WO2010081387A1 - N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2，5-二甲基吡咯类化合物及其抗hiv/aids的应用 - Google Patents

N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2，5-二甲基吡咯类化合物及其抗hiv/aids的应用 Download PDF

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WO2010081387A1
WO2010081387A1 PCT/CN2010/000046 CN2010000046W WO2010081387A1 WO 2010081387 A1 WO2010081387 A1 WO 2010081387A1 CN 2010000046 W CN2010000046 W CN 2010000046W WO 2010081387 A1 WO2010081387 A1 WO 2010081387A1
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WO
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phenyl
cooh
alkenyl
substituted
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PCT/CN2010/000046
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谢蓝
刘琨
蒋兴凯
侯岭
齐政
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to N-substituted phenyl-3-methylheterocyclic arene-2,5-dimercaptopyrrole compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same, and their preparation for the treatment or prevention of HIV infection
  • HIV is an RNA retrovirus that selectively infects cells with CD4 receptors on the surface of the body's immune system, such as lymphocytes, mononuclear macrophages, and dendritic cells.
  • the surface of the virus is a double lipid membrane with two important glycoproteins: gpl20 and gp41, gpl20 is on the outside of the membrane to identify the CD4 receptor on the cell surface; gp41 spans the viral membrane, and the main function is to fuse the virus.
  • the membrane and cell membrane which in turn release the core internal material of the virus into the host cell shield.
  • the viral membrane is packed with two single-stranded RNAs and some important enzymes (such as reverse transcriptase, proteolytic enzyme, integrase) and structural proteins (p24, pl7, p7, etc.). HIV cannot multiply in vitro and must be replicated by means of human cells.
  • the replication process is roughly divided into seven steps: virus, binding, fusing, reverse transcription, integration, transcription. (transcription), translation and recombination and overflowing (assembly & budding) cells.
  • HIV is continuously replicated in such a cyclical process, infecting human immune cells, destroying the body's immune system, and ultimately leading to the complete loss of the body's immune function, putting patients in danger of various infections without resilience, thus causing more Infectious diseases and tumors eventually lead to death.
  • drugs can inhibit viruses and treat diseases as long as they block any part of the virus replication process.
  • nucleoside reverse trascriptase inhibitors NRTIs
  • non-nucleoside reverse transcriptases NRTIs
  • NRTIs Non-nucleoside reverse trascriptase inhibitors
  • Pro protease inhibitors
  • entry inhibitors » clinical combination of drugs with different mechanisms of action Such as two reverse transcriptase inhibitors and one protease inhibitor (Robbins GK, De GV, Shafer RW, et al, N Engl J Med, 2003, 349: 2293-303. and Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, Et al.
  • HIV invading cells There are three main steps in the process of HIV invading cells: adhesion, binding to co-receptors, and membrane fusion.
  • the viral envelope glycoproteins gpl20 and gp41, cell surface CD4 receptors and co-receptors (chemokines such as CXCR4 or CCR5) involved in this process are considered as potential drug targets.
  • the amino acid sequence of gp41 has four functional regions.
  • the transmembrane domain (TM) at the C-terminus immobilizes gp41 on the viral membrane; the CH-terminus (C-terminalHeptad repeat, CHR) and the NHR segment (N-termina IHeptad repeat, NHR) are functional parts of the gp41 structure;
  • the fusion peptide, FP is a highly hydrophobic sequence at the N-terminus that is inserted into the host cell membrane.
  • the virus membrane is brought close to the cell membrane to promote the occurrence of fusion.
  • Many gp41 on the surface of the virus cause the two membranes to form a fusion pore between the membranes, and the fluidity of the membrane rapidly expands, and finally the complete fusion of the HIV envelope with the host membrane is achieved, and the viral core substance is released into the host cytoplasm.
  • Both functional regions of gp41, NHR and CHR can be targets of HIV fusion inhibitors.
  • T-20 (Fuzeon)
  • T-20 is a 36 amino acid peptide that mimics the CHR helical structure sequence. It blocks the formation of a six-membered helix bundle by binding to NHR, thereby achieving the purpose of inhibiting fusion of the virus with the cell membrane (FungHB, BCPS and Guo Y. Clin Ther, 2004, 26(3): 352-378).
  • T20 is a peptide drug, there are some shortcomings such as poor oral bioavailability and high production cost. Therefore, it is one of the main directions for the research of new anti-HIV drugs to find high-efficiency and low-toxic non-peptide small molecule HIV fusion inhibitor lead.
  • the two N-aryl carboxylic acid-substituted azole-type small molecule compounds NB-2 and NB-64 not only showed good anti-HIV replication in cell models.
  • Activity EC S o values were 1.04 ⁇ and 2.21 ⁇ , respectively
  • EC 5G values were 6.74 ⁇ and 29.92 ⁇ , respectively
  • gp41 six-membered spiral beam formation test [IC 50 (6- HB) values of 13.48 ⁇ and 15.69 ⁇ , respectively, have significant inhibitory activities (Jiang, S" et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48: 4349-4359).
  • NB-2 and NB-64 act.
  • Small molecule active compounds of gp41 Structural engineering studies based on known active molecular structures are an effective way to find and discover new anti-HIV/AIDS drugs with better activity and inhibition of virus-infected cells.
  • the structural formulas of NB-64 are as follows:
  • the present invention provides a substituted N-substituted phenyl-2,5-dimethyl-3-meneheteroaryl pyrrole compound of the formula I, which is a class of anti-HIV active compounds having a novel backbone structure.
  • the compound of the present invention acts on HIV-1 gp41, and can effectively inhibit the formation of HIV-1 surface glycoprotein gp41 hexamer and cell fusion, and can significantly inhibit HIV replication in cells.
  • Such compounds are expected to develop into a new class of anti-HIV drugs with specific targets: non-peptide small molecule fusion inhibitors.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I:
  • n an integer from 1 to 3;
  • Ri is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NH 2 , N0 2 , CN, CF 3 > COOH, CH 2 COOH, COOR,
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, NH 2 > N0 2 , CN, CF 3 COOH, COOR, and CONH 2 ,
  • X is selected from S, CH 2 , NH, N, or O;
  • Z is selected from NR 3 or O;
  • Each 11 independently selected from the group consisting of d 4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 block, saturated or unbalanced € 3 -6 carbocyclic group, saturated or unsaturated and containing a nitrogen selected from nitrogen And a heterocyclic group of a ring hetero atom of oxygen,
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention wherein said X and Z and their adjacent ring carbon atoms together form an optionally substituted five-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of: 2,4-thiazolidinedione, 2 - thio-2,4-thiazolidinedione (ie, Rhodanine), succinimide, 2,4-imidazolidinone (ie, hydantoin, hydantoin, hydantoin), 2-thiohydantoin (ie, 2-Thiohydantoin), pseudothiohydantoin (ie, Pseudothiohydantoin), pyrrolidone (preferably 2-oxopyrrolidone, ie pyrrolidone-2), S3 ⁇ 4 oxazolone (ie, Oxazolones, preferably 5-oxo-oxazolone, i.e., oxazolone-5).
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention which is a compound of formula II:
  • n an integer from 1 to 3;
  • Ri is selected from the group consisting of H,
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, NH 2 , N0 2 , CN, CF 3 , COOH, COOR, and CONH 2 ,
  • R 3 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 2 . (alkenyl, C 2 -6 alkynyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents phenyl, phenyl-. 6 -alkane a group - (wherein the phenyl group is optionally substituted by one or more substituents), phenyl-C 2 .
  • Each R independently selected from C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2 -4 alkynyl, saturated or dissimilar C 3-6 carbocyclic group, saturated or unsaturated and containing a C 3-6 heterocyclic group derived from a ring hetero atom of nitrogen and oxygen,
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention which is a compound of formula III:
  • n an integer from 1 to 3;
  • Ri is selected from the group consisting of H, facet, OH, NH 2 , N0 2 , CN, CF 3 , COOH, CH 2 COOH, COOR,
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, NH 2 , NO 2 , CN > CF 3 , COOH, COOR, and CONH 2 ,
  • Each 11 independently selected from c 1-4 alkyl, c 2-4 alkenyl, c 2-4 alkynyl, saturated or dissimilar c 3-6 carbocyclic group, saturated or unsaturated and containing a c 3-6 heterocyclic group derived from a ring hetero atom of nitrogen and oxygen,
  • n an integer from 1 to 3;
  • Ri is selected from the group consisting of H, l3 ⁇ 4, OH, NH 2 , N0 2 , CN, CF 3 , COOH, CH 2 COOH, COOR,
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, NH 2 , N0 2 , CN, CF 3 , COOH, COOR, and CONH 2 ,
  • R 3 is selected from the group consisting of H, d. 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents, phenyl-C 1-6 alkane a group - wherein the phenyl group is optionally substituted by one or more substituents, phenyl-c ⁇ alkenyl- (wherein the phenyl group is optionally substituted by one or more substituents), unsubstituted or by a Or a plurality of substituent-substituted c 3 -8 heterocyclic groups, C 5 _ 10 heteroaryl groups which are unsubstituted or substituted by one or more substituents, wherein the substituents are each independently selected from the group consisting of: halogen, OH, -NH 2 , -N0 2 , CN, CF 3 , COOH, SH, S0 3 H, S0 2 NH 2 ,
  • 6 alkynyl group, or a cyano group or a cyclic alkenyl group, or an amino group substituted with a C 1-6 alkyl group, a cyano group or alkenyl or cycloalkyl group or an amino-substituted C is 2- a 6 -alkenyl group, a C 2 -6 alkynyl group substituted by a cyano group or an alkenyl group or a cyclic group or an amino group;
  • Each R is independently selected from Cl-4 alkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2 - 4 alkynyl group, and a saturated or C 3 - 6 carbocyclic group, a saturated or unsaturated, and contains selected a 0 ( -6 heterocyclic group) of a ring hetero atom of nitrogen and oxygen,
  • a second aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or isomer thereof.
  • the method comprises the steps of:
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer thereof, and optionally A pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth aspect of the invention provides a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or isomer thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with HIV infection the use of.
  • a fifth aspect of the invention provides a method of treating a disease or condition associated with HIV infection in a mammal in need thereof, the method comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of any of the first aspects of the invention Said compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or isomer thereof.
  • the one (!) refers to having m groups R 2 which are optionally attached at the attachable position of the phenyl ring, for example the ortho, Interval or alignment.
  • halogen examples include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkyl alkenyl and “alkynyl” as used in the present invention, have the ordinary meanings well-known in the art, which are straight or branched chain groups having the indicated number of carbon atoms, such as methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propynyl, etc., and said “alkyl”, “alkenyl” and “alkyne”
  • the “base” may be collectively referred to as “hydrocarbyl” or “chain hydrocarbyl”.
  • C 3 -6 heterocyclyl and “C 3-8 heterocyclyl” mean a heterocyclic ring having the indicated number of carbon atoms and at least one selected from the group consisting of, but not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus. Examples of the group include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl.
  • C 3-1 () heteroaryl refers to a group having the indicated number of carbon atoms and at least one heterocyclic aryl group selected from, but not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, examples of which include Not limited to pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, tetrazolyl, furyl, pyranyl, thienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, fluorenyl, quinolinyl, pyridopyridinyl .
  • C 3. 6 carbocyclic group means a cyclic group having the indicated number of ring carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • phenyl-alkyl -C ⁇ - ' for example, as an option group R 3, represents the" alkyl phenyl group -d_ 6 - "is connected to the parent moiety is through the alkyl group d_ 6.
  • phenyl-C 2-6 alkenyl- for example as an option for the R 3 group, means that the "phenyl 2-6 alkenyl-" is attached to the parent moiety through the C 2-6 alkenyl group.
  • Substituted as used in the present invention means that the group contains one or more substituents which may be the same or different. Examples of substituents include, but are not limited to, those listed above.
  • said X and Z and their adjacent ring carbon atoms together form a five-membered ring, i.e., the ring on the right side of Formula I.
