KR100776093B1 - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피라졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 화학식 I의 화합물로 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 역전사효소를 억제 또는 조절하는 방법, 및 하나 이상의 용매, 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 I 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005045051419-pct00092
상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 HIV 및 유전적으로 관련된 바이러스가 관여하는 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제{NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBIOTRS}
본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히는 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 매개 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 신규 피라졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 단독요법 또는 병용 요법에 상기 화합물을 사용하여 HIV 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 기회 감염에 대한 수반되는 민감성하에 면역 시스템, 특히 CD4＋ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인체이다. HIV 감염은 또한 지속적인 전신 림프절증, 발열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군인 전조 AIDS-관련 복합반응(ARC)과 관련된다.
다른 레트로바이러스와 같이, HIV 게놈은 바이러스성 프로테아제에 의해 처 리되어 프로테아제, 역전사효소(reverse transcriptase, RT), 엔도뉴클레아제/인테그라제 및 바이러스 코어의 성숙한 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 암호화한다. 상기 처리과정의 중단은 정상적으로 감염성인 바이러스의 생성을 방지한다. 바이러스에 의해 암호화되는 효소들의 억제에 의해 HIV를 억제하는 것에 대해 상당한 노력을 기울여 왔다.
현재 유용한 화학요법은 두가지의 중요한 바이러스 효소: HIV 프로테아제 및 HIV 역전사효소를 표적으로 한다[J.S.G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. & Pharmacother., 53: 63-72, 1999; R.W. Shafer and D.A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy(HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother., 53:73-86, 1999; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem., 8:1543-1572, 2001]. 역전사효소 억제제(RTI)의 두가지 일반적 부류: 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)가 확인되었다.
NRTI는 전형적으로 바이러스 RT와 상호작용하기 전에 포스포릴화되어야 하는 2',3'-디데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 경쟁적 억제제 또는 바이러스 RT에 대한 대체 기질로 작용한다. 핵산에 삽입된 후, 상기 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종료한다. HIV 역전사효소는 DNA 편집 능력을 가져 내성 균주로 하여금 뉴클레오사이드 유사체를 분해하고 연장을 지속시킴으로써 방해물을 극복하게 한다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI로는 지 도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비르(PMPA)가 포함된다.
NNRTI는 1989년에 처음 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사효소 상의 비기질 결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형태를 변화시키거나 중합효소 활성을 차단하는 알로스테릭 억제제이다[R.W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspective for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs, 10(8):1423-1442, 2001; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res., 38:153-179, 1999; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs, 61(1):19-26, 2001]. NNRTI의 30개가 넘는 구조적 부류가 실험실에서 확인되었지만, 다음 3개의 화합물만이 HIV 치료에 접근하였다: 에파바이렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘. 초기에는 유망한 부류의 화합물로 간주되었지만, 시험관내 및 생체내 연구 결과 곧 NNRTI는 단독요법에 사용되는 경우 약물 내성 HIV 균주의 출현 및 종류-특이적 독성을 갖는 것에 낮은 벽을 제공하는 것으로 드러났다. 약물 내성은 흔히 RT에서 오직 단일부위 돌연변이와 함께 나타난다.
NRTI, PI 및 NNRTI와의 병용 요법은 많은 경우에 현저히 저하된 바이러스 부하량 및 느려진 질병의 진행을 나타내지만, 심각한 치료 문제들이 남아 있다. 혼합법이 모든 환자에서 효과적이진 않으며, 잠재적으로 심각한 불리한 반응들이 종 종 일어나고 신속히 재생되는 HIV 바이러스는 야생형 프로테아제 및 역전사효소의 돌연변이 약물-내성 변이체들을 생성하는데 능력이 있는 것으로 입증되었다.
HIV의 야생형 및 일반적으로 발생하는 내성 균주에 대한 활성을 갖는 보다 안전한 약물에 대한 요구가 남아 있다.
WO 02/100852 호(다이모크(B.W. Dymock) 등)는 신규 피라졸 유도체, 신규 피라졸의 제조 방법, 피라졸을 함유하는 약학 조성물 및 바이러스 복제에 수반되는 인간 면역결핍 바이러스 역전사효소의 억제제로서 피라졸의 용도를 개시하고 있다. WO 02/30907 호(다이모크 등)는 또한 HIV 역전사효소를 억제하는데 유용한 신규 피라졸을 교지하고 있다. 상기 특허들은 본원에 전체로 참고로 인용된다.
US 6,005,109 호(파라시(W.S. Faraci)), EP 0 691 128 호(브라이트(G.M. Bright) 등) 및 EP 0 959 074 호(브라이트 등)는 부신피질자극호르몬 방출 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
EP 1 072 597 호(뱅크스(Banks, B.J.)등)는 내피 길항물질 활성을 갖는 피라졸 유도체를 개시하였다. WO 97/04773 호(루엔고(J.I. Luengo)등)는 심혈관 또는 신장 질환을 치료하기위한 내피 수용체 길항물질로서의 페닐 피라졸을 개시하였다.
WO 02/04424 호(코바우(R.G. Corbau) 등)는 역전사효소 억제제 또는 조절제의 제조에 있어 피라졸 유도체의 용도, 신규 피라졸 유도체 및 피라졸 유도체의 제조 방법 및 신규 피라졸 유도체를 함유하는 조성물에 대해 개시하고 있다. WO 02/085860 호(존스(L.H. Jones) 등)는 피라졸 화합물, 피라졸 화합물의 제조 방법 및 바이러스 효소 역전사효소를 억제 또는 조절하기 위한 화합물의 용도를 개시하 고 있다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 야기된 질병의 치료를 위한 피라졸의 용도도 또한 교지되어 있다.
WO 00/66562 호(로레이(V.B. Lohray) 등)는 프로스타글란딘 생합성을 억제하는데 유용한 γ-hu COX-2를 억제하는 페닐설피닐-, 페닐설포닐- 및 페닐티오-치환된 피라졸 화합물을 개시하고 있다. WO 01/16138 호(콜라스타(T. Kolasta) 및 파텔(M.V. Patel)) 및 WO 01/64669 호(쳉(H. Cheng) 등)는 또한 COX-2를 억제하는 설포닐페닐 치환된 피라졸 화합물을 개시하고 있다.
하이드록시피라졸 유도체는 농약 살충제 활성을 갖는 것으로 개시되었다. WO 99/33813 호(데스보드스(P. Desbordes) 등)는 진균제 아릴옥시피라졸을 개시하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 산 부가염, 수화물 및 용매화물, 화학식 I에 따른 화합물을 투여하여 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법, 및 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는, 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112005045051419-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 상기 벤질은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 나이트로, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 및 CONR6R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이고;
R3는 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 치환된 C3-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, -(CH2)nR5, -CH(OH)R5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc의 기이고:
Figure 112005045051419-pct00002
이때, 상기 알킬, 상기 C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 알케닐은 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7, -SO2NHNH2 또는 -NR6SO2-C1-6 알킬로 치환되고, 상기 알콕시는 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고;
R12는 수소, C1-6 알킬 또는 -C(=Y)Z이고;
R5는 페닐, 또는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIh에 따른 헤테로아릴 고리이고:
Figure 112005045051419-pct00003
X1은 -R10C=CR10a-, -O-, -S-, -NR6- 및 -CHR6로 이루어진 군에서 선택되고;
X2는 -R10C=CR10a-, -O-, -S- 및 -CHR6로 이루어진 군에서 선택되고;
X3는 수소, 하이드록실 및 티올로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 페닐 및 상기 헤테로아릴 고리는 할로, OR6, NR6R7, C(=O)Z, -X(C=O)Z로 치환되거나 치환되지 않으며;
R10 및 R10a는 독립적으로, 수소, 또는 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, (CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 이때, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알카이닐 및 상기 사이클로알킬은 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고; R11은 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 및 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선 택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R11은 N[(CH2)2]2W이고, W는 NR6, (CH2)s, -N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; n, o 및 p는 하기에서 정의하는 바와 같고, s는 0 또는 1이며;
R6, R7, R8 및 R9는 (i) 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 (ii) R6 및 R7은 둘 다 그들이 함께 결합될 수 있는 동일 질소 원자에 결합되어 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성하고;
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 NR6이고;
Z는 수소, 하이드록실, C1-6 알콕시, NR6R13, C1-6 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고, R13은 R7, 또는 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
n은 0 내지 3이고;
o 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고, o+p는 5 이하이고;
q는 0 내지 2이며;
k, r1 및 r2는 독립적으로 0 내지 4이고, r1+r2는 5 이하 2 이상이나;
단, R4가 (CH2)nR11이고 n이 1이고 R11이 치환된 페닐인 경우, R2는 비치환된 페닐이 아니다.
본 발명의 한 태양으로, 하기 화학식 I에 따른 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산 부가염이 제공된다:
화학식 I
Figure 112005045051419-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3 및 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 치환된 C1-6 알킬, -(CH2)nR5이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh 또는 화학식 IIa 내지 IIc의 기이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 -(CH2)nNR6R7, -(CH2)nC(=O)Z 또는 (CH2)nXC(=O)Z이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리이고; R3 및 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 치환된 C1-6 알킬, -(CH2)nR5 이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh 또는 화학식 IIa 내지 IIc의 기이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리이고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 -(CH2)nNR6R7, -(CH2)nC(=O)Z 또는 -(CH2)nXC(=O)Z이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리이고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 N[(CH2)2]2W이고, W가 NR6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; R3 및 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 치환된 C1-6 알킬, -(CH2)nR5이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh 또는 화학식 IIa 내지 IIc의 기이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상 기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 N[(CH2)2]2W이고, W가 NR6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R3가 (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(=O)Z 또는 (CH2)nXC(=O)Z이고; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, (CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고; R11이 N[(CH2)2]2W이고, W가 NR6, (CH2)s, -N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 기들이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염; 및 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, CCR5 억제제 및 바이러스 융합 억제제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염; 및 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈 및 스타부딘, 레스크립터, 서스티바 및 비라뮨으로 이루어진 군에서 선택된 역전사효소 억제제 및/또는 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 아타자나비르로 이루어진 군에서 선택된 프로테아제 억제제를 투여함을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 레트로바이러스 역전사효소의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, 레트로바이러스 역전사효소를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 있어, HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법으로, 숙주를 하나 이상의 돌연변이를 갖는 역전사효소를 발현하는 HIV 균주로 감염시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 효과량의 화학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법으로, HIV 균주가 에파비렌즈, 델라비르딘 또는 네비라핀에 대해 감소된 민감성을 나타내는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질환을 치료하기 위해 또는 HIV를 억제하기 위해 단일 또는 다중 용량법으로 투여시에 충분한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료 효과량의 화 학식 I(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물 및 산부가염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에서 사용된 단수형은 하나 이상의 존재를 지칭한다; 예를 들면, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물들 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "하나의", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"상기에서 정의한 바와 같다"는 어구는 본 발명의 요약에 제공된 첫 번째 정의를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하여 저급 알킬기를 포함하나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2가의 비분지 또는 분지 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸에틸렌, 3-메틸프로필렌, 2-에틸에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 비분지 또는 분지쇄 알킬기를 의미 한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 플루오르인 "할로알킬"을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 가지며 1 또는 2개의 올레핀성 이중 결합을 갖는 비치환된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 도는 2-뷰테닐 (크로틸)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알카이닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 가지며 1개 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합을 갖는 비치환된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 예는 에타이닐, 1-프로파이닐, 2-프로파이닐, 1-뷰타이닐, 2-뷰타이닐 또는 3-뷰타이닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 "알킬" 부분이 상기 정의한 바와 같은 비치환된 비분지 또는 분지쇄 알킬옥시기, 예를 들면, 그 이성체를 포함하여, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시기"는 -O-할로알킬기를 의미하며 여기서 할로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 할로알콕시기의 예로는 2,2,2-트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-아이소-프로폭시가 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티오알킬" 또는 "알킬티오"는 -SR 기(여기서, R은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기이다), 예를 들면, 그의 이성체를 포함하여, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오 및 n-부틸티오를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시알킬"은 라디칼 R'R"를 말하며, 여기서 R'는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼이고 R"는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 알콕시알킬 잔기의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재할 것으로 이해해야 한다. 예는 그 이성체를 포함하여 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 라디칼 R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 하이드록시 라디칼이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이며, 하이드록시알킬 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 화학식 C(=O)R의 기("알킬카보닐")을 의미하며, 여기서 R은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬, 아릴, 알콕시 또는 NR'R"기이다. 용어 아실은 화학식 C(=O)OR6("알콕시카보닐") 또는 C(=O)NR6R7("카바모일")의 기를 포함하며, 여기서 R은 알킬기이고 R6 및 R7은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실화제"는 앞에서 정의한 바와 같은 아실 잔기를 아실화제와 반응할 수 있는 또 다른 작용기로 전이시킬 수 있는 시약을 말한다. 전형적으로, 알킬카보닐은 무수물 또는 아실 할라이드와의 반응에 의해 도입된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무수물"은 일반식 RC(O)-O-C(O)R(여기서, R은 앞 단락에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 할라이드"는 기 RC(O)X를 말하며, 여기서 X는 브로모 또는 클로로이다. 전형적으로, 알콕시카보닐은 알콕시카보닐 클로라이드와의 반응에 의해 도입된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐 클로라이드"는 일반식 ROC(=O)Cl의 화합물을 말한다. 전형적으로, 카바모일기는 아이소사이아네이트와의 반응에 의해 도입된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아이소사이아네이트"는 일반식 RN=C=O의 화합물을 말한다.
