CN1154070A

CN1154070A - 药物组合物

Info

Publication number: CN1154070A
Application number: CN 95194339
Authority: CN
Inventors: L·J·彭克勒尔; L·A·格林滕坎普; M·D·博德利; M·C·B·范乌特舒尔恩; C·斯塔布斯
Original assignee: Farmarc Nederland BV
Current assignee: Farmarc Nederland BV
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-22
Publication date: 1997-07-09

Abstract

一种制备药物组合物的方法，该组合物含有β-环糊精或其衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物如二氯苯胺苯乙酸钠的包合配合物，该组合物为固体形式，它适于溶解在水中形成澄明或微浊口服溶液，该方法包括下列步骤：用湿润溶液制备β-环糊精或其衍生物和NSAID的糊剂，如果需要，加入另外湿润溶液与糊剂混合，并干燥所得产物而形成包合配合物，它能溶于水形成澄明或微浊溶液。

Description

药物组合物

本发明背景

本发明涉及一种含有β-环糊精或β-环糊精的可药用衍生物和水微溶性非甾体抗炎药物(NSAID)包合配合物的药物组合物的制备方法，并涉及含有β-环糊精或其衍生物和水微溶NSAID的固体形式的药物组合物，所述固体形式适于溶解在水中以获得口服的澄明或微浊溶液。

非甾体抗炎药物(NSAID’s)通常在水中几乎是不溶的。低溶解性妨碍了药物在胃肠道中的溶出速率，导致缓慢吸收。所以，对于大多数NSAID’s来说，通常仅在口服后一到几小时达到峰值血药浓度，这取决于药物的溶解性。常规配制成片剂的NSAID有两个缺点：(i)延迟疗效的产生和(ii)由于药物与粘膜的局部接触延长导致对胃肠粘膜的局部刺激。

已报道了通过形成盐而使NSAID增溶，其结果提高了吸收速率(见参考文献1)。一些报道已公开了NSAID和环糊精的配合物，该配合物显著改善了水溶性特性(见参考文献2，3，4，5，6，7)。除增加水溶性之外，也已表明环糊精复合物在口服后增加了NSAID吸收速率及其吸收程度(见参考文献2，8)。环糊精配合物的另一个优点是减小了常与口服给予NSAID相关的致溃疡作用(见参考文献9)。

可在液态、固态或半固态下经两种成分之间反应来制备环糊精包合配合物(见参考文献10)。第一种情况是将环糊精和NSAID溶于合适溶剂中，然后通过结晶、蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥来分离固体状态的复合物。在固态的方法中，可以将两种成分过筛以使颗粒大小均匀并充分混合，此后，在加热或不加热下，将混合物在高能量碾磨机中磨碎、过筛并使其均匀(见南非专利91/2282)。在半固况下，在小量合适溶剂存在下，将两种成分揉合，并将由此形成的配合物烘干、过筛并使其均匀(见参考文献11)。

就包合配合反应的完全性、最终产物的颗粒大小和水溶性而论，冷冻干燥法和喷雾干燥法代表着制备包合配合物的最好方法(参考文献10)。然而，从工业方面来看，这些方法不具有经济吸引力。由于NSAID的理化特性，发现工业上简单的且具有经济吸引力的揉合方法是一种制备具有所需水溶性的NSAID-环糊精复合物的方便方法。

如上所述，含有环糊精和药物的包合化合物或配合物的各种药物组合物是已知的。

Janssen Pharmaceutica N.V.的南非专利84/10042公开了一种药物组合物，它含有不稳定的或微溶于水的药物和部分醚化的式(β-CD)OR β-环糊精的包合化合物，其中残基为羟烷基且其中残基部分的R可以任选地是烷基，该β-环糊精醚的溶解度大于1.8g/100ml水。所述药物是非甾类抗风湿药。部分醚化的β-环糊精优选是羟乙基或羟丙基β-环糊精。

