KR20090057440A - 빛에 대하여 안정한 라모세트론의 고형 의약 조성물 - Google Patents

빛에 대하여 안정한 라모세트론의 고형 의약 조성물 Download PDF

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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 광 조사하에 안정한 라모세트론 제제를 제공한다. 본 발명의 고형 의약 조성물은, 주로 광 조사하에 불안정한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 특정한 파장을 흡수하는 화합물을 배합시킴으로써, 안정한 제제를 제공할 수 있다. 특히, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 저함량 제제나 구강 내 붕괴정에 적용할 수 있는 기술로서 유용하다. 또한, 본 발명은, 특정한 파장의 빛을 흡수하는 특성의 화합물을 배합하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물의 안정화법에 관한 것이다.
라모세트론, 구강 내 붕괴정, 고형 의약 조성물

Description

빛에 대하여 안정한 라모세트론의 고형 의약 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING OPTICALLY STABLE RAMOSETRON}
본 발명은, 특정한 파장의 빛을 흡수하는 특정한 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정한 고형 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 특정한 파장의 빛을 흡수하는 특성의 화합물을 배합하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물의 안정화법에 관한 것이다.
라모세트론(ramosetron)은, 화학명을 (-)-(R)-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸 ((-)-(R)-5-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole)로 칭한다. 상기 라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일련의 테트라히드로벤즈이미다졸 유도체는, 우수한 세로토닌(5-HT)3 수용체 활성 작용을 갖고, 항악성 종양제 투여에 의해 유발되는 악심(惡心), 구토 등의 소화 기관 증상을 억제하는 유용한 의약 화합물로서 보고되어 있으며(특허 문헌 1 참조), 특히 라모세트론의 염산염이 이미 시판되어 있다(이하, 시판된 의약 화합물을 염산 라모세트론이라고 함). 염산 라 모세트론은, 성인에 대하여 0.1 ㎎을 1일 1회 경구 투여함으로써 우수한 약리 효과를 발휘한다고 알려져 있으며, 아스텔라스 세이야꾸로부터 나제아 OD정 0.1 ㎎의 상품명으로 판매되고 있다.
또한, 세로토닌 수용체 길항약은 과민성 장 증후군(IBS)의 치료약으로서의 적용도 기대되고 있다. 적응증을 과민성 장 증후군으로 하는 경우, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령이나 민족에 따라 차이는 있지만, 임상 시험의 결과로부터 1일량 0.001 내지 0.05 ㎎의 범위가 유효하다고 생각되고 있다(특허 문헌 2 참조).
일반적으로 의약 화합물을 제제화하는 경우, 저함량이 될수록 의약 화합물에 있어서는 의약 첨가제와의 상호 작용을 받기 때문에, 그 안정성이 저하될 염려가 있다.
온습도 조건에 대한 라모세트론의 안정화 기술로서는, 카르보닐기를 갖는 특정한 화합물을 배합한 조성물이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
한편, 빛에 대한 라모세트론의 안정화 기술로서는, 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄을 배합한 조성물이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조). 그러나, 이 방법은 충분한 안정화 효과를 얻기 위해서는 적색 삼이산화철 또는 황색 삼이산화철이 처방 중에 약 1 중량％ 필요하였다. 이들 기제는 물에 대부분 용해되지 않기 때문에, 제제 중에 물리 혼합하여 분산시키는 방법을 취해야만 한다. 또한, 첨가량을 증가시킴으로써 광 안정화 효과가 높아질 것으로 예상되지만, 그에 따라 타정시에 방망이 부착의 현상이 발생하거나, 약물과 기제간의 상호 작용이 발 생할 가능성이 있기 대문에, 이들 첨가제량은 최대한 적은 것이 바람직하다고 생각된다.
또한, 제품의 염산 라모세트론 0.1 ㎎ 정제는 황색 삼이산화철의 배합 뿐만 아니라, 착색 폴리프로필렌 필름 및 알루미늄박제의 PTP 시트의 포장 형태가 이용되고 있기 때문에, 포장 개봉 전의 상품으로서 문제는 없지만, 자동 분포기에 의한 병용약과의 일포화(一包化)의 필요성도 있으며, 원봉 개봉 후의 광 안정성에도 고려가 필요하다. 일반적으로 빛에 불안정한 약물의 원봉 개봉 후의 안정성을 확보하기 위해서는, 통상적으로 착색제를 분산, 배합한 혼합 성분을 정제에 필름 코팅이나 당의 코팅, 또는 캡슐 제제 등의 물리적으로 빛을 통과시키지 않는 제제 형태로 함으로써, 안정성을 개선하는 방법이 생각된다(비특허 문헌 1 참조).
그러나, 구강 내 붕괴정의 경우에는 정제 경도가 통상적인 정제에 비해 낮기 때문에 통상적인 정제에 사용하는 필름 코팅이 곤란하며, 신규 광 안정화 기술이 요망되고 있다.
따라서, 라모세트론의 원봉 개봉 후의 안정화 기술, 특히 빛에 대한 안정화 기술에 대해서는 개량의 여지가 있으며, 특히 저함량 제제 및/또는 구강 내 붕괴정에 있어서는 불충분하다고 생각되고 있다.
한편, 빛에 불안정한 의약 물질을 빛에 대하여 안정화할 때, 보호해야 하는 의약 물질과 유사한 광 흡수 거동을 갖는 물질을 첨가하는 방법이 알려져 있다(특허 문헌 3 참조).