"-XC(=Y)Z"(여기서, X 및 Y는 독립적으로 O 또는 NR6이고, Z는 C1-6 알콕시, NR6R7, 알킬 또는 알콕시알킬이다)로 나타낸 작용기는 바람직하게는 "구아니딘"(-NR6(=NR6)NR6R7), "이미데이트"(-OC(=NR6)알킬), "아미딘"(-NR6C(=NR6)알킬), "카보네 이트"(-OC(=O)OR), "카바메이트"(-OC(=O)NR6R7 또는 -NR6C(=O)OR), "유레아"(-NR6C(=O)NR6R7), "아마이드"(-NR6C(=O)알킬) 또는 "에스터"(-OC(=O)알킬)을 말하며, 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고 R은 알킬기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용기 "C(=Y)Z"는 에스터, 아마이드, 이미데이트 및 아미딘을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌 라디칼이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예로는 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2-피페리디닐메틸, 3-피페리디닐메틸, 모폴린-1-일프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 라디칼 -NR'R"를 의미하며, 여기서 R'는 수소이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다이알킬아미노"는 라디칼 -NR'R"를 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 알킬아미노 라디칼의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 다이사이클로프로필메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족기를 의미한다. 적당한 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸(예를 들면, 1-나프틸 또는 2-나프틸)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 아릴에 적당한 치환체는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 알콕시카보닐, CONR6R7, 나이트로, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된다. R2에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐은, 예를 들면, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,3,4-트라이클로로페닐, 3,4,5-트라이클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐, 2-사이아노-페닐, 3-사이아노-페닐, 4-사이아노-페닐, 2,3-다이사이아노페닐, 2,4-다이사이아노페닐, 2,5-다이사이아노페닐, 2,6-다이사이아노페닐, 3,4-다이사이아노페닐, 3,5-다이사이아노페닐, 3,6-다이사이아노페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,3-다이브로모페닐, 2,4-다이브로모페닐, 2,5-다이브로모페닐, 2,6-다이브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3,5-다이브로모페닐, 3,6-다이브로모페닐 또는 3-클로로-5-사이아노-페닐일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재할 것으로 이해된다. 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있듯이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 상대 부분들보다 약한 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 있어, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되며, 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬실피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일 및 다이알킬카바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지논, 피롤, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸린 및 옥사다이옥솔린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌 라디칼이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예로는 2-피페리디닐메틸, 3-피페리디닐메틸, 모폴린-1-일프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소 및 수소 원자 및 하나 이상의 N, S 또는 O 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클릭 기는 고리가 그 존재에 의해 방향족이 되지 않는 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄 소-헤테로원자 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모폴리닐, 모폴리노, 티오모폴리닐, 티오모폴리노가 포함된다. 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일 및 다이알킬카바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 말하며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬기는 같거나 다를 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-을 말하며, 여기서 n은 1 내지 6이고, R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실" 또는 "알킬카보닐"은 화학식 C(=O)R의 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지된 알킬, 또는 페닐 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 화학식 -NH-C(=O)-R의 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지된 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 아릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 상응하게, 용어 "할로"의 의미는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 -S-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같이, 예를 들면, 그의 이성체를 포함하여 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, 헥실티오이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설피닐"은 라디칼 -S(O)R'를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬아미노설포닐의 예로는 메틸설피닐 및 아이소-프로필설피닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)2R'를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬아미노설포닐의 예로는 메틸설포닐 및 아이소-프로필설포닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "설포닐화제"는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 설포닐 잔기를 설포닐 클로라이드 Cl-SO2-R과 같은 설폰화제와 반응할 수 있는 또 다른 작용기로 전이시킬 수 있는 시약을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 접두사 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"를 의미하며, 여기서 R' 및 R" 기는 독립적 으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동족체"는 분자의 일부분에서의 구조가 그 계열의 또 다른 구성원과 -(CH2)- 또는 -(CH2)n- 만큼만 상이한 관련 화합물들의 계열을 말한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성을 나타낸다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환가능한 종으로 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성체는 두 원자사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 비롯된다. 호변이성체는 일반적으로 평형상태로 존재하며 개개의 호변이성체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 성질이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들면, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예를 들면 아세트알데하이드에서, 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성체로는 케토/엔올(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)= CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성체가 포함된다. 뒤의 두가지가 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 특히 일반적이며, 본 발명은 화합물들의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산과, 및 유기산(예를 들면, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메테인설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등)과 약학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고 무독성이며/이거나 미량으로 인간에게 투여하도록 허용되는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수화물"이란 용어는 비-공유적 분자간 힘에 의해 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "야생형"이란 용어는 역전사효소 억제제에 노출되지 않은, 천연적으로 정상적인 개체군에서 발생하는 우성 유전자형을 갖는 HIV 바이러스를 말한다. 본원에 사용된 "야생형 역전사효소"란 용어는 스위스프롯(SwissProt) 데이터베이스에 기탁번호 P03366으로 기탁된 역전사효소를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, "감소된 민감성"이란 용어는 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 민감성에 비해 특정 바이러스 분리균의 민감성에 약 10배 이상의 변화를 말한다.
화합물
본 발명의 범위내에 속하는 대표적인 화합물들의 예를 하기 표에 나타낸다. 이들 실시예 및 제조예는 당해 분야에 숙련된 자들이 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 다만 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다.
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Figure 112005045051419-pct00006
Figure 112005045051419-pct00007
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Figure 112005045051419-pct00013
Figure 112005045051419-pct00014
화합물의 제조
본 발명의 화합물에 합성 전구체로 사용된 2H-피라졸-3-올은 N-치환된 하이드라진 또는 하이드라진 및 치환되거나 치환되지 않은 β-케토에스터의 환화에 의해 제조한다(반응식 1)[R.H. Wiley and P. Wiley, Pyrazolines, Pyranolidines and Derivatives in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 20, A. Weissberger(ed.), J. Wiley and Sons, New York, pp. 18-31 and 95-97, 1964; K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, pp. 433-448, 1994].
Figure 112005045051419-pct00015
나트륨 1,2-비스-에톡시카보닐-에텐옥사이드 및 치환된 하이드라진 또는 하이드라진 수화물을 환류 벤젠 중에서 반응시켜 화합물(2a) 및 (3)을 각각 수득함으로써 C-3 치환된 카보에톡시 피라졸을 제조하였다(반응식 2). 하이드록실 치환체를 보호(실릴 에테르, 예를 들면 화합물(5)로서 편리하게 수행할 수 있다)(다른 보호기는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, New York, 3rd edition, 1999]에 기술되어 있다)한 후, 알킬화 및 탈보호에 의해 화합물(6)을 수득함으로써 피라졸(3)의 N-1을 알킬화하였다. 질소의 알킬화는 전형적으로 화합물(5)를 염기 및 알킬화제로 순차적으로 처리함으로써 달성된다. 전환반응에 전형적인 염기는 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸 피롤리디논(NMP), 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 용매 중의 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 칼륨 t-뷰톡사이드이다. 또는, 환화반응은 불안정한 보호기( 예를 들면, p-CH2C6H4OMe)로 치환된 하이드라진을 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 보호기를 연속하여 분리하여 화합물(3)을 수득할 수 있다.
Figure 112005045051419-pct00016
"a" 계열: R1 = i-Pr, Ar = 3,5-다이-Cl-C6H3-
"b" 계열: R1 = Et, Ar = 3,5-다이-Cl-C6H3-
"c" 계열: R1 = i-Pr, Ar = 3-Cl-C6H4-
(a) R1-NHNH2, PhH, 환류; (b) POCl3, DMF; (c) NH2NH2, PhH, 환류; (d) Me2(t- Bu)SiCl, 이미다졸, DMF; (e) (i)R1Br, Na2CO3 (ii)Bu4N＋F－, CH2Cl2; (f) Ar-OH, NaH, DMF; (g) (i)MeMgBr, THF-Et2O, (ii)Et3SiH, TFA, CH2Cl2; (h) LiEt3BH, THF
빌스메이어(Vilsmeyer) 조건하에서 4-위치에 포밀기를 도입하는 것은 클로라이드에 의한 하이드록시기의 치환과 동시에 일어나 작용화된 피라졸 중간체(4)를 제공한다[G. Jones and S.P. Stanforth, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, vol. 49, chapter 1, 1997]. C-5 하이드록시 치환체는 POCl3로 처리함으로써 C-4 포밀 치환체의 부재하에서도 염소로 용이하게 치환된다[K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, pp. 638-641, 1994].
클로라이드를 DMF 중에서 치환되거나 치환되지 않은 나트륨 펜옥사이드 또는 나트륨 피리딘옥사이드로 치환시켜 5-아릴옥시 피라졸(7)을 수득한다. 상기 반응은 n-부틸 리튬, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-뷰톡사이드와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 다른 극성 비양자성 용매 중에서 수행한다. 상기 반응은 편리하게는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 10 내지 약 180℃의 반응 온도에서, 질소 또는 아르곤 대기와 같은 불활성 대기하에서 수행한다.
