CN101775011B - N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2,5-二甲基吡咯类化合物及其抗hiv/aids的应用 - Google Patents

N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2,5-二甲基吡咯类化合物及其抗hiv/aids的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I所示的N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2，5-二甲基吡咯类化合物其可药用盐，其中各个取代基的定义同权利要求，所述化合物的制备方法，含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗或预防与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的应用。

Description

N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2,5-二甲基吡咯类化合物及其抗HIV/AIDS的应用
技术领域
本发明涉及N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2，5-二甲基吡咯类化合物、其制备方法，含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗或预防与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的应用。
背景技术
艾滋病是人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起的一种严重传染性疾病。HIV是一种RNA逆转录病毒，它选择性感染人体免疫系统中表面带有CD4受体的细胞，如淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。该病毒表面是层双脂膜，膜上有两种重要的糖蛋白：gp120和gp41，gp120在膜的外面，用于识别细胞表面的CD4受体；gp41横跨病毒膜，主要作用是融合病毒膜与细胞膜，继而将病毒内部核心物质释放到宿主细胞质中。病毒膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24，p17，p7等)。HIV在体外不能繁殖，必须借助于人体细胞才能复制再生，其复制过程大致分为7个步骤：病毒进攻细胞(binding)，融合(fusing)，逆转录(reversetranscription)，整合(integration)，转录(transcription)，转译(translation)和重组并溢出(assembly&budding)细胞。艾滋病毒以这样一个循环过程不断地复制，感染人体免疫细胞，破坏人体的免疫系统，最终导致人体免疫功能的完全丧失，使病人处于各类感染而毫无抵御能力的危险之中，从而引起多种感染性疾病和肿瘤，最终导致患者死亡。理论上讲，药物只要阻断病毒复制过程中的任一环节都会达到抑制病毒和治疗疾病的目的。
迄今为止，FDA批准用于治疗艾滋病的临床药物有28个，分为四类：(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse trascriptaseinhibitors，NRTIs)，(2)非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleosidereverse trascriptase inhibitors，NNRTIs)，(3)蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors，PIs)，(4)进入抑制剂(entry inhibitors)。临床上多采用不同作用机制的药物联合治疗，如两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂(Robbins GK，De GV，Shafer RW，et al.N Engl J Med，2003，349：2293-303.和Shafer RW，Smeaton LM，Robbins GK，et al.N Engl J Med，2003，349：2304-15)。该疗法虽能有效抑制感染者体内的病毒载量，降低其发病率和死亡率，但仍存在易产生抗药性、毒副作用大等问题。因此，寻求病毒复制过程中的新药物靶点，并以此开发新型作用机制的抗HIV药物是迫切需要的。
现有的抗HIV药物都是针对病毒进入细胞后的复制过程发挥抑制作用。然而随着对HIV病毒与细胞融合机制研究的不断深入，人们越来越关注能防止病毒侵入细胞、在病毒复制早期发挥抗病毒作用的药物研究。该类药物既可以抑制病毒复制，又可以抑制病毒感染细胞，有望为病人提供具有不同作用机制、更为有效的新型抗HIV治疗药物。
HIV入侵细胞的过程主要有3个步骤：粘附、与辅助受体结合、膜融合。该过程涉及的病毒包膜糖蛋白gp120和gp41、细胞表面CD4受体及辅助受体(化学趋化因子，如CXCR4或CCR5)都被视作可能的药物作用靶点。
gp41的氨基酸序列有四个功能区。位于C端的跨膜区(transmembrane domain，TM)将gp41固定在病毒膜上；CHR段(C-terminalHeptad repeat，CHR)和NHR段(N-terminalHeptadrepeat，NHR)是gp41结构的功能部分；融膜肽(fusion peptide，FP)是位于N端的一段高度疏水的序列，主要作用是插入宿主细胞膜中。当病毒与细胞融合时，病毒表面的gp41的三段NHR螺旋与三段CHR螺旋反平行相互靠拢，形成六元螺旋束。从而将病毒膜与细胞膜拉近，促使融合的发生。病毒表面诸多gp41使两层膜形成膜间融合孔，膜的流动性使之迅速扩大，最终实现HIV包膜与宿主细胞膜的完全融合，病毒核心物质被释放到宿主细胞质中。gp41的两段功能区NHR和CHR都可成为HIV融合抑制剂的作用靶点。
美国FDA批准的第一个融合抑制剂药物T-20(Fuzeon)是一个模拟CHR螺旋结构序列的36个氨基酸的多肽。它通过与NHR结合来阻断六元螺旋束的形成，从而达到抑制病毒与细胞膜融合的目的(FungHB，BCPS and Guo Y.Clin Ther，2004，26(3)：352-378)。由于T20是肽类药物，存在着口服生物利用度差、生产成本高等不足，故寻找高效、低毒的非肽类小分子HIV融合抑制剂先导物是抗HIV新药研究的主要方向之一。
通过对结构多样化的小分子化合物库进行靶向活性筛选，两个N-芳基羧酸取代吡咯类小分子化合物NB-2和NB-64不仅在细胞模型中显示出良好的抗HIV复制活性(EC50值分别为1.04μM和2.21μM)，而且在病毒与细胞膜的融合试验(EC50值分别为6.74μM和29.92μM)和gp41六元螺旋束形成试验中[IC50(6-HB)值分别为13.48μM和15.69μM]均有明显抑制活性(Jiang，S.，et al.Antimicrob AgentsChemother，2004，48：4349-4359)。这些试验结果表明NB-2和NB-64为作用于gp41的小分子活性化合物。基于已知活性分子结构进行结构改造研究是寻找并发现活性更好、抑制病毒感染细胞的小分子融合剂类抗HIV/AIDS新药的一条有效途径。NB-2和NB-64的结构式分别如下：
Figure G2009100006666D00031
发明内容
本发明提供了式I所示取代的N-取代苯基-2，5-二甲基-3-甲烯杂环芳烃吡咯类化合物，是一类具有新骨架结构的抗HIV活性化合物。本发明化合物作用于HIV-1 gp41，可有效地抑制HIV-1表面糖蛋白gp41六聚体的形成和细胞融合，同时能明显地抑制细胞中HIV的复制。该类化合物将有望发展成为一类具有特定靶标的新型抗HIV药物：非肽类小分子融合抑制剂。
发明概述：
本发明第一方面提供了式I化合物：