  • the five-membered heterocyclic ring include, but are not limited to, 2,4-thiazolidinedione, 2-thio-2,4-thiazolidinedione (Rhodanine), succinimide, 2, 4-imidazolidinone (hydantoin, hydantoin), 2-thiohydantoin, Pseudothiohydantoin, pyrrolidone, Oxazolones, etc. .
  • the five-membered ring on the right side of Formula I can be 2-thio-2,4-thiazolidinedione (i.e., Rhodanine), as shown in Formula II of the present invention.
  • the five-membered ring on the right side of Formula I can be a pyrrolidone ring, as shown in Formula III of the present invention.
  • the five-membered ring on the right side of Formula I can be a 1 oxazolone ring, as shown in Formula IV of the present invention.
  • the compounds of one aspect of the invention are also preferably compounds of the following structure:
  • a typical embodiment of the process for the preparation of a compound of formula I according to the invention may comprise the following steps: ⁇ Me i) a substituted aniline, for example Shown
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following general synthetic routes and various methods.
  • the following reaction scheme (a) shows a typical preparation process, that is, taking m-Ri and pR 2 aniline as starting materials as an example:
  • typical reaction conditions may be, for example, (i) microwave reaction, using acetic acid as a solvent or no solvent, 120-160 ° C, 5-20 minutes; (ii) anhydrous, below 10 ° C 0.5 hour, room temperature 1-5 hours, 100 ° C under strong alkaline conditions, 0.5-1 hour. (iii) condensation reaction, basic conditions: organic amine, inorganic base, weak acid strong base salt or weak acid weak base salt, methanol, ethanol, acetic acid, DMF or a mixed solvent of DMF and water, room temperature to 160 ° C, 1-48 hour.
  • the various raw materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be It is made by a method known in the literature, or is commercially available.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • one skilled in the art can also prepare other compounds of formula I that are not covered by Scheme (a) in accordance with the teachings of the present invention.
  • the compounds of formula I of the present invention may exist in stereoisomeric forms.
  • the invention includes all possible stereoisomers, i.e., cis or trans single stereoisomers, or a mixture of the two in any desired ratio.
  • the present invention contemplates purified and mixed forms of all such isomers (e.g., enantiomers and diastereomers), including racemic mixtures. Enol forms are also included within the scope of the invention.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used either as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the general benefits formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases. Examples of suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid.
  • citric acid citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid a salt formed of benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic or organic acid salts thereof including, but not limited to, hydroiodide, hydrogen sulfate, hydrogen phosphate, butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, Alginate, picrate, aspartate, gluconate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, pyruvate, glycolate, trifluoroacetate, Para-aminosalicylate, citrate and ascorbate.
  • suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B.
  • a salt formed by a diamine, N-methylglucamine, and procaine When reference is made herein to a compound of the invention, it includes a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the free base forms of the compounds of the invention differ slightly from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but for the purposes of the present invention, each acid salt and their respective free base forms quite. (See, for example, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), which is incorporated herein by reference.
  • composition as used herein is intended to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product that results, directly or indirectly, from the specified combination of the specified ingredients.
  • the compounds of the invention may be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids.
  • pharmaceutically acceptable salts means within a reliable medical judgment and is suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and with reasonable effects/risk ratios. Proportionate salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 describes pharmaceutically acceptable salts in detail.
  • the salts can be prepared in situ or separately prepared during the final isolation and purification of the compounds of the invention by reacting the free base functionality of the compounds of the invention with a suitable organic acid.
  • Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, besylate, hydrogen sulfate, butyric acid.
  • Salt camphorate, camphor sulfonate, digluconate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydriodic acid Salt, 2-hydroxyethanesulfonate (isothiosulfate, isothionate), lactate, maleic acid Salt, sulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, palmitate, pectinate, persulphate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalic acid Salt, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-
  • the quaternization can be carried out by the following materials: lower alkyl halides such as mercapto, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dinonyl sulfate, diethyl ester, two Butyl esters and diamyl esters; long chain! 3 ⁇ 4 compounds such as decyl, dodecyl, tetradecyl and octadecyl chlorides, bromides and iodides; arylalkyl! 3 ⁇ 4 compounds such as benzyl Bromine and phenethyl bromide and others.
  • lower alkyl halides such as mercapto, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as dinonyl sulfate, diethyl ester, two Butyl esters and diamyl esters
  • acids which can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, citric acid and Phosphoric acid, as well as organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid.
  • Base addition salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of a compound of the invention by reacting a carboxylic acid containing moiety of a compound of the invention with a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide , carbonates and hydrogencarbonates, or ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines.
  • a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide , carbonates and hydrogencarbonates, or ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, alkali metal or alkaline earth metal based cations such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, and non-toxic quaternary ammonium and amine cations, including ammonium, tetradecylammonium, Tetraethylammonium, decylammonium, diammonium, trimethylammonium, triethylammonium, diethylammonium and ethylammonium.
  • Other representative organic amines which can be used to form base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperidine and the like.
  • the compound of formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also form a solvate such as a hydrate, an alcoholate or the like.
  • the above compound may also be a prodrug or a form which releases the active ingredient after metabolic changes in the body. Selection and preparation of suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like are equivalent to the unsolvated forms.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of the invention include powders, sprays, ointments and inhalants.
  • the active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any of the required preservatives, buffers or propellants.
  • Ophthalmic formulations, ophthalmic ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the invention.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the resulting amount of active compound is effective to provide the desired therapeutic response to the particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention may be employed in neat form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug, in the presence of such forms.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • therapeutically effective amount refers to a compound in a sufficient amount to treat the disorder at a reasonable effect/risk ratio applicable to any medical treatment. It will be appreciated, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed. ; patient's age, weight, general health, Sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drugs used in combination with or concurrent with the particular compound employed; and similar factors well known in the medical arts.
  • the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • test results of the present invention indicate that the compound ⁇ -1 inhibits the IC S of 6-HB binding.
  • the value was 2.89 ⁇
  • the EC 5 o value of the inhibitory activity against wild-type HIV in the cell assay ( ⁇ -2 lymphocytes) was 0.36 ⁇
  • the selection index was SI>341.
  • These data were significantly better than the positive control compound NB-64 (IC S0 58.74 ⁇ , EC 50 2.39 ⁇ , SI 140) used in the same experiment.
  • the activity data of some related compounds are shown in Table 1.
  • the results of the present invention indicate that the N-substituted phenyl-2,5-dimercapto-3-meneheteroaryl pyrrole compound represented by II-1 (Formula I) acts on the HIV-1 gp41 target, An HIV active compound having a novel backbone structure. They are expected to develop into a new class of anti-HIV drugs with specific targets: non-peptide small molecule fusion inhibitors.
  • the invention provides a method of treating a disease or condition associated with HIV infection in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the invention A compound of formula I as claimed in any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or isomer thereof.
  • subject refers to an animal suffering from a disease or condition associated with HIV infection, preferably such as a ridge pusher, more preferably, for example, a mammal, and even more preferably, for example, a human.
  • therapeutically effective amount refers to a dose which, when administered to a subject, produces a desired physiological response, particularly in response to a physiological response associated with HIV infection.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention formulated together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection or for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (e.g., by powder, ointment or drops), to humans and other mammals, or as an oral spray. Or nasal spray.
  • parenteral refers to a mode of administration including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injections and infusions.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a component of the invention and a physiologically tolerable diluent.
  • the present invention includes one or more of the above compounds formulated in combination with one or more non-toxic physiologically tolerable or acceptable diluents, carriers, adjuvants or vehicles (collectively referred to herein as diluents)
  • diluents non-toxic physiologically tolerable or acceptable diluents, carriers, adjuvants or vehicles
  • compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous or nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), vegetable oils (such as olive oil), injectable organic esters such as oleic acid. Ethyl esters and suitable mixtures thereof.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.
  • adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.
  • the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It is also desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the use of materials which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Suspensions may contain suspending agents in addition to the active compound, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • the rate of absorption of the drug depends on its rate of dissolution, which in turn depends on crystal size and crystal form.
  • delayed absorption of the parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
  • Injectable depot forms can be obtained by biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide
  • Injectable depot formulations are also prepared by embedding the drug in liposomes or microemulsions which are compatible with body tissues.
  • the injectable preparation can be sterilized, for example, by filtration with a bacteriophage or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterilized form before use. Injectable medium.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound may be mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or the following: - a) a filler or extender such as Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerin; d) Disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as Cetyl alcohol and glyceryl monostearate; h)
  • compositions of a similar type may be employed as fillers in soft gelatin capsules and hard capsules using such excipients as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coating materials known in the art of pharmaceutical preparations. These solid dosage forms may optionally contain opacifying components. Examples of the embedding composition that can be used include high molecular substances and waxes. If appropriate, the active compound may also be formulated in microquine form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzoic acid.
  • Benzyl ester propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimercaptocarboxamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol ( Tetrahydrofurfuryl alcohol), fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan and mixtures thereof.
  • Oral compositions can be packaged in addition to inert diluents Containing adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents and flavoring agents.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories.
  • Suppositories can be prepared by admixing a compound of the present invention with a suitable non- irritating excipient or carrier, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus Melting in the rectal cavity or vaginal cavity releases the active compound.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of liposomes.
  • liposomes are typically prepared using phospholipids or other lipid materials. Liposomes are formed from single or multiple layers of hydrated liquid crystal dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the composition of the present invention in the form of a lipid shield may contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like.
  • Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), which may be used alone or together. Methods of forming liposomes are well known in the art. See, for example, Prescott, Ed “Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
  • prodrug denotes a prodrug of a compound of the invention which is suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergies within the scope of sound medical judgment.
  • the reaction, etc. is commensurate with a reasonable effect/risk ratio and is effective for its intended use, and where possible also represents the zwitterionic form of the compound of the invention.
  • the prodrugs of the present invention can be rapidly converted in vivo to the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. Full discussion is provided at T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the ACS Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1987), which is incorporated herein by reference.
  • the present invention provides a general and/or specific description of the materials and test methods used in the tests. While many of the materials and methods of operation used to accomplish the objectives of the present invention are well known in the art, the present invention is still described in detail herein. It will be apparent to those skilled in the art that, hereinafter, the materials and methods of operation of the present invention are well known in the art unless otherwise specified.
  • 2,5-Hexanedione (0.13 mL) was added to a solution of the substituted aniline (1 mmol) in aqueous acetic acid (3 mL), and reacted in a microwave at 150 ° C for 10 minutes.
  • the reaction product was subjected to preparative chromatography (peel ether / ethyl acetate / acetic acid) to give the desired compound A.
  • the following intermediate preparations synthesize N-substituted phenyl-2,5-dimercaptopyrrole compounds using 2,5-hexanedione and the corresponding substituted aniline, respectively.
  • the substituted aniline used is: (3-carboxy-4-chloro)aniline. Yield 93%, mp 140-142°C; MS m/z (%) 250
  • the substituted aniline used is: (3-decyloxycarbonyl)aniline. Yield 91%; brown oil, MS m/z (%) 230 (M+l, BA.
  • the substituted aniline used is: (3-carboxy)aniline. Yield 90%, white solid, mp 145 - 148 C; MS m/z (%) 216 (M+l, 100).
  • the substituted aniline used is: (3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy)aniline. Yield 91%, mp 82-84 ° C; MS m/z (%)
  • the substituted aniline used is: (3-carboxy-4-hydroxy)aniline. Yield 92%, white solid, mp l69-171 ° C;
  • the substituted aniline used is: (3-chloro-4-fluoro)aniline. Yield 93%; mp 42-43 ° C; MS m/z (%) 224
  • B1 was prepared from A1, yield 88%, mp 99-101 ° C; MS m/z (%) 292 (M+l, 100), 294 (M+3, 41).
  • Example 1 Or ⁇ )- ⁇ - ⁇ 4-chloro-3-methoxycarbonyl)phenyl-3-(5-(N-(p-methoxyphenyl)-ruthenylene)-2,5 -dimethylpyrrole ( ⁇ -1)
  • the body body B1 and N-(p-methoxyphenyl) were used to prepare a tannin. Yield 63%, yellow solid, mp 182-184. C.
