KR101465777B1

KR101465777B1 - (＋)-폴리옥사믹 산의 제조방법

Info

Publication number: KR101465777B1
Application number: KR1020120131916A
Authority: KR
Inventors: 심태보; 윤호종; 노은주
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2012-11-20
Filing date: 2012-11-20
Publication date: 2014-11-27
Also published as: KR20140064510A

Abstract

본 발명은 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법 및 이의 제조방법 중에 합성되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하면 고 광학순도를 가지는 (+)-폴리옥사믹 산폴리옥사믹 산을 고 수율로 제조할 수 있으며, 특히 제조공정이 손쉬워 대량생산 방법으로 유용하다.

Description

(＋)-폴리옥사믹 산의 제조방법 {Novel Process for Preparing (+)-Polyoxamic acid}

본 발명은 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법 및 이의 제조방법 중에 합성되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.

(+)-폴리옥사믹 산은 하기 화학식 1로 표시되는 3개의 연속된 히드록실기를 가지는 입체특이성을 가지는 아미노산으로, 화합물명은 (2S,3S,4S)-2-아미노-3,4,5-트리하이드록시펜타노익산이다.

[화학식 1]

상기 (+)-폴리옥사믹 산은 농업용 항생제로 알려진 폴리옥신계 화합물의 골격을 이룬다. 폴리옥신계 농업용 항생제는 스트렙토마이세스 속 미생물(Streptomyces cacaoi var. asoensis)로부터 처음 분리 및 보고되었으며, 인간에게 병원균으로 작용할 수 있는 캔디다 알비칸(Candida albican)의 키틴 합성효소를 강력하게 저해하므로써 균류의 세포벽을 이루는 필수성분인 키틴의 생합성이 방해되어 강력한 항진균 작용 (antifungal activity)을 나타낸다.

폴리옥사믹 산의 선택적인 전합성은 1973년에 처음으로 보고되었으며 (H. Kuzuhara, H. Oruhi, S.Emoto. Agr. Biol. Chem,. 1973 , 37, 949-951), 그 이후로 약 20여 가지에 달하는 합성법들이 보고되었다.

현재까지 보고된 합성법들은 대부분 천연 당 화합물에 존재하는 치환기들의 입체성으로부터 폴리옥사믹 산의 인접한 치환기들의 입체성을 획득 (A. Tarrade, R. H. Dodd. J. Org. Chem. 2003, 68, 9521-9524) 하거나, 손쉽게 접하기 어려운 상전이 촉매 등을 이용하여 치환기의 입체성을 조절 (Y. Lee, H.G. Park. J. Org. Chem. 2011, 76, 740-743) 하는 합성법이 알려져 있다.

따라서 현재까지 보고된 폴리옥사믹 산의 합성법은 대량생산에 이용하기에는 한계가 있다.

이에 본 발명자들은 우수한 활성을 가짐과 동시에 합성적으로 의의가 있는 폴리옥사믹 산을 보다 손쉽게 합성하는 방법을 개발하고자 연구 노력한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 고 순도 (+)-폴리옥사믹 산을 고 수율로 손쉽게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 폴리옥사믹 산의 제조과정 중에 합성되는 신규 중간체 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이

a) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 입체선택적인 아지리딘 고리의 개환반응한 후에 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;

b) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 존스 산화반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 제조하는 과정; 및

c) 하기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 산 촉매 하에 팔라듐 화합물과 수소기체로 가수소 반응 (hydrogenolysis)시켜 탈보호된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;

을 포함하는 폴리옥사믹 산의 제조방법을 그 특징으로 한다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, Bn은 벤질기를 나타낸다)

또한, 본 발명은 하기로부터 선택된 폴리옥사믹 산 합성용 중간체 화합물을 그 특징으로 한다.

삭제

(R)-1-((R)-1-페닐에틸)-2-((1S,2S)-1,2,3-트리스(벤질록시)프로필)아지리딘 (화합물 5),

(2R,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜탄-1-올 (화합물 6),

(2S,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜타노익산 (화합물 7)

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 하기와 같다.

하기 반응식 2에는 하기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 출발물질로 사용하여 광학적으로 순수한 폴리옥사믹 산을 제조하는 일련의 제조과정을 나타내었다.