그러나, 광 흡수 극대 파장이 보호해야 하는 의약 물질과 유사한 첨가제를 사용한 경우에도 의약 물질의 광 안정화를 달성할 수 없다는 예가 있으며, 유사한 광 흡수 거동의 첨가제에 의한 안정화는 일반적이지 않다. 구체적으로 광 안정화제로서의 트록세루틴은, 유사한 광 흡수 거동을 나타내는 빛에 불안정한 의약 물질인 니페디핀에 대한 안정화 효과는 작지만, 광 흡수 거동의 유사성이 낮은 몰시도민에 대해서는 안정화 효과가 있다고 알려져 있다(특허 문헌 4 참조). 상술한 비특허 문헌 1에는 술피소미딘정의 경우가 기재되어 있지만, 266 ㎚, 347 ㎚에 극대 흡수를 나타냄에도 불구하고, 분해에 대해서는 저파장측으로 감에 따라(자료 내에서는 250 ㎚가 최단파장) 분해 속도 상수가 커져, 흡수 파장과 분해는 상관이 없다는 것이 개시되어 있다.
또한, 빛에 불안정한 약물을 안정화할 때, 제조 공정에서 착색제로서의 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 삼이산화철 및 산화티탄 등을 첨가하는 방법의 기재가 있지만, 실제로는 식용 황색 5호 또는 삼이산화철을 함유한 소팔콘 함유 제제에 관한 것이며, 어떠한 약물에 대해서도 안정한 효과가 있다고는 할 수 없다(특허 문헌 5 참조).
또한, 빛에 불안정한 니페디핀을 안정화할 때, 연캡슐 피막 중에 식용 황색 5호를 균일하게 분산시키는 방법의 기재가 있다(특허 문헌 6 참조).
이와 같이, 안정화하고자 하는 화합물에 따라 그 안정화 방법은 상이하며, 상기 선행 기술과는 구조가 상이한 라모세트론에 있어서 본 발명의 안정화 방법은 당업자에 의해 예상할 수 없는 것이다.
특허 문헌 1: 유럽 특허 제381422호 명세서
특허 문헌 2: 국제 공개 제04/066998호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (소)58-57322호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (소)60-156678호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 제2000-191516호 공보
특허 문헌 6: 일본 특허 공개 (소)55-22645호 공보
비특허 문헌 1: 마츠다 요시히사 외저 "최근의 제제 기술과 그의 응용 I" 이야꾸 저널사 발행, 1983년 9월 1일 p.121-123
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
이와 같이, 산화티탄 또는 삼이산화철만을 배합하는 방법에서는 충분한 광 안정화 효과가 얻어지지 않기 때문에, 광 조사하에 특히 저함량인 라모세트론의 광 안정화 제제 및/또는 구강 내 붕괴정의 라모세트론 제제가 요구되고 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
저용량에서 효과를 발현하는 과민성 장 증후군 등의 적응증에 최적인 제제화 검토를 행한 바, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 광 조사, 고온도, 다습 조건하에 보존할 때 그 정량값이 저하되어, 분해되기 쉬워진다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명자들은 저함량에서도 안정한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제제를 개발하기 위해 예의 검토한 결과, 만니톨 및 적색 3호는 빛에 대한 현저한 안정화 효과를 발휘하지 않았지만, αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 적색 102호 및 아줄렌술폰산나트륨은 빛에 대한 현저한 안정화 효과를 발휘한다는 것을 발견하였다.
이어서, 본 발명자들은, 광 안정화 효과를 발휘한 화합물군과 발휘하지 않은 화합물군의 광 흡수 특성에 대하여 해석을 행하였다. 라모세트론의 광 흡수 스펙트럼은 210 ㎚, 249 ㎚ 및 311 ㎚에 극대 흡수 파장을 나타내는 3개의 피크를 갖는다(후술하는 도 1을 참조한 것). 라모세트론의 광 안정성 시험 결과와 각각의 화합물에 대한 흡수 스펙트럼에 대하여 해석한 바, 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에 나타나는 극대 피크 사이에 끼워진 밸리의 부분 근방 스펙트럼 곡선하 면적에 의존하여 라모세트론이 안정화되는 관계를 발견하였다(후술하는 도 3 및 4를 참조한 것).
또한, 놀랍게도 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘을 포함하는 후라보노이드 화합물군으로부터 선택되는 물질을 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 첨가할 때에는, 고온도 및 다습 조건하에서의 현저한 안정화 효과를 발휘한다는 것도 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1] 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물,
[2] 상기 [1]에 있어서, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물이 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 식용 적색 102호 또는 아줄렌술폰산나트륨인 의약 조성물,
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물의 배합량이 처방 중 0.001 내지 90 중량％인 의약 조성물,
[4] 상기 [3]에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 의약 조성물,
[5] 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물로 피복하는 것을 특징으로 하는 입자상 의약 조성물,
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 구강 내 붕괴정,
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 추가로 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％ 함유하는 의약 조성물,
[8] 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 배합하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.
이와 같이, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 빛에 대한 안정화에는, 첨가하는 식용 색소의 종류에 따라 안정화 효과에 현저한 차이가 있었다. 특허 문헌 5에 기재된 바와 같이 식용 색소를 단순히 첨가하는 것만으로는 불가능하며, 이 식용 색소의 빛을 흡수하는 성질을 정밀 조사할 필요가 있기 때문에, 종래 기술로부터 예측할 수 없는 것이다.
