CN101918411A - 一种制备阿塞那平的方法以及该方法中应用的中间体产物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备阿塞那平，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯的新方法，以及所述方法中应用的新中间体。
Description
本发明涉及一种制备反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
并[4，5-c]吡咯的新方法，以及该方法中应用到的新中间体产物。
反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯，其通常称为阿塞那平，其是具有中枢神经系统抑制活性和抗组胺以及抗5-羟色胺活性的化合物(美国专利4,145,434 to van den Burg)。对人类志愿者和精神分裂症病人用阿塞那平的药理学、其动力学和代谢以及初期安全性和有效性的研究已经被综述(De Boer等，Drugs of the Future，18(12)，1117-1123，1993)。已确立阿塞那平的马来酸盐，即Org 5222，是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的广谱的高效的拮抗剂。
阿塞那平马来酸盐
阿塞那平表现出有效的抗精神病活性和可能用于治疗抑郁症(参见国际专利申请WO 99/32108)。国际专利申请WO 95/23600(Akzo Nobel N.V.)描述了阿塞那平马来酸盐的适于舌下或口腔给药的药物制剂。目前阿塞那平马来酸盐是临床研究的主题，必须要进行可以大规模地合成该原料药。
美国专利4,145,434公开了制备阿塞那平的一般方法。原料药Org 5222的理化性质已被报道(Funke等，Arzneim.-Forsch/Drug.Res.40，536-539，1990)。其它的合成Org 5222的方法以及其放射性同位素标记的衍生物也均被报道(Vader等，J.Labelled Comp.Radiopharm.34，845-869，1994)。
需要能够可靠地工业规模地进行制备阿塞那平的合成方法。
本发明提供一种制备如式I所示的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(阿塞那平)的方法
或者其药学上可接受的盐，其特征在于，使式II的E-均二苯代乙烯衍生物，
其中R1为F，Br或I；R2和R3不同且各自选自H和Cl；以及R4为H或羟基保护基团；
与由式A的叔胺前体生成的甲亚胺内
盐反应
其中R5代表氨基保护基；
得到式III的反式-吡咯烷衍生物，
其中，如果存在羟基保护基，脱除羟基保护基R4，随后在分子内闭环反应条件下处理，生成式IV的氧杂
化合物，
式IV
再用甲基替换氨基保护基R5，所得式I的阿塞那平任选地转化为其药学上可接受的盐。
本发明的一个优选的方案是其中R5代表式-CHXY的氨基保护基的方法，
其中X是(C1-6)烷基、乙烯基(优选被卤素取代)或苯基(优选被(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、NO2、CN或卤素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1-6)烷基、苯基或苄基；
R6是(C1-4)烷基；且氨基保护基通过下述被甲基取代，通过与1-氯乙基氯甲酸酯反应被取代得到式V化合物，其通过甲基化转化为式I化合物，或者通过与乙基-或甲基氯甲酸酯反应被取代得到式VI化合物，
式V 式VI
其中R7是乙基或甲基；
其通过与氢化物还原剂反应转化为式I化合物。
式II的定义中，R4可以是羟基保护基，其在生成式III的反式-吡咯烷衍生物的反应条件下是稳定的，这种保护基的例子例如是四氢吡喃基、甲硅烷基保护基或酰基。另外的例子在现有技术中是已知的。参见例如Wuts，P.G.M.andGreene，T.W.：Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999。优选的保护基是酰基，该酰基衍生自(C1-6)烷基羧酸，如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。特别优选乙酰基。
式I定义中采用的术语(C1-6)烷基表示有支链或无支链的1-6个碳原子的烷基，如己基、戊基、新戊基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-4)烷基同样表示有支链或无支链的1-4个碳原子的烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-3)烷基同样表示有支链或无支链的1-3个碳原子的烷基，如丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-3)烷氧基中，(C1-3)烷基的定义同上。
术语卤素表示F、Cl、Br或I。
式A、III、IV和VII定义中采用的术语氨基保护基表示能生成式VII所示的甲亚胺内
盐的氨基保护基，其在生成式III的反式-吡咯烷衍生物的条件下和在生成式IV的氧杂
化合物的反应条件下是稳定的。
本说明书中，如化合物式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中所示的，用含有一对粗线和虚线楔形的键的结构式表示的化合物，指的是反式非对映异构体。每个化合物可以单一对映体的形式存在，具有用楔形的键表示的绝对立体化学构型，或具有相反的绝对构型，或以具有楔形的键表示的相对立体化学构型的对映体混合物(如外消旋体)形式存在。
本发明的方法的第一步反应步骤中，式II的E-均二苯乙烯衍生物与原位生成的式VII的甲亚胺内
盐进行[3+2]偶极环加成反应得到式III的反式-吡咯烷衍生物。认为该反应是以一种协同的方式进行，其中所有的键都是同时生成的。因此产物的立体化学得以保持。当该反应以E-均二苯乙烯衍生物为原料时，仅生成反式吡咯烷环。本发明的方法中偶极加成反应步骤的立体选择性对于工艺步骤的高的总收率表现很大的益处。
所需的甲亚胺内
盐，如偶极结构VII所示
可以从式A的叔胺前体原位地产生
其中R5代表氨基保护基，可由三氟乙酸或氟化铯(Hosomi，A.et al.Chem.Lett.1117-1120，1984)在非质子溶剂中活化，非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚和酯，其中酯如乙酸乙酯等。
本发明的一个优选的实施例中R5代表式-CHXY的氨基保护基，
其中X是(C1-6)烷基、乙烯基(任选被卤素取代)或苯基(任选被(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、NO2、CN或卤素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1-6)烷基、苯基或苄基；和R6是(C1-4)烷基。
特别优选氨基保护基R5是苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基和烯丙基。这些基团可由相应的式A的叔胺采用市售的原料方便地和低成本地制得。
式A的叔胺可由合适的胺R5-NH2，其中R5为如前所定义的-CHXY，用[(C1-4)烷基]3甲硅烷基甲基氯烷基化得到仲胺，该仲胺随后在(C1-4)醇类溶剂中被甲醛处理来制得。
本发明的方法中使用的叔胺优选具有下式结构
其是由合适的胺R5-NH2经(氯甲基)三甲基硅烷烷基化得到仲胺，随后该仲胺在甲醇溶液中被甲醛处理制得。
一个优选的实施方案中，由式II的均二苯乙烯衍生物进行双电加成反应，其中R4代表保护基。保护基，如乙酰基使羟基-苯基失活用于亲电芳香取代反应，该反应可能与导致产生式II的吡咯烷的偶极加成反应竞争。从而最低限度的避免副产物的生成。
方法的第二步中，式IIIA的反式吡咯衍生物，
在分子内闭环反应条件下被处理反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(阿塞那平，式I)。
生成阿塞那平的7元氧杂
环的分子内闭环反应可通过乌尔曼型反应进行，如将式IIIA的化合物置于溶剂中，用铜(0价)粉以及铜(I)盐或铜(II)盐在碱存在下在升温下处理(Ma，D.，Cai，Q.，Organic Letters，5，3799-3802，2003；Buck，E.，et.al，Organic Letters，4，1623-1626，2002；Sawyer，J.S.，Tetrahedron 5045-5065，2002)。添加剂，例如N，N-二甲基甘氨酸、2，2，4，4-四甲基-3，5-庚二酮(TMHD)或8-羟基喹啉可用于增加铜离子的溶解性。合适的碱包括Cs2CO3、K2CO3、吡啶、NaOH、KOH或CsF。合适的铜源包括铜粉、CuI、CuBr、CuCl、CuCO3(碳酸铜(II))、Cu(OAc)2(乙酸铜(II))、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜(II))、Cu2O或CuSO4。