알데하이드를 알킬 그리나르(Grignard) 시약과 반응시켜 2차 카비놀(8)을 생성하고 이어서 상기 2차 카비놀을 트라이에틸실레인으로 환원시켜 화합물(9)를 수 득함으로써 4-알킬 피라졸을 제조하였다(반응식 3). 당해 분야에 숙련된 자라면 반응식을 메틸 그리나르 시약을 사용하여 나타내었지만, 리튬, 아연, 카드뮴, 지르코늄, 나트륨, 칼륨을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 다른 알킬 및 알케닐 그리나르 시약 및 유기 합성에 일반적으로 사용되는 다른 유기금속 유도체도 또한 충분할 것임을 인지할 것이다. 반응은 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인, 헥세인을 포함한 불활성 용매 중에서 -78 내지 0℃ 범위의 온도에서 수행한다.
알데하이드(7)를 카비놀(12)로 환원시키는 반응은 하이드라이드 환원제를 사용하여 수행한다. 전형적인 환원제로는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드가 포함된다. 또는, 당해 분야에 공지된 접촉 수소화 및 다른 환원제를 응용할 수 있다. NaBH4 환원반응은 편리하게는 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜 용매, 또는 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르 또는 다이메톡시에테인과 같은 에테르, 또는 언급한 용매들의 혼합물 중에서 수행한다. 보다 반응성인 하이드라이드 전이 시약의 경우 비양자성 용매가 필요하다. 상기 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 환원 반응은 또한 유기 화학에 관한 교재, 예를 들면, 문헌 [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 이어서, 카비놀을 더 유도체화(13)(R13 = 아실, 알킬, 아르알킬, 아 릴, 카바모일)할 수 있다.
Figure 112005045051419-pct00017
(a) RMgBr, THF; (b) Et3SiH, TFA, CH2Cl2; (c) NaBH4, MeOH; (d) 알킬화제 또는 아실화제; (e) Ph3P＋CH2CO2Me, NaH, THF, 0℃; (f) Mg, MeOH; (g) LiEt3BH, THF, -40℃ 내지 실온.
또는, C-4 알데하이드는 위티히(Wittig) 시약 또는 에몬스-와즈워쓰(Emmons-Wadsworth) 시약을 사용하여 알켄(14)(반응식 3) 또는 치환된 알켄으로 전환시킬 수 있다(문헌 [J.W. Schulenberger and S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, vol. 14, chapter 1, pp. 1-51, 1965; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 956-963, 1992] 참조). 올레핀화 반응은 문헌에 기술된 바와 유사한 절차에 의해, 예를 들면, 0 내지 80℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 대기와 같은 불활성 대기하에 유기 용매, 예를 들면, 다이에틸 에테르, 다이부틸 에테르와 같은 무수 에테르, 다이옥세인, 바람직하게는 무수 테트라하이드로퓨란 중에서 n-부틸 리튬 또는 바람직하게는 수소화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에 수행한다. 올레핀화는 C-4 치환체의 동족체화에 효과적인 방법을 제공한다.
선택적으로, 생성된 알켄은, 1 내지 40 기압의 압력하에서, 활성탄 또는 알루미나와 같은 지지 물질 상의 표준 백금, 팔라듐 및 루테늄 촉매를 사용하여 접촉 수소화시키거나, 또는 일반적으로 유기 화학에 관한 교재(예를 들면, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed. John Wiley & Sons, New York, pp. 771-780, 1992])에 기술된 바와 같이; 또는 경우에 따라, 금속 환원물을 용해시킴으로써[Yuon et al., Tetrahedron Lett., 27:2409, 1986; Hudlicky et al., Tetrahedron Lett., 28:5287, 1987] 화합물(15a)로 환원시킬 수 있다. 수소화 반응에 적절한 용매는 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올), 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인), 에스터(예를 들면, 에틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 다이클로로메테인) 또는 탄화수소(예를 들면, 헥세인, 사이클로헥세인 및 톨루엔)과 같은 유기 용매이다. 금속 환원물을 용해시키는 것은 메탄올 중의 마그네슘을 사용하여 수행한다. 화합물(15a)를 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트라이에틸보로하이드라이드로 환원시켜 다이올(15b)을 수득한다.
C-4에 치환체를 도입하는 반응은 또한 하이드록시피라졸을 아실화시켜 달성할 수 있다(반응식 4). R15가 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 아실 유도체(16)(단계 (a))는 상응하는 산 클로라이드를 5-하이드록시-피라졸(2)과 반응시켜 생성한다. 반응은 편리하게는 Ca(OH)2, K2CO3, AlCl3, BF3, FeCl3, SnCl4 또는 ZnCl2와 같은 촉매의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 비등 온도의 반응 온도에서, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 무수 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 다이부틸 에테르, 다이옥세인 또는 언급한 용매들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 아실화 반응으로부터 공지된 조건하에 수행한다.
5-하이드록시 피라졸(16)은 (COCl)2, HCl, PCl5, PCl3, SOCl2 또는 POCl3와 같은 염소화제를 사용하여 5-클로로피라졸 유도체(17)로 용이하게 전환된다. 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물을 비등 온도의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 대기와 같은 불활성 대기하에 수행한다. 바람직하게는, 반응은 약 50 내지 약 180℃의 반응 온도에서 옥시염화인(POCl3)의 존재하에 수행한다. 선택적으로, 반응은 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 다이클로로메테인 또는 클로로폼), 탄화수소(예를 들면, 사이클로헥세인, 메틸 사이클로헥세인, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌) 또는 언급한 용매들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 수 행할 수 있다.
Figure 112005045051419-pct00018
(a) R15COCl, Ca(OH)2, Et2O; (b) POCl3, CH2Cl2; (c) Ar-OH, NaH, DMF; (d) Et3SiH, TFA, CH2Cl2.
카보닐(18)을 알케인(19)으로 환원시키는 반응(반응식 4, 단계 (d))은 양성자산 또는 루이스산의 존재하에 알킬실레인을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 트라이메틸실레인, 트라이에틸실레인 또는 트라이프로필실레인을 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 0 내지 80℃의 반응 온도, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서, 트라이플루오로아세트산(TFA)이 바람직한 양성자산이고 SnCl4가 바람직한 루이스산이다[D.L. Comins et al., Tetrahedron. Lett., 27:1869, 1986]. 선택적으로, 옥소 유도체(18)는 당해 분야에 공지된 다른 절차, 예를 들면, 클레멘슨(Clemmensen) 환원, 울프-키쉬너(Wolff-Kischner) 환원 및 티오아세테이트의 가수 소분해 또는 환원을 이용하여 상응하는 메틸렌(19)으로 직접 환원시킨다.
Figure 112005045051419-pct00019
(a) HNR6R7, THF; (b) (i)NaOH, MeOH, (ii)SOCl2, (iii)HNR6R7, 피리딘, 에테르; (c) ROH, HCl(기체).
C-3 에스터 또는 피라졸(8) 및 (25)(반응식 5)은 아마이드교환에 의해 또는 이어서 표준 방법에 의해 아마이드로 전환될 수 있는 에스터의 비누화에 의해 상응하는 아마이드(45)로 전환된다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., J. Wiley & Sons: New York, pp. 419-424, 1991]. 나이트릴을 염산의 존재하에 알콜로 처리함으로써 나이트릴(23)을 사용하여 피라졸을 상응하는 이미데이트(46)로 전환시킨다[R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, vol. III, pp. 314-330, 1986]. 이미데이트를 암모니아 또는 치환된 아민으로 처리하거나, 또는 대안적으로 아마이드(45)를 옥시염화인 및 암모니아 또는 치환된 아민으로 연속 처리하여 아미딘(47)을 제조한다.
화합물(9)의 C-3 카비놀(반응식 6)은 화합물(9)를 산 클로라이드 또는 무수물, 알킬클로로포메이트 및 아이소사이아네이트 각각과 축합시켜 에스터(20; R13 = C(=O)R6), 카보네이트(20; R13 = C(=O)OR6) 및 카바메이트(20; R13 = C(=O)NHR6)로 전환시킬 수 있다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., J. Wiley & Sons: New York, pp. 392-396 and 891-892, 1991; S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparation, 2nd Ed., Academic Press, New York, vol. I, pp. 299-304, 1983; vol. II, pp. 260-271, 1986]. 에테르(20; R13 = 알킬 또는 아르알킬)는 윌리엄슨(Williamson) 에테르 합성 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 제조할 수 있다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., J. Wiley & Sons: New York, pp. 386-387, 1991; S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparation, 2nd Ed., Academic Press, New York, vol. I, pp. 129-133, 1983]. 윌리엄슨 에테르 합성은 바람직하게는 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도, 바람직하게는 실온에서 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수소화 칼륨, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 염기, 또는 트라이에틸아민과 같은 유기 아민, 또는 N-메틸모폴린과 같은 N-알킬 모폴린을 사용하여 유기 용매, 예를 들면, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 (DMF), 아세토나이트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 또는, 카비놀을 알킬 할라이드로 전환시키고 알칼리 금속 펜옥사이드와 반응시킬 수 있다.
아민(21)은 알콜(9)로부터 미츠노부 축합에 의해 제조하였다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., J. Wiley & Sons: New York, pp. 414-415, 1991]. 화합물(21)을 아실화제로 처리하여 아마이드(22; R13 = COR6), 카바메이트(22; R13 = CO2R6) 및 유레아(22; R13 = C(=O)NHR6)를 수득한다. 구아니딘(22; R13 = C(=NH)NR6R7)은 티오유레아(22; R13 = C(=S)NHR6)로부터 다이메틸설페이트 및 아민으로 연속 처리하여 제조한다[Y. Yamamoto et al., Synthesis and Chemistry of Guanidines in The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai and Z. Rappoport(Eds.), Wiley & Sons, Chichester, Chapter 10, pps. 489-492, 1991]. 아민을 설포닐화제와 축합하여 상응하는 설폰아마이드(22; R13 = SO2R6)를 생성한다.
Figure 112005045051419-pct00020
(a) 아실화제 또는 알킬화제; (b) (i)DEAD, Ph3P, 프탈이미드, (ii)NH2NH2; (c) (i)SOCl2, (ii)NaCN, DMF; (d) (i)HCl, HOAc, H2O, (ii)MeOH, HCl; (e) (i)LiEt3BH, THF, (ii)NaBH4, MeOH; (e) 아실화제 또는 알킬화제; (f) (i)DIBAL-H, (ii)NaBH4, MeOH; CH2Cl2.
동족체 아민 및 카비놀 유도체는 1차 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키고 할라이드를 사이안화 나트륨으로 치환시킴을 포함하는 2-단계 방법에 의해 제조한다. 생성된 나이트릴(23)은 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드로 연속 처리하여 아민(24)(R13 = H)으로 환원시킬 수 있다. 생성된 아민(24)(R13 = H)은 아실화제, 알킬화제 및 설포닐화제로 처리할 수 있다. 화합물(23)의 가수분해 및 에스테르화에 의해 상응하는 에스터(25)(R14 = Me)를 수득하고 이것을 알콜(26; R13 = H)로 환원시키고 전술한 바와 같이 알킬화제 및 아실화제로 더 유도체화하였다.
Figure 112005045051419-pct00021
(a) 3,6-다이클로로피라진, NaH, DMF; (b) HOAc, HCl, H2O; (c) HCl, EtOH; (d) H2NNHC(=S)OMe; 다이옥세인; (e) HOAc; (f) NH2NH2, EtOH; (g) ClC(=O)Cl, pyr, CH2Cl2; (h) EtNCO, THF; (i) KOH, MeOH.