通过将部分醚化β-环糊精溶于水中并加入药物来制备包合化合物。可将药用组合物配制成口服给药的。

Australian Commerial Research and Development Limited的PCT WO/90/02141教导了含有氨基环糊精衍生物和药物活性剂的包合配合物，其中环糊精衍生物中至少一个C₂，C₃或C₆羟基被NH₂取代，药物活性剂是如某些非甾类抗炎药物，如吲哚美辛、甲苯酰吡咯乙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸等。

通过制备环糊精的水或其它溶剂的溶液，将该溶液加到药物的溶剂溶液中然后除去溶剂来制备配合物。可将包合配合物配成口服给药的制剂。

Takeda Chemical Industries的欧洲专利申请519428教导了含有微溶于水的药物、环糊精和以0.1到10重量百分含量存在的水溶性有机溶剂的药物组合物。所述组合物被制成粉末形式并适于注射。

Chiesi Farmaceutici S.P.A.的南非专利84/8156教导由炎痛喜康和α-β-或α-型环糊精以1∶1到1∶10的炎痛喜康和环糊精的比例配合获得的化合物。该配合物可配成口服给药的胶囊、片剂、袋剂、糖浆、溶液等，包括泡腾片。

Chiesi farmaceutici S.P.A.的南非专利91/2282教导了制备炎痛喜康-环糊精配合物的方法，其中炎痛喜康和环糊精均以粉末形式在固体状态下混合在一起并可以脱气或不脱气，并将该混合物在带有以蒸汽饱和碾磨室的高能量碾磨机中研磨；将所获得的产物真空干燥并过筛以消除所有的凝块。再将由此方法产生的配合物配成口服给药的如片剂形式，与仅含炎痛喜康的市售制剂相比，该片剂的溶出速度要快得多。

尽管许多类型的环糊精与非甾体抗炎药物的包合配合物是已知的，但仍需要新型的配合物或含有此配合物的药物组合物和制备此药物组合物的方法。

本发明概述

作为本发明的第一个方面，提供一种制备含有以β-环糊精或其可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物的包合配合物为活性组分的药物组合物的方法，所述组合物为固体形式，适于溶在水中而产生澄明或微浊的口服用溶液，该方法包括下列步骤：

(a)用湿润溶液由β-环糊精或其衍生物和NSAID制成糊状；

(b)如果需要，将加入另外的湿润溶液与所述糊状物混合，和

(c)干燥(b)步骤的产物而产生包合配合物，该配合物可溶于水产生澄明或微浊的溶液。

作为本发明的第二个方面，是提供一种由上文所述方法制备的药物组合物。

作为本发明的第三个方面，是提供一种药物组合物，它含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精的可药用衍生物和微溶于水的NSAID的包合配合物，该组合物为固体形式，它易溶于水产生澄明的或微浊的口服溶液。

无论什么时候，药物意指药物本身及其可药用盐。

固体形式的药物组合物可以是粉剂、颗粒剂、片剂或扁囊剂形式。

合适的β-环糊精或其衍生物的例子包括β-环糊精、2-羟丙基化-β-环糊精或甲基化β-环糊精。2-羟丙基化-β-环糊精具有2到9的取代度，更优选每个β-环糊精分子具有3.9到5.1的2-羟丙基。

合适的NSAID类的例子包括芳基乙酸类、芳基丙酸类、氨基芳基羧酸类和噻嗪氨甲酰。有代表性的NSAID包括二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、炎痛喜康、替诺昔康和Lornoxicam。

对于NSAID来说，除了噻嗪氨甲酰之外，本发明的组合物优选是非泡腾的。

本发明方法的步骤(a)可包括将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与粉末形式的NSAID混合，然后加入合适量的湿润溶液使粉末混合物形成糊状。

另外，步骤(a)可包括将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与合适量的湿润溶液混合而形成糊状，然后加入粉末形式或水悬浮液形式或溶于湿润溶液的溶液形式的NSAID，混合成糊状。