또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 빛에 대한 안정화는, 해당 약물과 유사한 흡수 거동을 나타내는 물질인 식용 적색 3호(흡수 극대 파장이 염산 라모세트론과 12 ㎚밖에 떨어져 있지 않음)로는 달성하는 것이 불가능하였다. 따라서, 특허 문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이 유사한 광 흡수 거동의 첨가제로는 안정화가 곤란하며, 안정화에 유효한 첨가제는 예측할 수 없는 것이었다.
<발명의 효과>
본 발명의 고형 의약 조성물은, 주로 광 조사하에 불안정한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 특정한 파장을 흡수하는 화합물을 배합시킴으로써, 안정한 제제를 제공할 수 있다. 특히, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 저함량 제제나 구강 내 붕괴정에 적용할 수 있는 기술로서 유용하다.
[도 1] 각종 화합물의 흡수 파장과 흡광도의 관계를 나타내는 그래프이다. 측정 방법은 이하와 같다. 약물 및 각종 안정화제의 0.001 w/v％ 수용액을 제조하여, 200 ㎚ 내지 600 ㎚의 범위에서 각 흡수 파장에서의 흡광도를 측정하였다. 측정에는 UV계(MPS-2450; 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하였다. 조건: 스캔 속도 중속, 샘플링 피치 1.0, 광로 길이 10 ㎜, 슬릿폭 2.0 ㎚.
[도 2] 각종 화합물의 스펙트럼 곡선하 면적의 산출 방법을 나타내는 그래프이다. 스펙트럼 곡선하 면적은, 사다리꼴 공식에 의해 산출하였다. 즉, 각 화합물의 스펙트럼에 대하여, 샘플링 피치(1.0 ㎚)마다 사다리꼴 면적을 산출하고, 파장 범위에서의 사다리꼴 면적의 총 합계에 의해 구하였다.
[도 3] 각종 화합물의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적과 라모세트론의 잔존율의 관계를 나타내는 그래프이다.
[도 4] 각종 화합물의 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적과 라모세트론의 잔존율의 관계를 나타내는 그래프이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 의약 조성물에 대하여 이하 설명한다.
본 발명에 사용되는 라모세트론은, 상술한 화학명을 가진 일본 특허 공고 (평)6-25153호 실시예 44 등에 기재된 의약 화합물이며, 그의 제약적으로 허용될 수 있는 염으로서는 구체적으로 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 무기산염, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 이 중에서도, 시판되어 있는 염산 라모세트론이 바람직하다. 또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 공보에 기재된 제조 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용량은 유효량이면 특별히 한정되지 않으며, 특히 그의 저용량 제제화에서 온습도에 대하여 불안정해지는 것이 발견되었지만, 고함량의 제제에도 본질적으로 내재되어 있는 과제라고 추정되기 때문에 마찬가지로 안정화 효과는 기대된다. 따라서, 과민성 장 증후군의 적응증에 대한 유효량에 한정은 없으며, 종래 시판품의 유효량도 포함된다. 구체적으로는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％이고, 보다 바람직하게는 처방 중 0.0001 내지 0.25 중량％이고, 더욱 바람직하게는 처방 중 0.0005 내지 0.05 중량％이다. 또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 단위 제제당 사용량으로 나타내면, 구체적으로는 0.1 내지 500 ㎍이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 250 ㎍, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 ㎍이다.
본 발명에 사용되는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 빛에 대하여 안정화시키는 화합물로서는, 상기한 바와 같이 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상인 화합물, 및 /또는 0.001 w/v％ 수용액의 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물이며, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 광 조사하에 안정화시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 5.0 이상, 및/또는 0.001 w/v％ 수용액의 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.7 이상인 화합물이다. 특히 바람직하게는 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 5.5 이상, 및/또는 0.001 w/v％ 수용액의 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 3.1 이상인 화합물이다. 본 발명에 사용되는 라모세트론을 광 안정화시키는 화합물로서, 구체적으로는 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 식용 적색 102호, 아줄렌술폰산나트륨, 탄닌산, 동클로로필린나트륨, 식용 황색 4호, 식용 적색 106호, 식용 적색 40호, 식용 적색 2호이며, 바람직하게는 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 식용 적색 102호 및 아줄렌술폰산나트륨이고, 보다 바람직하게는 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘 및 식용 적색 102호이고, 특히 바람직하게는 αG 헤스페리딘 및 메틸헤스페리딘이다. 이들 화합물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 빛에 대하여 안정화시키는 화합물로서는, 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 타정시에 방망이 부착의 현상이 발생하거나, 약물과 기제간의 상호 작용이 발생하지 않는 범위에 서 함유/배합시킬 수 있고, 구체적으로는 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％ 함유/배합할 수 있다.
한편, 본 발명에 사용되는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 고온 및 다습 조건에 대하여 안정화시키는 화합물로서는, 후라보노이드 화합물군이며, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키는 것이다. 후라보노이드 화합물군으로서 구체적으로는, 아피제닌, 케르세틴, 아피인, 헤스페리딘, 시트로닌, 다이드진, 루틴 및 나린긴을 들 수 있고, 바람직하게는 헤스페리딘 및 루틴이고, 보다 바람직하게는 헤스페리딘이다. 이들 화합물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 빛에 대하여 또는 고온 및 다습 조건에 대하여 안정화시키는 화합물의 배합량으로서는, 안정화시키는 양이면 제한되지 않지만, 구체적으로는 0.001 내지 90 중량％이고, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량％이고, 보다 바람직하게는 0.05 내지 20 중량％이다.