피라졸의 C-3 위치에 헤테로사이클릴알킬 치환체를 도입하는 것은 나이트릴(23) 또는 에스터(25)의 변형에 의해 수행하였다. 피리다지논(28)은 적절히 치환된 에스터 또는 나이트릴 및 3,6-다이클로로피리다진의 염기-촉진된 축합에 의해 제조하였다(반응식 7). 축합은 수소화 나트륨 및 DMF를 사용하여 효과적으로 달성된다. 화합물(27a) 또는 (27b)를 산성 조건하에서 수성 염산 및 아세트산을 사용하여 가수분해시키면 클로로피리다진의 가수분해, 탈카복실화 및 수반되는 가수분해가 야기되어 피리다지논(28)이 생성되었다.
아실 하이드라지드(29)를 포스겐(또는 카보닐 다이이미다졸, 알킬 클로로포메이트 등과 같은 등가물)으로 환화시켜 목적하는 옥사디아졸을 직접 생성함으로써 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사디아졸(30a)을 제조하였다[A. Hetzheim, 1,3,4- Oxadiazoles in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Verlag, Stuttgart, pp. 531-536, 1994](반응식 7). 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-티아디아졸(30b)은 O-알킬 이미데이트(31) 및 메톡시티오카보닐 하이드라지드를 축합시켜 2-메톡시-3,4-티아디아졸 유도체(32)를 생성하고 이것을 산성 조건하에서 상응하는 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-티아디아졸(30b)로 가수분해함으로써 제조한다[H. Kristinsson et al., Helv. Chim. Acta, 65:2606, 1982]. 또는, N-아실-N'-알콕시카보닐 하이드라지드를 로위슨(Lawesson) 시약으로 환화시켜 티아디아졸을 직접 생성할 수 있다[B.P. Rasmussen et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 62, 1985]. 트리아졸론(34)은, 아실 하이드라지드(29)를 에틸 아이소사이아네이트로 카바모일화시켜 N-아실-N-카바모일하이드라지드(33)를 수득하고 이것을 메탄올성 수산화 칼륨으로 처리하여 트리아졸론(34)으로 환화시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 헤테로아릴-함유 측쇄는 3-위치에서 용이하게 접근가능한 변이체들을 이용하여 입수할 수 있었다. 할로메틸 화합물(예를 들면, 화합물(37) 참조)은 헤테로원자에 의한 친핵성 치환에 민감하여 이미다졸-1-일메틸(67), 피라졸-1-일메틸(68) 및 N-치환된 유라실(72) 화합물을 생성한다(실시예 41 및 42 참조). 헤테로아릴 치환체의 탄소원자에 대한 결합은 적절히 보호된 유기금속 화합물을 알데하이드-함유 측쇄를 갖는 피라졸(예를 들면, 화합물(105))에 부가한 후 카비놀 잔기를 환원시켜 제거하고 이어서 경우에 따라 탈보호함으로써 도입할 수 있다(실시예 43 내지 44, 46 및 47 참조). 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 또한 1,3-쌍극성 화합물의 [1,3]-쌍극성 가환반응에 의해 다중 결합에 도입할 수 있다(예를 들면, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J. Wiley & Sons: New York, pp. 836-839, 1991] 참조). 상기와 같이 아지드를 나이트릴에 가환시켜 테트라졸(73)을 수득한다(실시예 36)
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속적(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있다), 구강내, 비강 내 및 좌약 투여를 포함하여 다른 투여 경로에 의해 투여할 때 효과적이다. 경구 투여는 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
약학 제제를 제조함에 있어, 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 염을 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 제조를 위해 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 제형화할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용되는 염으로서 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 주로 수용성이므로, 이들은 생리 식염수 용액(예를 들면, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨) 중에 정맥내 투여될 수 있다. 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트와 같은 통상적인 완충제를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 적당한 부형제는, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 및 그의 유도체, 활석, 및 스테아르산 또는 그의 염이다. 경우에 따라, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용-코팅되거나 서방성이 될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 부형제는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다. 주사액에 적당한 부형제는, 예를 들면, 물, 식염수, 알콜, 폴리올, 글리세린 또는 식물성유이다. 좌약에 적당한 부형제는, 예를 들면, 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 장에 사용하기 위한 용액 및 시럽에 적당한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다. 약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감 미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 당해 분야에 공지된 다른 치료적으로 활성인 물질을 함유할 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 6 내지 8에 기술되어 있다. 숙련된 제형 학자라면 명세서의 교지 내용 안에서 제형을 변형하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 그 치료 활성을 손상하지 않고 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
특히, 본 발명을 수정하여 물 또는 다른 비히클에 보다 가용성이 되도록 하는 것은, 예를 들면, 당해 분야에 통상의 기술내에서 최소의 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명 화합물의 약물동력학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 용량법을 변형하는 것도 또한 당해 분야의 통상의 기술 안에 속한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 효과량"이란 용어는 개인에서 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 상기 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 따라 조정될 것임은 물론이다. 경구 투여의 경우, 단독요법 및/또는 병용요법에서 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 일일 투여량으로 적절해야 한다. 바람직한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 500㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일이다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 분할 투여량으로 전형적으로 하루에 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 태양들에 있어서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체와 관련하여 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, "동시 투여"는 약제를 동시에 또는 여러 시간에 투여함을 포함한다.
본원에서 치료에 대한 언급은 예방 및 존재하는 질병의 치료까지 연장되며, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함함을 주지해야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HIV 감염의 치료는 또한 HIV 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 카시에 (cachet) 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 합성의 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수가능하거나 또는 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 기술에 의해 자체로 제조할 수 있다. 하기 실시예(하단)는 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.
실시예 1
5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00022
다이에틸옥살아세테이트, 나트륨 염(14.53g, 69.15밀리몰)을 100mL의 벤젠에 용해시키고 20분간 교반하였다. 상기 용액에 100mL의 아세트산을 가하고 반응 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 하이드라진 모노하이드로클로라이드(9.47g, 138밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 반응물을 100℃에서 24시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 열원에서 꺼내고 실온으로 냉각하고 에틸 아 세테이트로 추출하고 10% 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 이어서, 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 유성 고체를 수득한 다음 이것을 다이에틸 에테르:헥세인의 2:1 혼합물로 연화하여 화합물(3)(10.00g, 92%)을 회색 고체로서 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 157.
실시예 2
5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00023
10mL 다이메틸폼아마이드 중의 하이드록시 피라졸(3)(1.00g, 6.40밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하고 질소로 퍼징하였다. 12.8mL(12.8밀리몰)의 BDCS 실릴화 시약(앨드리치(Aldrich))을 가하고 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 더 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하였다. 과량의 용매를 진공하에 제거하여 진한색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 헥세인:에틸 아세테이트(9:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 실릴 에테르(5)(1.64g, 94%)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 271.
실시예 3
5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00024
실릴렌올 에테르(5)(R1=H)(1.64g, 6.06밀리몰)를 질소하에 15mL의 다이메틸폼아마이드에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 탄산 나트륨을 반응 혼합물에 가하고 질소로 퍼징하면서 15분간 교반하였다. 그 다음, 2-브로모-1,1,1-트라이플루오로에테인(1.00g, 6.06밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 24시간동안 더 환류시켰다. 물을 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 헥세인:에틸 아세테이트(85:15)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(5)(R1=CH3; 1.84g, 85%)을 수득하였다.
실시예 4
5-하이드록시-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00025
실릴렌올 에테르(5)(1.84g, 5.22밀리몰)를 10mL의 다이클로로메테인에 용해시키고 질소하에 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 15분간 더 교반하였다. 그 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(1.36g, 5.22밀리몰)를 반응 용기에 가하고 24시간동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하여 반응을 급냉시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물에 이어 염수로 더 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 연황색 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 헥세인:에틸 아세테이트(3:1)를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(6)(R1=CH2CF3; 1.14g, 91%)을 수득하였다.
실시예 5
1-에틸-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00026
아세트산(100mL)을 실온에서 적하 깔때기를 통해 175mL 벤젠 중의 다이에틸옥살아세테이트, 나트륨염(12.8g, 60.9밀리몰)의 용액에 가하였다. 첨가가 완료된 후, 40mL의 온수 중의 에틸 하이드라진, 옥살레이트염(9.1g, 60.9밀리몰)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 36시간동안 가열 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 갈색 유성 고체로 수득하였다. 이어서, 상기 잔사를 다이에틸 에테르:헥세인의 2:1 혼합물로 연화시켜 화합물(2b)(7.7g)을 회색 고체로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 185.
실시예 6
5-클로로-4-포밀-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00027
100mL의 1,2-다이클로로에테인을 함유하는 환저 플라스크를 0℃로 냉각하고 질소로 퍼징하였다. 다이메틸폼아마이드(14.75g, 201밀리몰)를 가하고 0℃에서 5분간 교반하였다. 0℃의 내부 온도를 유지하면서 옥시염화인(155g, 1.0 몰)을 서서히 가하였다. 100mL의 1,2-다이클로로에테인에 용해시킨 하이드록시 피라졸(20.0g, 100밀리몰)의 용액을 0℃에서 다이메틸폼아마이드와 옥시염화인의 혼합물에 서서히 가하였다. 하이드록시 피라졸의 첨가 완료시 반응 용기를 얼음 욕조에 서 꺼내어 실온에서 30분간 교반하였다. 마지막으로 반응물을 110℃로 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 꺼내 실온으로 냉각하였다. 과량의 1,2-다이클로로에테인 및 옥시염화인을 진공하에 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 과량의 포화 중탄산나트륨 용액에 서서히 용해시키고 6시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로퓨란 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 추출하고 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고 증발시켜 진한색 오일을 수득하였다. 생성물을 헥세인:에틸 아세테이트(9:1)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(20.34g, 80%)을 수득하였다.
실시예 7
5-(3-클로로-페녹시)-4-포밀-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00028
수소화 나트륨(광유중의 60%, 0.48g, 12밀리몰)을 실온에서 40mL 무수 다이메틸폼아마이드 중의 3-클로로페놀(1.54g, 12밀리몰)에 조금씩 가하였다. 펜옥사이드 용액을 15분간 교반한 후에, 화합물(4a)(2.0g, 8.2밀리몰)을 한 분량으로 가한 다음 반응물을 질소하에 110℃에서 1시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 0.5 N 중황산나트륨 용액에 부었다. 조 생성물을 헥세인:에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여 추출하고 유기층을 합하여 0.1N NaOH 및 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1에 이어 5:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(7c)(2.3g)을 백색 고체로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 337.
실시예 8
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-(1-하이드록시-에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00029
메틸 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란중의 3.0M, 0.9mL, 2.7밀리몰)를 -30℃에서 THF:다이에틸 에테르(1:6, 30mL) 중의 화합물(7a)의 용액에 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 0.3mL의 그리나르 시약 용액을 추가로 가하고 교반을 1시간동안 더 지속하였다. 포화 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.93g)을 무색 오일로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋Na]＋ = 409.
실시예 9
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00030
실온에서 20mL 다이클로로메테인 중의 알콜(0.61g, 1.6밀리몰) 및 트라이플루오로아세트산(1.3mL, 17밀리몰)의 용액에 트라이에틸실레인(0.28mL, 1.7밀리몰)을 가하였다. 2시간후에, 0.28mL의 트라이에틸실레인을 더 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 이이서, 0.3mL의 트라이에틸실레인을 추가로 가하고 5시간이 더 지난 후 반응을 완료하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(20:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.55g)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 371.