NSAID与β-环糊精或其衍生物的摩尔比优选为1∶1到1∶5，更优选为1∶1到1∶2.5。

湿润溶液可选自水、低级烷醇(优选乙醇或丙醇)或水和低级烷醇的混合物。当湿润溶液含有水时，也可含有或不含一定量的碱，如氢氧化钠。

在步骤(b)中，优选将混合物继续包合0.25到5小时。在此期间，优选周期性地加入湿润溶液来使混合物维持类似糊状的稠度。

在步骤(c)中，可将步骤(b)的产物如在大约40℃真空下或烘箱中干燥。

本发明的方法在步骤(c)之后可包括另一个步骤：

(d)在加入或不加入可药用载体的情况下，将步骤(c)的产物制成合适的固体药物剂型。

附图简述：

图1是(a)甲氧萘丙酸(b)2-羟丙基化β-环糊精，(c)甲氧萘丙酸/2-羟丙基化β-环糊精的化学计算的物理混合物和(d)由实施例2得到的甲氧萘丙酸/2-羟丙基化β-环糊精揉合配合物差示扫描量热(DSC)分析图；

图2是(a)异丁苯丙酸(b)甲基化β-环糊精(c)异丁苯丙酸/甲基化β-环糊精化学计算量的物理混合物和(d)由实施例3获得的异丁苯丙酸/甲基化β-环糊精揉合配合物的DSC分析图；

图3是(a)替诺昔康，(b)β-环糊精，(c)替诺昔康/β-环糊精化学计算量的物理混合物，和由实施例7获得的替诺昔康/β-环糊精揉合配合物的DSC分析图；

图4为(a)二氯苯胺苯乙酸钠，(b)β-环糊精，(c)二氯苯胺苯乙酸钠/β-环糊精化学计算量的物理混合物和(d)由实施例1获得的揉合包合配合物的傅里叶变换式红外(FTIR)光谱：峰的排列羧酸盐峰(1)；芳香峰(2，3)；

图5为(a)甲氧萘丙酸，(b)2-羟丙基化β-环糊精，(c)甲氧萘丙酸/2-羟丙基化-β-环糊精化学计算量的物理混合物和(d)由实施例2获得的揉合配合物的FTIR光谱图：峰的排列，羧基峰(1，2)；芳香峰(3，4)；和

图6是(a)炎痛喜康，(b)2-羟丙基化β-环糊精，(c)炎痛喜康/2-羟丙基化-β-环糊精化学计算量的物理混合物和(d)由实施例6获得的揉合包合配合物的FTIR光谱图，峰的排列：酰胺羰基(1)；吡啶环(2)；仲胺(3)；芳香峰(4)。

实施方案的描述

本发明的关键是制备固体形式的含有β-环糊精(BCD)或BCD的可药用衍生物和微溶于水的NSAID的包合配合物的药物组合物的方法，所述组合物易溶于水形成澄明的或微浊的口服溶液，在治疗上，它具有下文详述的优点。

NSAID-BCD的配合法基于半固体制备法。

在第一步中，在粉末混合器中，将均为均匀细粉状的NSAID和环糊精混合在一起。NSAID和环糊精的颗粒经优选小于250微米。NSAID与环糊精的摩尔比为1∶1到1∶5，但优选1∶1到1∶2.5。

在第二步中，用合适等分量的湿润溶液的研制粉末混合物而获得糊状稠度。继续剧烈混合0.25-5小时，同时通过周期性地加入湿润溶液来维持类似糊剂的稠度。所述湿润溶液可选自水、低级烷醇(优选为乙醇或丙醇)，或水和低级烷醇的混合物。

当湿润溶液含有水时，可以含有也可不含有碱，优选氢氧化钠。碱具有两目的：第一，它使NSAID离子化从而改善其NSAID湿润性和溶解性，和第二，提高环糊精的溶解性。这些因素一起表明在揉合过程中产生非常快速的配合作用。