  • Example 2 (Z or EVN-f4-chloro-3-methyl-hydroxycarbonyl)phenyl-3-5-fN-im-trifluoromethylphenyl)-decene in the terpenes-2,5-di Methylpyrrole (II-2)
  • the preparation was carried out using the body B1 and N-(m-trifluoromethylphenyl) around tannin. Yield 42%, yellow solid, mp 168-170.
  • Example 8 (Z or ⁇ )- ⁇ - ⁇ 3-chloro-4-fluoro)phenyl-3-i5-fN-f-p-methylphenyl)-ruthenylene) -2,5-diindole Pyryrrole (II-8)
  • Example 9 ⁇ or E)-N-f3-methoxycarbonyl)phenyl-3-f5-nNT-im-trifluoromethylphenyl)-cyclopentene terpene) -2,5-dimethyl Pyrrole ⁇ -9)
  • Example 10 or E)-N-G-carboxy)phenyl-3-f5-iN-ip-methoxyphenyl)cycloaldanene-2,5-dimethylpyrrole fII-10)
  • Example 11 fZ or E)-N-f4-chloro-3-carboxy)phenyl-3-f5-iN-n-trifluoromethyl stupyl) around tannin) -2,5-dimethyl Kipyrol ⁇ - ⁇ 1)
  • Example 12 (Z or E)-N-f3-carboxy-4-chloro)phenyl 3-f5-N-( ⁇ p-methoxyphenyl)-ruthenylene)-2.5-dimethylpyrrole ⁇ -12)
  • the medium body ⁇ 2 and ⁇ -(p-methoxyphenyl) were used to prepare a tannin. Yield 87%; mp 246-248 ° C; MS m/z (%) 499 (M+l, 100), 451 (M+3, 31).
  • the preparation was carried out by using body B2 and N-(p-hydroxyphenyl) around tannin. Yield 74%; mp 300 ° C (decomposition); MS m/z (%) 485 (M+l, 100), 487 (M+3, 30).
  • Example 14 or EVN-i4-hydroxy-3-carboxy)phenyl-3-( ⁇ 5-(Nf-p-methoxyphenyl)-ruthenylene)-2.5-dimercaptopyrrole fII-14)
  • the intermediate body ⁇ 6 and ⁇ -(p-methoxyphenyl) were prepared for the treatment of tannin. Yield 87%, mp 228-230 (C;
  • the preparation was carried out using the body B6 and N-(p-hydroxyphenyl) around tannin. Yield 78%; mp 238-240 ° C; MS m/z (%) 467 (M+l, 100).
  • the preparation was carried out using medium body B8 and round tannin. Yield 52%; mp 170-171 ° C; MS m/z (%) 382 (M+l, 100).
  • Example 17 or E)-N-(3-carboxy)phenyl-3- ⁇ 3- ⁇ -methyl)pyrrolidone-2(2)Methyl-2,5-dimethylpyrrole flH-l)
  • Example 18 (Z or E NG-carboxyl)phenyl-3-(3-(N-(p-methoxyphenyl)pyrrolidone-2)methane-2,5-dimethylpyrrole (III-2 )
  • the title compound was obtained by reacting 80 mg of methyl 3-[N-(2,5-dimethyl)pyrrole]benzoate with N-(p-decyloxy) phenylpyrrolidone 60 mg.
  • Example 19 (Z or EVN-i4-chloro-3-methoxycarbonyl)phenyl-3-(4-(2-(D-methoxyphenyl) 3 ⁇ 4azol-5-one)methene-2 ,5-dimethylpyrrole fIV-1)
  • Example 20 (Z or EVN-G-carboxyl)phenyl-3-f4-i2-(p-methoxy, oxazol-5-one, methylene-2,5-dimethylpyrrole (IV-2) )
  • Example 21 or EVN-G-tetrazolyl)phenyl-3- ⁇ 5-imidazole-2.4-dione)nonene-2,5-dimethylpyrrole (1-1)
  • the preparation method is referred to the series of compounds II. ⁇ -(3-tetrazolyl)phenyl-2,5-dimethylpyrrole-3-aldehyde and imidazole-2,4-dione were reacted in 3 mL of piperidine at 120 ° C for 9 hours. The title compound was obtained.
  • Example 22 fZ or E)-N-f 4-tetrazolyl)phenyl-3-imidazole-2,4-dione)methene -2,5-dimercaptopyrrole (1-2,
  • Example 23 Synthesis of N-aryl-3-(N-phenethyl)cyclodanine)decene-2,5-dimercaptopyrrole: Synthesis: N-(3-carboxyphenyl)- 3-(N-Phenylethyl rhodanine) methylene-2,5-dimercaptopyrrole.
  • Example 24 Synthesis of N-aryl-3-(N-benzylcyclodanine)nonene-2,5-dimethylpyrrole compound: Synthesis: NW-chloro-3-carboxyphenyl)-3-(N-benzylcyclodanine)mene-2,5-dimethylpyrrole.
  • a 96-well cell culture plate 50 different concentrations of the compound solution were mixed with an equal volume of HIV-1 mB virus strain (100 TCID 5Q ) at 37. C was incubated for 30 minutes, then 100 ⁇ -2 cells (lxlO 5 /mL, RPIM 1640 medium containing 10% serum) were added, mixed well, and incubated overnight at 37 °C. 150 2 days to remove 150 supernatant, add an equal volume of fresh medium, 37. C continued to incubate for 3 days and the cytopathic effect (CPE) effect was recorded on the fourth day.
  • CPE cytopathic effect
  • CC 50 can be referred to by Jiang, S" et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 4349-4359, which is incorporated herein by reference.
  • a 96-well cell culture plate 50 different concentrations of the compound solution were mixed with an equal volume of PBS at 37. C was incubated for 30 minutes, then 100 ⁇ -2 cells (lxl0 S /mL, RPIM 1640 medium containing 10% serum) were added, and the mixture was homogenized, 37. C was incubated overnight. On day 2, 150 supernatants were aspirated, and an equal volume of fresh medium was added. After 37 days of incubation at 37 °C, 50 freshly prepared PTT-containing XTT solution (1 mg/mL) was added on the fourth day, after 4H. The optical density at 450 rnn was measured. The half cytotoxic concentration (CC S() ) of the compound was calculated using CalcuSyn software.
  • the compound of the formula I of the present invention is a non-peptide small molecule inhibitor having a novel skeleton structure and acting on HIV-1 gp41. They are effective in inhibiting the formation of HIV-1 gp41 six-helix bundle (6-HB) and inhibiting HIV replication. These compounds also have inhibitory activity against clinically isolated multiple types of HIV virus forests and have a broad spectrum of antiviral.
  • the compounds of the present invention are expected to develop into a new class of anti-HIV drugs: non-peptide small molecule HIV-1 fusion inhibitors targeting gp41.
  • SI Selection index, ie CC 50 /EC S0

Landscapes

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Description

N-取代苯基- 3-甲烯杂环芳烃 -2, 5-二甲基吡咯类化合物 及其抗 HIV/AIDS的应用 技术领域
本发明涉及 N-取代苯基 -3-甲烯杂环芳烃 -2,5-二曱基吡咯类化合物、其制备方法， 含有它们的药物組合物及其在制备用于治疗或预防与 HIV感染有关的疾病或病症的 药物中的应用。 背景技术
艾滋病是人类免疫缺陷病毒 (HIV)所引起的一种严重传染性疾病。 HIV是一种 RNA逆转录病毒， 它选择性感染人体免疫系统中表面带有 CD4受体的细胞， 如淋巴 细胞、 单核巨噬细胞、 树突状细胞等。 该病毒表面是层双脂膜， 膜上有两种重要的糖 蛋白： gpl20和 gp41 , gpl20在膜的外面， 用于识别细胞表面的 CD4受体； gp41横 跨病毒膜， 主要作用是融合病毒膜与细胞膜，继而将病毒内部核心物质释放到宿主细 胞盾中。 病毒膜中包裹着 2个单链 RNA和一些重要的酶 (如逆转录酶、 蛋白水解酶、 整合酶)及结构蛋白质 (p24, pl7, p7等)。 HIV在体外不能繁殖， 必须借助于人体细 胞才能复制再生， 其复制过程大致分为 7 个步骤： 病毒进攻细胞 (binding) , 融合 (fusing), 逆转录 (reverse transcription), 整合 (integration), 转录 (transcription), 转 译 (translation)和重組并溢出（assembly & budding)细胞。艾滋病毒以这样一个循环过 程不断地复制， 感染人体免疫细胞， 破坏人体的免疫系统， 最终导致人体免疫功能的 完全丧失，使病人处于各类感染而毫无抵御能力的危险之中，从而引起多种感染性疾 病和肿瘤， 最终导致患者死亡。 理论上讲， 药物只要阻断病毒复制过程中的任一环节 都会达到抑制病毒和治疗疾病的目的。
迄今为止， FDA批准用于治疗艾滋病的临床药物有 28个， 分为四类： （1)核苷 类逆转录醉抑制剂（nucleoside reverse trascriptase inhibitors, NRTIs), (2)非核苷类逆 转录酵 4中制剂 (non-nucleoside reverse trascriptase inhibitors, NNRTIs), (3)蛋白酶抑 制剂（protease inhibitors, Pis), (4)进入抑制剂（entry inhibitors) » 临床上多采用不同 作用机制的药物联合治疗 , 如两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂（Robbins GK, De GV, Shafer RW, et al， N Engl J Med, 2003, 349: 2293— 303.和 Shafer RW, Smeaton LM， Robbins GK, et al. N Engl J Med, 2003, 349: 2304-15)。该疗法虽能有效抑制感染者 体内的病毒载量， 降低其发病率和死亡率， 但仍存在易产生抗药性、 毒副作用大等问 题。 因此， 寻求病毒复制过程中的新药物靶点， 并以此开发新型作用机制的抗 HIV 药物是迫切需要的。
现有的抗 HIV药物都是针对病毒进入细胞后的复制过程发挥抑制作用。然而随 着对 HIV病毒与细胞融合机制研究的不断深入， 人们越来越关注能防止病毒侵入细 胞、 在病毒复制早期发挥抗病毒作用的药物研究。 该类药物既可以抑制病毒复制， 又 可以抑制病毒感染细胞，有望为病人提供具有不同作用机制、更为有效的新型抗 HIV 治疗药物。
HIV入侵细胞的过程主要有 3个步骤： 粘附、 与辅助受体结合、 膜融合。 该过 程涉及的病毒包膜糖蛋白 gpl20和 gp41、 细胞表面 CD4受体及辅助受体 (化学趋化 因子， 如 CXCR4或 CCR5)都被视作可能的药物作用靶点。
gp41的氛基酸序列有四个功能区。位于 C端的跨膜区（transmembrane domain, TM)将 gp41固定在病毒膜上； CHR段 (C-terminalHeptad repeat, CHR)和 NHR段 (N-terminaIHeptad repeat, NHR)是 gp41结构的功能部分； 融膜肽 (fusion peptide, FP)是位于 N端的一段高度疏水的序列， 主要作用是插入宿主细胞膜中。 当病毒与细 胞融合时， 病毒表面的 gp41的三段 NHR螺旋与三段 CHR螺旋反平行相互靠拢， 形 成六元螺旋束。 从而将病毒膜与细胞膜拉近， 促使融合的发生。 病毒表面诸多 gp41 使两层膜形成膜间融合孔， 膜的流动性使之迅速扩大， 最终实现 HIV包膜与宿主细 胞膜的完全融合， 病毒核心物质被释放到宿主细胞质中。 gp41的两段功能区 NHR和 CHR都可成为 HIV融合抑制剂的作用靶点。
美国 FDA批准的笫一个融合抑制剂药物 T-20(Fuzeon)是一个模拟 CHR螺旋结 构序列的 36个氨基酸的多肽。 它通过与 NHR结合来阻断六元螺旋束的形成， 从而 达到抑制病毒与细胞膜融合的目的（FungHB, BCPS and Guo Y. Clin Ther, 2004, 26(3): 352-378)。 由于 T20是肽类药物， 存在着口服生物利用度差、 生产成本高等不足， 故 寻找高效、低毒的非肽类小分子 HIV融合抑制剂先导物是抗 HIV新药研究的主要方 向之一。
通过对结构多样化的小分子化合物库进行靶向活性歸选， 两个 N-芳基羧酸取代 吡咯类小分子化合物 NB-2和 NB-64不仅在细胞模型中显示出良好的抗 HIV复制活 性 (ECSo值分别为 1.04 μΜ和 2.21 μΜ), 而且在病毒与细胞膜的融合试验 (EC5G值分 别为 6.74 μΜ 和 29.92 μΜ)和 gp41 六元螺旋束形成试验中 [IC50 (6-HB) 值分别为 13.48 μΜ和 15.69 μΜ】均有明显抑制活性 (Jiang, S" et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48: 4349-4359)。 这些试验结果表明 NB-2和 NB-64为作用于 gp41的小分子活性化 合物。 基于已知活性分子结构进行结构改造研究是寻找并发现活性更好、 抑制病毒感染 细胞的小分子融合剂类抗 HIV/AIDS新药的一奈有效途径。 NB-2和 NB-64的结构式分别 如下：
Figure imgf000004_0001
发明内容
本发明提供了式 I所示取代的 N-取代苯基 -2，5-二甲基 -3-甲烯杂环芳烃吡咯类化合 物， 是一类具有新骨架结构的抗 HIV活性化合物。 本发明化合物作用于 HIV-l gp41, 可 有效地抑制 HIV-1表面糖蛋白 gp41六聚体的形成和细胞融合， 同时能明显地抑制细 胞中 HIV的复制。 该类化合物将有望发展成为一类具有特定靶标的新型抗 HIV药物: 非肽类小分子融合抑制剂。
发明概述：
本发明第一方面提供了式 I化合物：
Figure imgf000005_0001
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 卤素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3> COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2> NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2> N02、 CN、 CF3 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R，)2;
X 选自 S、 CH2、 NH、 N、 或 O;
Z 选自 NR3或 O;
== 表示与 Y连接的一个双键， 或者表示与两个独立选择的 Y连接的两个单键； 各 Υ 独立地选自 =0、 =S、 =NH> =CH2、 一 H、 或一 R3;