또한, 본 발명의 라모세트론에 대하여, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상인 화합물, 및/또는 0.001 w/v％ 수용액의 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상을 피복하는 것을 특징으로 하는 입자상 의약 조성물이란, 하기의 약물 피복 입자를 말하며, 산제 및 과립제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 정제, 필름 코팅정, 구강 내 붕괴정 등에 함유시킬 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물이 과립제와 같은 입 자인 경우, 그 입자상 의약 조성물의 입경은 최장 직경이 2 ㎜ 이하이면 특별히 제한되지 않는다. 구강 내 속붕괴정에 함유시키는 경우에 대해서는, 복용시에 모래와 같은 불쾌한 껄끄러움을 느끼지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 평균 입경 350 ㎛ 이하로 제조된다. 보다 바람직한 평균 입경은 1 내지 350 ㎛이고, 특히 바람직하게는 20 내지 350 ㎛이다. 입도 분포의 관점에서 말하면, 쓴 맛 마스킹 등의 코팅을 행하는 데 적합한 입자이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 350 ㎛에 전체 중량의 80 ％가 분포하고, 보다 바람직하게는 50 내지 300 ㎛에 전체 중량의 80 ％가 분포하고, 특히 바람직하게는 100 내지 250 ㎛에 전체 중량의 80 ％가 분포하는 것이다.
본 발명의 고형 의약 조성물에는 각종 의약 첨가제가 적절하게 사용되며, 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는, 제약적으로 허용되는 첨가제이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제 등이 사용된다. 부형제로서는, 예를 들면 젖당, 결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, D-소르비톨, D-만니톨 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는, 예를 들면 중탄산 소다 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 의약 첨가제로서는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가할 수 있다. 착색제로서는, 예를 들면 적색 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있으며, 착색을 목적으로 하는 것이면 특별히 제한은 없다.
또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 온습도 조건하에 대해서도 안정화시키기 위해, 특정한 카르보닐기를 갖는 화합물을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 추가로 첨가할 수도 있다(특허 문헌 2 참조). 구체적으로는 말레산, 말론산, 숙신산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 타르타르산, 말산, 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 아스파라긴산, 또는 글루타민산인 산성 아미노산, 아스코르브산, 또는 에리소르빈산인 에놀산, 프탈산, 또는 갈산프로필인 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 알긴산인 카르복실기를 갖는 고분자 물질 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 의약 조성물의 구체적인 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 고형 의약 조성물은 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면 산제, 과립제, 정제, 필름 코팅정 및 구강 내 붕괴정 등으로 할 수 있고, 주로 경구 투여용으로서 사용된다. 구강 내 붕괴정의 기술로서는 최근 많은 것이 개발되어 있지만, 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 미국 특허 제5466464호 명세서, 미국 특허 제5576014호 명세서, 미국 특허 제6589554호 명세서, 국제 공개 제03/009831호 공보, 국제 공개 제02/092057호 공보 등에 따라 구강 내 붕괴정으로 할 수 있다.
본 발명의 빛에 대하여 안정화시키는 화합물 및/또는 고온 및 다습 조건에 대하여 안정화시키는 화합물의 제제 중으로의 첨가 방법으로서는, 산제, 과립제, 정제, 필름 코팅정 또는 구강 내 붕괴정제의 제조 공정에 첨가하는 방법을 들 수 있다.
예를 들면, 과립의 조립 공정에서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물을 부형제 등과 혼합하고, 결합제로 습식 조립하거나, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물을 포함하는 결합액으로 습식 조립하거나, 일부 또는 전량의 본 발명의 빛에 대하여 안정화시키는 화합물과 부형제를 혼합한 분말을 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결합제로 습식 조립하거나, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 부형제와 혼합한 분말에 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물을 포함하는 결합액으로 습식 조립하거나, 또는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 부형제와 습식 조립한 후, 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물 을 혼합함으로써, 본 발명의 안정화시키는 화합물을 제제 중에 첨가할 수 있다.
또는, 단순히 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물을 부형제 등과 혼합하는 것만으로도, 본 발명의 안정화시키는 화합물을 제제 중에 첨가할 수 있다.
또한, 제조된 과립을 부형제 등과 함께 타정함으로써, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 본 발명의 안정화시키는 화합물을 함유하는 매트릭스 타입의 정제를 제조할 수 있다.
그 이외에 본 발명의 산제를 제조하기 위해서는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 자체를 핵으로 하는 것도 가능하지만, 통상적으로 미리 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵이 되는 미립자를 제조한다. 핵이 되는 미립자의 제조에는 공지된 기술을 적용할 수 있으며, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 적당한 부형제(예를 들면 미세결정 셀룰로오스, 젖당, 옥수수 전분 등)를 혼합하고, 결합제(예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 당류 등)로 조립하여 정립, 건조하거나, 또는 적당한 핵이 되는 입자(예를 들면 미세결정 셀룰로오스 입자, 백당 과립 등)에 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 결합제 용액에 용해 또는 분산시킨 액체를 분무하여 입자를 제조할 수 있다. 또한, 제조한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 입자상의 조성물에, 본 발명의 안정화시키는 화합물을 물 등의 용매에 용해시킨 코팅액을 분무함으로써, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 본 발명의 안정화시키는 화합물로 피복한 본 발명의 입자상 의약 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 제조한 본 발명의 입자상 의약 조성물을 부형제 등과 함께 타정함으로써, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 본 발명의 안정화시키는 화합물로 피복한 과립을 함유하는 정제를 제조할 수도 있다.