另一方面，已经显示NSAID的离子化减少溶液中环糊精的配合度。然而，对溶液的研究揭示离子化NSAID的环糊精配合比分别使用单独的方法(参考文献12)产生大得多的NSAID增溶作用(即因配合和离子化而产生的NSAID的增溶)。因此，通过简单的方法，结合使用适当NSAID的环糊精配合作用和盐的形成可产生易溶形式的NSAID。

在另一种方法中，通常在搅拌下将NSAID加到糊中，该糊通过混合环糊精与合适等分量的水来制备，水中可含有也可不含有碱(优选氢氧化钠)。可以干粉或混悬或溶于溶液的形式加入NSAID，所述溶液可含有高达100％(v/v)的低级烷醇(优选为乙醇或丙醇)。按上文第二步骤所述，将混合继续一段时间。

在第三步中，将所获得的产物在真空和/或40℃的烘箱中干燥。干燥的产物通过30目的筛子并在粉末混合机中混合。

最终产物的特征在于与纯NSAID相比，小颗粒具有显著增强的水溶性。它由NSAID-环糊精分子包合配合物组成。可通过差示扫描量热(DSC)和傅立叶变换式红外(FTIR)光谱分析来证明所述的配合。

本发明NSAID-环糊精配合物的溶解特点可允许形成口服使用的具有消炎、镇痛和抗风湿活性的药物组合物。所述制剂比常规口服NSAID治疗具有明显的优点。因为是在溶解状态下给药的，这有效地克服了NSAID溶出速率慢的问题。因此，达到峰值血药浓度的时间显著减小，使得治疗作用产生更快。因NSAID与胃肠粘膜长时间接触而产生的局部胃刺激作用被避免，这是因为当按本发明给药时药物广泛分散。配合物的可口服组合物可通过将复合物粉末与合适的水溶性粉末赋形剂混合来简单地制备，所述赋形剂可包括稀释剂如山梨糖醇或乳糖，甜味剂和矫味剂。组合物可以是用于再配制的粉剂形式或可溶性片剂形式，两者在口服给药前都可在水中迅速溶解。所述组合物在室温下可快速溶于至少100ml的自来水中。为了更充分地理解本发明，给出下列与制备NSAID-环糊精配合物有关的实施例，其特性和药物组合物。

在下列实施例中，下列化合物作如下表示：

二氯苯胺苯乙酸钠-(I)

甲氧萘丙酸-(II)

异丁苯丙酸-(III)

甲灭酸-(IV)

炎痛喜康-(V)

替诺昔康-(VI)

Lornoxicam-(VII)

β-环糊精-(BCD)

2-羟丙基化β-环糊精-(HPB)

甲基化-β-环糊精-(MBC)实施例1

BCD和I过60目筛。将BCD(15.6g)和去离子水(6ml)剧烈混合以产生均匀糊剂。混合下，将I(4.4g)缓慢加入。再继续剧烈混合0.25小时以确保在操作中为均匀糊状的稠度。将该混合物在40℃温度下烘干。将干燥块碾碎并通过30目筛。在粉末混合器中使粉末均化10分钟。通过HPLC测定，该产物含有21.6％(m/m)的I，其平衡水溶性为3864mg/100ml。实施例2

在剧烈混合下，将4.4ml 1N的氢氧化钠溶液加到在研钵中的6.0gHPB中以产生糊剂。II(1.0g)通过60目筛并在剧烈混合下逐渐加到糊剂中。在适当加入小等分量的去离子水以维持糊状稠度下将混合物揉合1小时。将混合物在40℃下烘干。碾碎干块并过30目筛。在粉末混合器中使粉末均化10分钟。通过HPLC测定，该产物含有13.7％(m/m)II，其平衡水溶性为460mg/100ml。实施例3

剧烈搅拌下，将3ml含0.4g III的1-丙醇逐渐加到含2.5g MBC的研钵中。在适当加入小等分量的纯1-丙醇以保持糊状稠度下，将混合物剧烈揉合0.5小时。在40℃下真空干燥混合物。碾碎干燥块并过30目筛。在混合器中将粉末均化10分钟。通过HPLC测定，该产物含有12.4％(m/m)III，其平衡水溶性为400mg/100ml。实施例4