将式IIIA化合物完全转化为氧杂
衍生物的合适条件是用CuCl(0.25eq.)，N，N-二甲基甘氨酸(0.25eq.)和Cs2CO3(1.1eq)在回流的二氧六环中约24小时。工业规模的乌尔曼环化反应温度在约80-110℃时使用的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、吡啶、二氧六环、甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚(Diglyme)、2-甲基四氢呋喃等。
用于工业规模的乌尔曼环化反应的优选的反应条件是用二甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺与甲苯的混合物作为溶剂系统，用Cs3CO3、NaOH、KOH或K2CO3作为碱，且用二甲基甘氨酸结合作为催化剂的氯化亚铜(I)。
本发明的一个特别有用的实施方案是制备式I阿塞那平或其盐的方法，
其中，将(E)-2-(2-溴代苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯
在惰性溶剂(如甲苯)中在三氟乙酸辅助下与甲亚胺内
盐反应，该甲亚胺内
盐由N-甲氧基甲基-N-三甲基硅烷基甲基-N-R5-胺原位制得，其中R5代表式-CHXY的氨基保护基，其中X是(C1-6)烷基、乙烯基(任选被卤素取代)或苯基(任选被(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、NO2、CN或卤素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1-6)烷基、苯基或苄基；和R6是(C1-4)烷基)，制得反式-N-R5-4-(2-溴苯基)-3-(2-乙酰氧基-5-氯苯基)-吡咯烷，
吡咯烷衍生物在碱性条件，如在碱水溶液中处理，脱除乙酰基。随后脱保护的吡咯烷衍生物在乌尔曼条件下用铜(I)盐辅助处理，进行分子内闭环，得到反式-5-氯-2-R5-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
并[4，5-c]吡咯，其中R5的定义同上。
保护基R5可用1-氯甲酸乙酯从该化合物脱除，得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
并[4，5-c]吡咯，该化合物可经甲基化转化为阿塞那平(式I)，例如采用在甲酸存在下通过甲醛处理还原胺化(埃施魏勒-克拉克反应)。
任选地，保护基R5可通过与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯反应脱去得到反式-5-氯-2-乙氧(或甲氧)羰基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
并[4，5-c]吡咯。该化合物可由氢化物还原剂处理转化为阿塞那平(式I)，氢化物还原剂优选由氢化锂铝和氯化铝原位生成的铝烷。
因此，本发明的一个方面是提供新型的式VI的反式-氧杂
衍生物，其中R7是乙基或甲基。
R7＝甲基或乙基 式VI
本发明另一方面是从式VI的化合物与氢化物还原剂反应制备阿塞那平(式I)。
本发明另一方面提供新型的式IV的反式-氧杂
衍生物，
式IV
其中R5代表式-CHXY的氨基保护基，其中X是(C1-6)烷基、乙烯基(任选被卤素取代)或苯基(任选被(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、NO2、CN或卤素取代)；和Y是H或苯苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1-6)烷基、苯基或苄基；和R6是(C1-4)烷基；或其盐。
本发明的另一方面提供新型的式III的反式-吡咯烷衍生物，
其中R1是F、Br或I；R2和R3不同且各自选自H和Cl；R4是H或羟基保护基；且其中R5是如前定义的氨基保护基；或其盐。
本发明进一步提供式II的E-均二苯乙烯衍生物，
其中R1是F、Br或I；R2和R3不同且各自选自H和Cl；且其中R4是H或如前定义的羟基保护基。这些均二苯乙烯衍生物是有用的中间体，用于工业上生产式I的药学上的活性化合物，如阿塞那平。
式II的E-均二苯乙烯衍生物可由例如Wittig反应制得，其中由下式所示的式IX的三苯基磷卤化物与合适的式X的水杨醛在如氯仿、四氢呋喃或其混合物的回流溶剂中，在等量的碱如二异丙基乙胺、DBU、DABCO、叔丁醇钾或乙醇钠存在下与乙醇反应，其中R1、R2和R3的各自定义同前述的式II和III。Wittig反应通常得到E-和Z-异构体的混合物，最佳的比例大约是70∶30。纯的E-异构体(式II)可通过色谱分离得到。
式IX的三苯基磷卤化物可由式VIII的化合物(其中R1是F、Br或I，R2是H或Cl，且其中X代表卤素，优选Cl或Br)与三苯基磷化氢在回流甲苯中反应制得。
合成式II的E-均二苯乙烯衍生物的优选方法是应用具有式XI(下式所示)的结构的磷酸酯衍生物。该磷酸酯衍生物可由式VIII化合物在无溶剂或使用溶剂(如甲苯)下与等摩尔量的三乙基亚磷酸酯加热制得(Davidsen，S.K.；Phllips，G.W.；Martin，S.F.Organic Syntheses，Coll.Vol.8，p.451(1993)；Vol.65，p.119)。
随后的Wittig-Horner反应(T.Kawasaki，et al.，J.Org.Chem.，66，1200-1204，2001；Tel.Lett.43，2449，2001)中，式XI的磷酸酯在如四氢呋喃的溶剂中，用碱(如叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠或甲醇钠)处理，生成中间体稳定化的磷酸盐阴离子，其与式X的水杨醛衍生物反应选择性地生成式II的E-均二苯乙烯。
式I的阿塞那平和式III的反式-吡咯烷衍生物的合适的酸加成盐可用如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸无机酸或用如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸有机酸处理获得。优选的式I的阿塞那平的酸加成盐是马来酸盐，即Org 5222。
实施例
下述的例子是解释性的且不限于此的，代表本发明的特定实施例。下述的每一个例子中，阿塞那平化合物(式I)和它的前体式III的反式-吡咯烷衍生物是外消旋体，且它们结构式中采用的一对粗楔形键或粗线和虚线楔形键表示其相对立体化学构型。
一般方法：
NMR光谱由Bruker DPX 400记录。化学位移以百万分之一(ppm)记录。1H-NMR化学位移以TMS为内标作为参考(单峰缩写为s，双峰缩写为d，三重峰缩写为t，双重峰缩写为dd，多重峰缩写为m)。质谱由PE SCIEX API 165记录。GC色谱由配备Restek RTX-柱的Agilent HP6890N气相色谱获得。HPLC色谱由Agilent HP1100液相色谱获得。
实施例1
(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯
2-溴苄基溴化物(25g，0.100mol)与甲苯(25ml)加热至100℃。随后用30分钟的时间加入三乙基亚磷酸酯(19.3ml，0.108mol)，保持温度低于116℃。在115℃下混合物搅拌4小时，同时甲苯被蒸馏。混合物冷却至室温，用四氢呋喃稀释(THF，16.5ml)。将KOtBu(30.5克，0.250mol)溶于THF(176ml)中，冷却至-10℃。在-5℃下加入(2-溴苄基)-磷酸二乙酯溶液。随后在-10℃下加入氯水杨醛(17.2g，0.110mol)的THF溶液(62ml)。混合物在-5℃到0℃搅拌1小时。反应完成后加入乙酸酐(24.5ml，0.36mol)，使温度升至20℃。反应搅拌另外的15分钟，然后冷却至5℃。通过加入200ml1N HCl调节反应混合物的pH值至5。分离有机层，并用200ml饱和NaCl溶液洗涤。将有机层在50℃减压蒸发，得到(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯25.8克，(73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.38(3H，s，H-11)；6.87(1H，d，H-9)，7.19+7.34(2×1H，2×t，H-2+H-3)，7.26(1H，d，H-6)，7.46(1H，d，H-8)，7.60(2H，dd，H-1+H-4)，7.68(1H，d，H-5)。