실시예 10
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-메탄올
Figure 112005045051419-pct00031
리튬 트라이에틸보로하이드라이드(THF중의 1.0M, 3.0mL, 3.0밀리몰)를 -20℃에서 10mL의 테트라하이드로퓨란 중의 에스터(8a)(0.54g, 1.5밀리몰)에 서서히 가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분간 교반한 다음 0℃에서 1시간동안 더 교반하였다. 그 다음, 에탄올 중의 아세트산의 10% 용액 4mL를 가하여 반응을 급냉시켰다. 10분 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 1M HCl에 용해시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(9a)(0.42g)을 백색 고체로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 329.
실시예 11
3-클로로메틸-5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00032
티오닐 클로라이드(0.13mL, 1.8밀리몰)를 10mL 다이클로로메테인 중의 화합물(9a)(0.35g, 1.1밀리몰)의 빙냉시킨 용액에 적가하였다. 1시간후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하여 화합물(35)(0.37g)를 충분한 순도로 수득하고 이것을 더 정제하지 않았다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 347.
실시예 12
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-아세토나이트릴
Figure 112005045051419-pct00033
실온에서 2mL 다이메틸 설폭사이드 중의 화합물(35)(0.37g, 1.1밀리몰)의 용액을 10mL 다이메틸 설폭사이드 중의 사이안화 나트륨(0.11g, 2.2밀리몰)의 교반시킨 혼합물에 가하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 0.1N 수성 수산화나트륨에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 동부피의 헥세인으로 희석한 다음 물 및 이어서 염수로 3회 세척하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(8:1에 이어 5:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정 제하여 화합물(23a)(0.345g)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 338.
실시예 13
2-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-에틸아민
Figure 112005045051419-pct00034
다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 1.5M, 0.88mL, 1.3밀리몰)를 -10℃에서 5mL 톨루엔 중의 화합물(23a)(0.15g, 0.44밀리몰)의 용액에 서서히 가하였다. -10℃에서 교반을 30분간 지속한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(0.10g, 2.7밀리몰)를 한 분량으로 가한 후 10mL의 메탄올을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 욕조를 제거하고 반응물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 그 다음, 에테르 층을 합하여 염수로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조하였다. 실리카겔 크로마토그래피(95:5:0.5 다이클로로메테인:메탄올:포화 수성 수산화암모늄)로 정제하여 화합물(24a)(0.11g)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 342.
실시예 14
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-아세트산
Figure 112005045051419-pct00035
나이트릴(23a)(0.19g, 0.56밀리몰)을 100℃에서 3mL의 빙초산, 3mL의 물 및 6mL의 진한 염산의 혼합물 중에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하여 화합물(25a)(0.19g)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 357.
실시예 15
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-아세트산 메틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00036
10mL의 3 M 메탄올성 염화수소 중의 화합물(25a)(R14=H; 0.19g, 0.53밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하고, 잔사 를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물(25a)(R14=Me; 0.19g)을 수득하였으며, 이것은 더 정제할 필요가 없었다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 371.
실시예 16
2-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-에탄올
Figure 112005045051419-pct00037
리튬 트라이에틸보로하이드라이드(THF중의 1.0M, 1.5mL, 1.5밀리몰)를 -20℃에서 5mL THF 중의 화합물(25a)(0.19g, 0.51밀리몰)의 용액에 서서히 가하였다. -20℃에서 30분간 교반을 지속한 다음 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 에탄올 중의 10% 아세트산 용액 5mL를 가하여 반응을 급냉시켰다. 30분간 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 1N HCl에 용해시키고 생성물(알데하이드와 알콜의 혼합물)을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 그 다음, 조 생성물 혼합물을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.10g, 2.6밀리몰)를 0℃에서 한 분량으로 가하였다. 교반을 30분간 지속한 다음 10mL의 포화 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 50mL의 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(26a)(0.14g)을 무색 오일로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 343.
실시예 17
카밤산 5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00038
0℃에서 5mL 다이클로로메테인 중의 화합물(20a)(R13=H; 0.20g, 0.64밀리몰)의 용액에 트라이클로로아세틸아이소사이아네이트(91μL, 0.77밀리몰)를 적가하였다. 30분 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 4mL의 메탄올에 용해시키고 2mL의 물 및 200㎎의 탄산 칼륨으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제한 후 다이클로로메테인/헥세인으로부터 재결정화하여 화합물(20a)(R13=CONH2; 0.21g)을 백색 고체로 수득하 였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 358.
실시예 18
5-(3-클로로-페녹시)-4-하이드록시메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00039
나트륨 보로하이드라이드(80㎎, 2.1밀리몰)를 0℃에서 20mL 메탄올 중의 화합물(7c)(0.72g, 2.1밀리몰)의 용액에 한 분량으로 가하였다. 30분간 교반한 후에, 4mL의 포화 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 급냉시킨 다음 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물에 용해하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 진공하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(6:1에 이어 4:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(36)(0.64g)을 무색 오일로서 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋Na]＋ = 361.
실시예 19
5-(3-클로로-페녹시)-4-요오도메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00040
다이포스포러스 테트라요오다이드(0.62g, 1.1밀리몰) 및 40mL의 톨루엔의 용액을 어둠속에 85℃에서 10분간 가열하였다. 이어서, 4mL 톨루엔 중의 화합물(36)(0.62g, 1.8밀리몰)의 용액을 한 분량으로 가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 다음, 40mL의 10% 중아황산나트륨 수용액을 가하여 반응을 급냉시키고 혼합물이 무색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 상기 조 생성물(37)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 20
5-(3-클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올
Figure 112005045051419-pct00041
리튬 트라이에틸보로하이드라이드(THF중의 1.0M, 5.4mL, 5.4밀리몰)의 용액을 -20℃에서 10mL의 테트라하이드로퓨란 중의 조 요오다이드(37)(1.8밀리몰)에 서서히 가하였다. 30분 후에, 반응물을 0℃로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 2.7mL의 리튬 트라이에틸보로하이드라이드 용액을 더 가하고 반응물을 30분간 더 교반하였다. 그 다음, 에탄올 중의 10% 아세트산 5mL를 가하여 반응을 급냉시키고, 반응물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 1N HCl에 용해시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥세인:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(38)(0.46g)을 무색 오일로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 281.
실시예 21
6-[5-(3-클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-일메틸]-2H-피리다진-3-온
Figure 112005045051419-pct00042
수소화 나트륨(광유중의 60% 분산액, 0.14g, 3.5밀리몰)을 실온에서 10mL DMF 중의 화합물(39)(0.40g, 1.4밀리몰) 및 3,6-다이클로로피리다진(0.42g, 2.8밀리몰)의 용액에 한 분량으로 가하였다. 반응물을 1시간동안 교반한 다음 격렬히 교반하면서 100mL의 0.5 N 수성 중아황산 나트륨에 부었다. 생성된 적색 유성 고체를 여과하여 수거하고 물로 세척하였다. 그 다음, 상기 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔사를 4mL의 아세트산, 8mL의 12 N HCl 및 4mL의 물의 혼합물에 용해시키고 100℃에서 아르 곤하에 1시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 수성 탄산칼륨에 조심스럽게 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 예비 박층 크로마토그래피(95:5 다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 화합물(40)(0.35g)을 백색 고체로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 359.
실시예 22
2-[5-(3-클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
Figure 112005045051419-pct00043
테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 화합물(9a)(220㎎, 0.746밀리몰), 트라이페닐포스핀(391㎎, 1.49밀리몰) 및 프탈이미드(220㎎, 1.49밀리몰)의 혼합물에 다이에틸 아조다이카복실레이트(260㎎, 1.492밀리몰)를 실온에서 질소하에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 질소하에 24시간동안 교반하였다. 메탄올(3mL)을 가하고 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인:에틸 아세테이트(4:1)로 정제하여 백색 고체(41)(310㎎, 98%)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 424.
실시예 23
2-[5-(3-클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-메틸아민
Figure 112005045051419-pct00044
실온에서 메탄올(10mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 화합물(32)(310㎎, 0.731밀리몰)의 용액에 무수 하이드라진(243㎎, 0.24mL, 7.31밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 10% NaOH 용액(30mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 조 생성물을 다이클로로메테인(4 x 25mL)으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:메탄올(4:1)로 정제하여 연황색 오일(21a)(182㎎, 85%)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 294.
실시예 24
N-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-폼아마이드
Figure 112005045051419-pct00045
에틸 포메이트(6mL) 중의 아민(21a)(71㎎, 0.21밀리몰)의 용액을 5시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(22a)(R13=COH; 73㎎, 95% 수율)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 356.
실시예 25
N-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]아세트아마이드
Figure 112005045051419-pct00046
아세트산 무수물(5mL) 중의 아민(21a)(71㎎, 0.22밀리몰)의 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 메탄올(10mL)을 반응 혼합물에 가하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 10% NaHCO3(20mL)로 처리하고 20분간 교반하였다. 조 생성물을 다이클로로메테인(3 x 20mL)으로 추출하였다. 유기상을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헥세인:에틸 아세테이트(2:1)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(22a)(R13=COMe; 70㎎, 87.5% 수율)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 370.
실시예 26
N-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-메테인설폰아마이드
Figure 112005045051419-pct00047
무수 다이클로로메테인(5mL) 중의 화합물(21a)(83㎎, 0.25밀리몰) 및 트라이에틸아민(76㎎, 0.75밀리몰)의 용액에 메테인설포닐 클로라이드(41㎎, 0.35밀리몰)를 가하였다. 생성된 황색 슬러리를 실온에서 질소하에 20시간동안 교반하였다. 물(10mL)을 반응물에 가하였다. 조 생성물을 다이클로로메테인(3 x 10mL)으로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인:에틸 아세테이트(3:1)로 정제하여 백색 고체(22a)(R13=SO2Me; 98㎎, 96.5% 수율)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 406.
실시예 27
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-유레아
Figure 112005045051419-pct00048
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 화합물(21a)(85㎎, 0.26밀리몰)의 용액에 트라이메틸실릴 아이소사이아네이트(53㎎, 0.39밀리몰)를 한 분량으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 10시간동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(10mL)로 희석하였다. 이어서, 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)로 정제하여 백색 고체(22a)(R13=CONH2; 80㎎, 83% 수율)를 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 371.
실시예 28
[5-(3-클로로-페녹시)-3-하이드록시메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일]-메탄올
Figure 112005045051419-pct00049
-78℃로 냉각시킨 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 화합물(7a)(110㎎, 0.327밀리몰)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M, 0.72mL, 0.72밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응물을 -78℃에서 질소하에 30분간 교반한 다음 0℃에서 45분간 더 교반하였다. 메탄올(0.5mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(15mL)과 함께 2시간동안 교반하였다. 조 생성물을 다이에틸 에테르(4 x 25mL)로 추출하고 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인:에틸 아세테이트(1:2)로 정제하여 화합물(42)(95㎎, 97.8% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 297.
실시예 29
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-(2-메톡시카보닐-비닐)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00050
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 화합물(7a)(200㎎, 0.54밀리몰)의 용액에 메틸(트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.30g, 3.89밀리몰)를 가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 7시간동안 교반하였다. 물(40mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 35mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상 에서 헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 정제하여 화합물(14a)(220㎎, 95% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 427.
실시예 30
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-(2-메톡시카보닐-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00051
0℃에서 예비-건조된 마그네슘 부스러기(50㎎, 2.10밀리몰) 및 무수 메탄올(30mL)의 혼합물에 메탄올(2mL) 중의 화합물(14)(180㎎, 0.42밀리몰)의 용액을 가하였다. 기체 방출이 관찰되었다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반한 다음 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE, 등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 수거하고 10% 중아황산나트륨 용액으로 처리하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 정제하여 생성물(15a)을 무색 오일(157㎎, 90% 수율)로 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 429.