在剧烈搅拌下，将5ml 1N的氢氧化钠溶液加到含6.3g HPB的研钵中以产生糊剂。将III(1.0g)过60目筛并在剧烈混合下逐渐加到糊剂中。在加入小量去离子水以维持糊状稠度下，将混合物揉合1小时。在40℃下使混合物干燥。碾碎干燥块并通过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。通过HPLC测定，该产物含13.1％(m/m)III，其平衡水溶性为1300mg/100ml。实施例5

在剧烈混合下，将4ml 1N氢氧化钠溶液加到含5.7g HPB的研钵中以产生糊剂。将IV(1.0g)过60目筛并在剧烈混合下逐渐加到糊剂中。在适当加入少量去离子水维持糊状稠度下，揉合混合物1小时。在40℃下将混合物烘干。碾碎干燥块并过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。经HPLC测定，该产物含有14.0％(m/m)IV，其平衡水溶性为430mg/100ml。实施例6

将HPB(24.0g)和V(2.9g)过60目筛并辗转混合10分钟。剧烈搅拌下，向混合物中逐渐加入50％(v/v)乙醇的去离子水(14ml)溶液中以产生均匀的糊剂。继续剧烈混合0.3小时以确保在操作中为均匀糊状稠度。在40℃下真空烘干混合物。碾碎干燥块并过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。通过HPLC测定，产物含有9.6％(m/m)V，其平衡水溶液为120mg/100ml。实施例7

剧烈混合下，将7ml去离子水逐渐加到含8.7g BCD的研钵中以产生糊剂。将VI(1.3g)过60目筛并在剧烈混合下逐渐加到糊剂中。揉合混合物0.25小时。在40℃下烘干混合物。碾碎干燥块并过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。通过HPLC测定，产物含有22.0％m/m VI，其平衡水溶性为14mg/100ml。实施例8

将HPB(2.4g)和VII(0.64g)通过60目筛并辗转混合10分钟。剧烈搅拌下，将去离子水(1-2ml)逐渐加到混合物中以产生均匀糊剂。继续混合0.3小时以保证在操作中为均匀糊状稠度。在40℃下真空烘干混合物，碾碎干燥块并过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。经HPLC测定，该产物含有20.9％(m/m)VII，其平衡水溶性为14.6mg/100ml。实施例9

将HPB(21.0g)和IV(2.41g)过60目筛并辗转混合。剧烈搅拌下加入去离子水(10ml)以产生糊剂。在适当加入少量去离子水以保持糊状稠度下将混合物揉合30分钟。在40℃下将混合物真空干燥。碾碎干燥块并过30目筛。在粉末混合器中将粉末均化10分钟。该产物含有10.3％m/m IV。实施例10.

按照实施例1的方法，使用2.2g甲氧萘丙酸钠和19.8g BCD来形成含10％(m/m)甲氧萘丙酸钠的配合物。NSAID包合配合物的理化特性：

表1显示纯NSAID(I，III和V)作为其通过揉合和喷雾干燥制备的化学计算量的环糊精包合配合物的水溶性。已显示，通过喷雾干燥制备的包合配合物在配合完全和最高水溶性方面代表了最好的实施例(参考文献10)。由该表可清楚地将按本发明制备的配合物的溶解性与喷雾干燥配合物进行有利地比较，表明制得可接受的包合配合物。

表1.通过揉合和喷雾干燥制备的NSAID配合物的水溶性比较

化合物平衡水溶性^*(mg/100ml)揉合配合物^** 喷雾干燥的配合物I-BCD 3864 4517III-HPB 1302 3967V-HPB 120 156