实施例2
2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺
A：2-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲胺
2-甲氧基苄胺(25g，182.2mmol)和三甲基甲硅烷基甲基氯(11.2g，91.1mmol)在乙腈(140ml)中的混合物回流过夜。然后混合物用旋转蒸发器在70℃下真空浓缩除去所有的挥发成分。白色残留物与n-庚烷(250ml)混合，用玻璃漏斗过滤。用n-庚烷(2×25ml)洗涤残留的盐。真空浓缩合并的庚烷滤液以定量的收率得粗产物2-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲胺，呈透明油状(21.5g；＞100％)。产物(GC-MS测定纯度为92％)未经进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.029H，s，(CH3)3Si；2.002H，s，CH2Si；3.792H，s，CH2；3.83 3H，s，OCH3； 6.89 2H，m，ArH；7.23 2H，m，ArH。
B：2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺
粗品胺(21.5g；理论最大值91.1mmol)用30分钟时间分批缓慢加入37％甲醛水溶液(9.4g，115.5mmol，1.2eq.)和甲醇(3.7g，115.5mmol，1.2eq.)的溶液中，同时在0℃下搅拌。2小时后加入K2CO3(12g，86.8mmol)，混合物再搅拌2小时。倾出有机层。粘性含水K2CO3层用tBME(50ml)洗涤。合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，真空干燥得到油状的粗品目标化合物(21.5g，80.4mmol)，两步后收率88％。产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.039H，s，(CH3)3Si；2.25 2H，s，CH2Si；3.253H，s，OCH3；3.80 5H，m，CH2和OCH3；4.03 2H，s，CH2；6.86 1H，d，J＝8.4Hz；6.93 1H，dt，J＝1.2和7.5Hz；7.22 1H，dt，J＝1.8和7.8Hz；7.38 1H，dd，J＝1.8和7.5Hz。
实施例3
实施例2的方法可进一步用于制备以下化合物：
3A：4-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺
1H-NMR(CDCl3)δ：0.039H，s，(CH3)3Si；2.17 2H，s，CH2Si；3.23 3H，s，OCH3；3.69 2H，s，CH2；3.80 3H，s，OCH3；3.98 2H，s，CH2；6.83 2H，m，ArH；7.24 2H，m，ArH。
3B：2，4-二甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲 胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.05 9H，s，(CH3)3Si；2.22 2H，s，CH2Si；3.233H，s，OCH3；3.71 2H，s，CH2；3.77 3H，s，OCH3；3.80 3H，s，OCH3；3.99 2H，s，CH2；6.46 2H，m，ArH；7.25 1H，d，J＝8.1Hz ArH。
实施例4
N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺
A：N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺
烯丙胺(29.5ml，392.5mmol)在氮气氛下加热至40℃。氯甲基三甲基硅烷(25.0ml，180mmol)在搅拌下很缓慢地加至烯丙胺中。滴加完毕后，混合物加热至70℃保持24小时。混合物冷却至0℃，加入水(25ml)，接着加入2N NaOH溶液(75ml)。混合物搅拌1小时，随后用叔丁基甲醚(tBME；2x100ml)提取。有机层用Na2SO4干燥，然后在300mbar 70℃下真空浓缩得到纯的N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(21g，146.5mmol)，收率81％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.059H，s，(CH3)3Si；2.062H，s，CH2；3.242H，d，J＝6Hz，CH2；5.122H，m；5.881H，m。产物未经进一步纯化使用。
B：N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺
在室温搅拌下，向N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(21g，146.5mmol)缓慢加入甲醛水溶液(20g，37％w/w)。5分钟后加入额外的搅拌的甲醇(8g)，接着加入K2CO3(24g)。反应混合物室温下搅拌过夜。加入水(100ml)，接着加入叔丁基甲基醚(75ml)。分离有机层。水层用叔丁基甲基醚(75ml)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥。真空浓缩得到透明油状的N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(24g，128.1mmol)，收率87％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.05 9H，s，(CH3)3Si；2.16 2H，s，CH2；3.24 3H，s，OCH3；4.03 2H，s，CH2；5.12 2H，m；5.81 1H，m。产物未经进一步纯化使用。
实施例5
N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺
A：二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺
二苯甲胺(25g，136.4mmol)和三甲基甲硅烷氯(8.39g，68.4mmol)的乙腈(105ml)混合物回流过夜。随后混合物在70℃下真空浓缩，并用旋转蒸发仪除去所有挥发物。白色残余物与正庚烷(150ml)混合，玻璃过滤器过滤。盐残余物用正庚烷(2x25ml)洗涤。真空浓缩合并的庚烷滤液得到透明的、浅黄色油状粗产物(23g；＞100％)。在硅胶(700ml)上色谱纯化，先用正庚烷(2000ml)洗脱，接着用正庚烷∶乙酸乙酯(10∶1)，得到纯的二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺(5.5g，20.4mmol；30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.059H，s，(CH3)3Si；2.022H，s，CH2Si；4.711H，s，CH；7.17-7.42 10H，m，ArH。
B：N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺
0℃搅拌下，二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(5.5g，20.4mmol)滴加到37％甲醛水溶液(2.9g)与甲醇(1.5g)的混合物中。滴加完毕后，混合物在0℃搅拌2小时。加入K2CO3(3g)，固体化的混合物升至室温。加入甲醇(4ml)。室温搅拌1小时后，加入tBME(50ml)和水(5ml)。分离有机层，用Na2SO4干燥。真空蒸发得油状粗产物N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.05g，max.20.4mmol)，该粗产物室温下放置过夜固化。产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.089H，s，(CH3)3Si；2.23 2H，s，CH2Si；3.003H，s，OMe；3.972H，s，CH2O；7.16-7.42 10H，m，ArH。
实施例6
N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺
A：N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-丁胺