Figure G2009100006666D00041
其中，
m表示1至3的整数；
R1选自H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、CH2COOH、COOR’、CONH2、OCONH2、NHCOOR’、SO3H、SO2NH2、C(NH)NH2、或四氮唑基；
各R2独立地选自H、卤素、-OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR’、CONH2、SH、OR’、SR’、-NHR’、-N(R’)2；
X选自S、CH2、NH、N、或O；
Z选自NR3或O；
表示与Y连接的一个双键，或者表示与两个独立选择的Y连接的两个单键；
各Y独立地选自＝O、＝S、＝NH、＝CH2、-H、或-R3；
并且，其中
各R3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C3-8杂环基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C5-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、-NH2、-NO2、CN、CF3、COOH、SH、SO3H、SO2NH2、-CH＝CH2、-C≡CH、-OR’、-SR’、-NR’2、-NHCOR’、CONH2、CONHR’、COOR’、SO2NHR’、COR’、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6炔基；
各R’独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、饱和或不和的C3-6碳环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的C3-6杂环基团，
或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。
根据本发明第一方面的式I化合物，其中所述的X和Z及其相邻环碳原子一起形成选自以下的任选取代的五元杂环：2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-2，4-噻唑烷二酮(即，绕丹宁，Rhodanine)、丁二酰亚胺、2，4-咪唑啉二酮(即，海因、乙内酰脲、hydantoin)、2-硫代海因(即，2-Thiohydantoin)、假硫代乙内酰脲(即，Pseudothiohydantoin)、吡咯烷酮(优选的是2-氧代吡咯烷酮，即吡咯烷酮-2)、噁唑酮(即，Oxazolones，优选的是5-氧代噁唑酮，即噁唑酮-5)。
根据本发明第一方面的式I化合物，其为下式II所示的化合物：
Figure G2009100006666D00051
其中，
m表示1至3的整数；
R1选自H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、CH2COOH、COOR’、CONH2、OCONH2、NHCOOR’、SO3H、SO2NH2、C(NH)NH2、或四氮唑基；
各R2独立地选自H、卤素、-OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR’、CONH2、SH、OR’、SR’、-NHR’、-N(R’)2；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C3-8杂环基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C5-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、-NH2、-NO2、CN、CF3、COOH、SH、SO3H、SO2NH2、-CH＝CH2、-C≡CH、-OR’、-SR’、-NR’2、-NHCOR’、CONH2、CONHR’、COOR’、SO2NHR’、COR’、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6烯基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6炔基；
并且，其中
各R’独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、饱和或不和的C3-6碳环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的C3-6杂环基团，
或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。
根据本发明第一方面的式I化合物，其为下式III所示的化合物：
Figure G2009100006666D00061
其中，
m表示1至3的整数；
R1选自H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、CH2COOH、COOR’、CONH2、OCONH2、NHCOOR’、SO3H、SO2NH2、C(NH)NH2、或四氮唑基；
各R2独立地选自H、卤素、-OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR’、CONH2、SH、OR’、SR’、-NHR’、-N(R’)2；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C3-8杂环基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C5-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、-NH2、-NO2、CN、CF3、COOH、SH、SO3H、SO2NH2、-CH＝CH2、-C≡CH、-OR’、-SR’、-NR’2、-NHCOR’、CONH2、CONHR’、COOR’、SO2NHR’、COR’、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6烯基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6炔基；
并且，其中
各R’独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、饱和或不和的C3-6碳环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的C3-6杂环基团，
或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。
根据本发明第一方面的式I化合物，其为下式IV所示的化合物：
Figure G2009100006666D00071
其中，
m表示1至3的整数；
R1选自H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、CH2COOH、COOR’、CONH2、OCONH2、NHCOOR’、SO3H、SO2NH2、C(NH)NH2、或四氮唑基；
各R2独立地选自H、卤素、-OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR’、CONH2、SH、OR’、SR’、-NHR’、-N(R’)2；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C3-8杂环基、未取代的或者被一个或多个取代基取代的C5-10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、-NH2、-NO2、CN、CF3、COOH、SH、SO3H、SO2NH2、-CH＝CH2、-C≡CH、-OR’、-SR’、-NR’2、-NHCOR’、CONH2、CONHR’、COOR’、SO2NHR’、COR’、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C1-6烷基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6烯基、被氰基或烯基或环基团或氨基取代的C2-6炔基；