실시예 31
3-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-하이드록시메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일]-프로판-1-올
Figure 112005045051419-pct00052
-40℃에서 테트라하이드로퓨란(15mL) 중의 화합물(15a)(100㎎, 0.24밀리몰)의 용액에 리튬 트라이에틸보로하이드라이드의 용액(테트라하이드로퓨란중의 1.0M, 1.25mL, 1.25밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 질소하에 10분간 교반한 다음 0℃에서 45분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 1N HCl(20mL)과 함께 30분간 더 교반하였다. 조 생성물을 다이에틸 에테르(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 정제하여 생성물(15b)(52㎎, 60% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 359.
실시예 32
3-(2,4-다이에틸-5-하이드록시메틸-2H-피라졸-3-일옥시)-벤조나이트릴
Figure 112005045051419-pct00053
실온에서 다이메틸폼아마이드(8mL) 중의 아릴 브로마이드(96㎎, 0.30밀리몰)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(173㎎, 0.15밀리몰) 및 사이안화 아연(32㎎, 0.27밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤하에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(50mL)에 붓고 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 정제하여 표제 화합물(50㎎, 61.5% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 272.
실시예 33
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-하이드록시메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00054
0℃에서 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 메탄올(15mL) 중의 화합물(7a)(559㎎, 1.51밀리몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(58㎎, 1.52밀리몰)를 한 분량으로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소하에 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(25mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 유기상을 수거하였다. 유기상을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 정제하여 알콜(42)(494㎎, 87% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 373.
실시예 34
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-메톡시메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112005045051419-pct00055
0℃에서 무수 다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 화합물(42)(87㎎, 0.233밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액, 12㎎, 0.280밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소하에 30분간 교반하였다. 0℃에서 요으드화 메틸(50㎎, 0.35밀리몰)을 반응 용액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소하 에 2시간동안 교반하였다. 10% 중황산나트륨 용액(10mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(6:1)로 정제하여 화합물(43)(50㎎, 56% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 387.
실시예 35
[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1-아이소프로필-4-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올
Figure 112005045051419-pct00056
-40℃에서 테트라하이드로퓨란(15mL) 중의 화합물(43)(47㎎, 0.12밀리몰)의 용액에 리튬 트라이에틸보로하이드라이드(THF 중의 1.0M, 0.25mL, 0.25밀리몰)를 가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 질소하에 10분간 및 이어서 0℃에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 1N 염산(20mL)으로 30분간 처리하였다. 조 생성물을 다이에틸 에테르(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 정제하여 화합물(44)(26㎎, 63% 수율)을 수득하였다: LRMS(전기분사); m/z[M＋H]＋ = 345.
실시예 36
5-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-2H-테트라졸
Figure 112005045051419-pct00057
3mL 자일렌 중의 나이트릴(56)(0.065g, 0.192밀리몰)의 용액에 아지도트라이부틸주석(0.058mL, 0.221밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 130℃에서 12시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과한 다음 진공하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서(1:1 헥세인/에틸 아세테이트에 이어 9:1 에틸 아세테이트:메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(73)(3.4㎎, 5%)을 수득하였다: LRMS(전기분사) m/z(MH) = 381.
실시예 37
1-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-온
Figure 112005045051419-pct00058
0℃에서 아르곤 대기하에 5mL 테트라하이드로퓨란 중의 에스터(66)(0.054g, 0.140밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸 에테르중의 1M, 1.26mL, 1.26밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 밤새 교반하였다. 물을 적가하여 반응을 급냉시킨 후 1N 수성 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 상에서(3:1 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일(8㎎, 16%)을 수득하였다: LRMS(전기분사) m/z(MH) = 355.
실시예 38
1-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-올
Figure 112005045051419-pct00059
7mL의 다이클로로메테인 중의 알콜(36)(0.080g, 0.233밀리몰)의 용액에 0.7mL 다이클로로메테인 중의 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(0.09g, 0.233밀리몰)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 5mL 다이클로로메테인 중의 물(0.005mL, 0.256밀리몰)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 다이클로로메 테인과 10% 수성 중아황산 나트륨/탄산 나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 조 알데하이드 생성물을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 -24℃로 냉각한 다음 메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M, 0.26mL, 0.26밀리몰)를 적가하였다. 72시간동안 교반한 후, 물을 적가하여 반응을 급냉시키고 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하고 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 실리카겔 상에서(7:3 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2차 알콜(81)(11.4㎎, 14%)을 수득하였다.
실시예 39
2-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-1H-피라졸-3-일]-N-페닐-아세트아마이드
Figure 112005045051419-pct00060
5mL 테트라하이드로퓨란 중의 카복실산(71)(0.15g, 0.44밀리몰)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.70g, 0.44밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다. 아닐린(0.040mL, 0.44밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간동안 더 유지한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30mL의 에틸 아세테이트에 붓고 상기 용액을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수 로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인/에틸 아세테이트) 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 아마이드(86)(0.174g, 95%)를 수득하였다: LRMS(전기분사) m/z(MH) = 418.
실시예 40
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,3,4-트라이에틸-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00061
5mL의 트라이에틸실레인 및 0.5mL의 트라이플루오로아세트산 중의 케토 알콜(0.16g, 0.52밀리몰)의 용액을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서(10:1 헥세인/에틸 아세테이트) 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물(89)을 오일(94㎎, 64%)로서 수득하였다: LRMS(전기분사) m/z(MH) = 313.
실시예 41
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00062
10mL 단일목 환저 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 클로로메틸 피라졸 (0.100g, 0.288밀리몰)을 반응 용기에 가하고 1mL의 다이메틸폼아마이드에 용해시켰다. 이어서, 탄산 칼륨 및 피라졸(0.029g, 0.431밀리몰)을 반응 용기에 차례로 가하였다. 반응물을 24시간동안 교반한 다음 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서(85:15 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(68)(90%)을 수득하였다: LRMS; m/z(M＋) = 379.
실시예 41에서 피라졸을 이미다졸로 치환시키는 유사한 절차에 의해 상응하는 이미다졸 유도체(67)를 제조하였다. 목적 생성물을 83% 수율로 단리하였다: LRMS m/z(M＋) = 379.
실시예 42
3-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온
Figure 112005045051419-pct00063
10mL 단일목 환저 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 클로로메틸 피라졸(0.100g, 0.288밀리몰)을 반응 용기에 가하고 1mL의 다이메틸폼아마이드에 용해시켰다. 이어서, 탄산 칼륨을 반응 용기에 가한 후 유라실(0.050g, 0.43밀리몰)을 가하였다. 반응물을 24시간동안 교반한 다음 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(9:1 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(72)(85%)을 수득하였다: LRMS m/z(M＋) = 423.
실시예 43
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-3일]-티오펜-2-일-메탄올
Figure 112005045051419-pct00064
10mL 3-목 환저 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 플라스크에 마그네슘 플레이크(0.074g, 3.067밀리몰)를 채우고 가열하고 질소하에 퍼징하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 2-요오도티오펜(0.500g, 2.384밀리몰)을 반응 용기에 가하고 가열하였다. 마그네슘이 소모되었을 때 0℃에서 한 분취량(0.61mL, 0.611밀리몰)의 알데하이드(0.200g, 0.611밀리몰)의 테트라하이드로퓨란 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 염화 암모늄 및 포화 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황 산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(80:20 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(91)을 75% 수율로 수득하였다: LRMS M＋ = 411.
실시예 44
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-3-티오펜-2-일메틸-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00065
하이드록시메틸 티오펜(91)(0.100g, 2.431밀리몰) 및 3mL의 트라이플루오로아세트산의 용액을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸실레인(0.58mL, 3.65밀리몰)을 가하고 반응물을 0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 더 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 포화 중탄산 나트륨을 서서히 가하여 급냉시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(90:10 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(76)을 90% 수율로 수득하였다: LRMS M＋ = 395.
실시예 45
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드
Figure 112005045051419-pct00066
고체 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(118㎎, 0.33밀리몰)를 실온에서 아르곤하에 다이클로로메테인(66mL) 및 아세토나이트릴(8mL) 중의 알콜(17)(2.12g, 6.72밀리몰), N-메틸모핀 N-옥사이드(1.18g, 10.1밀리몰) 및 4Å 분자체(3.36g)의 교반한 혼합물에 한 분량으로 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.79g(85%)의 화합물(105)을 연황색 오일로 수득하였다: LRMS(전기분사) m/z(MH) = 313.
실시예 46
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00067
단계 1
다이메틸클로로설폰아마이드(3.8g, 26.5밀리몰)를 실온에서 벤젠(35mL) 중의 이미다졸(2.0g, 29.4밀리몰) 및 트라이에틸아민(2.97g, 29.4밀리몰)과 함께 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 벤젠(50mL)으로 세척하였다. 여액을 합하여 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드(106)를 무색 오일(3.6g, 69%)로 수득하였다.
단계 2
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(8mL) 중의 이미다졸릴 설폰아마이드(106)(146㎎, 0.834밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬(헥세인 중의 1.6M, 0.521mL, 0.834밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 아르곤하에 45분간 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(1mL) 중의 알데하이드(105)(201㎎, 0.642밀리몰)의 용액을 서서히 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 19시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(10mL)으로 급냉시켰다. 조 카비놀(107)을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 여액을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(88)을 연황색 오일(156㎎, 50%)로서 수득하였다.
단계 3
카비놀(107)을 실온에서 트라이플루오로아세트산(1.0mL) 및 트라이에틸실레인(0.6mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합 물을 실온으로 냉각하고 트라이플루오로아세트산 및 트라이에틸실레인을 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서(다이클로로메테인 중 5% 메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(88)을 백색 고체(90㎎, 80%)로서 수득하였다; LRMS(전기분사): m/z(MH) = 365; 융점 145-148℃.
실시예 47
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00068
단계 1
실온에서 아르곤하에 다이클로로메테인(3mL) 중의 N,N-다이메틸-4-요오도-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(193㎎, 0.64밀리몰)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 중의 3M, 0.18mL, 0.60밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 다이클로로메테인(0.7mL) 중의 알데하이드(100㎎, 0.32밀리몰)의 용액을 실온에서 상기 생성된 그리나르 시약에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용 액(10mL)으로 급냉시켰다. 조 카비놀을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(다이클로로메테인 중의 5% 메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카비놀(109)을 무색 오일(120㎎, 76.8%)로서 수득하였다.
단계 2
카비놀(109)을 실온에서 트라이플루오로아세트산(1.0mL) 및 트라이에틸실레인(0.4mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 환류시켰다. 진공하에 휘발성 시약을 증발시킨 후에 조 데속시 유도체(110)를 단리하였다.
단계 3
조 N-보호된 데속시 유도체(110)를 염산(1M)과 접촉시켰다. 반응 혼합물을 3시간동안 가열 환류시킨 다음 실온에서 48시간동안 교반하였다. pH 8에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물(1 x 10mL) 및 염수(1 x 10mL)로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(다이클로로메테인 중 5% 메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(90)을 백색 고체(60㎎, 2단계에 걸쳐 67%)로서 수득하였다; LRMS(전기분사) m/z(MH) = 365; 융점 142-145.2℃.