또한, 상기 조립은 공지된 기기, 방법, 예를 들면 유동층 조립, 고속 교반 조립, 날화 조립, 압출 조립 또는 전동 조립 등에 의해 실시할 수 있다. 바람직하게는 유동층 조립법을 이용하여 분말을 유동시키고, 결합제 용액을 분무함으로써 타정에 적합한 조립물을 제조할 수 있다.
타정은 공지된 기기, 방법, 예를 들면 로터리식 타정기, 단발 타정기 또는 고속 원심식 타정기 등에 의해 실시할 수 있다.
상기 피복 공정은 공지된 기기, 방법, 예를 들면 유동층 조립기 등에 의해 핵 입자를 유동시키고, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 본 발명의 안정화시키는 화합물을 함유하는 용액을 상측 분무, 하측 분무 또는 측방 분무 방식으로 분무함으로써 실시할 수 있다.
조립시에 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 본 발명의 안정화시키는 화합물을 포함하는 결합액으로 습식 조립을 행하거나, 본 발명의 안정화시키는 화합물을 함유한 분말을 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결합액으로 습식 조립을 행하는 경우에는, 조성물 전체에 대하여 통상적으로 0.1 내지 20 중량％이고, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량％이고, 더욱 바람직하게는 제조성도 고려하여 0.2 내지 5 중량％이다. 예를 들면, 정제수에 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 필요에 따라 유기산, 본 발명의 안정화시키는 화합물을 용해 또는 현탁시키는 공정, 부형제, 필요에 따라 유기산, 착색제를 배합한 분말에 유동층 조립기 등의 습식 조립기 중에서 해당 수용액 또는 현탁액을 분무하여 건조하는 공정을 포함한다. 해당 수용액 또는 현탁액 및/또는 유동시키는 분말에는 제약적으로 허용되는 의약 첨가제를 균일하게 분산시켜 첨가할 수도 있다. 해당 수용액 및 현탁액은 통상적으로 습식 조립에서 행해지는 결합제로서의 농도로 사용된다.
본 발명의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물의 안정화 방법은, 상기 의약 조성물에 대한 발명의 설명에 기재한 바와 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이에 따라 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
염산 라모세트론 0.0036부
만니톨 91.9부
말토오스 6.9부
시트르산 무수물 0.2부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.725부, 염산 라모세트론 0.0036부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.9부에 자기 교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91.9부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.175부를 물 20.7부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 70 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 비교 구강 내 붕괴정을 얻었다.
비교예 2
염산 라모세트론 0.0035부
만니톨 90.3부
말토오스 6.8부
시트르산 무수물 0.2부
식용 적색 3호 1.8부
스테아르산마그네슘 1부
비교예 1에서 제조한 조립물 97.3부에 식용 적색 3호 1.8부 및 스테아르산마그네슘 1부를 폴리백 중에서 혼합하고, 오토그래프(AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하여 1정당 71.25 ㎎으로 타정하여, 본 발명 제제의 비교 구강 내 붕 괴정을 얻었다.
비교예 3
염산 라모세트론 0.0035부
만니톨 91.2부
말토오스 6.8부
시트르산 무수물 0.2부
루틴 0.9부
스테아르산마그네슘 1부
비교예 1에서 제조한 조립물 98.1부에 루틴 0.9부 및 스테아르산마그네슘 1부를 폴리백 중에서 혼합하고, 오토그래프(AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하여 1정당 71.25 ㎎으로 타정하여, 본 발명 제제의 비교 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 1
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 90.9부
말토오스 6.9부
시트르산 무수물 0.2부
αG 헤스페리딘 1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.725부, 염산 라모세트론 0.002부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.9부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 90.9부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.175부 및 αG 헤스페리딘 0.1부를 물 20.7부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 2
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91.4부
말토오스 7부
시트르산 무수물 0.2부
식용 적색 102호 0.5부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.725부, 염산 라모세트론 0.002부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.9부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91.4부를 투 입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.175부 및 식용 적색 102호 0.5부를 물 20.7부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 3
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91부
말토오스 6.8부
시트르산 무수물 0.2부
메틸헤스페리딘 1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.7부, 염산 라모세트론 0.002부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.1부 및 메틸헤스페리딘 1부를 물 20.4부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 4
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91부
말토오스 6.8부
시트르산 무수물 0.2부
아줄렌술폰산나트륨 1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.7부, 염산 라모세트론 0.002부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.1부 및 아줄렌술폰산나트륨 1부를 물 20.4부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마 그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 5
실시예 1과 동일한 제조법으로 αG 헤스페리딘량을 0.1부로 변경한 것을 제조하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 6
실시예 1과 동일한 제조법으로 αG 헤스페리딘량을 3부로 변경한 것을 제조하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 7
실시예 3과 동일한 제조법으로 메틸헤스페리딘량을 3부로 변경한 것을 제조하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 8
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91부
말토오스 6.8부
시트르산 무수물 0.2부
메틸헤스페리딘 1부
황색 삼이산화철 0.1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.7부, 염산 라모세트론 0.002부 및 시트르산 무수물 0.2부를 물 6.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.1부 및 메틸헤스페리딘 1부를 물 20.4부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 황색 삼이산화철 0.1부 및 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 9
실시예 8과 동일한 제조법으로 메틸헤스페리딘량을 3부로 변경한 것을 제조하여, 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
비교예 4
염산 라모세트론 0.0125부
결정 셀룰로오스(입자) 99부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1부를 물 10부에 자기 교반기를 사용하여 교 반 용해시킨 후, 염산 라모세트론 0.0125부, 메탄올 10부를 첨가하여 추가로 교반하여 약물 용액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 결정 셀룰로오스(입자) 99부를 투입하고, 상기 약물 용액을 5 내지 10 g/분의 속도로 측방 분무함으로써, 본 발명 제제의 비교 입자 제제를 얻었다.