并且， 其中
各 R3 独立地选自 H、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 未取代的或者被 一个或多个取代基取代的苯基、 苯基 烷基- (其中的苯基任选被 —个或多个取代基取代)、苯基 -C2_6烯基- (其中的苯基任选被一个或 多个取代基取代)、 未取代的或者被一个或多个取代基取代的 C3-8 杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代的 C3-1()杂芳基， 其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -OR' , -SR，、 -NR，2、 -NHCOR，、 CONH2、 CONHR，、 COOR，、 S02NHR\ COR，、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 Ci-6烷基、 C2-6 烯基、 C2-6炔基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 烷基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6烯基、被氰基或烯基或环 基团或氨基取代的 C2.6炔基；
各11， 独立地选自 d_4烷基、 C2-4烯基、 C2-4块基、 饱和或不和的€3_6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
根据本发明第一方面的式 I化合物， 其中所述的 X和 Z及其相邻环碳原子一起 形成选自以下的任选取代的五元杂环： 2，4-噻唑烷二酮、 2-硫代 -2，4-噻唑烷二酮（即， 绕丹宁， Rhodanine)、丁二酰亚胺、 2,4-咪唑啉二酮（即，海因、 乙内酰脲、 hydantoin)、 2-硫代海因（即， 2-Thiohydantoin)、 假硫代乙内酰脲（即， Pseudothiohydantoin)、 吡 咯烷酮 (优选的是 2-氧代吡咯烷酮， 即吡咯烷酮 -2)、 S¾唑酮（即， Oxazolones, 优选 的是 5-氧代悉唑酮， 即 ^€、唑酮 -5)。
根据本发明第一方面的式 I化合物， 其为下式 II所示的化合物：
Figure imgf000006_0001
其中,
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 |¾素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH扉 2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R，)2;
R3 选自 H、 C1-6烷基、 C2. (；烯基、 C2-6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 - .6烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -C2.6烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 C3_8杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的 C3-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2> -CH=CH2、 -C≡CH, -OR' , -SR，、 -NR'2、 -NHCOR'、 CONH2、 CONHR'、 COOR，、 S02NHR， , COR' , -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 Ci-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6炔基；
并且， 其中 各 R， 独立地选自 C1-4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 饱和或不和的 C3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 C3-6杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
根据本发明第一方面的式 I化合物， 其为下式 III所示的化合物：
Figure imgf000007_0001
其中，
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 面素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2> OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2、 N02、 CN> CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R')2;
R3 选自 H、 Cw烷基、 C2-6烯基、 C2_6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 -C1-6烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -C2-6烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 C3.8杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的 C3-1()杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、- NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2> -C≡CH、 -OR，、 -SR，、 -NR，2、 -NHCOR，、 CONH2、 CONHR，、 COOR，、 S02NHR，、 COR', -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 d_6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2.6 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6炔基；
并且， 其中
各11， 独立地选自 c1-4烷基、 c2-4烯基、 c2-4炔基、 饱和或不和的 c3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 c3-6杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
根据本发明第一方面的式 I化合物， 其为下式 IV所示的化合物：
Figure imgf000008_0001
其中，
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 l¾素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、鹵素、 -OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -琴，)2;
R3 选自 H、 d.6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 -C1-6烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -c^烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 c3_8杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的 C5_10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -OR，、 -SR，、 -NR，2、 -NHCOR'、 CONH2、 CONHR'、 COOR，、 S02NHR，、 COR'、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2.6炔基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2_6炔基；
并且， 其中
各 R， 独立地选自 Cl-4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 饱和或不和的 C3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 0(-6杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 异构体的制备方法。
在本发明第二方面的制备方法的一个实施方案中， 该方法包括以下步驟：
MeO O OMe
i)使取代的苯胺， 与式 · . 或
Figure imgf000008_0002
所示化合物反应， 获得 N- 取代苯基 -2,5-二1 基吡咯； ii)然后使步驟 i)所得化合物在 Ν,Ν-二曱基曱酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化， 得到 Ν-取代苯基 -3-醛基 -2，5-二甲基吡咯；
iii)再使步驟 ii)所得化合物与式
Figure imgf000009_0001
所示化合物进行缩合反应， 得到式 I化 合物。
本发明第三方面提供了一种药物組合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体，.和任选的药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 异构体在制备治疗与 HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用 途。
本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗与 HIV感染有关的疾病 或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任 一项所述的式 I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
Figure imgf000009_0002
在本发明的式 I化合物中， 所述的一 (！^ 指的是有 m个基团 R2， 这 m个基团 任选连接在苯环的可连接的位置， 例如 基团的邻、 间或对位。
术语"卤素"的例子包括但不局限于氟、 氯、 溴、 和碘。
键"== "表示与 Y连接的一个双键，例如当 Y为 0、 S、 NH、 CH2时，该" ==" 与 Y分别形成 =0、 =S、 =NH、 =CH2; 或者键 "====，，可以表示与两个独立选择的 Y 连接的两个单键， 例如当 Υ为独立地为 Η或 R3时， 该" ，，与 Y分别形成一 H、 或一 R3。
本发明中所采用的术语"烷基"、 "烯基 "和"炔基，，具有本领域公知的一般含义， 其 是具有指定数目碳原子的直链或支链基团， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 烯丙基、 丙烯基、 丙炔基等， 并且所述的"烷基"、 "烯基 "和"炔基" 可以统称为"烃基"或"链烃基"。
术语" C3_6杂环基 "和" C3-8杂环基，，是指具有指定数目的碳原子以及至少一个选 自包括但不限于氧、 氮、 硫、 磷的杂环状的基团， 其实例包括但不局限于吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基。
术语 "C3-1()杂芳基，，是指具有指定数目的碳原子以及至少一个选自包括但不限于 氧、 氮、 硫、 磷的杂环芳香基的基团， 其实例包括但不局限于吡咯基、 吡啶基、 咪唑 基、 四氮唑基、 呋喃基、 吡喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吲哚基、 喹啉 基、 吡啶并吡啶基。
术语" C3.6碳环基团"是指具有指定数目环碳原子的环状基团，其实例包括但不局 限于环丙基、 环戊基、 环己基。 术语"苯基 -C^烷基 -"， 例如作为 R3基团的选项， 表示该 "苯基 -d_6烷基- "通过 该 d_6烷基与母体部分连接。 类似地， 术语"苯基 -C2-6烯基 -", 例如作为 R3基团的选 项， 表示该 "苯基 2-6烯基-"通过该 C2-6烯基与母体部分连接。
本发明所述的 "取代的"表示所述基团上含有一个或多个相同或不同的取代基。取 代基的例子包括但不局限于上述所列。
在本发明中， 所述的 X和 Z及其相邻环碳原子一起形成五元环， 即式 I右侧的 环。该五元杂环的例子包括但不局限于 2,4-噻唑烷二酮、 2-硫代 -2，4-噻唑烷二酮（绕丹 宁， Rhodanine)、 丁二酰亚胺、 2,4-咪唑啉二酮（海因、 乙内酰脲， hydantoin), 2-硫 代海因（2-Thiohydantoiii)、假硫代乙内酰脲 (Pseudothiohydantoin)、吡咯烷酮、 ¾唑 酮 (Oxazolones)等。
例如，当式 I右侧的五元环可以为 2-硫代 -2,4-噻唑烷二酮（即，绕丹宁， Rhodanine) 时， 即如本发明式 II所示。 例如， 当式 I右侧的五元环可以为吡咯烷酮环时， 即如 本发明式 III所示。 例如， 当式 I右侧的五元环可以为1 唑酮环时， 即如本发明式 IV所示。
根据本发明第一方面的化合物， 其优选下列化合物：
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二 曱基吡咯 (U-1);
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(Ν-(ιη-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯) -2，5- 二曱基吡咯 (ii-2);
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二甲基 吡咯 (ii-3);
(Z或 E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二甲基 吡咯 (ii-4);
(Z或 E)-N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -3-(5-(N- (对曱氧基苯基)绕丹宁甲烯) -2，5- 二甲基吡咯 (ii-5);
(Z或 E)-N-(3-曱氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二甲基吡 咯 (ii-6);
(Z或 E)-N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁曱烯) -2，5-二 曱基吡咯 (ii-7);
(Z或 E)-N-(3-氯 -4-氟)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2，5-二曱基吡咯
(ii-8);
(Z或 E) -N-(3-曱氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯) -2，5-二甲 基吡咯 (ii-9);
(Z或 E) -N-(3-羧基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二甲基吡咯 (ii-10);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 -3-(5-(N-(m-三氟曱基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二曱基 吡咯 (ii-11);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯) -2，5-二甲基吡 咯 (ii-12);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二曱基吡咯 (ii-13);
(Z或 E)-N-(3-羧基)苯基 -3-(3-(N-曱基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2,5-二甲基吡咯 (iii-1); (Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-氯）苯基 -3-(3-(N-曱基）吡咯烷酮 -2)曱烯 -2，5-二曱基吡咯 (iii-2);
(Z或 E)-N-(3_羧基 甲氧基)苯基 -3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2，5_二曱基吡 咯 (iii-3)
(Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-羟基)苯基 -3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2，5-二甲基吡咯 (iii-4)
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 -3-(4-甲烯 -2-(3,4，5-三羟基苯基) 、唑 -5-酮） -2，5-二 曱基吡咯 (iv-1);
(Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-甲氧基）苯基 -3-(4-甲烯 -2-(3，4，5-三羟基苯基） 悉唑 -5- 酮） -2,5-二甲基吡咯 (iv-2);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-羟基)苯基 -3-(4-甲烯 -2-(3，4,5-三羟基苯基)€、唑 -5-酮) -2，5- 二甲基吡咯 (iv-3);
(Z或 E)-N-(3-羧苯基 )-3-(N-苯乙基绕丹宁）曱烯 -2，5-二甲基吡咯； 和
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-羧苯基 )-3-(N-苄基绕丹宁）甲烯 -2,5-二曱基吡咯。
本发明笫一方面的化合物还优选以下结构的化合物：
Figure imgf000011_0001
编号 Ri 2 R3
Π-1 COOCH3 CI 对甲氧基苯基
ΙΙ-2 COOCH3 CI 间三氟甲基苯基
ΙΙ-3 COOCH3 CI 对羟基苯基
ΙΙ-4 COOCH3 H 对甲氧基苯基
Π-5 COOCH2CH3 OH 对甲氧基苯基
11-6 COOCH3 H 对羟基苯基
ΙΙ-7 COOCH2CH3 OH 对羟基苯基
ΙΙ-8 CI F 对甲氧基苯基
ΙΙ-9 COOCH3 H 间三氟甲基苯基
Figure imgf000012_0001
本发明式 I化合物的制备方法的一个典型的具体实施方案可以包括以下步驟: 〇Me i)使取代的苯胺， 例如式
Figure imgf000013_0001
. 所示化
合物或者式
Figure imgf000013_0002
所示化合物反应， 获得例如式 A, 所示化合物;
ii)然后使式 A所示化合物在例如 N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化 :
得到式 B , 即
iii)再使式
Figure imgf000013_0003
B所示化合物与例如式 所示化合物进行缩会反应， 得到本发 明式 I化合物。