^*通过HPLC测定^**分别由所述实施例获得的配合物

差示扫描量热(DSC)测量程度升温期间样品的放热或吸热速度。在所包合的分子的熔点低于环糊精的热降解范围(即，＜250℃)的情况，可使用DSC技术来对包合配合物定性。由相对于包合物熔点减少和/或改变的热量与纯物质相比较可获得包合配合物的证据。比较纯NSAID或简单的化学计算量的NSAID/环糊精混合物，由实施例2，3和7制备的相应的揉合包合配合物的有代表性的DSC分析图显示相应于NSAID的熔点减小的热量，分别显示在图1-3中。

傅里叶变换式红外(FTIR)光谱在NSAID/环糊精包合配合物的定性中是特别有用的，这里由于在大多数NSAID中存在有分得很好的羰基带(1680-1730cm^-1)或相应的离子化羧酸盐带(1550-1650cm^-1)，对于包合配合物来说通常其频率迁移和/或强度减弱。前者的效应原则上是由于分子间(NSAID-NSAID)氢键的破裂，而后者的效应是由于环糊精腔中振动限制受客体分子的影响。另外，与芳族-C＝C-伸张型(1460-1650和680-850cm^-1)相对应的带强的减弱也可作为包合配合的依据。实施例1，2和6的揉合配合物的典型FTTR谱显示相应于纯NSAID或相应于化学计算量的NSAID/环糊精物理混合物的上述现象，正如图4-6中描绘。在实施例2的情况下，可以相信与NSAID羧基形成盐，这时羰基频率会迁移到羧酸盐阴离子的较短波数特征。然而羰基或其相应羧酸盐的特征带减小，如图5所示。药物组合物实施例11

使用下列配制方法制备易溶片，当加入100毫升自来水时，该片产生可口的澄明溶液。将实施例1获得的揉合I-BCD配合物与所有其它组成混合10分钟，过30目筛并再混合适当时间。将所得混合物制成具有高表面积的卵形片。每片的单位组分如下：

揉合的I-BCD配合物 120mg

PEG 6000 5mg

喷雾干燥的天然桔子香料 30mg

环己烷氨基磺酸钠 30mg

糖精钠 15mg

山梨糖醇 300mg

总量： 500mg

该片的硬度约为30N且旋转溶出时间为3分钟。实施例12

使用下列配制方法制备易溶粉末，当加入100毫升自来水时，该粉末产生可口的澄明溶液：将实施例2制备的揉合II-HPB配合物与所有其它成分混合10分钟，过30目筛并再混合适当时间。将所获得的混合物包装在扁囊中。每粒扁囊的单位组分如下：

揉合的II-HPB配合物 1465mg

蔗糖 3365mg

喷雾干燥的天然樱桃香料 90mg

环己烷氨基磺酸钠 40mg

糖精钠 40mg

总量 5000mg实施例13

使用下列配制方法制备易溶性粉末，当加入100毫升自来水时，产生可口的微浊液：将实施例4制备的揉合III-HPB复合物与所有其它组分混合10分钟，过30目筛并进一步混合适当时间。将所得混合物包装在扁囊中。每粒扁囊单位组分如下：

揉合III-HPB配合物 1524mg

喷雾干燥的天然樱桃香料 90mg

糖精钠 115mg

总量 1729mg实施例14

使用下列配制方法制备易溶性粉末，当加入100ml自来水时，产生可口的微浊液：将由实施例6揉合的V-HPB配合物与其它所有组分混合10分钟，过30目筛并进一步混合适当时间。将所获得的混合物包装在扁囊中。每粒扁囊的单位组分如下：

揉合V-HPB配合物 210mg

喷雾干燥的天然桔子香料 5mg

糖精钠 15mg

环己烷氨基磺酸钠 30mg

喷雾干燥乳糖 1845mg

总量 2000mg实施例15

使用下列配制方法来制备易溶性粉末，当加入100毫升自来水时，产生可口的微浊溶液：将由实施例9揉合的IV-HPB配合物与其它组分混合10分钟，过30目筛并进一步混合适当时间。将所获得的混合物包装在扁囊中。每粒扁囊单位组分如下：