n-丁胺(25g，341.8mmol)与三甲基甲硅烷基甲基氯(8.1g，66.0mmol)的混合物在密闭管中加热至200℃16小时。冷却至室温后将15％NaOH(50ml)水溶液与浆状混合物混合。n-庚烷(100ml)提取，有机层用Na2SO4干燥，在75℃、450mbar下蒸除有机溶剂得粗产物N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-丁胺(12.5g；max.66.0mmol)，呈透明油状。产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.03 9H，s，(CH3)3Si；0.90 3H，t，CH3；1.25-1.515H，m，2×CH2和NH；2.062H，s，CH2Si；2.59 2H，t，NCH2。
B：N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺
0℃搅拌下，将N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-丁胺(12.5g；max.66.0mmol)滴加至37％甲醛水溶液(5.4g)和甲醇(2.2g)的混合物中。滴加完毕后反应混合物在0℃搅拌90分钟。加入K2CO3(6g)，混合物搅拌另外的2小时。然后，加入tBME(100ml)，分离有机层。水层用tBME(50ml)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥。在75℃、450mbar真空下蒸发以定量产量得到油状粗产物N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺(13.5g)。产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.05 9H，s，(CH3)3Si；0.90 3H，t，CH3；1.19-1.454H，m，2×CH2；2.15 2H，s，CH2Si；2.58 2H，t，NCH2；3.24 3H，s，OMe；4.02 2H，s，CH2O。
实施例7
(R)-甲基2-((甲氧基甲基)((三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯
A：(R)-甲基2-苯基-2-((三甲基甲硅烷基)甲基氨基)乙酸酯
(R)-苯基甘氨酸酯盐酸盐(2.1g，10.4mmol)，三甲基甲硅烷基甲基氯(1.29g，10.6mmol)，K2CO3(2.7g，19.5mmol)和KI(3.9g，23.5mmol)于DMF(40ml)中的混合物在氮气气氛下加热至80℃达18小时。混合物真空浓缩。加入水(25ml)和乙酸乙酯(75ml)。分离有机层。水层用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到红色油状粗产物。在硅胶(500ml)上色谱纯化，用乙酸乙酯∶n-庚烷(1∶3)洗脱得黄色油状物(R)-甲基2-苯基-2((三甲基甲硅烷基)甲基氨基)乙酸酯(1.0g，3.98mmol)，产率38％。质谱：M+1＝252实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.049H，s，(CH3)3Si；1.721H，br s，NH；1.952H，dd，CH2Si；3.69 3H，s，OCH3；4.30 1H，s，CH；7.27-7.36 5H，m，ArH。
B：(R)-甲基2-((甲氧基甲基)(三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯
0℃搅拌下，将(R)甲基2-苯基-2-((三甲基甲硅烷基)甲基氨基)乙酸酯(1.0g，3.98mmol)加入到37％甲醛水溶液(784mg)和甲醇(310mg)的混合物中。两小时后加入K2CO3(1.0g)，混合物再搅拌1小时。然后加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空浓缩得油状粗(R)-甲基2-((甲氧基甲基)(三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯(理论.max.3.98mmol)。产物未经进一步纯化直接用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.03 9H，s，(CH3)3Si；2.21 2H，dd，CH2Si；3.063H，s，OMe；3.69 3H，s，OCH3；4.15 2H，m，OCH2；4.74 1H，s，CH；7.26-7.425H，m，ArH。
实施例8
A：外消旋的反式-2-(1-苄基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯基乙
酸酯
室温搅拌下，用注射器30分钟内将N-苄基-N-甲氧基甲-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(5.0g，21.06mmol)滴加到(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯(实施例1；7.0g，19.9mmol)在含三氟乙酸(3滴)的甲苯(25ml)中的悬浮液中。另外搅拌1小时后加入水(10ml)。分离甲苯层。水层用甲苯(25ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发的定量产量得到透明且无色油状粗的环状加合物10.76g(＞100％)。
MS：M+1＝484，486实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.36 3H，s；2.64 1H，dd，J＝6.9和9.0Hz；2.89 1H，dd，J＝6.0和9.6Hz；3.08 1H，t，J＝8.4Hz；3.29 1H，t，J＝9.0Hz；3.55 1H，m；3.66 1H，d，J＝12.9Hz；3.76 1H，d，J＝12.9Hz；3.87 1H，m；6.88-7.67 12H，m，ArH。
B：外消旋的反式-2-(1-苄基-4-(2-溴苯乙烯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚
上述粗的环状加合物(10.7g)中加入乙醇(20ml)。溶液真空浓缩。残留物中加入甲醇(50ml)然后加入稀释的KOH水溶液(12.5ml水中加入2.5gKOH)。得到黄色溶液。搅拌15分钟后用2N HCl调节pH～8.5分钟后沉淀出粘稠的白色胶状物。加入丙酮(15ml)，所得混合物室温搅拌过夜。混合物依次用甲苯(2×50ml)、乙酸乙酯(2×50ml)、再用甲苯(50ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩以定量产量得到粗的目标化合物9.3g(21.0mmol)，呈油状。依据1H-NMR存在一些少量的杂质。
在硅胶(600ml)上色谱纯化，用乙酸乙酯∶n-庚烷＝1∶9(Rf～0.2)洗脱得纯化合物(3.0g，6.8mmol)，产率34％。从浓缩的纯度稍差的柱级分中，用丙酮过夜结晶，获得另外的产物(1.8g，4.1mmol)，产率20％。总计收率为54％。DSC分析：m.p.132.9℃；纯度97.8％。
MS：M+1＝442，444；M-1＝440，442实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.341H，t，J＝9.9Hz；2.991H，dd，J＝8.1和9.9Hz；3.31 2H，m；3.59 1H，t，J＝8.7Hz；3.70 1H，d，J＝12.6Hz；3.951H，d，J＝12.6Hz；4.02 1H，m；6.75 1H，d，J＝2.7Hz；6.85 1H，d，J＝8.4Hz；7.07 2H，m；7.26 7H，m；7.52 1H，d，J＝7.8Hz；12.34 1H，br s，OH。
实施例9
进一步采用实施例8的方法，用实施例2、3、4、5、6和7中描述的合适的叔胺制备以下化合物。
9A：外消旋的反式-2-(1-(2-甲氧基苄基)-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)
-4-氯苯酚
MS：M+1＝472，474；M-1＝470，472实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.371H，t，J＝9.7Hz；2.981H，t，J＝9.7Hz；3.252H，m；3.591H，m；3.801H，d，J＝12.4Hz；3.873H，s，OMe；3.91 1H，d，J＝12.4Hz；4.00 1H，m；6.71 1H，d，J＝2.7Hz；6.81 1H，d，J＝8.4Hz；6.93 2H，m；7.07 2H，m；7.31 4H，m；7.50 1H，d，J＝8.4Hz。