并且，其中
各R’独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、饱和或不和的C3-6碳环基团、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的环杂原子的C3-6杂环基团，
或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体的制备方法。
在本发明第二方面的制备方法的一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
i)使取代的苯胺，与式或
Figure G2009100006666D00082
所示化合物反应，获得N-取代苯基-2，5-二甲基吡咯；
ii)然后使步骤i)所得化合物在N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化，得到N-取代苯基-3-醛基-2，5-二甲基吡咯；
iii)再使步骤ii)所得化合物与式
Figure G2009100006666D00083
所示化合物进行缩合反应，得到式I化合物。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体，和任选的药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体在制备治疗与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗与HIV感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。
发明详述：
在本发明的式I化合物中，所述的-(R2)m指的是有m个基团R2，这m个基团任选连接在苯环的可连接的位置，例如R1基团的邻、间或对位。
术语“卤素”的例子包括但不局限于氟、氯、溴、和碘。
键
Figure G2009100006666D00091
表示与Y连接的一个双键，例如当Y为O、S、NH、CH2时，该
Figure G2009100006666D00092
与Y分别形成＝O、＝S、＝NH、＝CH2；或者键
Figure G2009100006666D00093
可以表示与两个独立选择的Y连接的两个单键，例如当Y为独立地为H或R3时，该
Figure G2009100006666D00094
与Y分别形成-H、或-R3。
本发明中所采用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。
术语“C3-6杂环基”和“C3-8杂环基”是指具有指定数目的碳原子以及至少一个选自包括但不限于氧、氮、硫、磷的杂环状的基团，其实例包括但不局限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
术语“C5-10杂芳基”是指具有指定数目的碳原子以及至少一个选自包括但不限于氧、氮、硫、磷的杂环芳香基的基团，其实例包括但不局限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、四氮唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、吡啶并吡啶基。
术语“C3-6碳环基团”是指具有指定数目环碳原子的环状基团，其实例包括但不局限于环丙基、环戊基、环己基。
本发明所述的“取代的”表示所述基团上含有一个或多个相同或不同的取代基。取代基的例子包括但不局限于上述所列。
在本发明中，所述的X和Z及其相邻环碳原子一起形成五元环，即式I右侧的环。该五元杂环的例子包括但不局限于2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-2，4-噻唑烷二酮(绕丹宁，Rhodanine)、丁二酰亚胺、2，4-咪唑啉二酮(海因、乙内酰脲，hydantoin)、2-硫代海因(2-Thiohydantoin)、假硫代乙内酰脲(Pseudothiohydantoin)、吡咯烷酮、噁唑酮(Oxazolones)等。
例如，当式I右侧的五元环可以为2-硫代-2，4-噻唑烷二酮(即，绕丹宁，Rhodanine)时，即如本发明式II所示。例如，当式I右侧的五元环可以为吡咯烷酮环时，即如本发明式III所示。例如，当式I右侧的五元环可以为噁唑酮环时，即如本发明式IV所示。
根据本发明第一方面的化合物，其优选下列化合物：
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-1)；
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-2)；
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-3)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-4)；
(Z或E)-N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-5)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-6)；
(Z或E)-N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-7)；
(Z或E)-N-(3-氯-4-氟)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-8)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-9)；
(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-10)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-11)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-12)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-13)；
(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮-2)甲烯-2，5-二甲基吡咯(iii-1)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基-3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮-2)甲烯-2，5-二甲基吡咯(iii-2)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-甲氧基)苯基-3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮-2)甲烯-2，5-二甲基吡咯(iii-3)
(Z或E)-N-(3-羧基-4-羟基)苯基-3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮-2)甲烯-2，5-二甲基吡咯(iii-4)
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基-3-(4-甲烯-2-(3，4，5-三羟基苯基)噁唑-5-酮)-2，5-二甲基吡咯(iv-1)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-甲氧基)苯基-3-(4-甲烯-2-(3，4，5-三羟基苯基)噁唑-5-酮)-2，5-二甲基吡咯(iv-2)；和