揉合IV-HPB配合物 2.425g

Trusil樱桃香料 0.050g

总量 2.475g实施例16

使用下列配制方法制备易溶性粉末，当加入100ml自来水时，产生可口微浊溶液：将实施例10揉合的甲氧萘丙酸钠-BCD配合物与其它组分混合10分钟，过30目筛并进一步混合适当时间。将所得混合物包装在扁囊中。每粒扁囊单位组分如下：

揉合的甲氧萘丙酸钠-BCD配合物 2.20g

西蕃莲果实香料 0.075g

环己烷氨基磺酸钠 0.005g

总量 2.280g

参考文献1.Ceppi Monti，N.等，新型口服剂型可溶性异丁苯丙酸的活性和药代动力学，Arzneimittel Forschung 1992，42(I)Nr.556-559。2.Chow，D.D.和Karara，A.H.，大鼠中异丁苯丙酸-β-环糊精配合体系的特性、溶出性和生物利用度，国际药学杂志1986，28，95-101。3.Erden，N.和Celebi，N.，甲氧萘丙酸与β-环糊精包合配合物的研究。国际药学杂志，1988，48，83-89。4.Backensfeld，T.等，NSA与环糊精和羟丙基环糊精衍生物的相互作用。国际药学杂志，1991，74，85-93。5.Senel，S.等，替诺昔康/β-环糊精配合物的制备和研究，包合现象和分子识别化学杂志，1992，14，171-179。6.Zecchi，V.等，通过β-环糊精配合控制NSAID溶出。PharmaceuticaActa Helvetia 1988，63，Nr.11，299-302。7.Kurozumi，M.等，非甾类抗炎药物和其它水微溶药物与α-或β-环糊精的粉末形式的包合化合物。化学和药物通报，1975，23，3062-3068。8.Acerbi，D.等，炎痛喜康从其β-环糊精配合物中的快速口服释放情况。药物研究1990，2(增补第4期)，50-55。9.Otero Espinar，F.J.等，通过与β-环糊精配合降低甲氧萘丙酸的溃疡发生率。国际药学杂志1991，70，35-41。10.Blanco，J.等，制备方法对甲氧萘丙酸与不同环糊精的包合配合物的影响。药物开发与工业药学1991，17，943-957。11.Toricelli，C.，Martini，A.，Muggetti，L.，Eli，M.和DePonti，国际药学杂志1991，75，147-153。12.Loftsson，T.等，NSAIDs的环精精配合：理化特性，欧洲药物科学杂志，1993，1，95-101。

Claims

1.一种制备药物组合物的方法，该组合物含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物的包合配合物，该组合物为固体形式，它适于溶于水中而形成口服的澄明或微浊溶液，该方法包括下列步骤：

(a)用湿润溶液，使β-环糊精或其衍生物和非甾体抗炎药物形成糊剂；

(b)如果需要，将另外加入的湿润溶液与糊剂混合；和

(c)干燥步骤(b)的产物而产生能溶于水形成澄明或微浊溶液的包合配合物。

2.权利要求1的方法，其中β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精，2-羟丙基化β-环糊精和甲基化β-环糊精。

3.权利要求1或2的方法，其中非甾体抗炎药物选自芳基乙酸非甾体抗炎药物、芳基丙酸非甾体抗炎药物、氨基芳基羧酸非甾体抗炎药物和噻嗪甲酰胺非甾体抗炎药物。

4.权利要求3的方法，其中非甾体抗炎药物选自二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、炎痛喜康、替诺昔康和Lornoxicam。

5.权利要求1到4中任一权项的方法，其中在步骤(a)中以粉末形式将β-环糊精或其衍生物与非甾体抗炎药物混合，然后在粉末混合物中加入适量的湿润溶液以形成糊剂。

6.权利要求1到4中任一权项的方法，其中在步骤(a)中将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与适量的湿润溶液混合形成糊剂，然后混合下将非甾体抗炎药物以粉末形式或以水性混悬液或在湿润溶液中形成的溶液形式加到糊剂中。