本发明化合物可通过下列通用合成路线和多种方法制备， 以下反应流程 (a)显示 了一种典型的制备过程， 即以 m-Ri和 p-R2苯胺为起始物质为例：
流程 (a)
Figure imgf000013_0004
在本发明制备方法中， 典型的反应条件例如可以是： （i)微波反应， 以醋酸为溶 剂或无溶剂， 120-160°C, 5-20分钟； （ii)无水， 10°C以下 0.5小时， 室温 1-5小时， 强 碱条件下 100°C, 0.5-1小时。 （iii)缩合反应， 碱性条件： 有机胺、 无机碱、 弱酸强碱盐或 弱酸弱碱盐， 甲醇、 乙醇、 乙酸、 DMF或 DMF与水的混合溶剂， 室温至 160°C, 1-48 小时。
反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的， 或者是可 以通过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案中所用的中 间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变 的。 或者， 本领域技术人员也可以根据本发明的教导制备流程 (a)未能涵盖的其它式 I 化合物。
本发明式 I 化合物可以立体异构体形式存在。 本发明包括所有可能的立体异构 体， 即顺或反单一立体异构体、 或二者任何所需比例的的混合物。 本发明考虑了所有 这种异构体 (例如对映异构体和非对映异构体)的纯化形式和混合形式， 包^括外消旋混 合物。 烯醇形式也包括在本发明范围内。
本发明式 I化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。 式 I 化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成 的常规益。 合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、 氢溴酸、硫酸、 磷酸、硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马酸、 曱苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘甲酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 药 用盐包括其无机或有机酸盐， 其中包括但不限于:氢碘酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸氢盐、 丁酸盐、 草酸盐、 三甲基乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 苦味酸盐、 天冬氨酸盐、 葡糖 酸盐、 乙磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 双羟萘酸盐、 丙酮酸盐、 乙醇酸盐、 三氟乙酸盐、 对氨基水杨酸盐、朴酸盐和抗坏血酸盐等。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。 本文中涉及到本发明化合物时， 包括式 I化合 物及其可药用盐或溶剂化物。 本发明化合物的游离碱形式与它们各自的盐形式在某 些物理性质 (如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同， 但对于本发明目的， 各酸式盐与 它们各自的游离碱形式相当。（参见例如 S. M. Berge, et al.， "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977) , 其通过引用并入本文。
本文所用的术语 "组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或 间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语 "药物可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接 触而不出现过度的毒性、 刺激、 过敏反应等， 且与合理的效果 /风险比相称的盐。 药 物可接受的盐是本领域公知的。 例如， S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游 离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备 或者单独制备。 代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 海藻酸盐、 柠檬 酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸 盐、 二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢 溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸盐， isothionate)、 乳酸盐、 马来酸 盐、 曱磺酸盐、 烟酸盐、 2-萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸 盐、 谷氨酸盐、 碳酸氢盐、 对曱苯磺酸盐和 "—烷酸盐。 同样， 碱性含氮基团可用以 下物质季铵化： 低级烷基卤化物如曱基、 基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化 物； 硫酸二烷基酯如硫酸二曱酯、 二乙酯、 二丁酯和二戊酯； 长链！ ¾化物如癸基、 十 二烷基、 十四烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和碘化物； 芳基烷基! ¾化物如苄基溴 和苯乙基溴及其他。 因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药物可接受 的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、 氢溴酸、 υ酸和磷酸， 以及有机酸如草酸、 马来酸、 琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物 的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药物可接受的金属阳离子的氢氧化 物、 碳酸盐和碳酸氢盐， 或者氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺。
药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、 镁和铝盐等， 以及无毒的季铵和胺阳离子， 包括铵、 四曱基铵、 四乙基铵、 曱基铵、 二曱基铵、 三甲基铵、 三乙基铵、 二乙基铵和乙基铵等。 可用于形成碱加成盐的其他 代表性有机胺包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嚓等。
本发明式 I化合或其可药用盐还可以形成溶剂化物， 例如水合物、 醇合物等。 上 述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制 备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。 一般来说， 对于本发明的目的， 与 药物可接受的溶剂如水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、 喷雾剂、 软膏剂和吸入剂。 在无 菌条件下将活性化合物与药物可接受的载体和任何所需的防腐剂、緩沖剂或推进剂混 合。 眼用制剂、 眼软膏剂、 散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
可改变本发明药物組合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物 量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具 体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病 史来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求 的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应 用， 或者以药物可接受的盐、 酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。 或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物組合物 给药。 词语 "治疗有效量"的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果 /风险 比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和組合物的总日用量须由 主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效 剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所 釆用的具体化合物的活性； 所采用的具体組合物； 患者的年龄、体重、一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物組合使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。例 如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
本发明的试验结果表明： 化合物 Π-1抑制 6-HB结合的 ICS。值为 2.89 μΜ, 在细 胞试验 (ΜΤ-2淋巴细胞）中对野生型 HIV的抑制活性 EC5o值为 0.36 μΜ,选择指数为 SI>341。这些数据明显优于相同试验中所用的阳性对照化合物 NB-64(ICS0 58.74 μΜ, EC502.39 μΜ, SI 140)。 部分相关化合物的活性数据见表 1。
本发明结果表明以 II-1为代表的 N-取代苯基 -2,5-二曱基 -3-甲烯杂环芳烃吡咯类 类化合物 （式 I)为作用于 HIV-1 gp41靶点、 具有新骨架结构的 HIV活性化合物。 它 们有望发展成为一类具有特定靶标的新型抗 HIV药物： 非肽类小分子融合抑制剂。
在此基础上，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗与 HIV感染有关的疾病 或病症的方法，该方法包括给此有需要的受试者施用治疗有效量的本发明笫一方面任 一项所述的式 I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。 术语"受试者 "是指 患有与 HIV感染有关的疾病或病症的动物， 优选例如脊推动物， 更优选例如哺乳动 物， 再更优选特别是例如人。 术语"治疗有效量"是指一种剂量， 其施用于该受试者后 可产生期望的生理应答， 特别是产生针对与 HIV感染有关生理应答。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合 物的药物組合物。 所述药物組合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物組合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 (如通过散剂、 软膏剂或滴剂）、 口颊给予人类和其他哺乳动物， 或者作为口腔喷雾剂 或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语 "胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面， 本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物組合物。 本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释 剂、 载体、 辅料或媒介物 (本文将它们统称为稀释剂）一起配制成組合物， 以供胃肠外 注射、 鼻内传递、 以固体或液体形式口服给药、 直肠或局部给药等等。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散 剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。 合适的含水 或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二 醇、 甘油等）、 植物油（如橄榄油）、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些組合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。 通过各种抗细 菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生 物的作用。 还期望包括等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例如单硬脂酸铝和明胶， 可达到可注射药物形式的延长吸收。 混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山 梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶 或者这些物质的混合物等。
在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。 这可 通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样， 药物的吸收速度 取决于其溶解速度， 而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药 物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯
(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶嚢基质来制备。 可根据药物与聚合物之 比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物 的实例包括聚原酸酯类 (poly(orthoeste ))和聚酐类 (poly(anhydrides))。可注射贮库制 剂也可通过将药物包埋于能与身体組织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体組合物形式的灭菌剂 来灭菌， 所述固体組合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂 型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如拧檬酸钠或磷酸二 钙和 /或以下物质混合:— a)填充剂或增量剂如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇 和硅酸； b)粘合剂如羧曱基纤维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉 伯树胶； c)保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂 如鯨蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、 硬 脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基 ¾酸钠和它们的混合物。 在胶囊剂、 片 剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也可包含緩冲剂。
相似类型的固体組合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软 胶嚢和硬胶囊中的填充物。
片剂、 糖衣丸剂（dragees)、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如 肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。 这些固体剂型可任选含有遮光 分。 可以使用的包埋組合物的实例包括高分子物质和蜡类。 如果适合， 活性化合物也 可与一种或多种上述赋形剂配成微嚢形式。
供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其他溶 剂， 增溶剂和乳化剂例如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯曱酸苄酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二曱基甲酰胺、 油类 (特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油）、 甘油、 四氢糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol)、 聚乙二醇 和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包 含辅料， 例如湿润剂、 乳化和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的組合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非 刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固 体， 但在体温下则为液体， 因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其 他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能 够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂盾体形式的本发明 組合物除含有本发明化合物外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、赋形剂等。 优选的脂类是 天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱 (卵磷脂）， 它们可单独或者一起使用。 形成脂质体的 方法是本领域公知的。 参见例如 Prescott, Ed" Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33。
本文所用的术语"药物可接受的前药"代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学 判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏 反应等，'与合理的效果 /风险比相称且对其预定用途有效， 在可能的情况下还代表本 发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转 化成上式的母体化合物。 充分讨论提供于 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series以及 Edward B. Roche, ed.， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), 其通过引用并入本文。
