 (2H, m), 6,57 (1H, a), 7,07 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,26 (2H, s), 7,40-7,46 ( H, m), 7,57-7,61 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 8,00 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Etapa 7. Sal mono-sódica de 2-cloro-A/ IY2-f4-r2-etil-4-(4-fluorofenil)-1/-/-imidazol-1-infenil>etil)aminolcarbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 2-cloro-/V-{[(2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1 W-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) miz 527 [M+Hf, 525 [M-H]".
EJEMPLO 27 Sal mono-sódica de 4-cloro- r(2-f4-r2-etil-4-(4-fíuorofen¡»-1h-imidazol-1- il1fenil}etil)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 4-Cloro-A/-(r(2-{4-f2-etil-4-(4-fluorofenilV1H-imidazol-1-infenil}et¡l)amínolcarbonil>bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 527 [M+Hf, 525 [M-H]" 1H RMN (CDCI3) d 1 ,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,83-2,90 (2H, m), 3,45-3,54 (2H, m), 6,50 (1 H, a), 7,05 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,22-7,30 (2H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 7,70-7,79 (4H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-cloro-/V-flT2-(4-r2-et¡l-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-infenil)et¡l)amino]carbonil)bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo a partir de 4-cloro-A/-{[(2-{4-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-1 W-imidazol- -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 527 [M+H]+, 525 [M-H]".
EJEMPLO 28 Sal mono-sódica de 2-cloro-/T-fr(2-f4-r4-fenil-2-(trifluorometin-1ri- imidazol-1 -infeníl)etil)amino1carbon¡l>bencenosulfonamida Etapa 1. 2-Cloro- -(r(2-(4-f4-fenil-2-(trifluorometin-1 H-imidazol-1 -íl]fenil}etil)amino1carbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1 - -imidazol-1-il]fen¡l}etilcarbamato de fenilo y 2-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 549 [M+H]+, 547 [M-H]" 1H RMN (CDCI3) d 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,48-3,55 (2H, m), 6,58 (1H, a), 7,25-7,28 (1H, m), 7,31-7,36 (3H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,39-7,47 (4H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 7,82 (2H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 2-cloro-A/ f(2-f4-r4-fenil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]fenilletinamino1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 1 a partir de 2-cloro-N-{[(2-{4-[4-fenil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 549 [M+H]+, 547 [M-H]".
EJEMPLO 29 Sal mono-sódica de 4-cloro-n- r(2 4-r2-et¡l-4-(2-piridin¡l)-1 ?-imidazol-1- infeniltetiDaminolcarboniUbencenosulfonamida etapa 1. 2- ~4-r2-etil-4-(2-Piridinin-1/7-imidazol-1-infenil etilcarbamato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(propanimidoilamino)fenil]etilcarbamato de ferc-butilo y bromhidrato de 2-bromo-1-(2-piridinil)etanona (J. Org. Chem., 1996, 61, 4623). EM (ESI) m/z 393 [M+H]+ Etapa Z 2-f4-r2-Etil-4-^2-piridinil)-1H-imidazol-1-il]fenil)etilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(2-piridinil)-1 /-/-imidazol-1 -il]fenil}etilcarbamato de ferc-butilo. EM (ESI) m/z 412 [M+H]+ Etapa 3. 4-Cloro-A/ r(2-{4-f2-etil-4-(2-piridinil)-1 H-imidazol- -illfenil}etil)am¡no1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[2-etil-4- (2-piridinil)-1/-/-¡midazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 510 [M+H]+, 508 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 1 ,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,80-2,88 (2H, m), 3,42-3,55 (2H, m), 6,78 (1H, a), 7,15-7,28 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,80-7,89 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 6,0 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de 4-cloro-A/-lf(2-f4-r2-et¡l-4-(2-piridinil)-1Wmidazol-1-infenil)etil)amino]carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-cloro-/V-{[(2- {4-[2-etil-4-(2-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: E (ESI) m/z 510 [M+Hf, 508 [M-H]".
EJEMPLO 30 Sal mono-sódica de 4-cloro-ff-r((2-{4-f2-isopropil- -fenH-1/7-imidazol-1- il)fenil1etil)amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 4-Cloro-A/-r((2-f4-(2-isoDroDil-4-fenil-1H-imidazol-1-iDfeninetil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilamina. EM (ESI) m/z 523 [M+H]+, 521 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93-3,25 (1 H, m), 3,51 (2H, m), 6,57 (1 H, a), 7,18-7,30 (4H, m), 7,34-7,47 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,7 Hz).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-cloro-A/-f({2-f4-(2-isopropil-4-fenil- 1H-imidazol-1-il)fenil1etil>amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-cloro-/V-[({2- [4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 523 [M+Hf , 521 [M-H]".