9B：外消旋的反式-2-(1-(4-甲氢基苄基)-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基) -4-氯苯酚
MS：M+1＝472，474；M-1＝470，472实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.34 1H，t，J＝9.9Hz；2.98 1H，dd，J＝7.8Hz和J＝9.9Hz；3.26 1H，d，J＝9.9Hz；3.31 1H，dd，J＝4.5Hz和J＝7.8Hz；3.63 1H，t，J＝7.8Hz；3.66 1H，d，J＝12.4Hz；3.82 3H，s，OMe；3.90 1H，d，J＝12.4Hz；4.03 1H，m；6.78 1H，d，J＝2.7Hz；6.87 2H，m；7.09 2H，m；7.31 5H，m；7.53 1H，d，J＝7.8Hz。
9C：外消旋的反式-2-(1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-溴苯基)吡咯烷 -3-基)-4-氯苯酚
MS：M+1＝502，504；M-1＝500，502实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.341H，t，J＝9.9Hz；2.941H，dd，J＝7.8Hz和J＝9.9Hz；3.242H，m；3.571H，t，J＝7.8Hz；3.80-3.95 8H，m，2×OMe和CH2；1H，d，J＝12.4Hz；3.82 3H，s，OMe；3.90 1H，d，J＝12.4Hz；4.021H，m；6.432H，m；6.73 1H，d，J＝2.7Hz；6.80 1H，d，J＝8.4Hz；7.00-7.102H，m；7.16 1H，d，J＝7.8Hz；7.32 2H，m；7.50 1H，d，J＝7.8Hz。
9D：反式-2-(1-烯丙基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚
MS：M+1＝392，394；M-1＝390，392实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.331H，dd；2.901H，dd；3.304H，m；3.711H，dd；4.041H，m；5.252H，m；5.951H，m；6.792H，m；7.00-7.557H，m，ArH。
实施例10
反式-2-(1-二苯甲基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚
将N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.05g，max.20.4mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。室温下，在搅拌下5分钟内将所得溶液加入到含3滴TFA的(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯(7.0g，19.9mmol)的甲苯(25ml)溶液中。加入完毕后，混合物在室温下搅拌2小时得到透明的溶液。加入水(10ml)和甲苯(50ml)。分离有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩得乙酸酯(12.2g；MS：M+1＝560，562实测)。加入甲醇(50ml)然后加入溶于水(12.5ml)中的KOH(2g)。得到黄色溶液。搅拌15分钟后，加入2N aqHCl至pH～8。用二氯甲烷(2×100ml)提取，合并的有机层用Na2SO4干躁，真空浓缩得粘稠的黄色油状粗产物(9.5g)。在硅胶(700ml)上色谱纯化，用乙酸乙酯/n-庚烷＝1∶9(TLC；洗脱液∶乙酸乙酯/n-庚烷∶Rf＝0.25；碘蒸气显色)洗脱，得到反式-2-(1-二苯甲基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(3.3g，6.36mmol)，产率32％。
MS：M+1＝518，520；M-1＝516，518。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.38 1H，dd；2.92 1H，dd；3.16 1H，d；3.31 1H，m；3.67 1H，dd；4.16 1H，m；4.44 1H，d；6.76 1H，d；6.96 1H，d；7.06-7.55 16H，m，ArH；12.46 1H br s。
实施例11
反式-2-(4-(2-溴苯基)-1-丁基吡咯烷-3-基))-4-氯苯酚
N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)丁基-1-胺(13.5g，max.66mmol)溶于甲苯(50ml)中。室温搅拌下，15分钟内将所得溶液加入到含5滴TFA的(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯(23.1g，65.7mmol)的甲苯(80ml)溶液中。加入完毕后，混合物在室温下搅拌2小时得到透明的溶液。加入水(25ml)，分离有机层。水相用甲苯(50ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干躁。真空浓缩得乙酸酯(MS：M+1＝450，452实测)。加入甲醇(150ml)然后加入溶于水(40ml)中的KOH(6.6g)。得到黄色溶液。搅拌15分钟后，加入2N aq HCl至pH～8。用二氯甲烷(2×150ml)提取，合并的有机层用Na2SO4干躁，真空浓缩得黄色油状粗的反式-2-(4-(2-溴苯基)-1-丁基吡咯烷-3-基))-4-氯苯酚(23g，56.3mmol)，产率86％。产物未经进一步纯化使用。MS：M+1＝408，410；M-1＝406，408实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.94 3H，t，CH3；1.35-1.65 4H，m，2×CH2；2.72 1H，t；2.57-2.74 2H，m；2.88 1H，dd；3.29 2H，m；3.74 1H，t；4.041H，m；6.76-7.69 7H，m，ArH。
实施例12
2-((3S，4S)-4-(2-溴苯基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚
和2-((3R，4R)-4-(2-溴苯基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚
R(+)-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-苯基乙基胺(5.0g，19.88mmol，tech.85％)滴加至(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基醋酸酯(7.0g，19.9mmol)的含有3滴TFA的甲苯(25ml)溶液中，同时室温搅拌。2小时后，加入水(10ml)，混合物用甲苯(2x50ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到油状粗的环状加合物(11.2g粗品)。加入甲醇(50ml)，接着加入KOH(2.5g)的水(12.5ml)溶液。室温搅拌30分钟后，混合物用2N aq.HCl(约10ml)中和。混合物用甲苯(2x75ml)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到粗产品，为两个标题化合物的1∶1混合物，其为非对映异构体(9.8g粗品)。在硅胶(600ml)上色谱层析纯化和部分分离非对映异构体，用乙酸乙酯∶正庚烷＝2.5∶97.5(TLC：Rf＝0.35-0.40乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶9)洗脱，得到50mg富含一种非对映异构体的级分(72％d.e；根据NMR)，3.0g 47∶53的非对映异构体和富含另一种非对映异构体的级分(74％d.e)的混合物。第一和第二洗脱异构体的绝对构型是未知的。MS：M+1＝456，458；M-1＝454，456实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)第一洗脱的异构体：1.553H，d，CH3；2.24 1H，t；2.96 1H，t；3.32 2H，m；3.53 2H，m；3.93 1H，m；6.79 1H，d，J＝2.4Hz；6.87-7.37 10H，m，ArH；7.47 1H，d，J＝8.1Hz。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)第二洗脱的异构体：1.55 3H，d，CH3；2.40 1H，t；2.78 1H，t；2.92 1H，d；3.20 1H，m；3.55 1H，m；3.93 1H，t；4.13 1H，m；6.71 1H，d，J＝2.4Hz；6.78-7.36 10H，m，ArH；7.53 1H，d，J＝8.1Hz。