(Z或E)-N-(3-羧基-4-羟基)苯基-3-(4-甲烯-2-(3，4，5-三羟基苯基)噁唑-5-酮)-2，5-二甲基吡咯(iv-3)。
本发明第一方面的化合物还优选以下结构的化合物：
Figure G2009100006666D00111
本发明式I化合物的制备方法的一个典型的具体实施方案可以包括以下步骤：
i)使取代的苯胺，例如式所示的化合物，与例如式
Figure G2009100006666D00132
所示化合物或者式
Figure G2009100006666D00133
所示化合物反应，获得例如式A，即
Figure G2009100006666D00134
所示化合物；
ii)然后使式A所示化合物在例如N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化，得到式B，即
Figure G2009100006666D00135
所示化合物；
iii)再使式B所示化合物与例如式
Figure G2009100006666D00136
所示化合物进行缩合反应，得到本发明式I化合物。
本发明化合物可通过下列通用合成路线和多种方法制备，以下反应流程(a)显示了一种典型的制备过程，即以m-R1和p-R2苯胺为起始物质为例：
流程(a)
在本发明制备方法中，典型的反应条件例如可以是：(i)微波反应，以醋酸为溶剂或无溶剂，120-160℃，5-20分钟；(ii)无水，10℃以下0.5小时，室温1-5小时，强碱条件下100℃，0.5-1小时。(iii)缩合反应，碱性条件：有机胺、无机碱、弱酸强碱盐或弱酸弱碱盐，甲醇、乙醇、乙酸、DMF或DMF与水的混合溶剂，室温至160℃，1-48小时。
反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的教导制备流程(a)未能涵盖的其它式I化合物。
本发明式I化合物可以立体异构体形式存在。本发明包括所有可能的立体异构体，即顺或反单一立体异构体、或二者任何所需比例的的混合物。本发明考虑了所有这种异构体(例如对映异构体和非对映异构体)的纯化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在本发明范围内。
本发明式I化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。药用盐包括其无机或有机酸盐，其中包括但不限于：氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酮酸盐、乙醇酸盐、三氟乙酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐和抗坏血酸盐等。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其可药用盐或溶剂化物。本发明化合物的游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。(参见例如S.M.Berge，etal.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其通过引用并入本文。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药物可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药物可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，et al.J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药物可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。
药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明式I化合或其可药用盐还可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药物可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药物可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药物可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的试验结果表明：化合物II-1抑制6-HB结合的IC50值为2.89μM，在细胞试验(MT-2淋巴细胞)中对野生型HIV的抑制活性EC50值为0.36μM，选择指数为SI＞341。这些数据明显优于相同试验中所用的阳性对照化合物NB-64(IC50 58.74μM，EC50 2.39μM，SI140)。部分相关化合物的活性数据见表1。
本发明结果表明以II-1为代表的N-取代苯基-2，5-二甲基-3-甲烯杂环芳烃吡咯类类化合物(式I)为作用于HIV-1 gp41靶点、具有新骨架结构的抗HIV活性化合物。它们有望发展成为一类具有特定靶标的新型抗HIV药物：非肽类小分子融合抑制剂。
在此基础上，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗与HIV感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给此有需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体。术语“受试者”是指患有与HIV感染有关的疾病或病症的动物，优选例如脊椎动物，更优选例如哺乳动物，再更优选特别是例如人。术语“治疗有效量”是指一种剂量，其施用于该受试者后可产生期望的生理应答，特别是产生针对与HIV感染有关生理应答。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods inCell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33。
本文所用的术语“药物可接受的前药”代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化合物。充分讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，其通过引用并入本文。
本发明式I化合物，当然还包括由它们形成的药物组合物，在抗HIV方面是有用的。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
一、参照流程(a)，合成N-取代苯基-2，5-二甲基吡咯类化合物(A 类中间体化合物)的一般方法：
将2，5-己二酮(0.13mL)加到含有取代苯胺(1mmol)的冰醋酸(3mL)溶液中，在微波中、150℃下反应10分钟。反应产物经用制备色谱分离(石油醚/乙酸乙酯/乙酸)，得所需化合物A。以下中间体制备例分别用2，5-己二酮与相应的取代苯胺合成N-取代苯基-2，5-二甲基吡咯类化合物。
中间体制备例A1：N-(3-甲氧基羰基-4-氯)苯基-2，5-二甲吡咯(A1)
所用取代苯胺为：(3-甲氧基羰基-4-氯)苯胺。收率95％，mp70-71℃；MS m/z(％)：264(M+1，100)，266(M+3，30)。
中间体制备例A2：N-(3-羧基-4-氯)苯基-2，5-二甲吡咯(A2)
所用取代苯胺为：(3-羧基-4-氯)苯胺。收率93％，mp 140-142℃；MS m/z(％)250(M+1，100)，252(M+3，30)。
中间体制备例A3：N-(3-甲氧基羰基)苯基-2，5-二甲吡咯(A3)
所用取代苯胺为：(3-甲氧基羰基)苯胺。收率91％；棕色油状物，MS m/z(％)230(M+1，100)。
中间体制备例A4：N-(3-羧基)苯基-2，5-二甲吡咯(A4)
所用取代苯胺为：(3-羧基)苯胺。收率90％，白色固体，mp145-148℃；MS m/z(％)216(M+1，100)。