실시예 48
3-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-1H-피라졸-3-일]-프로판-1-올
Figure 112005045051419-pct00069
실온에서 아르곤하에 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 화합물(105)(102㎎, 0.326밀리몰)의 용액에 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.09g, 3.26밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. α,β-불포화 에스터(111)를 실리카겔 상에서(5:1 헥세인/에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 혼합물(111)을 백색 고체(107㎎, 88.9%)로서 수득하였다.
메탄올 중의 화합물(111)의 용액(1.0mL)을 0℃에서 마그네슘 분말(42㎎, 1.74밀리몰) 및 메탄올(15mL)의 교반한 혼합물에 가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간동안 유지한 후 실온으로 16시간동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 1M 수성 중황산 나트륨(20mL)에 부었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(5:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(112)을 무색 오일(75㎎, 70%)로서 수득하였다.
-30℃에서 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 화합물(112)(75㎎, 0.202밀리몰)의 용액에 리튬 트라이에틸보로하이드라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 0.606mL, 0.606밀리몰)를 5분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산(50mL)에 붓고 테트라하이드로퓨란을 진공하에 제거하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 조 생성물을 다이클로로메테인(4 x 10mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(2:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카비놀(92)을 무색 오일(58㎎, 85%)로서 수득하였다; LRMS(전기분사): m/z(MH) = 342.
실시예 49
5-[5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-1H-피라졸-3-일메틸]-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온
Figure 112005045051419-pct00070
단계 1
메탄올(25mL) 중의 화합물(112)(100㎎, 0.292밀리몰)의 용액에 3 방울의 진 한 황산을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨 후 대부분의 메탄올을 진공하에 제거하였다. pH 8에 이를 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔사에 가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 진공하에 용매를 제거하여 조 메틸 에스터(63)를 무색 오일(102㎎, 97.8%)로서 수득하였다.
단계 2
무수 에탄올(20mL) 중의 화합물(63)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(2mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 진공하에 제거하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 물(3 x 10mL) 및 염수(1 x 10mL)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 하이드라진(113)(95㎎, 93.1%)을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3
실온에서 테트라하이드로퓨란(8mL) 중의 화합물(113)(95㎎, 0.27밀리몰)의 용액에 메틸 아이소사이아네이트(25㎎, 0.40밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하에 16시간동안 교반하였다. 메탄올(10mL)을 가하여 반응물을 급냉시키고 휘발성 시약을 진공하에 제거하였다. 조 생성물(114)을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4
메탄올 중의 화합물(114)의 용액(25mL)에 20분간 아르곤을 발포시켜 탈산소화하였다. 수산화 칼륨(149㎎, 2.66밀리몰)을 상기 용액에 가하고 생성된 혼합물 을 19시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20mL의 10% 수성 중황산 나트륨에 부은 다음 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 증발시키고 실리카겔 상에서(다이클로로메테인중 5% 메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(93)을 백색 고체(89㎎, 4 단계에 걸쳐 77%)로 수득하였다; LRMS(전기분사) m/z(MH) = 396.
실시예 50
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-1,4-다이에틸-3-(2H-피라졸-3-일메틸)-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00071
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 상기 SEM-보호된(SEM = 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸) 피라졸(190㎎, 0.958밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M, 0.56mL, 0.896밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 아르곤하에 45분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 중의 화합물(105)의 용액(1mL)을 서서히 가하고 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 가하여 반응물을 급냉시키고 조 카비놀(115)을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 증발시키고 실리카겔 상에서(4:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(115)을 연황색 오일(112㎎, 68%)로서 수득하였다.
카비놀(115)(112㎎, 0.219밀리몰)을 실온에서 다이포스포러스 테트라요오다이드(124㎎, 0.219밀리몰)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기층이 무색이 될 때까지 10% 수성 중아황산 나트륨(20mL)과 함께 격렬히 교반하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서(다이클로로메테인 중 5% 메탄올) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(96)을 연황색 오일(68㎎, 85%)로서 수득하였다.
실시예 51
3-클로로-5-[2,4-다이에틸-5-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일옥시]-벤조나이트릴
Figure 112005045051419-pct00072
단계 1
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(15mL)중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(928㎎, 2.7밀리몰)의 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(톨루 엔중의 0.5M, 5.4mL, 2.7밀리몰)를 10분간 가하였다. 생성된 적색 슬러리를 -78℃에서 20분간 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란(1.5mL) 중의 알데하이드(116)(82㎎, 0.27밀리몰)의 용액을 10분간 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 16시간동안 교반하였다. 아세트산(5mL)을 반응 혼합물에 가한 후 혼합물을 10% 수성 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 엔올 에테르의 1:1 혼합물(117)(74㎎, 83%)을 수득하였다.
단계 2
실온에서 아세토나이트릴(5mL) 및 물(5mL) 중의 화합물(117)(74㎎, 0.223밀리몰)의 용액에 수은(II) 아세테이트 분말(92㎎, 0.29밀리몰)을 한 분량으로 가하였다. 반응을 1.5시간 이내에 완료하였다. 아세토나이트릴을 진공하에 반응 혼합물로부터 제거하여 수은 부가물(118)의 수용액을 수득하였다.
단계 3
0℃에서 에탄올(5mL)을 상기 화합물(118)의 수용액에 가한 후 나트륨 보로하이드라이드(34㎎, 0.90밀리몰)를 가하였다. 혼탁한 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20mL의 10% 수성 중황산 나트륨에 부은 다음, 포화 수성 중탄산 나트륨을 가하여 생성 혼합물을 중화시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(4:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(97)을 무색 오일 (60㎎, 2 단계에 걸쳐 84.3%)로 수득하였다; LRMS(전기분사) m/z(MH) = 319.
실시예 52
5-(3,5-다이클로로-페녹시)-4-에틸-1-아이소프로필-3-메톡시메틸-1H-피라졸
Figure 112005045051419-pct00073
실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 화합물(11)(150㎎, 0.456밀리몰)의 용액에 수소화 나트륨(광유중 60% 분산액, 22㎎, 0.547밀리몰)을 가하였다. 더 이상 기포가 관찰되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 요오드화 메틸(97㎎, 0.684밀리몰)을 반응 혼합물에 가하고 이것을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 20mL의 10% 수성 중황산 나트륨에 부었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하고 유기층을 합하여 물(2 x 10mL) 및 이어서 염수(1 x 10mL)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서(5:1 헥세인:에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(52)을 무색 오일(110㎎, 70%)로서 수득하였다; LRMS(전기분사) m/z(MH) = 343.
실시예 53
HIV 역전사효소 분석: 억제제 IC 50 측정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 주형-프라이머를 총 50μL의 부피로 사용하여 96-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) 매드브놉(MADVNOB)50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성요소는 50 mM 트리스/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15 μCi[3H] dTTP, 2.5㎍/mL 올리고(dT)16에 미리 어닐링된 5㎍/mL 폴리(rA) 및 10% DMSO의 최종 농도의 일련의 억제제 농축물이었다. 4nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 30분간 배양한 후 50μL의 빙냉시킨 20% TCA를 첨가하여 중단시키고 4℃에서 30분간 침전시켰다. 플레이트에 진공을 적용하고 계속하여 3 x 200μL의 10% TCA 및 2 x 200μL의 70% 에탄올로 세척하여 침전물을 수거하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조하고, 웰 당 25μL의 섬광 유체를 첨가한 후 패커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 계수하였다. 억제율(%) 대 log10 억제제 농도를 플롯팅하여 IC50을 계산하였다. 대표적인 IC50 데이터를 표 2에 나타내었다.
항바이러스 분석 방법
포웰스 등의 방법[Pauwels et al., J. Virol Methods, 20:309-321, 1988]을 변형방법을 이용하여 항-HIV 항바이러스 활성을 평가하였다. 상기 방법은 감염에 의해 매개된 세포-치사로부터 HIV-감염된 T 림프모세포양 세포(MT4 세포)를 보호하는 화합물의 능력을 기초로 한다. 분석 종료점은 배양액의 세포 생존율이 50%까지 보존되는 화합물의 농도('50% 억제 농도', IC50)로 계산하였다. 배양액의 세포 생존율은 가용성 황색 3-[4,5-다이메틸티아졸-2-일]-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마 이드(MTT)의 흡수, 및 자색 불용성 포마잔 염으로의 그의 환원에 의해 측정하였다. 가용화 후에, 분광측정 방법을 이용하여 포마잔 생성물의 양을 측정하였다.
대수기 성장 상태의 MT4 세포를 준비하고 총 2 x 106 세포를 200 내지 500μL의 총 부피로 세포당 여러 가지의 0.0001 바이러스 감염 단위로 HIV의 HXB2-균주로 감염시켰다. 상기 세포를 37℃에서 1시간동안 바이러스와 함께 배양한 다음 바이러스를 제거하였다. 이어서, 상기 세포를 0.01M 포스페이트 완충 식염수(pH 7.2)로 세척한 후 시험 화합물의 순차적 희석물과 함께 배양물 중에서 배양하기 위한 배지에 재현탁시킨다. 사용된 배지는 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 소 태아 혈청(GM10)이 보충된, 페놀 레드 비함유 RPMI 1640이었다.
시험 화합물은 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 2 mM 용액으로 제조하였다. 이어서, GM10 중의 4개의 복제, 순차적 2배 희석물을 제조하고, 625 내지 1.22의 최종 nM 농도 범위로 96-웰 플레이트에 50μL의 양을 채웠다. 그 다음, 50μL의 GM10 및 3.5 x 104 감염 세포를 각 웰에 가하였다. 세포를 함유하지 않는 대조 배양액(블랭크), 비감염 세포(100% 생존율; 4개 복제물) 및 화합물 비함유 감염 세포(전체 바이러스-매개된 세포 치사; 4개 복제물)도 또한 제조하였다. 이어서, 배양액을 대기중에서 5% CO2의 보습 대기하에 37℃에서 5일간 배양하였다.
0.01M 포스페이트 완충 식염수(pH 7.2) 중에 5㎎/mL MTT의 신선한 용액을 제조하고 20μL를 각 배양액에 가하였다. 배양액을 상기에서와 같이 2시간동안 더 배양하였다. 이어서, 이들을 여기저기 피펫팅하여 혼합하고 산성화된 아이소프로 판올 중의 170μL의 트리톤 X-100(아이소프로판올 중의 진한 HCl의 1:250 혼합물 중의 10% v/v 트리톤 X-100)을 가하였다. 포마잔 침착물을 더 혼합하여 완전히 가용화되었을 때, 배양액의 흡광도(OD)를 540㎚ 및 690㎚ 파장에서 측정하였다(690㎚ 판독치를 웰 사이의 인공물에 대한 블랭크로 사용하였다). 이어서, 각각의 처리된 배양액에 대한 보호율(%)을 하기 식으로부터 계산하였다:
보호율(%) = [(약물 처리 배양액의 OD)-(미처리 바이러스 대조 배양액의 OD)]/[(비감염 배양액의 OD)-(미처리 바이러스 대조 배양액의 OD)]
IC50은 보호율(%) 대 log10 약물 농도의 플롯 그래프로부터 수득할 수 있다.
두가지 분석 모두에서, 화학식 I의 화합물은 활성이 약 0.5 내지 약 10000nM 또는 0.5 내지 약 5000nM의 IC50 범위이며, 바람직한 화합물은 약 0.5 내지 약 750nM, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 300nM, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 50nM의 활성 범위를 갖는다.