实施例13
(R)-甲基2-((3S，4S)-3-(2-溴苯基)-4-(5-氯-2-羟基苯基)-吡咯烷-1-
基)-2-苯基醋酸酯和(R)-甲基2-((3R，4R)-3-(2-溴苯基)-4-(5-氯-2-羟基苯
基)-吡咯烷-1-基)-2-苯基醋酸酯
粗品(R)-甲基-2-((甲氧基甲基)((三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2-苯基-醋酸酯(理论最大值3.98mmol)室温滴加至(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基醋酸酯(1.32g，3.75mmol)的含有3滴TFA的甲苯(5ml)溶液中。混合物室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩得到浅黄色固体的粗品醋酸酯。加入甲醇(25ml)，接着加入KOH(1.0g)的水(5ml)溶液，同时室温搅拌。15分钟后，黄色混合物用2N aq.HCl中和。混合物用二氯甲烷(3x75ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空浓缩得到作为非对映异构体的两种标题化合物的混合物的粗品油状产物。根据LC-MS分析，存在13％预期产物。硅胶(600ml)层析纯化，乙酸乙酯∶正庚烷(1∶9，Rf～0.2)洗脱得到580mg含有一些杂质的级分，和150mg含有如下标题化合物的75∶25的混合物的级分。质谱：M+1＝500，502；M-1＝500，498实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.300.75H，t；2.590.25H，t；2.891H，m；3.070.75H，t；3.230.25H，t；3.361.25H，m；3.510.75H，d；3.702.25H，s，OCH3；3.740.75H，s，OCH3；3.850.25H，t；4.02 0.75H，m；4.150.25H，m；4.180.75H，s；4.22 0.25H，s；6.79-7.6912H，m，ArH。
实施例14
反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-苄基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
-[4，5-c]
吡咯
外消旋反-2-(1-苄基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(1.8g，4.07mmol)，碳酸铯(2.65g，8.13mmol，2.0eq.)，N，N-二甲基甘氨酸(165mg，1.6mmol；0.4eq.)和CuI(310mg，1.6mmol；0.4eq.)在的二氧六环(20ml)中的混合物在惰性氮气氛下搅拌加热至回流温度。一小时后，根据质谱分析可知形成标题产物(发现M+1＝362，364实测)，但是转化尚未完成。持续加热过夜，根据LC-MS得到98％的转化率。反应混合物冷却至室温，然后在玻璃过滤器上过滤。残余盐用二氧六环(25ml)洗涤。合并的滤液真空浓缩得到棕色油状粗产品。加入甲苯(150ml)，所得溶液用浓缩氨水(25ml；25％)洗涤。分离甲苯层，用Na2SO4干燥。真空浓缩得到定量收率的棕色油状标题化合物(1.47g，4.06mmol)，根据LC-MS分析纯度约78％。产物无需进一步纯化即可使用。MS：M+1＝362，364实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.172H，m；3.282H，m；3.762H，m；3.791H，d，J＝13.2Hz；3.921H，d，J＝13.2Hz；6.98-7.4212H m，ArH。
实施例15
实施例15的方法可进一步应用于制备下列化合物，采用实施例8，9，10和11中所述的适宜的吡咯烷衍生物：
15A：反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]
氧杂
[4，5-c]吡咯
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.212H，m；3.362H，m；3.652H，m；3.873H，s，OMe；3.912H，s；6.90-7.4611H，m，ArH。
15B：反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(4-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]- 氧杂 
[4，5-c]吡咯
MS：M+1＝392，394实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.142H，m；3.262H，m；3.632H，m；3.721H，d＝12.6Hz；3.833H，s，OMe；3.851H，d，J＝12.6Hz；6.89-7.3411H，m，ArH。
15C：反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2，4-二甲氧基苄基)-1H-二苯并 [2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯
将外消旋反-2-(1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-溴苯基)-吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(6.8g，13.54mmol)，碳酸铯(8.83g，27.1mmol，2.0eq.)，N，N-二甲基甘氨酸(558mg，5.42mmol；0.4eq.)和CuI(1.03g，5.42mmol；0.4eq.)在二氧六环(75ml)中的混合物在惰性氮气氛下搅拌加热至回流温度，过夜，根据LC-MS显示90％的转化(M+1＝422，424实测值)。反应混合物冷却至室温，然后在玻璃过滤器上过滤。残余盐用二氧六环(25ml)洗涤。合并的滤液真空浓缩得到棕色油状粗产品。加入甲苯(150ml)，所得溶液用浓缩氨水(25ml；25％)洗涤。分离甲苯层，用Na2SO4干燥。真空浓缩得到定量收率的棕色油状粗品反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2，4-二甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(6.2g)，根据LC-MS分析纯度约70％。产物无需进一步纯化即可使用。
MS：M+1＝422，424实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.182H，m；3.322H，m；3.632H，m；3.802H，m；3.833H，s，OMe；3.853H，s，OMe；6.521H，m；7.02-7.339H，m，ArH。
15D：反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-烯丙基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯
MS：M+1＝312，314实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.132H，m；3.314H，m；3.632H，m；5.222H，m；5.971H，m；7.03-7.267H，m，ArH。产物未经进一步纯化使用。
15E：反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-二苯甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯
将外消旋反-2-(1-二苯甲基-4-(2-溴苯基)-吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(1.0g，1.93mmol)，碳酸铯(1.26g，3.85mmol，2.0eq.)，N，N-二甲基甘氨酸(79.5mg，0.77mmol；0.4eq.)和CuI(147mg，0.77mmol；0.4eq.)在二氧六环(10ml)中的混合物在惰性氮气氛下搅拌加热至回流温度，过夜。反应混合物通过硅藻土在玻璃过滤器上过滤。残余固体用二氧六环(15ml)洗涤。合并滤液真空浓缩得到定量收率的油状标题化合物0.9g。根据LC-MS的纯度为72％。产物无需进一步纯化即可使用。MS：M+1＝437，439实测。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01-3.204H，m；3.652H，m；4.611H，m；6.93-7.55 17H，m，ArH。