中间体制备例A5：N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-2，5-二甲吡咯 (A5)
所用取代苯胺为：(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯胺。收率91％，mp82-84℃；MS m/z(％)260(M+1，100)。
中间体制备例A6：N-(3-羧基-4-羟基)苯基-2，5-二甲吡咯(A6)
所用取代苯胺为：(3-羧基-4-羟基)苯胺。收率92％，白色固体，mp 169-171℃；MS m/z(％)232(M+1，100)。
中间体制备例A7：N-(3-氯-4-氟)苯基-2，5-二甲基吡咯(A7)
所用取代苯胺为：(3-氯-4-氟)苯胺。收率93％；mp 42-43℃；MS m/z(％)224(M+1，100)，226(M+3，40)。
中间体制备例A8：N-(3-(5-1H-四氮唑基)苯基)-2，5-二甲基吡咯 (A8)
所用取代苯胺为：(3-(5-1H-四氮唑基)苯胺。收率90％，mp147-148℃；MS m/z(％)239(M+1，100)。
二、参照流程(a)，合成N-取代苯基-3-醛基-2，5-二甲基吡咯类化 合物(B类中间体化合物)的一般方法：
在冰浴下将POCl3(约2.5mL)缓慢滴加至N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。控制温度在10℃以下，搅拌0.5小时，再滴加原料中间体化合物A(10mmol)的DMF(20mL)溶液，室温搅拌1-5小时。在碱条件和100℃下，回流0.5-1h。反应冷至室温后，将其倒入冰水中，析出固体，过滤，得相应醛基化产物B。以下中间体制备例分别用相应起始物质A合成N-取代苯基-3-醛基-2，5-二甲基吡咯类化合物。
中间体制备例9：3-醛-N-(3-甲氧基羰基-4-氯)苯基-2，5-二甲吡咯 (B1)
从A1制备得B1，收率88％，mp 99-101℃；MS m/z(％)292(M+1，100)，294(M+3，41)。
中间体制备例10：3-醛-N-(3-羧基-4-氯)苯基-2，5-二甲吡咯(B2)
由A2制备B2，收率90％，mp 113-115℃；MS m/z(％)278(M+1，100)，280(M+3，30)。
中间体制备例11：3-醛-N-(3-甲氧基羰基)苯基-2，5-二甲吡咯(B3)
由A3制备B3，收率87％，mp 78-80℃；MS m/z(％)258(M+1，100)。
中间体制备例12：3-醛-N-(3-羧基)苯基-2，5-二甲吡咯(B4)
由A4制备B4，收率93％，mp 89-91℃；MS m/z(％)244(M+1，100)。
中间体制备例13：3-醛-N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-2，5-二甲 吡咯(B5)
由A5制备B5，收率89％，mp 88-89℃；MS m/z(％)288(M+1，100)。
中间体制备例14：3-醛-N-(3-羧基-4-羟基)苯基-2，5-二甲吡咯(B6)
由A6制备B6，收率87％，mp 113-115℃；MS m/z(％)260(M+1，100)。
中间体制备例15：3-醛-N-(3-氯-4-氟)苯基-2，5-二甲基吡咯(B7)
由A7制备B7，收率89％，mp 91-92℃；MS m/z(％)252(M+1，100)，254(M+3，42)。
中间体制备例16：3-醛-N-(3-(5-1H-四氮唑基)苯基-2，5-二甲基吡 咯(B8)
由A8制备B8，棕色油状物；收率83％，MS m/z(％)267(M+1，100)。
三、N-取代苯基-3-芳杂环甲烯-2，5-二甲基吡咯类化合物(II)的一 般合成方法：
使中间体B(0.5mmol)、未取代的或N-位取代的绕丹宁(0.5mmol)和乙酸铵(1mmol)在甲苯(10mL)中搅拌3-12小时，控制反应温度在50-160℃之间。使反应液冷至室温，用水洗涤。将洗涤物除去溶剂后，再用色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯/乙酸)，得相应产物II。制备绕丹宁衍生物的方法可以参考Powers，J.P. et al，J.Med.Chem.2006，49，1034-1046中所述的方法，该文献通过引用并入本文。以下实施例分别用相应起始物质B和N-取代绕丹宁合成N-取代苯基-3-芳杂环甲烯-2，5-二甲基吡咯类化合物(II)。
实施例1：(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧 基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-1)
使用中体体B1和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率63％，黄色固体，mp 182-184℃。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.77(1H，s，＝CH)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz，ArH-2)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz，ArH-5)，7.30(1H，dd，J＝2.4和8.4Hz，ArH-6)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz，Ar’H)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz，Ar’H)，6.28(1H，s，Py-H)，3.97(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，2.20(3H，s，Py-CH3)，2.07(3H，s，Py-CH3)；MS m/z(％)513(M+1，100)，515(M+3，29).
实施例2：(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟 甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-2)
使用中体体B1和N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁进行制备。收率42％，黄色固体，mp 168-170。
(C；1H NMR(CDCl3)(ppm 7.79(1H，s，＝CH)，7.76-7.61(6H，m，ArH)，7.53(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.31(1H，dd，J＝6.3和1.8Hz，ArH)，6.28(1H，s，)，3.96(3H，s，COOCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.07(3H，s，Py-CH3)；MS m/z(％)：551(M+1，100)，553(M+3，29)。
实施例3：(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟苯 基)绕丹宁)甲烯-2，5-二甲基吡咯(II-3)
使用中体体B1和N-(p-羟苯基)绕丹宁进行制备。收率58％，mp106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.76(1H，s，＝CH)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.31(1H，dd，J＝2.4和8.4Hz，ArH)，6.27(1H，s，Py-H)，3.96(3H，s，COOCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.07(3H，s，Py-CH3)；MS m/z(％)499(M+1，100)，501(M+3，29).