本发明式 I化合物， 当然还包括由它们形成的药物组合物， 在抗 HIV方面是有 用的。 具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些中 间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制 本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体的描述。 虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然 在此作尽可能详细描述。 本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明 所用材料和操作方法是本领域公知的。
一、 参照流程 (a), 合成 N-取代苯基 -2，5-二甲基吡咯类化合物 (A类中间体化合 物）的一般方法：
将 2,5-己二酮 (0.13 mL)加到含有取代苯胺 (1 mmol)的水醋酸 (3 mL)溶液中， 在 微波中、 150°C下反应 10分钟。反应产物经用制备色谱分离（石油醚 /乙酸乙酯 /乙酸)， 得所需化合物 A。 以下中间体制备例分别用 2,5-己二酮与相应的取代苯胺合成 N-取 代苯基 -2,5-二曱基吡咯类化合物。 中间体制备例 Al: N-(3-甲氯基羰基 -4-氯)苯基 -2,5-二甲吡咯 (Al) 所用取代苯胺为：（3-甲氧基羰基 -4-氯)苯胺。收率 95% , mp 70-71°C; MS m/z(%): 264 (M+l, 100)， 266(M+3, 30)。
中间体制备例 A2: N-(3-羧基 -4-氯苯基 -2,5-二甲吡咯
所用取代苯胺为：（3-羧基 -4-氯)苯胺。收率 93%， mp 140-142°C; MS m/z(%) 250
(M+1,100), 252 (M+3，30)。
中间体制备例 A3： N-(3-甲氧基羰基)苯基 -2,5-二甲吡咯 (A3)
所用取代苯胺为： （3-曱氧基羰基)苯胺。 收率 91%; 棕色油状物， MS m/z(%) 230 (M+l,灣。
中间体制备例 A4: Ν-ί3-羧基)苯基 -2,5-二甲吡咯 (A4)
所用取代苯胺为：（3-羧基)苯胺。收率 90%, 白色固体， mp 145-148°C; MS m/z(%) 216 (M+l, 100)。
中间体制备例 A5: N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -2,5-二甲吡咯
所用取代苯胺为：（3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯胺。收率 91%, mp 82-84°C; MS m/z(%)
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中间体制备例 A6: N-(3-羧基 -4-羟基)苯基 -2,5-二甲吡咯 (A6)
所用取代苯胺为： （3-羧基 -4-羟基)苯胺。 收率 92% , 白色固体， mp l69-171°C;
MS m/z(%) 232 (M+l, 100)。
中间体制备例 A7： N-(3-氯 -4-氟)苯基 -2,5-二甲基吡咯 (A7)
所用取代苯胺为： （3-氯 -4-氟)苯胺。 收率 93%; mp 42-43°C; MS m/z(%) 224
(M+l, 100), 226(M+3, 40)。
中间体制备例 A8: 四氮唑基)苯基) -2，5-二甲基吡咯 (A8)
所用取代苯胺为： （3-(5-1Η-四氮唑基)苯胺。 收率 90% , mp 147-148°C; MS m/z(%) 239 (M+l, 100)。 二、 参照流程 (a), 合成 N-取代苯基 -3-醛基 -2,5-二甲基吡咯类化合物 (B类中间 体化合物）的一般方法：
在水浴下将 POCl3 (约 2.5 mL)緩慢滴加至 N，N-二曱基甲酰胺 (DMF, 10 mL)中。 控制温度在 10°C以下，搅拌 0.5小时，再滴加原料中间体化合物 A (10 mmol) 的 DMF (20 mL)溶液， 室温搅拌 1-5 小时。 在减条件和 100°C下， 回流 0.5-1 h。 反应冷至室 温后， 将其倒入冰水中， 析出固体， 过滤， 得相应醛基化产物 B。 以下中间体制备例 分别用相应起始物质 A合成 N-取代苯基 -3-醛基 -2,5-二甲基吡咯类化合物。
中间体制备例 9: 3-醛 -N-( -甲氧基羰基 -4-氯)苯基 -2,5-二甲吡咯 ΓΒ1)
从 A1制备得 B1 , 收率 88% , mp 99-101°C; MS m/z (%) 292 (M+l, 100), 294 (M+3，41)。
中间体制备例 10: 3-醛 羧基 -4-氯)苯基 -2.5-二曱吡咯 由 A2制备 B2 , 收率 90% , mp 113-115°C; MS m/z (%) 278 (M+l, 100) , 280 (M+3, 30)。
中间体制备例 11： 3-醛 -Ν-Γ3-甲氣基薮基)苯基 -2,5-二甲吡咯 ίΒ3)
由 A3制备 Β3 , 收率 87% , mp 78-80°C; MS m/z (%) 258 (M+l, 100)。
中间体制备例 12: 3-醛 -N-(3-羧基)苯基 -2,5-二甲吡咯 (B4)
由 A4制备 B4 , 收率 93%， mp 89-91°C; MS m/z (%) 244 (M+l, 100)。
中间体制备例 13: 3-醛 -N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -2,5-二甲吡咯 (B5)
由 A5制备 B5, 收率 89% , mp 88-89°C; MS m/z (%) 288 (M+l, 100)o
中间体制备例 14: 3-醛 -Ν-ί3-羧基 -4-羟基)苯基 -2,5-二甲吡咯
由 Α6制备 Β6， 收率 87% , mp 113-115°C; MS m/z (%) 260 (M+l, 100) 0
中间体制备例 15: 3-醛 -N-(3-氯 -4-氟)苯基 -2,5-二甲基吡咯 (Έ7)
由 A7制备 B7,收率 89%， mp 91-92°C; MS m/z (%) 252 (M+l, 100), 254 (M+3, 42)。 中间体制备例 16: 3-醛 -N-(3-f5-lH-四氮唑基)苯基 -2.5-二曱基吡咯 (B8)
由 A8制备 B8, 棕色油状物； 收率 83% , MS m/z (%) 267 (M+l，100)。 三、 N-取代苯基 -3-芳杂环甲烯 -2,5-二甲基吡咯类化合物 (II)的一般合成方法： 使中间体 B (0.5mmol)、 未取代的或 N-位取代的绕丹宁（0.5 mmol)和乙酸铵 (1 mmol)在甲苯 (10 mL)中搅拌 3-12小时， 控制反应温度在 50-160Ό之间。 使反应液冷 至室温， 用水洗涤。 将洗涤物除去溶剂后， 再用色谱柱分离（石油醚 /乙酸乙酯 /乙酸)， 得相应产物 II。制备绕丹宁衍生物的方法可以参考 Powers, J. P. et al, J. Med. Chem. 2006， 49, 1034-1046中所述的方法， 该文献通过引用并入本文。 以下实施例分别用相应起始物 质 B和 N-取代绕丹宁合成 N-取代苯基 -3-芳杂环曱烯 -2,5-二甲基吡略类化合物 (11)。
实施例 1 : 或 Ε)-Ν-ί4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁 甲烯) -2,5-二甲基吡咯 (ΊΙ-1)
使用中体体 B1和 N- (对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。 收率 63% , 黄色固体， mp 182-184。C。
1H NMR (CDCI3) δ ppm 7.77 (1Η， s， =CH), 7.73 (1H， d, J = 2.4 Hz, ArH-2), 7.64 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.30 (1H， dd, J = 2.4和 8.4 Hz, ArH-6), 7.22 (2H， d, J = 8.8 Hz, Ar'H), 7.05 (2H， d, J = 8.8 Hz, Ar'H), 6.28 (1H， s， Py-H), 3.97 (3H, s, OCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 2.20 (3H， s, Py-CH3), 2.07 (3H, s, Py-CH3); MS m/z (%) 513 (M+l, 100), 515 (M+3, 29).
实施例 2: (Z或 EVN-f4-氯 -3-甲氣基羰基)苯基 -3- 5-fN-im-三氟甲基苯基)绕丹 中曱烯 )-2,5-二甲基吡咯 (II-2)
使用中体体 B1和 N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁进行制备。收率 42%, 黄色固体， mp 168-170。
(C; 1H NMR (CDCI3) (ppm 7.79 (1H, s， =CH), 7.76 - 7.61 (6H, m, ArH), 7.53 (1H, d, i o09I-8SI dra ί%69 ^。 ^ ?F^ f ^Cf ^_d)-W SB
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91?0000/0Ϊ0ΖΝ3/Χ3<1 .8£l80/0l0r OAV MS m/z (%) 495 (M+l, 100)
1H NMR (CDC13) δ ppm 7.79 (1H， s, =CH)， 7.72 (1H， d, J = 2.8 Hz , ArH), 7.30 (1H， dd, J = 2.8和 8.8 Hz, ArH), 7.15 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.11 (1H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.95 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.27 (1H， s, PyH), 4.44(2H, q， J - 7.2 Hz, OCH2)， 2.19 (3H, s， Py-CH3), 2.06 (3H, s， Py-CH3), 1.43 (3H， t， J = 7.2 Hz, OCH2CH3).
实施例 8: (Z或 Ε)-Ν-ί3-氯 -4-氟)苯基 -3-i5-fN-f对甲氣基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5- 二曱基吡咯 (II-8)
使用中体体 B7和 N- (对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率 76%; mp 180-181°C; MS m/z (%) 473(M+1, 100)。
!H NMR (CDCI3) δ ppm 7.77 (1H, s， =CH)， 7.33(1H, d, J = 8.4 Hz , ArH),
7.30(1H, d, J = 8.4 Hz， ArH), 7.26 (1H， s, ArH), 7.22 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.06 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.26 (1H， s, PyH), 3.87 (3H， s， OCH3), 2.19 (3H, s, Py-CH3), 2.06 (3H， s， Py-CH3).
实施例 9: ίΖ或 E)-N-f3-甲氧基羰基)苯基 -3-f5-nNT-im-三氟甲基苯基)绕丹宁曱 烯) -2,5-二甲基吡咯 σΐ-9)
使用中体体 Β3 和 N-(m-三氟甲基苯基）绕丹宁进行制备。 收率 82% ; mp 158-160°C; MS m/z (%) 517 (M+l， 100)。
1H NMR (CDCI3) δ ppm 8.19 (1H， d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.91 (1H， t, J = 7.6 Hz, ArH), 7.82 (1H， s, =CH), 7.75 - 7.62 (4H， m, ArH), 7.54 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.44 (2H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.29 (1H， s, PyH), 3.95 (3H， s， COOCH3), 2.20 (3H, s， Py-CH3), 2.06 (3H, s， Py-CH3).
实施例 10: 或 E)-N-G-羧基)苯基 -3-f5-iN-i对甲氧基苯基)绕丹中曱烯) -2,5- 二甲基吡咯 fII-10)
使用中体体 B4和 N- (对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率 80%; mp 148-150°C; MS m/z (%) 465(M+1, 100)。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H， d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.79 (1H， s, =CH), 7.71 (1H， s, ArH), 7.67(1H, t, J = 7.6 Hz, ArH), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.27 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.08 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.32 (1H， s， PyH), 3.83 (3H, s， -OCH3), 2.17 (3H， s， Py-CH3), 2.03 (3H, s， Py-CH3).
实施例 11: fZ或 E)-N-f4-氯 -3-羧基)苯基 -3-f5-iN- n-三氟甲基笨基)绕丹宁甲 嫌) -2,5-二甲基吡咯 σι-ι 1)
使用中体体 Β2 和 N-(m-三氟曱基苯基）绕丹宁进行制备。 收率 84% , mp 228-230°C; MS m/z (%) 537 (M+l, 100), 539 (M+3， 43)。
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.92 (1H, s， =CH), 7.89 (1H， d, J = 7.2 Hz, ArH), 7.80 (1H， d, J = 7.2 Hz, ArH), 7.77 (1H， t, J = 7.2 Hz, ArH), 7.72 (1H， s， ArH), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.30 (1H, s, ArH), 7.20 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.32 (1H, s, PyH), 2.19 (3H， s, Py-CH3), 2.04 (3H， s， Py-CH3).
实施例 12 : (Z或 E)-N-f3-羧基 -4-氯)苯基 3-f5- N-(~对曱氧基苯基)绕丹宁甲 烯) -2.5-二甲基吡咯 αΐ-12)
使用中体体 Β2和 Ν- (对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率 87% ; mp 246-248°C; MS m/z (%) 499 (M+l, 100), 451 (M+3, 31)。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.70 (1H， s， =CH)， 7.50 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.30 (1H， s, ArH), 7.29 (2H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.08 (2H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.32 (1H， s， PyH), 3.82 (3H, s, -OCH3), 2.18 (3H， s， Py-CH3), 2.04 (3H, s， Py-CH3).
实施例 13: 或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 -3-(5-(N-in-羟基苯基)绕丹中甲烯) -2,5- 二甲基吡咯 (ΊΙ-13)
使用中体体 B2和 N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。收率 74% ; mp 300°C (分解)； MS m/z (%) 485 (M+l, 100), 487 (M+3, 30)。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.70 (1H， s, =CH)， 7.52 (1H， d， J = 8.4 Hz, ArH), 7.35 (1H, s, ArH), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.12 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.87 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.31 (1H， s, PyH), 3.82 (3H, s, -OCH3), 2.15 (3H， s, Py-CH3), 2.03 (3H， s， Py-CH3).
实施例 14: 或 EVN-i4-羟基 -3-羧基)苯基 -3-(~5-(N-f对甲氧基苯基)绕丹宁甲 烯) -2.5-二曱基吡咯 fII-14)
使用中体体 Β6和 Ν- (对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率 87% , mp 228-230 (C;
MS m/z (%) 481 (M+l, 100)。
1H NMR (DMSO-d6) ( ppm 7.70 (1H， s， =CH), 7.53 (1H， d, J = 2.8 Hz, ArH), 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.16 (1H， dd, J = 2.8和 8.4 Hz, ArH), 7.08 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.83 (1H， d， J = 8.4 Hz, ArH), 6.27 (1H， s， PyH), 3.82 (3H, s， OCH3)， 2.15 (3H, s， Py-CH3), 2.00 (3H， s, Py-CH3).