비교예 5
염산 라모세트론 0.01125부
결정 셀룰로오스(입자) 89부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2부
만니톨 9부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2부를 물 20부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 후, 만니톨 9부, 메탄올 20부를 첨가하여 추가로 교반하여 코팅 용액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 비교예 4의 입자 제제 90부를 투입하고, 상기 코팅 용액을 5 내지 10 g/분의 속도로 측방 분무함으로써, 본 발명 제제의 비교 입자 제제를 얻었다.
비교예 6
염산 라모세트론 0.0124부
결정 셀룰로오스(입자) 98부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1.73부
식용 적색 3호 0.25부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.74부를 물 48부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 후, 식용 적색 3호 0.25부를 첨가하여 추가로 교반하여 코팅 용액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 비교예 4의 입자 제제 99부를 투입하고, 상기 코팅 용액을 5 내지 10 g/분의 속도로 측방 분무함으로써, 본 발명 제제의 비교 입자 제제를 얻었다.
비교예 7
염산 라모세트론 0.00125부
결정 셀룰로오스(입자) 9.9부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.1부
만니톨 81.8부
말토오스 8.2부
말토오스 8.2부를 물 32.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 분무액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 만니톨 81.8부를 투입하고, 상기 분무액을 10 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 조립하였다. 이 조립물과 비교예 4의 입자 제제 10부를 폴리백 중에서 혼합하고, 오토그래프(AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하여 1정당 200 ㎎으로 타정하여, 본 발명 제제의 비교 정제를 얻었다.
실시예 10
염산 라모세트론 0.01부
결정 셀룰로오스(입자) 86부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 4.5부
αG 헤스페리딘 9.4부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 3.7부를 물 209부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 후, αG 헤스페리딘 9.4부를 첨가하여 추가로 교반하여 코팅 용액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 비교예 4의 입자 제제 87부를 투입하고, 상기 코팅 용액을 5 내지 10 g/분의 속도로 측방 분무함으로써, 본 발명 제제의 입자 제제를 얻었다.
실시예 11
염산 라모세트론 0.0124부
결정 셀룰로오스(입자) 98부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1.73부
식용 적색 102호 0.25부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.74부를 물 48부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 후, 식용 적색 102호 0.25부를 첨가하여 추가로 교반하여 코팅 용액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 비교예 4의 입자 제제 99부를 투입하고, 상기 코팅 용액을 5 내지 10 g/분의 속도로 측방 분무함으로써 본 발명 제제의 입자 제제를 얻었다.
실시예 12
염산 라모세트론 0.00124부
결정 셀룰로오스(입자) 9.8부
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.17부
식용 적색 102호 0.025부
만니톨 81.8부
말토오스 8.2부
말토오스 8.2부를 물 32.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시킨 분무액을 제조하였다. 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(제품명 플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 만니톨 81.8부를 투입하고, 상기 분무액을 10 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 조립하였다. 이 조립물과 실시예 11의 입자 제제 10부를 폴리백 중에서 혼합하고, 오토그래프(AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하여 1정당 200 ㎎으로 타정하여 본 발명 제제의 정제를 얻었다.
비교예 8
염산 라모세트론 0.0008부
만니톨 89부
말토오스 10부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 10부 및 염산 라모세트론 0.0008부를 물 67부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 만니톨 90부를 유동층 조립기(플로우 코터, 프로인트 산교사 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 10 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 일정당 120 ㎎으로 타정하 여 정제로 하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여, 본 발명 제제의 비교 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 13
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91부
말토오스 6.9부
αG 헤스페리딘 1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.7부 및 염산 라모세트론 0.002부를 물 6.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.1부 및 αG 헤스페리딘 1부를 물 20.4부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
실시예 14
염산 라모세트론 0.002부
만니톨 91부
말토오스 6.9부
메틸헤스페리딘 1부
스테아르산마그네슘 1부
말토오스 1.7부 및 염산 라모세트론 0.002부를 물 6.8부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 버그 필터를 장착한 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스사 제조)에 만니톨 91부를 투입하고, 흡기 온도 63 ℃, 분무 속도 15 g/분, 분무/건조의 사이클을 12초/24초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 조립하였다. 또한, 이 조립물에, 말토오스 5.1부 및 메틸헤스페리딘 1부를 물20.4부에 용해한 분무액을 동일한 조건으로 분무함으로써 유동 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 1분간 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 그의 혼합 분말을 로터리 타정기를 사용하여 1정당 120 ㎎으로 타정하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 동안 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 동안 보존하여 본 발명 제제의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
<안정성 평가>
본 발명 제제를 각종 보존 조건하(1000 Luxㆍ백색 형광등 조사하 또는 40 ℃, 75 ％RH, HDPE 플라스틱병 밀전하)에 보존하고, 일정 기간 경과한 후, 본 발명 제제의 보존 전 또는 5 ℃ 차광 보존품의 정량값에 대한 각종 조건하에 보존품의 정량값을 산출함으로써, 본 발명 제제의 안정화 효과를 평가하였다. 정량은, 액체 크로마토그래프법에 의해 시험을 행하였다.