7.权利要求1到6中任一权项的方法，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶5。

8.权利要求7的方法，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶2.5。

9.权利要求1到8中任一权项的方法，其中湿润溶液选自水、低级烷醇和水与低级烷醇的混合物。

10.权利要求9的方法，其中低级烷醇选自乙醇和丙醇。

11.权利要求9或10的方法，其中当湿润溶液含水时，湿润溶液也含有一定量的碱。

12.权利要求11的方法，其中碱为氢氧化钠。

13.权利要求1-12中任一权项的方法，其中在步骤(b)中混合继续进行0.25到5小时。

14.权利要求13的方法，其中在步骤(b)中，在继续混合时，周期性地加入湿润溶液以维持混合物的糊状稠度。

15.权利要求1到14中任一权项的方法，其中在步骤(c)中在真空或烘箱中以大约40℃温度干燥步骤(b)的产物。

16.权利要求1到15中任一权项的方法，其中在步骤(c)之后还包括步骤(d)：

(d)在加入或不加入可药用载体或药物的情况下，将步骤(c)的产物制成合适的固体药物形式。

17.一种药物组合物，它含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物，该组合物为固体形式，适于溶解在水中形成澄明或微浊的口服溶液。

18.权利要求17的药物组合物，其中该药物组合物是通过包括下列步骤的方法制备的。

(a)用湿润溶液，将β-环糊精或其衍生物与非甾体抗炎药物形成糊剂；

(b)如果需要，将进一步加入的湿润溶液与糊剂混合；和

(c)干燥步骤(b)的产物而形成包合配合物，它能溶于水中形成澄明或微浊的溶液。

19.权利要求17或18的药物组合物，其中β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基化β-环糊精和甲基化β-环糊精。

20.权利要求17到19中任一权项的药物组合物，其中非甾体抗炎药选自芳基乙酸非甾体抗炎药物、芳基丙酸非甾体抗炎药物、氨基芳基羧酸非甾体抗炎药物和噻嗪甲酰胺非甾体抗炎药物。

21.权利要求20的药物组合物，其中非甾体抗炎药物选自二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、炎痛喜康、替诺昔康和Lornoxicam。

22.权利要求18到21中任一权项的药物组合物，其中在步骤(a)中以粉末形式将β-环糊精或其衍生物与非甾体抗炎药物相混合，然后在粉末混合物中加入适量的湿润溶液来形成糊剂。

23.权利要求18到21中任一权项的药物组合物，其中步骤(a)中将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与适量的湿润溶液混合形成糊剂，然后混合下将粉末形式的或水混悬液或在湿润溶液中形成的溶液形式的非甾体抗炎药物加到糊剂中。

24.权利要求17到23中任一权项的药物组合物，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶5。

25.权利要求24的药物组合物，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶2.5。

26.权利要求18到25中任一权项的药物组合物，其中湿润溶液选自水、低级烷醇、和水与低级烷醇的混合物。

27.权利要求26的药物组合物，其中低级烷醇选自乙醇和丙醇。

28.权利要求26或27的药物组合物，其中当湿润溶液含水时，湿润溶液也含有一定量的碱。

29.权利要求28的药物组合物，其中碱为氢氧化钠。

30.权利要求18到29中任一权项的药物组合物，其中在步骤(b)中混合继续0.25到5小时。

31.权利要求30的药物组合物，其中在步骤(b)中，继续混合期间，周期性加入湿润溶液来维持混合物的糊状稠度。

32.权利要求18到31中任一权项的药物组合物，其中在步骤(c)中，以大约40℃在真空条件下或在烘箱中干燥步骤(b)的产物。

33.权利要求18到32中任一权项的药物组合物，其中的方法在步骤(c)后包括步骤(d)：

(d)在加或不加可药用载体或药剂下，将步骤(c)的产物形成合适的固体药物剂型。

34.权利要求17到33中任一权项的药物组合物，它为粉末、颗粒、片剂或扁囊形式。