实施例 15 : (Z 或 Ε)-Ν-ί4-羟基 -3-羧基)苯基 -3-(5-(N-fn-羟基苯基)绕丹中曱 烯) -2,5-二甲基吡咯 (11-15)
使用中体体 B6和 N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。 收率 78% ; mp 238-240°C; MS m/z (%) 467 (M+l, 100)。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.69 (1H， s， =CH), 7.49 (1H, d, J = 3.6 Hz, ArH),
7.14 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.12 (1H， dd, J = 3.6和 8.8 Hz, ArH), 6.87 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.26 (1H， s, PyH), 3.82 (3H, s， OCH3)， 2.15 (3H, s, Py-CH3), 2.03 (3H, s， Py-CH3).
实施例 16 : (Z 或 E)-N-(~3-四氮唑基）苯基 -3-(5-绕丹中曱烯 2.5-二曱基吡咯 (11-16)
使用中体体 B8和绕丹宁进行制备。收率 52% ; mp 170-171°C; MS m/z (%) 382 (M+l, 100)。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm 13.48 (1H， br, 四唑 -H)， 9.42 (1H， s， NH)， 8.21 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 7.96 (1H, s， ArH-2), 7.83 (1H， t, J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.68 (1H， d， J = 8.0 Hz, ArH-6), 7.56 (1H， s, =CH), 6.25 (1H， s， Py-H), 2.18和 2.04 (each 3H， s, Py-CH3).
实施例 17: 或 E)-N-(3-羧基)苯基 -3-ί3-ίΝ-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2,5-二甲基 吡咯 flH-l)
使 3-[N-(2，5-二甲基)吡咯】苯曱酸甲酯 100 mg、N-曱基吡咯烷酮 0.5 mL NaH 50 mg和 DMF lO mL混合， 在室温下将反应搅拌 24小时。 检测原料消失后， 加入少量 水块以分解未反应的氢化钠。 将反应用乙酸乙酯萃取， 再用无水硫酸钠干燥。 将溶剂 蒸发干燥， 再通过柱层析分离（洗脱液： 石油醚 /乙酸乙酯）， 得到纯化的标题化合物。
收率 80%; mp 288。C (分解）； MS m/z (%) 325 (M+l, 100) 0
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.28 (1H， br, COOH), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.73 (1H, =CH), 7.69 (1H， t， J = 8.0 Hz, ArH), 7.59 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.01 (1H， s， ArH), 6.21 (1H, s, PyH), 3.43 (2H， t， J = 4.2 Hz, CH2)， 2.91 (2H， t, J = 4.2 Hz, CH2), 2.85 (3H, s, N-CH3), 2.05 (3H, s, Py-CH3), 1.99 (3H, s， Py-CH3).
实施例 18: (Z或 E N-G-羧基)苯基 -3-(3-(N-(p-甲氧基苯)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2,5- 二甲基吡咯 (III-2)
参照 III-1的制备，使 3-[N-(2，5-二甲基)吡咯】苯甲酸甲酯 80 mg与 N-(p-曱氧基) 苯吡咯烷酮 60 mg反应， 得标题化合物。
收率 30%; MS m/z (%): 417 (M+l, 100)
实施例 19: (Z或 EVN-i4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(4-(2-(D-甲氧基苯) ¾唑-5- 酮）甲烯 -2,5-二甲基吡咯 fIV-1)
使 N-(4-氯 -3-曱氧基羰基)苯基 -2,5-二甲吡咯 -3-醛 50mg、 N-对甲氧苯酰甘氨酸 40 mg和无水醋酸钠 16 mg在乙酸酐中， 80。C反应 6小时。 反应液倒入水水中， 乙 酸乙酯萃取， 除去有机溶剂后用色谱柱纯化 (石油醚 /乙酸乙酯）， 得标题化合物 IV-1。
MS m/z%: 431(M+1 , 100)。
1H NMR (CDC13) δ ppm 8.16 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (2H， d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.91 (1H， s, ArH), 7.62 (1H， t, J = 8.0 Hz, ArH), 7.42 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.29 (1H， s, =CH), 7.20 (1H， s， 吡咯 -H)， 7.01 (2H， d， J = 8.4 Hz, ArH), 3.96 (3H, s， OCH3), 3,90 (3H， s, OCH3), 2.19 (3H, s， Py-CH3), 2.07 (3H， s, Py-CH3).
实施例 20: (Z或 EVN-G-羧基)苯基 -3-f4-i2-(p-甲氧基 、唑 -5-酮、甲烯 -2,5- 二甲基吡咯 (IV-2)
制备方法参照 IV-1。 用 N-(3-羧基)苯基 -2，5-二曱吡咯 -3-醛代替 N-(4-氯 -3-曱氧 基羰基)苯基 -2,5-二甲吡咯 -3-醛， 得标题化合物。
MS m/z% : 465(M+1 , 100), 467(M+3, 30)。 Ή NMR (CDC ) ( ppm 8.10 (2H， d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.73 (1H, s， =CH)， 7.72 (1H, s, ArH), 7.64 (1H， t, J = 8.0 Hz, ArH), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.20 (1H， s,吡咯 -H)， 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.97 (3H, s， OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 2.20 (3H, s, Py-CH3), 2.08 (3H， s， Py-CH3)。
实施例 21 : 或 EVN-G-四氮唑基)苯基 -3-ί5-咪唑 -2.4-二酮）曱烯 -2,5-二甲基吡 咯 (1-1)
制备方法参照系列化合物 II。 Ν-(3-四氮唑基)苯基 -2,5-二甲基吡咯 -3-醛与咪唑 -2，4-二酮在 3 mL哌啶中， 在 120°C下反应 9小时， 得标题化合物。
收率 34 %； MS m/z (%): 349(M+1, 100)。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.01 (1H， br， 四唑 -H)， 10.98 & 9.96 (2H， s, NH)，
8.16 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4) , 7.90 (1H， s， ArH-2)， 7.80 (1H， t， J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.56 (1H， d， J = 8.0 Hz, ArH-6)， 6.71 (1H， s， CH=)， 6.41 (1H， s， 吡咯 -H)， 2.31 & 2.01 (6H， s, Py-CH3)。
实施例 22: fZ或 E)-N-f 4-四氮唑基)苯基 -3- -咪唑 -2,4-二酮）甲烯 -2,5-二曱基吡 咯 (1-2、
制备方法参照 1-1。 用 N-(4-四氮唑基)苯基 -2,5-二曱基吡咯 -3-醛与咪唑 -2,4-二 酮在哌啶中， 在 120°C下反应 9小时， 得标题化合物。
收率 30%; MS m/z (%): 349 (M+l, 100)。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm 10.73 & 9.54 (2H， s, NH), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH-3 & 5) , 7.62 (2H， d, J = 8.0 Hz, ArH-2 & 6)， 6.64 (1H， s， CH=)， 6.35 (1H， s，吡咯 -H)， 2.31 & 2.01 (6H， s， Py-CH3)。
实施例 23: N-芳基 -3-(N-苯乙基)绕丹宁）曱烯 -2,5-二曱基吡咯类化合物的合成： 合成： N-(3-羧苯基 )-3-(N-苯乙基绕丹宁）甲烯 -2,5-二曱基吡咯。
将苯乙胺 (8 mmol, lmL)的乙醚溶液用冰浴冷却 ,·滴加二硫化碳 (8.3 mmol, 0.5 mL) 的乙醚溶液， 搅 0.5 h, 将生成的白色固体产物过滤， 溶于乙醇中， 再加入溴乙酸 (0.9 g， 6.5 mmol), 回流 3.5 h， 冷却至室温后倒入水水中， 大量白色固体析出， 过滤得 N-苯乙 基绕丹宁， 产率 74%。 将 N-苯乙基绕丹宁和 N-(3- 苯基) -2,5-二甲基吡略 -3-甲醛等摩 尔量溶于甲苯和曱醇 (v/v 2: 1)中， 在乙酸铵存在下， 100。C反应 2-5h。 乙酸乙酯萃取， 水 和饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后浓缩， 粗产物用硅胶柱分离 (展开剂： 乙酸乙酯 /石油 醚)得所需产物， 黄色固体， 收率 23%。 NMR(400 Hz, CDCy: 6ppm: 8.26(d, 1H，
J=8.0Hz, 4，-H), 7.97(s, 1H， 2，-H), 7.74(s, 1H， =CH-), 7.68(t, 1H, J=8.0Hz, 5'-H), 7.49(d, 1H, J=8.0Hz, 6'-H), 7.35〜7.23(m, 5H， ArH), 6.24(s, 1H, 4-H), 4.34(t， 2H, J=8.0Hz, NCH2CH2), 3.02(t, J=8.0Hz, NCH2CH2), 2.20(s, 3H, 2-CH3)， 2.07(s, 3H, 5-CH3); ESI-MS ： m/z(%)461(M-l, 100).