[반응식 2]

상기 반응식 1에 따른 각 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

상기 a)과정은 상기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 스원 산화반응 (Swern oxidation)한 후에, 염기 존재 하에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트와 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 스원 산화반응은 1차 알코올을 알데히드로 산화하는데 이용하는 반응으로, 본 발명에서는 염화메틸렌 용매하에서 -90℃ 내지 -50℃의 저온을 유지하면서 수행한다. 그런 다음, 별도의 정제 과정 없이 획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트(ethyl diethylphosphonoacetate)를 투입하고 테트라하이드로푸란 용매와 염기 존재 하에서 실온 주변의 온도(대략 20℃ 내지 35℃)에서 교반하여 에스테르기와 이중결합이 함께 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조한다.

상기 b)과정은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 선택적 디히드록실화 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 선택적 디히드록실화 반응은 에이디 믹스 알파(AD-mix alpha)와 메탄설폰아마이드를 t-뷰틸알코올 및 물 조건 하에서 -20℃ 내지 20℃ 온도로 수행한다.

상기 c)과정은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 에스테르 그룹을 히드록시 그룹으로 환원한 후에, 3개의 히드록시 그룹에 벤질(Bn) 보호기를 도입하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 에스테르 그룹의 환원반응은 통상의 환원제 예를 들면 수소화붕소나트륨 (NaBH₄) 등을 이용하여 수행한다. 상기 환원반응이 종료되면, 별도의 정제과정을 거치지 않고 바로 벤질 보호기 도입반응을 수행할 수 있다. 벤질 보호기 도입반응은 염기 존재하에서 다이메틸포름아마이드(DMF) 용매를 사용하여 수행한다. 이때, 염기는 알칼리금속 수소화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 황산염, 황산수소염 등 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는 NaH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, NaHCO₃, Na₂SO₄, NaHSO₄ 등이 포함될 수 있다. 이러한 염기는 통상 1 내지 3 당량 범위, 바람직하기로는 1 내지 1.5 당량 범위로 사용할 수 있다.

상기 d)과정은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아지리딘 고리 개환반응 및 가수분해 반응을 수행하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 개환반응은 염화메틸렌 용매 하에서 과량의 아세트산을 이용하여 20℃ 내지 35℃ 온도로 교반하면서 수행한다. 상기 개환반응이 종료되면, 별도의 정제과정을 거치지 않고 바로 가수분해 반응을 수행할 수 있다. 상기 가수분해 반응은 염기를 사용한 가수분해 반응으로, 이때 사용되는 염기는 상기 c)과정 설명에서 정의한 바와 같다.

상기 e)과정은 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 존스 산화반응시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 존스 산화반응은 존스 시약(Jones reagent)을 사용하여 아세톤 용매 하에서 -20℃ 내지 20℃ 온도로 수행한다.

상기 f)과정은 상기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 탈보호화 반응시켜, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 (+)-폴리옥사믹 산을 제조하는 과정이다.

상기 탈보호화 반응에서는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 모든 보호그룹을 이탈시킨다. 구체적으로는 상기 탈보호화 반응은 산 촉매와 팔라듐 화합물 그리고 수소기체 하에서 가수소 반응 (hydrogenolysis)을 수행하여 모든 보호기를 탈보호화시킨다. 이때 사용되는 산 촉매는 염산, 황산 등이 사용될 수 있고, 팔라듐 화합물으로는 팔라듐 하이드록사이드 (Pd(OH)₂), 팔라듐 클로라이드 PdCl₂등이 사용될 수 있다.

상기한 본 발명의 제조방법에 의하면, 고 광학순도를 가지는 상기 화학식 1로 표시되는 폴리옥사믹 산을 고 수율로 제조할 수 있다.