实施例4：(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯 基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-4)
使用中体体B3和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率74％，mp 212-214℃。
MS m/z(％)479(M+1，100)；1HNMR(CDCl3)δppm 8.18(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.91(1H，s，＝CH)，7.79(1H，s，ArH)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.05(2H，d，ArH)，6.29(1H，s，PyH)，3.96(3H，s，COOCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.06(3H，s，Py-CH3).
实施例5：(Z或E)-N-(4-羟基-3-乙氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲 氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-5)
使用中体体B5和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率77％，mp 210-212℃；MS m/z(％)509(M+1，100)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.79(1H，s，＝CH)，7.72(1H，d，J＝2.8Hz，ArH)，7.30(1H，dd，J＝2.8和8.8Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝6.4Hz，ArH)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz，ArH)，6.27(1H，s，PyH)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz，OCH2)，3.86(3H，s，OCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.06(3H，s，Py-CH3)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz，OCH2 CH 3).
实施例6：(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基) 绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-6)
使用中体体B3和N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。收率67％，mp 147-149℃；MS m/z(％)465(M+1，100)。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.19(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.91(1H，s，＝CH)，7.81(1H，s，ArH)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.29(1H，s，PyH)，3.97(3H，s，COOCH3)，2.18(3H，s，Py-CH3)，2.09(3H，s，Py-CH3).
实施例7：(Z或E)-N-(4-羟基-3-乙氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟 基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-7)
使用中体体B5和N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。收率69％；mp 158-160℃；MS m/z(％)495(M+1，100)
1H NMR(CDCl3)δppm 7.79(1H，s，＝CH)，7.72(1H，d，J＝2.8Hz，ArH)，7.30(1H，dd，J＝2.8和8.8Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.27(1H，s，PyH)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz，OCH2)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.06(3H，s，Py-CH3)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz，OCH2CH3).
实施例8：(Z或E)-N-(3-氯-4-氟)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基) 绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-8)
使用中体体B7和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率76％；mp 180-181℃；MS m/z(％)473(M+1，100)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.77(1H，s，＝CH)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.26(1H，s，ArH)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.26(1H，s，PyH)，3.87(3H，s，OCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.06(3H，s，Py-CH3).
实施例9：(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基 苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-9)
使用中体体B3和N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁进行制备。收率82％；mp 158-160℃；MS m/z(％)517(M+1，100)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.19(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.91(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.82(1H，s，＝CH)，7.75-7.62(4H，m，ArH)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.29(1H，s，PyH)，3.95(3H，s，COOCH3)，2.20(3H，s，Py-CH3)，2.06(3H，s，Py-CH3).
实施例10：(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕 丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-10)
使用中体体B4和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率80％；mp 148-150℃；MS m/z(％)465(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.08(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.79(1H，s，＝CH)，7.71(1H，s，ArH)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.32(1H，s，PyH)，3.83(3H，s，-OCH3)，2.17(3H，s，Py-CH3)，2.03(3H，s，Py-CH3).
实施例11：(Z或E)-N-(4-氯-3-羧基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯 基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-11)
使用中体体B2和N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁进行制备。收率84％，mp 228-230℃；MS m/z(％)537(M+1，100)，539(M+3，43)。
1H NMR(DMSO-d 6)δppm 7.92(1H，s，＝CH)，7.89(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.80(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.72(1H，s，ArH)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.30(1H，s，ArH)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.32(1H，s，PyH)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.04(3H，s，Py-CH3).
实施例12：(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基3-(5-(N-(对甲氧基苯基) 绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-12)
使用中体体B2和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率87％；mp 246-248℃；MS m/z(％)499(M+1，100)，451(M+3，31)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.70(1H，s，＝CH)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.30(1H，s，ArH)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.32(1H，s，PyH)，3.82(3H，s，-OCH3)，2.18(3H，s，Py-CH3)，2.04(3H，s，Py-CH3).
实施例13：(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基) 绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-13)
使用中体体B2和N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。收率74％；mp 300℃(分解)；MS m/z(％)485(M+1，100)，487(M+3，30)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.70(1H，s，＝CH)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.35(1H，s，ArH)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.31(1H，s，PyH)，3.82(3H，s，-OCH3)，2.15(3H，s，Py-CH3)，2.03(3H，s，Py-CH3).
实施例14：(Z或E)-N-(4-羟基-3-羧基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯 基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-14)
使用中体体B6和N-(对甲氧基苯基)绕丹宁进行制备。收率87％，mp 228-230(C；MS m/z(％)481(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)(ppm 7.70(1H，s，＝CH)，7.53(1H，d，J＝2.8Hz，ArH)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.16(1H，dd，J＝2.8和8.4Hz，ArH)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.27(1H，s，PyH)，3.82(3H，s，OCH3)，2.15(3H，s，Py-CH3)，2.00(3H，s，Py-CH3).