15F：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-n-丁基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯
在惰性氮气氛下，将粗品反式-2-(1-丁基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(16.2g，39.63mmol)、碳酸铯(25.8g，79.3mmol，2.0 e.q.)、N，N-二甲基甘氨酸(1.63g，15.9mmol，0.4e.q.)和CuI(3.02g，15.9mmol，0.4e.q.)在二氧六环(200ml)中的混合物加热回流5小时。反应混合物用置于玻璃漏斗上的硅藻土过滤。残余固体用二氧六环(50ml)洗。合并的滤液真空浓缩，以定量收率得油状目标化合物16.3g。经LC-MS检测纯度为79％。产物未经进一步纯化使用。MS：M+1＝328，330实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.963H，t，CH3；1.25-1.624H，m，2XCH2；2.58-2.762H，m；3.122H，m；3.262H，m；3.612H，m；7.02-7.267H，m，ArH。
实施例16
由反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(4-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧
杂
[4，5-c]吡咯(实施例15B)制得反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯
并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(去甲基阿塞那平)
去甲基阿塞那平
室温搅拌下，将α-氯甲酸乙酯(15ml)滴加到反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(4-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(4.2g，10.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。90分钟后真空浓缩反应混合物得到泡状物。加入甲醇(50ml)，混合物加热回流1小时。真空挥发得去甲基阿塞那平盐酸盐粗品。加入丙酮(100ml)，并搅拌混合物30分钟。加入TBME(300ml)，且混合物室温搅拌1小时。沉淀出的盐用玻璃漏斗过滤，真空干燥得到白色固体去甲基阿塞那平盐酸盐(1.9g，6.16mmol)，产率58％，经LC-MS检测纯度为98％。
MS：M+1＝272，274实测。
1H-NMR(dmso-d6)δ(ppm)3.432H，m；3.662H，m；3.902H，m；7.14-7.367H，m；9.691H，br s。
采用相同的方法由
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-苄基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
-[4，5-c]吡咯(实施例14)；从
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15A)；和从
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2，4-二甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15C)
制得去甲基阿塞那平盐酸盐。
实施例17
由反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-烯丙基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯(实施例15D)制得反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并 [2，3：6，7]-氧杂 
[4，5-c]吡咯(去甲基阿基那平)
室温惰性氮气氛下，将三(三苯基磷)铑(I)氯化物(224mg，0.24mmol，1.9mol％)加入到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-烯丙基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(4.0g，12.83mmol)在乙腈(85ml)和水(15ml)的混合物中的搅拌的混合物中。混合物在90℃下搅拌3小时，直到通过MS分析检测反应完成(M+1＝272，274实测；未检测到起始原料)。残留物中加入丙酮(75ml)，再次真空浓缩溶液得油状去甲基阿塞那平粗品(5g)。然后粗产物中加入二氧六环(50ml)中的4M HCl，混合物在75℃下搅拌30分钟。真空蒸发除去所有的挥发物，得到以盐酸盐形式存在的去甲基阿塞那平。加入叔丁基甲基醚(100ml)和丙酮(10ml)，混合物在室温下搅拌4小时。混悬液经玻璃漏斗过滤，残留的盐经tBME(50ml)和丙酮(10ml)的混合物洗涤。真空干燥得米黄色固体去甲基阿塞那平盐酸盐3.84g(12.5mmol)。1H-NMR(dmso-d6)δ(ppm)同上。
实施例18
反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-乙氧基羰基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧
杂
[4，5-c]吡咯
将氯甲酸乙酯(5ml)加入到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-苄基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂[4，5-c]吡咯(470mg，1.3mmol)的甲苯(30ml)溶液中。惰性氮气氛下将反应混合物加热回流过夜显示完全转化。真空浓缩得到的深色反应混合物，得到黑色油状目标化合物粗品。
MS：M+1＝344实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.333H，t，J＝6.9Hz，CH3；3.644H，m；4.102H，m；4.222H，q，J＝6.9Hz，CH2；7.08-7.287H，m，ArH。
类似地，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-乙氧基羰基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯可由下述制得：
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15A，定量产率)从
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(4-甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15B，定量产率)；从
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-(2，4-二甲氧基苄基)-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15C，定量产率)和从
-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-烯丙基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例15D，定量产率)。
实施例19
由去甲基阿塞那平制得反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯
并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(阿塞那平)
方法I(埃施魏勒-克拉克还原胺化)