Figure 112005045051419-pct00074
실시예 54
약학 조성물
Figure 112005045051419-pct00075
성분들을 혼합하고 약 100㎎의 각 화합물을 함유하는 캡슐로 분배한다; 하나의 캡슐은 전체 일일 투여량에 근접할 것이다.
Figure 112005045051419-pct00076
성분들을 혼합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고 적절한 타정기로 정제(약 20㎎의 활성 화합물 함유)로 성형한다.
Figure 112005045051419-pct00077
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
Figure 112005045051419-pct00078
활성 성분을 일부의 주입용 물에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만든다. 용액은 나머지 주입용 물로 중량까지 제조하고 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과시키고 멸균 조건하에서 포장한다.
Figure 112005045051419-pct00079
성분들을 스팀 욕조에서 함께 용융시키고 혼합하여 2.5g의 총 중량을 함유하는 몰드에 붓는다.
Figure 112005045051419-pct00080
물을 제외한 모든 성분을 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 이어서, 약 60℃에서 충분량의 물을 격렬히 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 후 약 100g이 되기에 충분량으로 물을 가한다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로 제조한다. 제형은 선택적으로, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분들을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100μL의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단의 견지에서 나타낸 상기 설명에 개시된 특징들, 또는 하기의 청구의 범위, 또는 첨부하는 도면, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정은 적절하게 별도로, 또는 상기 특징들의 임의의 조합으로 본 발명을 그의 다양한 형태로 실현하는데 이용될 수 있다.
상기 본 발명은 명확성 및 이해를 목적으로 예시와 실례로써 다소 상세히 기술하였다. 당해 분야의 기술을 가진 자에게는 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 변화 및 수정을 행할 수 있음이 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명과 관련하여 결정되지 않으며, 대신에 하기의 첨부된 청구의 범위에 의해 주어지는 전체 범위의 등가물과 함께 첨부한 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 각각의 개개 특허, 특허출원 또는 출판물이 매우 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 경우에 그 전체로 본원에 참고로 인용된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 산 부가염 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure 112006096533084-pct00081
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 상기 벤질은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 나이트로, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 및 CONR6R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이고;
    R3는 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 치환된 C3-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, (CH2)nR5, CH(OH)R5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc이고:
    Figure 112006096533084-pct00082
    이때, 상기 알킬, 상기 C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 상기 알케닐은 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7, -SO2NHNH2 또는 -NR6SO2-C1-6 알킬로 치환되고, 상기 알콕시는 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 수소, C1-6 알킬 또는 -C(=Y)Z이고;
    R5는 페닐, 또는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIh에 따른 헤테로아릴 고리이고:
    Figure 112006096533084-pct00083
    상기 식에서, X1은 -R10C=CR10a-, -O-, -S-, -NR6- 및 -CHR6로 이루어진 군에서 선택되고;
    X2는 -R10C=CR10a-, -O-, -S- 및 -CHR6-로 이루어진 군에서 선택되고;
    X3는 수소, 하이드록실 및 티올로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R10a는 독립적으로, 수소, 또는 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 페닐 및 상기 헤테로아릴 고리는 할로, -OR6, -NR6R7, -C(=O)Z, -X(C=O)Z로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 이때, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알카이닐 및 상기 사이클로알킬은 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고; R11은 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 및 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R11은 N[(CH2)2]2W이고, W는 NR6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; n, o, p 및 q는 하기에서 정의하는 바와 같고, s는 0 또는 1이며;
    R6, R7, R8 및 R9는 (i) 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 (ii) R6 및 R7은 둘 다 그들이 함께 결합될 수 있는 동일 질소 원자에 결합되어 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성하고;
    X 및 Y는 독립적으로 O 또는 NR6이고;
    Z는 수소, 하이드록실, C1-6 알콕시, NR6R13, C1-6 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고, R13은 R7, 또는 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    n은 0 내지 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고, o+p는 5 이하이고;
    q는 0 내지 2이며;
    k, r1 및 r2는 독립적으로 0 내지 4이고, r1+r2는 5 이하 2 이상이나;
    단, R4가 -(CH2)nR11이고 n이 1이고 R11이 치환된 페닐인 경우, R2는 비치환된 페닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, (CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z 또는 -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11이 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3가 치환된 C1-6 알킬, 화학식 IIa 내지 IIc 또는 -(CH2)nR5이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh의 기인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)nNR6R7, -(CH2)nC(=O)Z 또는 -(CH2)nXC(=O)Z인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3가 치환된 C1-6 알킬, 화학식 IIa 내지 IIc 또는 (CH2)nR5이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh의 기인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R3가 (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(=O)Z 또는 (CH2)nXC(=O)Z인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11이 N[(CH2)2]2W이고, W가 NR6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3가 치환된 C1-6 알킬, 화학식 IIa 내지 IIc 또는 (CH2)nR5이고, R5가 화학식 IIIa 내지 IIIh의 기인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)nNR6R7, -(CH2)nC(=O)Z 또는 -(CH2)nXC(=O)Z인 화합물.
  11. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 산 부가염 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, HIV 균주에 의해 발생된 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS, 또는 림프절 종대, 피로, 열, 야간 발한, 체중 감소, 설사, 권태감, 두통, 반점 발진 및 구강칸디다증으로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS-관련 증후군(AIDS-related complex; ARC)을 치료하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112007040783676-pct00084
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 상기 벤질은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 나이트로, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 및 CONR6R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이고;
    R3는 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 치환된 C3-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, -(CH2)nR5, -CH(OH)R5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc이고:
    Figure 112007040783676-pct00085
    이때, 상기 알킬, 상기 C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 상기 알케닐은 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7, -SO2NHNH2 또는 -NR6SO2-C1-6 알킬로 치환되고, 상기 알콕시는 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 수소, C1-6 알킬 또는 -C(=Y)Z이고;
    R5는 페닐, 또는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIh에 따른 헤테로아릴 고리이고:
    Figure 112007040783676-pct00086
    상기 식에서, X1은 R10C=CR10a, -O-, -S-, -NR6- 및 -CHR6로 이루어진 군에서 선택되고;
    X2는 R10C=CR10a, -O-, -S- 및 -CHR6-로 이루어진 군에서 선택되고;
    X3는 수소, 하이드록실 및 티올로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R10a는 독립적으로, 수소, 또는 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 페닐 및 상기 헤테로아릴 고리는 할로, -OR6, -NR6R7, C(=O)Z, -X(C=O)Z로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 이때, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알카이닐 및 상기 사이클로알킬은 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고; R11은 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 및 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R11은 N[(CH2)2]2W이고, W는 NR6, (CH2)s, -N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; n, o, p 및 q는 하기에서 정의하는 바와 같고, s는 0 또는 1이며;
    R6, R7, R8 및 R9는 (i) 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 (ii) R6 및 R7은 둘 다 그들이 함께 결합될 수 있는 동일 질소 원자에 결합되어 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성하고;
    X 및 Y는 독립적으로 -O- 또는 -NR6이고;
    Z는 수소, 하이드록실, C1-6 알콕시, NR6R13, C1-6 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고, R13은 R7, 또는 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    n은 0 내지 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고, o+p는 5 이하이고;
    q는 0 내지 2이며;
    k, r1 및 r2는 독립적으로 0 내지 4이고, r1+r2는 5 이하 2 이상이나;
    단, R4가 (CH2)nR11이고 n이 1이고 R11이 치환된 페닐인 경우, R2는 비치환된 페닐이 아니다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈 및 스타부딘, 레스크립터, 서스티바 및 비라뮨으로 이루어진 군에서 선택된 역전사효소 억제제; 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 아타자나비르로 이루어진 군에서 선택된 프로테아제 억제제; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, HIV 감염을 치료하기 위한 약제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    역전사효소 억제제가 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈 및 스타부딘, 레스크립터, 서스티바 및 비라뮨으로 이루어진 군에서 선택되고/되거나, 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 아타자나비르로 이루어진 군에서 선택되는 약제.
  14. 제 11 항에 있어서,
    HIV 역전사효소를 억제하는 약제.
  15. 제 11 항에 있어서,
    숙주에게 있어서의 HIV 감염이 하나 이상의 돌연변이를 갖는 역전사효소를 발현하는 HIV 균주에 의해 발생하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS, 또는 림프절 종대, 피로, 열, 야간 발한, 체중 감소, 설사, 권태감, 두통, 반점 발진 및 구강칸디다증으로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS-관련 증후군을 치료하기 위한 약제.
  16. 제 11 항에 있어서,
    HIV 감염이 에파비렌즈, 델라비르딘 또는 네비라핀에 대해 감소된 민감성을 나타내는 HIV 균주에 의해 발생하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS, 또는 림프절 종대, 피로, 열, 야간 발한, 체중 감소, 설사, 권태감, 두통, 반점 발진 및 구강칸디다증으로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS-관련 증후군을 치료하기 위한 약제.
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 페닐 및 상기 벤질이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, 나이트로, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 및 CONR6R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이고;
    R3가 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 치환된 C3-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시, (CH2)nR5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc이고:
    Figure 112007040783676-pct00093
    상기 알킬, 상기 C1-3 알콕시-C1-3 알킬 및 상기 알케닐이 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7, -SO2NHNH2 또는 -NR6SO2-C1-6 알킬로 치환되고, 상기 알콕시가 -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12가 수소 또는 -C(=Y)Z이고;
    R5가 페닐, 또는 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른 헤테로아릴 고리이고:
    Figure 112007040783676-pct00094
    상기 식에서, X1이 -R10C=CR10a-, -O-, -S-, -NR6- 및 -CHR6로 이루어진 군에서 선택되고;
    X2가 -R10C=CR10a-, -O-, -S- 및 -CHR6-로 이루어진 군에서 선택되고;
    X3가 수소, 하이드록실 및 티올로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 및 R10a가 독립적으로, 수소, 또는 하이드록시, C1-6 알콕시, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 및 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 페닐 및 상기 헤테로아릴 고리가 할로, -OR6, -NR6R7, -C(=O)Z, -X(C=O)Z로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R4가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-7 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, -(CH2)nR11 또는 -(CH2)o-O-(CH2)pR11이고, 이때, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알카이닐 및 상기 사이클로알킬이 -OH, -OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)q-C1-6 알킬, -SO2NR6R7 또는 -SO2NHNH2로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11이 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리 및 상기 페닐이 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R11이 N[(CH2)2]2W이고, W가 -NR6-, -(CH2)s-, -N(C=O)Z, CHOR6, CHR6, CHNHC(=O)Z 및 CHNR6R7로 이루어진 군에서 선택되고; n, o 및 p가 하기에서 정의하는 바와 같고, s가 0 또는 1이며;
    R6, R7, R8 및 R9이 (i) 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬 또는 C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬이거나, 또는 (ii) R6 및 R7이 둘 다 그들이 함께 결합될 수 있는 동일 질소 원자에 결합되어 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성하고;
    X 및 Y가 독립적으로 O 또는 NR6이고;
    Z가 C1-6 알콕시, NR6R13, C1-6 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고, R13이 R7, 또는 할로겐, 사이아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    n이 0 내지 3이고;
    o 및 p가 독립적으로 0 내지 4이고, o+p가 5 이하이고;
    q가 0 내지 2이며;
    k, r1 및 r2가 독립적으로 0 내지 4이고, r1+r2가 5 이하 2 이상이나;
    단, R4가 (CH2)nR11이고 n이 1이고 R11이 치환된 페닐인 경우, R2가 비치환된 페닐이 아닌 화합물, 또는 그의 산 부가염 또는 수화물.
  19. 삭제
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