实施例15：(Z或E)-N-(4-羟基-3-羧基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基) 绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-15)
使用中体体B6和N-(p-羟基苯基)绕丹宁进行制备。收率78％；mp 238-240℃；MS m/z(％)467(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.69(1H，s，＝CH)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝3.6和8.8Hz，ArH)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.26(1H，s，PyH)，3.82(3H，s，OCH3)，2.15(3H，s，Py-CH3)，2.03(3H，s，Py-CH3).
实施例16：(Z或E)-N-(3-四氮唑基)苯基-3-(5-绕丹宁甲烯)-2，5- 二甲基吡咯(II-16)
使用中体体B8和绕丹宁进行制备。收率52％；mp 170-171℃；MS m/z(％)382(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.48(1H，br，四唑-H)，9.42(1H，s，NH)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz，ArH-4)，7.96(1H，s，ArH-2)，7.83(1H，t，J＝8.0Hz，ArH-5)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz，ArH-6)，7.56(1H，s，＝CH)，6.25(1H，s，Py-H)，2.18和2.04(each 3H，s，Py-CH3).
实施例17：(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(3-(N-甲基)吡咯烷酮-2) 甲烯-2，5-二甲基吡咯(III-1)
使3-[N-(2，5-二甲基)吡咯]苯甲酸甲酯100mg、N-甲基吡咯烷酮0.5mL、NaH 50mg和DMF 10mL混合，在室温下将反应搅拌24小时。检测原料消失后，加入少量冰块以分解未反应的氢化钠。将反应用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发干燥，再通过柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)，得到纯化的标题化合物。
收率80％；mp 288℃(分解)；MS m/z(％)325(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.28(1H，br，COOH)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.73(1H，＝CH)，7.69(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.01(1H，s，ArH)，6.21(1H，s，PyH)，3.43(2H，t，J＝4.2Hz，CH2)，2.91(2H，t，J＝4.2Hz，CH2)，2.85(3H，s，N-CH3)，2.05(3H，s，Py-CH3)，1.99(3H，s，Py-CH3).
实施例18：(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(3-(N-(p-甲氧基苯)吡咯烷 酮-2)甲烯-2，5-二甲基吡咯(III-2)
参照III-1的制备，使3-[N-(2，5-二甲基)吡咯]苯甲酸甲酯80mg与N-(p-甲氧基)苯吡咯烷酮60mg反应，得标题化合物。
收率30％；MS m/z(％)：417(M+1，100)
实施例19：(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(4-(2-(p-甲氧 基苯)噁唑-5-酮)甲烯-2，5-二甲基吡咯(IV-1)
使N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-2，5-二甲吡咯-3-醛50mg、N-对甲氧苯酰甘氨酸40mg和无水醋酸钠16mg在乙酸酐中，80℃反应6小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，除去有机溶剂后用色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得标题化合物IV-1。
MS m/z％：431(M+1，100)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.16(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.91(1H，s，ArH)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.29(1H，s，＝CH)，7.20(1H，s，吡咯-H)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，3.96(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，2.19(3H，s，Py-CH3)，2.07(3H，s，Py-CH3).
实施例20：(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(4-(2-(p-甲氧基苯)噁唑-5- 酮)甲烯-2，5-二甲基吡咯(IV-2)
制备方法参照IV-1。用N-(3-羧基)苯基-2，5-二甲吡咯-3-醛代替N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-2，5-二甲吡咯-3-醛，得标题化合物。
MS m/z％：465(M+1，100)，467(M+3，30)。
1H NMR(CDCl3)(ppm 8.10(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.73(1H，s，＝CH)，7.72(1H，s，ArH)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.20(1H，s，吡咯-H)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，3.97(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，2.20(3H，s，Py-CH3)，2.08(3H，s，Py-CH3)。
实施例21：(Z或E)-N-(3-四氮唑基)苯基-3-(5-咪唑-2，4-二酮)甲 烯-2，5-二甲基吡咯(I-1)
制备方法参照系列化合物II。N-(3-四氮唑基)苯基-2，5-二甲基吡咯-3-醛与咪唑-2，4-二酮在3mL哌啶中，在120℃下反应9小时，得标题化合物。
收率34％；MS m/z(％)：349(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.01(1H，br，四唑-H)，10.98&9.96(2H，s，NH)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz，ArH-4)，7.90(1H，s，ArH-2)，7.80(1H，t，J＝8.0Hz，ArH-5)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz，ArH-6)，6.71(1H，s，CH＝)，6.41(1H，s，吡咯-H)，2.31&2.01(6H，s，Py-CH3)。
实施例22：(Z或E)-N-(4-四氮唑基)苯基-3-(5-咪唑-2，4-二酮)甲 烯-2，5-二甲基吡咯(I-2)
制备方法参照I-1。用N-(4-四氮唑基)苯基-2，5-二甲基吡咯-3-醛与咪唑-2，4-二酮在哌啶中，在120℃下反应9小时，得标题化合物。