去甲基阿塞那平盐酸盐(实施例16；1.4g，4.55mmol)与过量甲酸(6g，130mmol)和水(12ml)混合。加入甲醛水溶液(37％，7g，233mmol)，反应液搅拌下回流过夜。真空浓缩得到的透明无色的液体。加入二氯甲烷(100ml)和50％NaOH水溶液。碱化水层用二氯甲烷(2X50ml)提取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(阿塞那平)纯品(1.1g，3.85mmol)，呈透明微黄色油状，收率为85％，经LC-MS检测纯度为98％。MS：M+1＝286，288实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.563H，s，CH3；3.152H，m；3.252H，m；3.642H，m；7.083H，m，ArH；7.132H，m，ArH；7.182H，m，ArH。
方法II(还原胺化)
室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14.0mmol，4.3eq.)分批加入到去甲基阿塞那平盐酸盐(实施例16；1.0g，3.25mmol)和甲醛水溶液(1.3ml，5eq.)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物搅拌90分钟后，然后真空浓缩至干燥。残留物中加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(300ml)。分离有机层，水层用二氯甲烷(25ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空挥发得反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(阿塞那平)粗品，LC-MS检测纯度为81％。MS：M+1＝286，288实测。1H-NMR数据同上。
实施例20
由反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-乙氧基甲酰基-1H-二苯并[2，3：6，7]-
氧杂
[4，5-c]吡咯制得反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并
[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(阿塞那平)
冰浴冷却下，在氮气氛下，在0℃搅拌下将三氯化铝(4.1g，30.8mmol，2eq.)加入THF(20ml)中。搅拌的同时在15分钟内分批加入LiAlH4(3.6g，94.7mmol，6eq.)。投料完毕后，在冰-丙酮浴冷却的同时，将所得的灰色混合物在-10℃下搅拌15分钟。再加入THF(10ml)。然后在-10℃搅拌和冷却的同时，将反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-乙氧基甲酰基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(实施例18；5.4g，15.7mmol)的THF溶液(20ml)滴加到原位制得的铝烷试剂中，滴加时间为15分钟。滴加完毕后反应混合物在-10℃下搅拌另外的1小时，然后在温热至室温下搅拌30分钟。将得到的反应混合物分批小心地倒入于1000ml锥形瓶烧瓶中的稀释的NaOH水溶液(75ml 30％NaOH和175ml水)中。搅拌15分钟后，混合物用甲苯(3X150ml)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空挥发得到褐色油状物反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂
[4，5-c]吡咯(阿塞那平)粗品(3.26g，11.44mmol)，产率73％。LC-MS检测纯度为ca.60％。MS：M+1＝286，288实测。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)数据同上。
Claims (11)
1.一种制备式I的阿塞那平或其药学上可接受的盐的方法，
其特征在于，使式II的E-均二苯乙烯衍生物，
式II
其中，R1是F、Br或I；R2和R3是不同的，分别选自H和Cl；和R4是H或羟基保护基；
与由式A的前体叔胺生成的甲亚胺内盐反应
其中R5代表氨基保护基；
得到式III的反式-吡咯烷衍生物，
从中除去当存在时的羟基保护基R4，随后在引起分子内闭环反应条件下处理以生成式IV的氧杂
化合物，
随后氨基保护基R5被甲基取代，且所得的式I的阿塞那平任选地转化为其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的方法，其中R5代表式-CHXY的氨基保护基，
其中X是(C1-6)烷基，乙烯基(任选地被卤素取代)或苯基(任选地被(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基、NO2，CN或卤素取代)；和Y是H或苯基；或
X是COOR6和Y是H，(C1-6)烷基，苯基或苄基；
R6是(C1-4)烷基；
且该基团通过下述被甲基取代，通过与1-氯-乙基氯甲酸酯反应得到式V的化合物，其通过甲基化转化为式I化合物，或通过与乙基-或甲基氯甲酸酯反应得到式VI化合物，
式V 式VI
其中R7是乙基或甲基；其通过与氢化物还原剂反应转化为式I化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中R1是Br或I。
4.权利要求3的方法，其中R1是Br，R2是H，和R3是Cl。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中甲亚胺内
盐是由下式的前体叔胺原位生成
其中R5代表-CHXY，
其中X是乙烯基(任选地被卤素取代)或苯基(任选地被(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基，NO2，CN或卤素取代)；且Y是H。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中甲亚胺内
盐是在非质子溶剂中在三氟乙酸辅助下生成。
7.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中使(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯，
在惰性溶剂中，与由下式的前体叔胺原位生成的甲亚胺内
盐反应
其中R5代表式-CHXY的氨基保护基，X是(C1-6)烷基，乙烯基(任选地被卤素取代)或苯基(任选地被(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基，NO2，CN或卤素取代)；且Y是H或苯基；或
X是COOR6且Y是H、(C1-6)烷基，苯基或苄基；
R6是(C1-4)烷基；
在三氟乙酸辅助下得到下式的反式-N-R5-2-溴苯基-3-(2-乙酰氧基-5-氯苯基)-吡咯烷衍生物
处理该吡咯烷衍生物以除去乙酰基，且接着在乌尔曼反应条件下，在铜(I)盐辅助处理以引起分子内闭环，得到反-5-氯-2-R5I-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
[4，5-c]吡咯衍生物
从其中通过采用1-氯-乙基氯甲酸酯除去R5基团得到反-5-氯-2-烷基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
-[4，5-c]吡咯，其随后通过N-甲基化转化为式I化合物；或者
从其中通过与甲基-或乙基氯甲酸酯反应除去R5基团得到反-5-氯-2-甲氧基(乙氧基)羰基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂
-[4，5-c]吡咯，其通过采用氢化物还原剂还原转化为式I化合物；任选地将式I化合物转化为其药学上可接受的盐。
8.式IIIA的反-吡咯烷衍生物，
其中R1是F，Br或I；
R2和R3是不同的，分别选自H和Cl；
R5代表式-CHXY的氨基保护基，其中X是(C1-6)烷基，乙烯基(任选地被卤素取代)或苯基(任选地被(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基，NO2，CN，卤素取代)；且Y是H或苯基；或
X是COOR6且Y是H，(C1-6)烷基，苯基或苄基；
R6是(C1-4)烷基；或其盐。
9.权利要求7的反-吡咯烷衍生物，其中R1是Br；R2是H；且R3是Cl。
10.式IV的氧杂
衍生物
其中R5代表式-CHXY的氨基保护基，其中X是(C1-6)烷基，乙烯基(任选地被卤素取代)或苯基(任选地被(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基，NO2，CN，卤素取代)；且Y是H或苯基；或
X是COOR6且Y是H，(C1-6)烷基，苯基或苄基；
R6是(C1-4)烷基；或其盐。
11.式VI的氧杂
衍生物，其中R6是甲基或乙基，
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