<결과 및 고찰>
빛의 흡수 거동이 상이한 화합물을 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 또는 이들 화합물을 첨가하지 않은 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에 대하여, 광 조사하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112009022521780-PCT00001
비교예 1의 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 정량값의 저하가 관찰되었다.
비교예 2의 식용 적색 3호를 조립 공정에서 첨가하여 제조한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 및 비교예 3의 루틴을 배합 공정에서 첨가하여 제조한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 정량값 저하는 개선되지만 정도가 낮고, 광 흡수 기제에 의한 약물 안정화 효과가 불충분하였다.
이에 비해, 실시예 1의 αG 헤스페리딘을 조립 공정에서 첨가하여 제조한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 실시예 2의 식용 적색 102호를 조립 공정에서 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 실시예 3의 메틸헤스페리딘을 조립 공정에서 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 및 실시예 4의 아줄렌술폰산나트륨을 조립 공정에서 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 5 ℃ 차광 보존품에 비해 정량값은 거의 변화가 관찰되지 않았다.
이들 결과로부터, 염산 라모세트론에 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 식용 적색 102호 및 아줄렌술폰산나트륨 함유시킴으로써, 염산 라모세트론의 광 조사에 대한 현저한 안정화 효과가 관찰된다는 것이 분명해졌다.
또한, 금번 사용한 화합물의 빛의 흡수 거동과, 염산 라모세트론에 대한 안정화 효과의 관계에 대하여 상세히 해석을 행하였다.
그 결과, 라모세트론의 광 흡수 스펙트럼은 210 ㎚, 249 ㎚ 및 311 ㎚에 극대 흡수 파장을 나타내는 3개의 피크를 갖는다는 것을 알 수 있었다(도 1을 참조한 것). 또한, 도 1의 결과로부터, 금번 사용한 화합물의 스펙트럼 곡선하 면적을 도출하여 해석하였다(도 2를 참조한 것). 그 결과, 놀랍게도 염산 라모세트론의 안정화에는, 첨가하는 화합물의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 중요하다는 것이 분명해졌으며, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상이라는 특징을 갖는 화합물의 첨가가 매우 유효하다는 것을 알 수 있었다(도 3 및 4를 참조한 것). 또한, 각 비교예 및 실시예에 첨가한 화합물 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚, 및 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적은, 비교예 1에서는 특정 파장의 빛을 흡수하는 화합물을 첨가하지 않기 때문에 0으로 하고, 식용 적색 3호(비교예 2)는 4.2(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 1.8(280 ㎚ 내지 300 ㎚), 루틴(비교예 3)은 4.4(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 2.4(280 ㎚ 내지 300 ㎚),αG 헤스페리딘(실시예 1)은 6.0(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 5.0(280 ㎚ 내지 300 ㎚), 식용 적색 102호(실시예 2)는 10.0(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 3.1(280 ㎚ 내지 300 ㎚), 메틸헤스페리딘(실시예 3)은 5.4(220 ㎚ 내지 300 ㎚) 및 3.7(280 ㎚ 내지 300 ㎚), 아줄렌술폰산나트륨(실시예 4)은 8.4(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 19.9(280 ㎚ 내지 300 ㎚)였다.
이어서, 라모세트론의 빛에 대한 안정화 효과가 확인된 화합물인 αG 헤스페리딘 및 메틸헤스페리딘의 배합 비율을 변경하여, 제조한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 또는 빛에 대한 안정화를 나타내는 화합물 뿐만 아니라 매우 소량의 착색제인 황색 삼이산화철을 첨가하여, 제조한 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 또는 특정 파장의 빛을 흡수하는 화합물을 첨가하지 않은 라모세트론 2.5 ㎍ 정에 대하여, 광 조사하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112009022521780-PCT00002
비교예 1의 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 정량값의 저하가 관찰되었다.
이에 비해, 실시예 5 및 6의 αG 헤스페리딘을 조립 공정에서 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, αG 헤스페리딘의 첨가량이 0.1 ％이면 5 ℃ 차광 보존품에 비해 정량값이 약간 저하되었지만, αG 헤스페리딘의 첨가량이 3 ％이면 5 ℃ 차광 보존품에 비해 정량값은 거의 변화가 관찰되지 않았다. 마찬가지로, 실시예 7의 메틸헤스페리딘을 3 ％ 첨가하여 제조한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 5 ℃ 차광 보존품에 비해 정량값은 거의 변화가 관찰되지 않았다.
이들 결과로부터, 특정 파장의 빛을 흡수하는 화합물인 αG 헤스페리딘 또는 메틸헤스페리딘은 이들의 첨가량에 큰 영향을 받지 않고, 염산 라모세트론의 광 조사에 대한 현저한 안정화 효과가 관찰된다는 것이 분명해졌다.
또한, 실시예 8 및 9의 빛에 대한 안정화를 나타내는 화합물인 메틸헤스페리딘에 매우 소량의 착색제인 황색 삼이산화철을 첨가한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 황색 삼이산화철의 첨가량이 0.1 ％로 매우 소량임에도 불구하고, 염산 라모세트론의 광 조사에 대한 안정화 효과가 관찰되었다. 따라서, 라모세트론의 빛에 대한 안정성을 개선하는 특정 파장의 빛을 흡수하는 화합물은, 착색료인 황색 삼이산화철과도 병용이 가능하며, 나아가서는 첨가량의 감량을 실현할 수 있고, 방망이 부착 등의 타정 장해의 감소가 가능해진다고 생각된다.