实施例 24: N-芳基 -3-(N-苄基绕丹宁）曱烯 -2,5-二甲基吡咯类化合物的合成： 合成： N-W-氯 -3-羧苯基 )-3-(N-苄基绕丹宁)甲烯 -2,5-二甲基吡咯。
将绕丹宁 (1.33 g, 10 mmol) 三乙胺 (2 mL)、 碘化钾 (160 mg)和溴苄在 THF中回流 7 小时， 反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 减压除去溶剂后， 粗产物用硅胶柱分离（乙 酸乙酯 /石油醚)得 N-苄基绕丹宁，收率 64%。再将其与等摩尔量的 N-(4-氯 -3-羧苯基 )-2，5- 二甲基吡咯 -3-甲醛溶于曱苯和曱醇 (v/v 2: 1)中， 在乙酸铵存在下， 100°C反应 5小时， 反 应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 干燥、 浓缩后用硅胶柱分离 [乙酸乙酯 /石油醚]得产物， 红色固体， 收率 20o/o。 1H NMR(400 Hz, DMSO-dg): δρριη: 7.74(m， 3H， 2，，5，-H， =CH-),
7.58(dd, 1H， J=2.4 & 8.4Hz， 6，-H), 7.51~7.32(m, 5H， ArH), 6.25(s， 1H， 4-H), 4.70(s, 2H， PhCH2 -), 2.18(s, 3H, 2-CH3), 2.01(s， 3H， 5-CH3); MS (ESI): m/z 480.9(M-1, 30%), 436.8(M -44, 100%). 实验例 1 : 抗 HIV活性试验 (细胞模型）
用 EC s。表示活性，详细测定方法可参考文献 Jiang, S" et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48， 4349-4359 , 其通过引用并入本文。
在 96孔细胞培养板中， 将 50 不同浓度的化合物溶液与等体积的 HIV-lmB, 病毒株 (100 TCID5Q)混合， 于 37。C温育 30分钟， 然后加入 100 μ∑ ΜΤ-2细胞 (lxlO5 /mL,含 10 %血清的 RPIM 1640培养液)， 混合均匀， 37Ό温育过夜。 笫 2天吸去 150 上清液，补入等体积新鲜培养液， 37。C继续温育 3天，于第四天记录细胞病变 (CPE) 效应。 然后吸取 100 μL的培养上清夜， 用 5 %的 Triton X-100裂解病毒颗粒， 采用 ELISA方法检测其中 p24抗原。 简言之， 用 HIVIG (2 g/mL)包被酶标板， 再用 1% 的无脂牛奶封闭， 先后加入病毒裂解液， 37。C温育 60分钟。 在充分洗板之后， 先后 加入抗 p24单抗 -183-12H-5C , 生物素标记的羊抗鼠抗体及卵白素标记的辣根过氧化 物酶。 然后用 TMB显色， 在 450 nm处检测光密度。 用 CalcuSyn软件计算化合物的 半数病毒抑制浓度 (EC5fl)。 试验结果见表 1。 实猃例 2: 化合物的细胞毒性试猃
用 CC50表示， 详细测定方法可参考文献 Jiang, S" et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48， 4349-4359 , 其通过引用并入本文。
在 96孔细胞培养板中，将 50 不同浓度的化合物溶液与等体积的 PBS混合， 于 37。C温育 30分钟， 然后加入 100 ΜΤ-2细胞 (lxl0S /mL , 含 10 %血清的 RPIM 1640培养液）， 混合均勾， 37。C温育过夜。 第 2天吸去 150 上清液， 补入等体积新 鲜培养液， 37°C继续温育 3天后， 于第四天加入 50 新鲜配制的含 PMS的 XTT 溶液 (1 mg/mL) , 4H后检测 450 rnn处的光密度。 用 CalcuSyn软件计算化合物的半 数细胞毒性浓度 (CCS())。 结果见表 1。 实验例 3: 抑制 SP41六元螺旋束 (6-HB)形成实验 P T/CN2010/000046 抑制活性用 IC5o表示， 详细测定方法可参考文献 Jiang, S.， et al. J. Virol. Methods, 1999, 80, 85-96, 其通过引用并入本文。 结果见表 1。
已有的结果表明： 本发明式 I化合物是一类具有新型骨架结构、 作用于 HIV-1 gp41的非肽类小分子抑制剂。 它们可有效抑制 HIV-1 gp41六元螺旋束体 (6-HB)的形 成， 从^抑制 HIV的复制。 该类化合物还对临床分离的多类型的 HIV病毒林均有抑 制活性，具有广泛的抗病毒谱。本发明涉及的化合物将有望发展成为一类新型抗 HIV 药物： 以 gp41为靶点的非肽类小分子 HIV-1融合抑制剂。
表 1. 抑制 HIV复制和靶分子 gp41-6聚体形成的活性数据
Figure imgf000027_0001
表中， SI表示： 选择指数， 即 CC50 /ECS0
上表所示本发明化合物的活性数据是令人满意的。 此外， 本发明人还发现， 本 发明说明书中提及的其它具体的式 I化合物（例如式 ii-1至式 ii-13化合物、式 iii-1至 式 iii-4化合物、式 iv-1至式 iv-3化合物、式 Π-1至式 11-18化合物、式 III-1至式 III-4 化合物、 式 IV-1至式 IV-4化合物、 式 1-1至式 1-2化合物等亦表现出与上表所示本 发明化合物类似或基本上类似的结果。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I化合物
Figure imgf000028_0001
表示 1至 3的整数；
选自 H、 卤素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、 CONH2> OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、 SH> OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R，)2;
选自 S、 CH2、 NH、 N、 或 O;
选自 NR3或 O;
表示与 Y连接的一个双键， 或者表示与两个独立选择的 Y连接的两个单键； 独立地选自 =0、 =S、 =NH> =CH2、 一H、 或一 R3;
， 其中
各 R3 独立地选自 H、 C1-6烷基、 C2.6烯基、 2-6块基、 未取代的或者被 一个或多个取代基取代的苯基、 苯基 -d_6烷基- (其中的苯基任选被 一个或多个取代基取代)、苯基 -C2-6烯基- (其中的苯基任选被一个或 多个取代基取代)、 未取代的或者被一个或多个取代基取代的 C3-8 杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代的 C3-ie杂芳基， 其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -OR' , -SR，、 -NR'2> -NHCOR，、 CONH2、 CONHR，、 COOR，、 S02NHR，、 COR，、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6 烯基、 炔基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 c1-6烷基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 c2-6烯基、被氰基或烯基或环 基团或氨基取代的 c2_6炔基；
各 R， 独立地选自 d.4烷基、 C2_4烯基、 C2_4炔基、 炮和或不和的 C3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且舍有选自氮和氧的环杂原子的 C3-6杂 环基团， ' 或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。 '
2、根据权利要求 1的化合物， 其中所述的 X和 Z及其相邻环碳原子一起形成选 自以下的任选取代的五元杂环： 2,4-噻唑烷二酮、 2-硫代 -2,4-噻唑烷二酮、 丁二酰亚 胺、 2,4-咪唑啉二酮、 2-硫代海因、 假硫代乙内酰脲、 吡咯烷酮、 、唑酮。
3、 根据权利要求 1或 2的化合物， 其为下式 II所示的化合物：
Figure imgf000029_0001
其中，
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 卤素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2 N02、 CN、 CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R')2;
R3 选自 H、 C1-6烷基、 C2.6烯基、 C2-6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 - .6烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -C2.6烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 C3-8杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的 C3-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2、 -C≡CH> -OR，、 -SR，、 -NR，2、 -NHCOR，、 CONH2、 CONHR，、 COOR，、 S02NHR，、 COR，、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2^ 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6炔基；
并且， 其中
各 R， 独立地选自 C1-4烷基、 C2_4烯基、 C2_4炔基、 饱和或不和的 C3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自.氮和氧的环杂原子的 C3-6杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
4、 根据权利要求 1或 2的化合物， 其为下式 III所示的化合物：
Figure imgf000030_0001
其中，
m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 卤素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2> NHCOOR，、 S03H、 S〇2NH2、 C(NH)NH2> 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、卤素、 -OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R')2;
R3 选自 H、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 -C1-6烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -c2.6烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 c3-8杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的 C3-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2、 -N02、 CN、 CF3、 COOH、 SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -OR，、 -SR，、 -NR，2、 -NHCOR'、 CONH2、 CONHR'、 COOR'、 S02NHR'、 COR'、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6块基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 d.6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2-6 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2_6炔基；
并且， 其中
各 R， 独立地选自 d_4烷基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 饱和或不和的 C3-6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 c3_6杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
5、 根据权利要求 1或 2的化合物， 其为下式 IV所示的化合物：
Figure imgf000030_0002
IV m 表示 1至 3的整数；
Ri 选自 H、 卤素、 OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH、 CH2COOH、 COOR，、
CONH2、 OCONH2、 NHCOOR，、 S03H、 S02NH2、 C(NH)NH2、 或四氮唑 基；
各 R2 独立地选自 H、 卤素、 -OH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 COOH, COOR，、 CONH2、
SH、 OR，、 SR，、 -NHR，、 -N(R')2;
R3 选自 H、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 未取代的或者被一个或多个取代基 取代的苯基、 苯基 -C^烷基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 苯 基 -C2_6烯基- (其中的苯基任选被一个或多个取代基取代)、 未取代的或者被一 个或多个取代基取代的 杂环基、 未取代的或者被一个或多个取代基取代 的€5-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自： 卤素、 OH、 -NH2> -N02、 CN、 CF3、 COOH, SH、 S03H、 S02NH2、 -CH=CH2 -C≡CH、 -OR，、 -SR，、 -NR，2、 -NHCOR\ CONH2、 CONHR，、 COOR，、 S02NHR，、 COR，、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 被氰基或烯 基或环基团或氨基取代的 C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 烯基、 被氰基或烯基或环基团或氨基取代的 C2_6炔基；
并且， 其中
各 R， 独立地选自 _4烷基、 烯基、 C2-4炔基、 饱和或不和的 C3.6碳 环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的 杂 环基团，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
6、 根据权利要求 1至 5任一项的化合物， 其选自：
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-曱氧基羰基)苯基 -3-(5-(N- (对曱氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二 甲基吡咯 (ii-1);
(Z或 E)-N-(4_氯 _3_甲氧基羰基)苯基 -3-(5_(N-(m-三氟曱基苯基)绕丹宁甲烯) _2，5- 二甲基吡咯 (ii-2);
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二曱基 吡咯 (ii-3);
(Z或 E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2，5-二曱基 吡咯 (ii-4);
(Z或 E)-N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5- 二曱基吡咯 (ii-5);
(Z或 E)-N-(3-曱氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯) -2，5-二曱基吡 咯 (ii-6);
(Z或 E)-N-(3-乙氧基羰基 -4-羟基)苯基 -3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二 甲基吡咯 (ii-7);
(Z或 E)-N-(3-氯 -4-氟)苯基 -3-(5-(N- (对曱氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二甲基吡咯 («-8)；
(Z或 E) -N-(3-曱氧基羰基)苯基 -3-(5-(N-(m-三氟曱基苯基)绕丹宁甲烯) -2,5-二甲 基吡咯 (ii-9);
( 或 E) -N-(3-羧基)苯基 -3-(5-(N- (对曱氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2，5-二甲基吡咯 (ii-10);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 -3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二甲基 吡咯 (ii-11);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 3-(5-(N- (对甲氧基苯基)绕丹宁曱烯) -2,5-二甲基吡 咯 (ii-12);
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 3-(5-(N-( p-羟基苯基)绕丹宁曱烯) -2，5-二甲基吡咯 ("-13)；
(Z或 E)-N-(3-羧基)苯基 -3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2,5-二曱基吡咯 (iii-1); (Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-氯）苯基 -3-(3-(N-甲基）吡咯烷酮 -2)曱烯 -2,5-二甲基吡咯 (出-2)；
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-曱氧基)苯基 -3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2，5-二甲基吡咯 (iii-3)
(Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-羟基)苯基 -3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮 -2)甲烯 -2,5-二甲基吡咯 (iii-4)
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-氯)苯基 -3-(4-曱烯 -2-(3，4，5-三羟基苯基） 唑-5-酮) -2,5-二 曱基吡咯 (iv-1);
(Z 或 E)-N-(3-羧基 -4-甲氧基）苯基 -3-(4-甲烯 -2-(3，4，5-三羟基苯基） p恶、唑 -5- 酮） -2,5-二曱基吡咯 (iv-2)；
(Z或 E)-N-(3-羧基 -4-羟基)苯基 -3-(4-甲烯 -2-(3，4，5-三羟基苯基） ¾唑-5-酮) -2,5- 二曱基吡咯 (iv-3);
(Z或 E)-N-(3-羧苯基 )_3_(N-苯乙基绕丹宁）曱烯 _2，5_二曱蓦吡咯； 和
(Z或 E)-N-(4-氯 -3-羧苯基 )-3-(N-苄基绕丹宁）甲烯 -2,5-二曱基吡咯，
IV和 I所示化合物：
Figure imgf000032_0001
编号 R R2 R3
II-] COOCH 3 CI 对甲氧基苯基 II-2 COOCH3 CI 间三氟曱基苯基
II-3 COOCH3 CI 对羟基苯基
Π-4 COOCH3 H 对甲氧基苯基
Π-5 COOCH2CH3 OH 对曱氧基苯基
ΙΙ-6 COOCH3 H 对羟基苯基
ΙΙ-7 COOCH2CH3 OH 对羟基苯基
ΙΙ-8 CI F 对曱氧基苯基
ΙΙ-9 COOCH3 H 间三氟甲基苯基
11-10 COOH H 对曱氧基苯基
11-11 COOH CI 间三氟甲基苯基
11-12 COOH CI 对甲氧基苯基
11-13 COOH CI 对羟基苯基
II-14 COOH OH 对甲氧基苯基
11-15 COOH OH 对羟基苯基
11-16 四氮唑基 H H
11-17 COOH H 苯乙基
11-18 COOH CI 苄基
Figure imgf000033_0001
编号 Ri R2 R3
III-l COOH H CH3
ΠΙ-2 COOH H 对曱氧基苯基
ΙΠ-3 COOH OH CH3
ΙΠ-4 COOH OH 对甲氧基苯基
Figure imgf000033_0002
编号 Ri R2 R3
IV-l COOCH3 CI 对曱氧基苯基
IV-2 COOH H 对甲氧基苯基
IV-3 COOH OH 对曱氧基苯基
IV-4 COOH OH 3，4，5-三羟基苯基
Figure imgf000034_0001
7、 权利要求 1至 6任一项所述的式 I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体的制备方法, 其包括以下步驟：
i)使取代的苯胺， 与式 ·
Figure imgf000034_0002
所示化合物反应， 获得 N- 取代苯基 -2，5-二曱基吡咯；
ii)然后使步驟 i)所得化合物在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化， 得到 Ν-取代苯基 -3-醛基 -2,5-二甲基吡咯；
iii)再使步骤 ii)所得化合物与式
Figure imgf000034_0003
所示化合物进行缩合反应， 得到式 I化 合物。
8、 一种药物組合物， 其包含权利要求 1至 6任一项所述的式 I化合物或其药学 可接受的盐、 溶剂合物、 异构体， 和任选的药学可接受的载体。
9、 权利要求 1至 6任一项所述的式 I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体在制备治疗与 HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
10、 一种在有需要的哺乳动物中治疗与 HIV感染有关的疾病或病症的方法， 该 方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求 1至 6任一项所述的式 I 化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 异构体。
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