EJEMPLO 31 Sal monosódica de (4-met¡lfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-metil-4- fenil-1/j-imidazol-1-il)fen¡netilo Etapa 1. 1 -r4-(2 rterc-Butil(dimet¡nsililloxiletil)fenin-2-metil-4-fenil-1H-¡midazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 5 a partir de 1 -[4-(2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol y yoduro de metilo. EM (ESI) m/z 393 [M+H]+.
Etapa 2. 2-r4-(2-Metil-4-fenil-1H-¡midazol-1-¡nfen¡netanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 5 a partir de 1-[4-(2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}et¡l)fenil]-2-met¡l-4-fenil-1H-imidazol. EM (El) m/z 278 [M]+. 1 H RMN (CDCI3) d 2,42 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 1 ,2 Hz), 7,82-7,85 (3H, m).
Etapa 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -infenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etanol: EM (ESI) m/z 476 [M+H]+, 474 [M-H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29-7,73 (4H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -infenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-metil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo. EM (ESI) m/z 476 [M+Hf, 474 [M-H]\ EJEMPLO 32 Sal mono-sódica de 4-ctoro- T-fr(2-/4-r2-et¡l-4-n,3-tiazot-2-il)-1/?-¡midazol- 1-infenil}et¡l)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 2-í4-f2-Etil-4-(1 ,3-tiazol-2-¡n-1 H-imidazol-1 - ¡nfeniDetilcarbamato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(propanimidoilamino)fenil]etilcarbamato de ferc-butilo y bromhidrato de 1-(1 ,3-tiazol-2-il)butan-1-ona (Helv. Chim. Acta., 1948, 31, 1142). EM (ESI) m/z 399 [M+H]+.
Etapa 2. 2-(4-í2-Etil-4-(1.3-tiazol-2-ilV1 H-imidazol-1 -¡nfeniDetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etilcarbamato de tere-butilo. EM (ESI) m/z 4 9 [M+H]+.
Etapa 3. 4-Cloro-N r(2-f4-r2-etil-4-(1 ,3-tiazol-2-in-1 H-imidazol-1 -il]fenil>etil)amino1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[2-etil-4- (1 ,3-tiazol-2-¡l)-1H-imidazol-1-¡l]fenil}et¡lcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 516 [M+H]+, 514 [M-H]", 1H R N (CDCIs) d 1 ,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H,t, J = 6,8 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 6,64 (1H, a), 7,21-7,30 (4H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,77 (2H, d, J = 3,3 Hz), 7,80-7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de 4-cloro-N-ffl2-(4-r2-etil-4-(1.3-tiazol-2-iD-1H-imidazol-1-il]fenil)eti0aminolcarbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-/V-{[(2-{4-[2-etil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 516 [M+H]+, 514 [M-H]-.
EJEMPLO 33 Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-f2-etil-4-(4- metilfenil)1/i-imidazoM -illfenil etilo Etapa 1. 2-<T4-(2-H¡droxietil)feninamino>-1-(4-met¡lfen¡netanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 2-bromo-1-(4- metilfenil)etanona. EM (El) m/z 269 [M]+.
Etaoa 2. 2-r4-r2-Etil-4-(4-metilfenil)1 rt-imidazol-1 -illfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1-(4-metilfenil)etanona. EM (El) m/z 306 [M]+.
Etapa 3. (2-Clorofeninsulfonilcarbamato de 2-í4-í2-etil-4-(4-metilfenin-1H-imidazol-1-illfeniltetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de 2-{4-[2-etil-4-(4-metilfeni!)-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etanol . EM (ESI) m/z 524 [M+Hf, 522 [M-H]", 1H RMN (DMSO-de) d 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,65 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,62-7,75 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-r2-et¡l-4-(4-metilfeniniH-imidazol-1-infenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-(4-metilfenil)-1/-/-imidazol-1-il]fenil}etilo. EM (ESI) m/z 524 [M+H]+, 522 [M-H]'.
EJEMPLO 34 ? ?2-G4-(2-???-4,5,6 J-tetrahidro-1 ft-bencimidazol-1 - il)feninetil)amino)carbonin-4-metilbencenosulfonamida Etapa . 2-f4-(2-nitroanilino)feninetanol Una mezcla de 2-cloronitrobenceno (3,9 g, 25 mmol) y 4-aminofeniletil alcohol (4,1 g, 30 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 150°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (2:1) produciendo 3,5 g (55%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja: H RMN (CDCI3) d 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,81-6,70 (1H,m), 7,40-7,16 (6H, m), 8,21 (1 H, dd, J = 1 ,5, 8,8 Hz), 9,47 (1H, s).