한편, 본 발명은 상기 반응식 1에 따른 일련의 제조과정을 수행하는 과정에서 생성되는 중간체 화합물도 특징으로 한다. 즉, 상기 화학식 4, 5, 6 및 7로 표시되는 중간체 화합물은 모두 신규 화합물로서, (+)-폴리옥사믹 산을 합성하는 과정에서 중요한 중간체로서 이용된다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트

질소 충진된 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (4.1 mL, 47.73 mmol, 1.2 eq)를 투입하고 염화메틸렌 (100 mL, 0.3 M) 용매를 가한 후, 온도를 -78 ℃로 낮춘 다음에 DMSO (7 mL, 99.43 mmol, 2.5 eq )를 천천히 적가하였다. 1시간이 경과한 후에 염화메틸렌 (80 mL, 0.5 M)에 녹인 ((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)메탄올 (7.05 g, 39.77 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 다음에 트리에틸아민 (22 mL, 119.3 mmol, 4 eq)을 넣고 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 염화메틸렌으로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (9.5 mL, 47.7 mmol, 1.2 eq), 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 (47.7 mL g, 47.7 mmol, 1.2 eq, 1M 테트라하이드로푸란 수용액)그리고 테트라하이드로푸란 (80 mL, 0.5 M)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 획득한 잔사를 관 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 6)를 통해 정제하여 (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (7.02 g, 72% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, J = 14.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 6.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

실시예 2. (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-(((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트

둥근 바닥 플라스크에 (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (3.3 g, 13.3 mmol)를 t-뷰틸알콜 (60 mL, 0.2 M) 및 물 (60 mL, 0.2 M)에 녹인 후 온도를 0 ℃ 로 낮춘 다음에, 에이디 믹스 알파 (33 g, 1000w/w%) 및 메탄설폰아마이드 (1.9 g, 19.9 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 24시간 동안 교반시킨 후 물을 이용하여 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 추출한 후 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 2 : 3)를 통해 정제하여 (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-(((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (2.3 g, 62 % 수율)를 얻었다. (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-(((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트와 (2S,3R)-에틸 2,3-디히드록시-3-(((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트의 비율은 약 7 : 1이며, 이 과정에서는 분리되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.31-4.26 (q, J = 6.8 Hz, J = 14.0 Hz, 2H), 4.25 (bs, 1H), 3.75 (bs, 1H) 2.65-2.60 (q, J = 6.4 Hz, J = 13.2 Hz 1H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

실시예 3. (R)-1-((R)-1-페닐에틸)-2-((1S,2S)-1,2,3-트리스(벤질록시)프로필)아지리딘

둥근 바닥 플라스크에 (2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-(((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (1 g, 3.57 mmol) 를 가한 후 질소로 충진하고 에틸알콜을 가하여 녹인 후 0 ℃ 로 온도를 낮추었다. 염화리튬 (756 mg, 17.85 mmol, 5eq)과 수소화붕소나트륨 (680 mg, 17.85 mmol, 5 eq)을 가한 후 20시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 추출한 후 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 감압 농축하였다. 별도의 질소 충진된 둥근 바닥플라스크에 소듐 하이드라이드 (471 mg, 11.78 mmol, 3.3 eq, 60% 미네랄 오일 분산액)와 디메틸포름아미드(6 mL, 2 M)를 가한 후 0 ℃ 로 온도를 낮추었다. 이전에 얻은 잔사를 또한 디메틸포름아미드(7 mL, 0.5 M)에 녹인 후 천천히 적가하였다. 30분 후 벤질 브로마이드 (1.4 mL, 11.78 mmol, 3.3 eq)를 가하고 6시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 추출한 후 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 9 to 1 : 6 )를 통해 정제하여 (R)-1-((R)-1-페닐에틸)-2-((1S,2S)-1,2,3-트리스(벤질록시)프로필) 아지리딘 (1.29 g, 71% 수율)을 얻었다. 이 과정에서 상기 실시예 2에서 분리하지 못한 이성질체가 손쉽게 분리되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.24 (m, 20H), 5.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (m, 3H) 3.21 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.46 (q, J = 6.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H)

실시예 4. (2 R ,3 S ,4 S )-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-((( R )-1-페닐에틸)아미노)펜탄-1-올

둥근 바닥 플라스크에 염화메틸렌 (2 mL, 0.3 M)과 (R)-1-((R)-1-페닐에틸)-2-((1S,2S)-1,2,3-트리스(벤질록시)프로필)아지리딘 (340 mg, 0.67 mmol)을 가한 후, 상온에서 아세트산 (0.38 mL, 6.7 mmol, 10 eq)을 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 반응을 종결시키고 염화메틸렌과 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 바로 다음 반응에 이용하였다. 얻은 잔사를 에탄올 (2 mL, 0.3 M)에 녹인 후, 수소화칼륨 (113 mg, 2. 01 mmol, 3 eq)을 가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트와 물을 사용하여 추출한 후 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 4 to 1 : 2)를 통해 정제하여 (2R,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜탄-1-올 (225 mg, 64% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.24 (m, 20H), 4.83 (d, J = 11.6 Hz 1H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.99 (m, 1H) 3.85 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.22 (bs, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