收率30％；MS m/z(％)：349(M+1，100)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73&9.54(2H，s，NH)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz，ArH-3&5)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz，ArH-2&6)，6.64(1H，s，CH＝)，6.35(1H，s，吡咯-H)，2.31&2.01(6H，s，Py-CH3)。
实验例1：抗HIV活性试验(细胞模型)
用EC 50表示活性，详细测定方法可参考文献Jiang，S.，et al.Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，4349-4359，其通过引用并入本文。
在96孔细胞培养板中，将50μL不同浓度的化合物溶液与等体积的HIV-1IIIB病毒株(100TCID50)混合，于37℃温育30分钟，然后加入100μL MT-2细胞(1×105/mL，含10％血清的RPIM 1640培养液)，混合均匀，37℃温育过夜。第2天吸去150μL上清液，补入等体积新鲜培养液，37℃继续温育3天，于第四天记录细胞病变(CPE)效应。然后吸取100μL的培养上清夜，用5％的Triton X-100裂解病毒颗粒，采用ELISA方法检测其中p24抗原。简言之，用HIVIG(2μg/mL)包被酶标板，再用1％的无脂牛奶封闭，先后加入病毒裂解液，37℃温育60分钟。在充分洗板之后，先后加入抗p24单抗-183-12H-5C，生物素标记的羊抗鼠抗体及卵白素标记的辣根过氧化物酶。然后用TMB显色，在450nm处检测光密度。用CaleuSyn软件计算化合物的半数病毒抑制浓度(EC50)。试验结果见表1。
表1.抑制HIV复制和靶分子gp41-6聚体形成的活性数据
表中，SI表示：选择指数，即CC50/EC50
实验例2：化合物的细胞毒性试验
用CC50表示，详细测定方法可参考文献Jiang，S.，et al.Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，4349-4359，其通过引用并入本文。
在96孔细胞培养板中，将50μL不同浓度的化合物溶液与等体积的PBS混合，于37℃温育30分钟，然后加入100μL MT-2细胞(1×105/mL，含10％血清的RPIM 1640培养液)，混合均匀，37℃温育过夜。第2天吸去150μL上清液，补入等体积新鲜培养液，37℃继续温育3天后，于第四天加入50μL新鲜配制的含PMS的XTT溶液(1mg/mL)，4H后检测450nm处的光密度。用CalcuSyn软件计算化合物的半数细胞毒性浓度(CC50)。结果见表1。
实验例3：抑制gp41六元螺旋束(6-HB)形成实验
抑制活性用IC50表示，详细测定方法可参考文献Jiang，S.，et al.J.Virol.Methods，1999，80，85-96，其通过引用并入本文。结果见表1。
已有的结果表明：本发明式I化合物是一类具有新型骨架结构、作用于HIV-1gp41的非肽类小分子抑制剂。它们可有效抑制HIV-1gp41六元螺旋束体(6-HB)的形成，从而抑制HIV的复制。该类化合物还对临床分离的多类型的HIV病毒株均有抑制活性，具有广泛的抗病毒谱。本发明涉及的化合物将有望发展成为一类新型抗HIV药物：以gp41为靶点的非肽类小分子HIV-1融合抑制剂。

Claims (6)

1.式I化合物：
其中，
m    表示1至3的整数；
R1   选自COOH、COOR’；
各R2  独立地选自H、卤素、-OH；
X    为S；
Z    为NR3；
Y    独立地选自＝O、＝S；
并且，其中
各R3  独立地选自未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、CF3、-OR’、-SR’、C1-6烷基；
各R’独立地选自C1-4烷基，
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其为下式II所示的化合物：
其中，
m    表示1至3的整数；
R1   选自COOH、COOR’；
各R2  独立地选自H、卤素、-OH；
R3  选自未取代的或者被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、CF3、-OR’、-SR’、C1-6烷基；
并且，其中
各R’独立地选自C1-4烷基，
或其药学可接受的盐。
3.以下化合物，其选自：
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-1)；
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-甲基吡咯(ii-2)；
(Z或E)-N-(4-氯-3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-3)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-4)；
(Z或E)-N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-5)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-6)；
(Z或E)-N-(3-乙氧基羰基-4-羟基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-7)；
(Z或E)-N-(3-甲氧基羰基)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-9)；
(Z或E)-N-(3-羧基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-10)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基-3-(5-(N-(m-三氟甲基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-11)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-12)；
(Z或E)-N-(3-羧基-4-氯)苯基3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(ii-13)；
(Z或E)-N-(4-羟基-3-羧基)苯基-3-(5-(N-(对甲氧基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-14)；
(Z或E)-N-(4-羟基-3-羧基)苯基-3-(5-(N-(p-羟基苯基)绕丹宁甲烯)-2，5-二甲基吡咯(II-15)。
4.权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
i)使式
Figure FSB00001038055000031
所示的取代的苯胺，所示化合物反应，获得N-取代苯基-2，5-二甲基吡咯；
ii)然后使步骤i)所得化合物在N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的作用下醛基化，得到N-取代苯基-3-醛基-2，5-二甲基吡咯；
iii)再使步骤ii)所得化合物与式
Figure FSB00001038055000033
所示化合物进行缩合反应，得到式I化合物，其中所述各取代基的含义同权利要求1。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，和任选的药学可接受的载体。
6.权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗与HIV感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
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