Etapa 2. 2-[4-(2-Aminoanilino)fenifletanol A una solución agitada de 2-[4-(2-nitroanilino)fenil]etanol (2,0 g, 7,6 mmol) en metanol (15 mi) se le añadió Pd al 10%-C ( 60 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se retiró por filtración y se lavó con etanol (100 mi). El filtrado se concentró a presión reducida produciendo 1 ,6 g (92%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido: H RMN (CDCI3) d 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, a), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,14 (1H, s), 6,82-6,66 (4H, m), 7,15-6,96 (4H, m).
Etapa 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-1/-/-benc¡midazol-1-il)fenilletilo A una suspensión agitada de 2-[4-(2-aminoanilino)fenil]etanol (1 ,6 g, 7 mmol) en tolueno (70 mg) se le añadió gota a gota cloruro de propionilo (1 ,5 g, 16 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (50 mi) y salmuera (50 mi) y después se secó (MgSO4). La retirada del disolvente dio 1,3 g (58%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo. EM (El) m/z 322(M)+.
Etapa 4. 2-r4-(2-Etil-1/ -bencimidazol-1-il)feninetanol A una solución de propionato de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1- il)fenil]etilo (1 ,3 g, 4 mmol) en metanol/THF (v/v, 1 :1 , 32 mi) se le añadió LiOH acuoso 4 N (8 mi, 8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 0:1) produjo 920 g (86%) del compuesto del título en forma de sólidos de color marrón pálido: 1H RMN (CDCI3) d 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81-7,75 (1H, m).
Etapa 5. 2-r4-f2-Etil-1H-bencimidazol-1-¡nfeninetil azida A una mezcla de 2-[4-(2-etíl-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (914 mg, 3,4 mmol) en THF (40 mi) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1 ,2 mg, 7 mmol), trifenilfosfina (1 ,8 g, 7 mmol) y difenilfosforil azida (DPPA) (1,9 g, 7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2), produciendo 1000 mg (74%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo: EM (El) m/z 291 (M)+ Etapa 6. 2-f4-(2-Etil-1/-/-bencimidazol-1-il)fenilletilamina A una solución de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (990 mg, 3,4 mmol) en metanol (20 mi) se le añadió Pd al 10%-C (100 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (100:5:1), produciendo 855 mg (94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H RMN (CDCI3) d 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,45-7,06 (7H, m), 7,80-7,74 (1H, m).
Etapa 7. 2-??)?-1-(4-{2-?( G(4-metilfenil)sulfonillamino)carboninamino1etillfenil)-1H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-1H-benc¡m¡dazol-1-il)fenil]etilamina: 1H RMN (CDCI3) d 1 ,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,79 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,62-3,54 (2H, m), 6,68 (1H, a), 7,07 ( H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Etapa 8. /V-f((2-[4-(2-Etil-4,5.6.7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-1 -il)fenil1etil)amino)carbonin-4-metilbencenosulfonamida Una mezcla de 2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfen¡l)sulfonil]amino}carbon¡l)amino]et¡l}fen¡l)-1 -/-benclmidazol (100 mg, 0,20 mmol) y óxido de platino (IV) (22 mg, 0,096 mmol) en HCI 2 M (10 mi) y CH3OH (2 mi) se agitó durante 8 horas en atmósfera de hidrógeno (3 kgf/cm2). La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por TLC con acetato de etilo/etanol (10:1) produciendo 18 mg (14%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro: EM (ESI) m/z 467 [M+Hf, 465 [?-?G, H R N (CDC!3) d 1 ,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,78 (2H, a), 2,26 (2H, a), 2,41 (3H, s), 2,55 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, a), 2,83 (2H, a), 2,86 (2H, m), 3,49 (2H, m), 6,71 (1H, a), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (4H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz).
EJEMPLO 35 Sal mono-sódica de /7-r( 2-r4-f4-ferc-butil-2-etil-1/i-imidazoi-1 - il)feninetil amino)carbonin-4-clorobencenosulfonamida Etapa 2-r4-(4-terc-butil-2-etil-1 H-imidazol-1 -iDfeninetilcarbamato de ferc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(propan¡mido¡lam¡no)fenil]etilcarbamato de íerc-butilo y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona: EM (ESI) m/z 372 [M+H]+.