실시예 5. (2S,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜타노익산

둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (2 mL, 0.1 M)과 (2R,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜탄-1-올 (110 mg, 0.209 mmol)을 가한 후, 0 ℃로 온도를 낮추었다. 존스 시약 (Jones reagent; 0.21 mL, 0.522 mmol, 2.5 eq, 2.5 M soln in H₂O)을 천천히 적가한 후 4 시간동안 교반하였다. 이소프로필알콜을 이용하여 반응을 종결시키고 부유물을 셀라이트를 이용하여 걸러낸 후 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 2 to Methylene Chloride : MeOH = 20 : 1)를 통해 정제하여 (2S,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜타노익산 (59 mg, 수율 52%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.02 (m, 20H), 4.75 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.96 (m, 1H) 3.71 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

실시예 6. (2 S ,3 S ,4 S )- 2-아미노-3,4,5-트리하이드록시 펜타노익산 ((+)-폴리옥사믹 산)

수소 가압반응용 플라스크에 메탄올에 녹인 (2S,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-((R)-1-페닐에틸)아미노)펜타노익산 (59 mg, 0.109 mmol) 을 가한 후, 팔라듐 디히드록사이드 (Pd(OH)₂) (59 mg, 100w/w%)와 소량의 염산을 가하고 50 psi의 수소기체를 가하여 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 이용하여 부유물을 제거한 후 에탄올/이소프로필 에테르 조건 하에서 재결정하여 (2S,3S,4S)-2-아미노-3,4,5-트리하이드록시 펜타노익산 ((+)-폴리옥사믹 산) (14 mg, 78% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.21 (dd, J = 3.3, 2.7 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H)

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 고 광학순도의 (+)-폴리옥사믹 산을 고 수율로 용이하게 합성할 수 있다.

따라서 본 발명의 제조방법은 폴리옥신계 농업용 항생제 합성에 중요한 폴리옥사믹 산의 대량 생산에 유용하다.

Claims

하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 입체선택적인 아지리딘 고리의 개환반응 수행한 후에 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 존스 산화반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 제조하는 과정; 및
하기 화학식 7로 표시되는 카르복시산 화합물을 탈보호화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
을 포함하는 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 아지리딘 고리의 개환반응은 아세트산을 이용하여 20℃ 내지 35℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 존스 산화반응은 아세톤 용매에서 존스 시약(Jones reagent)을 사용하여 -20℃ 내지 20℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 탈보호화 반응은 산 촉매와 팔라듐 화합물 그리고 수소기체 하에서 가수소 반응 (hydrogenolysis)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 탈보호화 반응은 염산 또는 황산의 산 촉매와, 팔라듐 하이드록사이드 (Pd(OH)₂) 또는 팔라듐 클로라이드 (PdCl₂)의 팔라듐 화합물, 그리고 수소기체 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 5로 표시되는 화합물은
하기 화학식 2로 표시되는 아지리디닐 메탄올 화합물을 스원 산화반응 (Swern oxidation)한 후에, 염기 존재 하에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트와 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정;
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에이디 믹스 알파(AD-mix alpha)와 메탄설폰아마이드를 사용하는 선택적 디히드록실화 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시기가 도입된 에스테르 화합물을 제조하는 과정; 및
하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 에스테르를 환원한 후에, 염기 존재하에서 벤질 할라이드와 반응시켜, 3개의 히드록시기가 벤질로 보호된 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
을 수행하여 제조된 것을 특징으로 하는 (+)-폴리옥사믹 산의 제조방법.
(R)-1-((R)-1-페닐에틸)-2-((1S,2S)-1,2,3-트리스(벤질록시)프로필)아지리딘 (화합물 5),
(2R,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜탄-1-올 (화합물 6),
(2S,3S,4S)-3,4,5-트리스(벤질록시)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)펜타노익산 (화합물 7)