피복하지 않은 염산 라모세트론 과립 및 빛의 흡수 거동이 상이한 각종 화합물로 피복한 염산 라모세트론 과립에 대하여, 광 조사하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112009022521780-PCT00003
비교예 4의 피복을 행하지 않은 염산 라모세트론 과립에서는, 특정 파장의 빛을 흡수하는 화합물을 피복하지 않았기 때문에 정량값의 저하가 관찰되었다. 또한, 각 비교예에 첨가한 화합물 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚, 및 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적은, 만니톨(비교예 5)은 0.1(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 0.1(280 ㎚ 내지 300 ㎚), 식용 적색 3호(비교예 6)는 4.2(220 ㎚ 내지 240 ㎚) 및 1.8(280 ㎚ 내지 300 ㎚)이고, 라모세트론의 빛에 대한 안정화 효과를 나타내기에 충분한 흡수 면적이 아니기 때문에, 비교예 5 및 6의 제제에서는, 피복을 행하였음에도 불구하고 정량값의 현저한 개선은 관찰되지 않았다.
이에 비해, 실시예 10의 αG 헤스페리딘 및 실시예 11의 식용 적색 102호를 사용하여 피복을 행한 경우, 염산 라모세트론의 정량값은 보존 전의 정량값과 거의 변화가 없었다.
이들 결과로부터, 염산 라모세트론을 포함하는 과립에 αG 헤스페리딘 및 식용 적색 102호를 피복함으로써, 염산 라모세트론의 광 조사에 대한 현저한 안정화 효과가 관찰된다는 것이 분명해졌다.
이어서, 피복하지 않은 염산 라모세트론 과립 또는 식용 적색 102호로 피복한 염산 라모세트론 과립을 포함한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에 대하여, 광 조사하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112009022521780-PCT00004
비교예 7의 피복하지 않은 염산 라모세트론 과립을 포함한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 정량값의 저하가 관찰되었다.
이에 비해, 실시예 12의 식용 적색 102호로 피복한 염산 라모세트론 과립을 포함한 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 초기값에 비해 정량값은 거의 변화가 관찰되지 않았다.
이들 결과로부터, 식용 적색 102호로 피복한 염산 라모세트론 과립을 사용하여 정제를 제조하면, 염산 라모세트론의 광 조사에 대한 현저한 안정화 효과가 관찰된다는 것이 분명해졌다.
이상의 표 1, 표 2, 표 3 및 표 4로부터 분명한 바와 같이, 제제에 포함되는 염산 라모세트론의 함유량, 제제의 형태 및 광 안정화 화합물의 첨가 공정을 막론하고, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상이라는 특징을 갖는 화합물이, 염산 라모세트론 제제의 광 조사에 대한 안정화에 기여한다는 것을 알 수 있었다.
이어서, 광 조사에 대한 안정화 효과가 있었던 αG 헤스페리딘, 및 메틸헤스페리딘이 온도 및 습도에 대한 안정화에 기여하는지의 여부를 검토하였다. 염산 라모세트론의 온도 및 습도에 대한 안정화 효과가 알려져 있는 시트르산을 처방 중으로부터 제외하고, αG 헤스페리딘 또는 메틸헤스페리딘을 포함하는 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정, 이들 화합물을 첨가하지 않은 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에 대하여, 온습도 조건하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112009022521780-PCT00005
비교예 8의 염산 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 정량값의 저하가 관찰되었다.
이에 비해, 실시예 13의 αG 헤스페리딘을 배합한 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 5 ℃ 차광 보존품에 비해 정량값은 거의 변화가 관찰되지 않았다. 한편, 실시예 14의 메틸헤스페리딘을 배합한 라모세트론 2.5 ㎍ 정에서는, 5 ℃ 차광 보존품에 비해 약간 정량값이 낮아졌지만, 비교예 8의 안정화를 실시하는 화합물을 첨가하지 않은 라모세트론 2.5 ㎍ 정에 비해 정량값이 개선되었다. 이들 결과로부터, αG 헤스페리딘 및 메틸헤스페리딘을 배합한 라모세트론정은, 광 조사 뿐만 아니라 온습도에 대해서도 안정화 효과가 관찰된다는 것이 분명해졌다.
본 발명의 고형 의약 조성물은, 주로 광 조사하에 불안정한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 특정한 파장을 흡수하는 화합물을 배합시킴으로 써, 안정한 제제를 제공할 수 있다. 특히, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 저함량 제제나 구강 내 붕괴정에 적용할 수 있는 기술로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물이 αG 헤스페리딘, 메틸헤스페리딘, 식용 적색 102호 또는 아줄렌술폰산나트륨인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물의 배합량이 처방 중 0.001 내지 90 중량％인 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량 이 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 의약 조성물.
  5. 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물로 피복하는 것을 특징으로 하는 입자상 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 구강 내 붕괴정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 처방 중 0.0001 내지 0.5 중량％ 함유하는 의약 조성물.
  8. 0.001 w/v％ 수용액의 220 ㎚ 내지 240 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 4.5 이상, 및/또는 280 ㎚ 내지 300 ㎚의 파장 범위에서의 스펙트럼 곡선하 면적이 2.5 이상인 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 배합하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 고형 의약 조성물의 안정화 방법.
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