Etapa 2-[4-(4-ferc-Butil-2-etil-1 H-imidazol-1 -iDfeninetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(4-ferc-butil-2-etil-1 /-/-¡midazol-1 -il)fenil]etilcarbamato de terc-fenilo. EM (ESI) m/z 392 [M+H]+.
Etapa 3, A/-r((2-r4-(4-terc-But¡l-2-etil-1 H-imidazol-1 -infeninetil}amino)carbonin-4-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(4-ferc- butil-2-etil-1/-/-imidazol-1-il)fen¡l]etilcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 489 [M+Hf , 487 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 1 ,12 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,31 (9H, s), 2,62 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,45-3,54 (2H, m), 6,48 (1H, a), 6,65 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de A -r 2-f4-(4-terc-butil-2-etil-1H-imidazol-1-il)feninetil}amino)carbon¡n-4-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de N-[({2-[4-(4-íerc-butil-2-etil-1 -/-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-clorobencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 489 [M+H]+, 487 [M-H]".
EJEMPLO 36 Sal mono-sódica de 2-cloro-n-{r(2-f4-r4-(4-cianofenil)-2-etil-1 7-imidazol-1- infenil>etinaminolcarbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 2-?4-G4— (4-Cianofenil)-2-et¡l-1H-imidazol-1-illfeniltetilcarbamato de ferc-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(propanimidoilamino)fenil]etilcarbamato de tere-butilo y 4-(bromoacetil)benzonitrilo: EM (ESI) m/z 417 [M+H]+ Etapa 2. 2-í4-F4-(4-Cianofenil)-2-etil-1 H-imidazol-1 - ¡nfeniDetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[4-(4-cianofenil)-2-etil-1 H-imidazol-1-il]fenil}etilcarbamato de tere-butilo. EM (ESI) m/z 437 [M+Hf- Etapa 3. 2-Cloro-A/ r(2-(4-í4-f4-cianofenin-2-etil-1 H-imidazol-1 - ¡nfen¡l>etil)aminolcarbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[4-(4- cianofenil)-2-etil-1 -/-imidazot-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 2-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 534 [M+H]+, 532 [M-H]", H RMN (CDCI3) d 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 6,58 (1H, a), 7,23-7,31 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,41-7,47 (1H, m), 7,57-7,66 (4H, m), 7.89-2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 4. Sal mono-sódica de 2-cloro-A/-(f(2-í4-f4-(4-cianofenil)-2-etil-1/- -imidazol-1-infenil}etil)amino1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 2-cloro-A/-{[{2-{4-[4-(4-cianofenil)-2-etil-1/7-imidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 534 [M+H]+, 532 [M-H]".
EJEMPLO 37 (4-Metilfenil sulfonilcarbamato de 2-|4-r2-amino-5-(4-fluorofenil)-4-metil- 1/7-imidazol-1 -ilIfeniDetilo Etapa 1. 1 -(4-Fluorofenil)-1 -{f4-(2-hidroxietil)feninam¡no)acetona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 1-bromo-1-(4- fluorofenil)acetona: EM (ESI) m/z 288 [M+H]+, 286 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 2,12 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,74 (2H, c, J = 6,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,34 (1H, a), 6,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
Etapa 2. 2-í4-r2-Amino-5-(4-(fluorofen¡n-4-metil-1 H-imidazol-1 - ¡llfeniDetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de 1-(4-fluorofenil)-1-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}acetona: EM (ESI) m/z 312 [M+H]+ Etapa 3. (4-Met¡lfenil)sulfonílcarbamato de 2-(4-f2-amino-5-(4-fluorofenil)-4-metil-1 H-imidazol-1 -ilIfeniDetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-amino-5-(4-fluorofenil)-4-metil-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etanol: EM (ESI) m/z 509 [M+H]+, 507 [M-H]-, 1H RMN (CDCI3) d 2,20 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,48 (3H. s), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,86-7,06 (8H, m), 7,27 (4H, m).
EJEMPLO 39 Sal mono-sódica de 3-cloro-w-f({2-r4-í2-etil-4"fenil-1 T-imidazol-1- il)fenilletH}amino)carboninbencenosulfonam¡da Etapa 1. 3-Cloro-A -r(l2-f4-(2-etil-4-fenil- H-imidazol-1-il)fenilletil}amino)carbonil]bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de carbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo y 3-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 509 [M+H]+, 507 [M-H]\ 1H RMN (CDCI3) d 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47-3,56 (2H, m), 6,44 (1H, a), 7,23-7,28 (5H, m), 7,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 7,87 (1 H, m).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 3-cloro-A-r((2-r4-(2-etil-4-fenil-1 fí-im¡dazol-1-¡l)fenil)etil)amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo a partir de 3-cloro-N-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 -/-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 509 [M+H]+, 507 [M-H]\ EJEMPLO 40 Sai mono-sódica de 4-cloro-n-fff2-f4-f4-cianofen¡n-2-etíl-1/i-imidazo>-1- ¡nfenil}etil)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 4-Cloro-AMr(2-(4-r4-(4-cianofen¡n-2-etil-1 H-imidazol-1 -iljfenil)et¡l)amino1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-{4-[4-(4-cianofenil)-2-etil-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etilcarbamato de fenilo y 4-clorobencenosulfonamida. EM (ESI) m/z 534 [M+H]+, 532 [M-H]", 1H RMN (CDCI3) d 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 6,61 (1 H, a), 7,27-7,37 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8, 6 Hz).
Etapa 2. Sal mono-sódica de 4-cloro- V ff2-f4-f4-(4-cianofenin-2-etil-1A -imidazol-1-infenil)etiDamino1carbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 11 a partir de 4-cloro-/V-{[(2-{4-[4-(4-cianofenil)-2-etil-1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 534 [M+Hf, 532 [M-H]" EJEMPLO 41 Sal mono-sódica de 4-cloro-n-ff2-(4-r2-et¡l-4-(6-metilp¡r¡din-2-¡n-1 7- imidazol- -jl1fenil)et¡l)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 2-{4-f2-Eti l-4-(6-metilpiridin-2-il)-1 Wmidazol-1 - ¡nfeniltetilcarbamato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(propanimidoilamino)fenil]etilcarbamato de tere-butilo y bromhidrato de 2-bromo-1-(6-metilpiridin-2-il)etanona (J. Med. Pharm. Chem., 1961 , 3, 561 ). EM (ESI) m/z 407 [M+Hf.
Etapa 2. 4-Cloro-A/-fr(2-{4-f2-etil-4-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-1-¡nfen¡l}et¡l)am¡no1carbon¡l)bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[2-etil-4- (6-metilpiridin-2-il)-1 - -¡midazol-1-il]fenil}etilcarbamato de tere-butilo e isocianato de 4-clorobencenosulfonilo. EM (ESI) m/z 524 [M+H]\ 522 [M-H]', 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,49 (3H, s), 2,67 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25-3,32 (2H, m), 6,66 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,10 (2H, 1 , J = 6,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,76 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Etapa 3. Sal mono-sódica de 4-cloro-/V-W2~f4-r2-etil-4-(6-metilpir¡d¡n-2-¡n-1 H-¡midazol-1-il1fenil)et¡namino1carbonil>bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 1 a partir de 4-cloro-/V-{[(2-{4-[2-etit-4-(6- metil p irid i p-2-il )- 1 H-imidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida: EM (ESI) m/z 524 [M+H]+, 522 [M-H]". alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcox¡, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o con un grupo heteroarilo: o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. 3.- El compuesto de conformidadcon las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquílo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de la siguiente de fórmula (I): en la que: cualquier R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o los grupos R1 y R2 se unen conjuntamente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (CrC6)], oxígeno o azufre; teniendo dichos grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo y un grupo arilo o un grupo heteroarilo. 4. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, seleccionándose independientemente de 1 a 4 de dichos átomos entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupo di-alquilamino, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo. 5. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. 6. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque: R4 representa un grupo arilo o heteroarilo; dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes ce se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo. 7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque: R4 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, seleccionándose independientemente de 1 a 4 de dichos átomos entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes ce, definidos más adelante; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo. 8. - El compuesto de conformidadcon una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque A representa un fenileno o piridileno. 9. - El compuesto de conformidadcon una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque X representa NH, oxígeno o azufre. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado entre (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; A-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-¡l)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; 2-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 /-/-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2,4-difenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-¡sobutil-4-fenil-1W-imidazol-1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; /V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-i feni1]eti1}amino)carbonil]-5-metil-2-piridinsulfonamida; 4-cloro- V-[({2-[4-(2-etil- 4-fenil-1 /-/-¡midazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; 4-fluoro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-.erc-butil-4-fenil-1H-imidazol-1-¡l)fenil]et¡lo; y 4-cloro-A/-[({2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. 11. - El compuesto de conformidadcon la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado entre (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fen¡l]etilo; W-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbon¡l]-4-metilbencenosulfonamida; 2-cloro-A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isoprop¡I-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; 4-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; A-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metoxibencenosulfonamida; y (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-terc-butil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. 12. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina en un mamífero, incluyendo preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque la patología se selecciona entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, terceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación 14.- El uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías mediadas por prostaglandina en un sujeto mamífero.
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