ES2277382T3

ES2277382T3 - Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.

Info

Publication number: ES2277382T3
Application number: ES98906555T
Authority: ES
Inventors: Damian O. Arnaiz; John J. Baldwin; David D. Davey; James J. Devlin; Roland Ellwood Dolle, Iii; Shawn David Erickson; Kirk Mcmillan; Michael M. Morrissey; Michael H. J. Ohlmeyer; Gonghua Pan; Vidyadhar Madhav Paradkar; John Parkinson; Gary B. Phillips; Bin Ye; Zuchun Zhao
Original assignee: Pharmacopeia Inc; Berlex Inc
Current assignee: Pharmacopeia LLC; Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1998-02-19
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2018-02-19
Also published as: WO1998037079A1; GB2338957A8; CZ2008628A3; GB9919686D0; JP2002515058A; EP0968206B8; CN1252799A; HK1025952A1; IL131475A0; CA2281545A1; EP1754703A3; SK286779B6; GB2338957A; ATE345339T1; EP0968206A1; DE69836422T2; CN1100777C; EP1754703A2; NZ337861A; KR20000075615A

Abstract

Se describen derivados N-heterocíclicos de fórmula (I), así como otros N-heterociclos, como inhibidores de la óxido nítrico sintetasa. También se describen aquí composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, procedimientos de utilización de estos compuestos como inhibidores de la óxido nítrico sintetasa y procedimientos para sintetizar estos compuestos.

Description

Derivados N-heterocíclicos como inhibidores de NOS.

Esta solicitud es una solicitud divisional de la solicitud No. de Serie 08/808975, presentada el 19 de febrero de 1997, que se incorpora en esta memoria completamente por referencia.

Campo de la invención

La invención se refiere a una serie de compuestos N-heterocíclicos y derivados útiles como inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico (NOS) y a métodos de terapia para diversas enfermedades que emplean dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

El monóxido de nitrógeno (NO) ha sido implicado en cierto número de diversos procesos fisiológicos, que incluyen relajación de la musculatura lisa, inhibición de las plaquetas, transmisión de la corriente nerviosa, regulación inmunológica y erección del pene. El óxido nítrico es producido en diversas condiciones prácticamente por todas las células nucleadas de los mamíferos. Cierto número de patologías han sido adscritas a anormalidades en la producción de NO, con inclusión del accidente cerebrovascular, diabetes dependiente de insulina, hipotensión inducida por choque séptico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. El óxido nítrico es sintetizado en los tejidos biológicos por una enzima denominada sintetasa del óxido nítrico (NOS) que utiliza NADPH y oxígeno molecular para oxidar L-arginina a citrulina y óxido nítrico.

La sintetasa del óxido nítrico (NOS) existe en al menos tres isoformas, que están comprendidas en dos categorías primarias: constitutiva e inducible. Dos formas constitutivas, que son dependientes de calcio y de calmodulina, han sido identificadas, y una isoforma inducible ha sido identificada también. Las isoformas constitutivas son (1) una isoforma neuronal, NOS-1 o nNOS, que se encuentra en el cerebro y en los músculos esqueléticos y (2) una isoforma endotelial, NOS-3 o eNOS, que se expresa en el endotelio de los vasos sanguíneos, el epitelio del árbol bronquial y en el cerebro. Estas isoformas constitutivas no son la diana de los inhibidores de NOS de la presente invención.

La isoforma inducible (NOS2 o iNOS) se expresa prácticamente en todas las células nucleadas de los mamíferos después de exposición a citoquinas inflamatorias o lipopolisacáridos. Su presencia en los maacrófagos y las células epiteliales pulmonares es particularmente notable. La isoforma inducible no es estimulada por el calcio ni bloqueada por los antagonistas de calmodulina. Contiene varios co-factores fuertemente ligados, que incluyen FMN, FAD y tetrahidrobiopterina.

El óxido nítrico generado por la forma índucible de nos ha sido implicado en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. En animales experimentales, la hipotensión inducida por lipopolisacáridos o el factor a de necrosis tumoral puede ser invertida por los inhibidores de NOS. Condiciones que conducen a hipotensión inducida por citoquinas incluyen choque séptico, hemodiálisis y terapia con interleuquinas en los pacientes de cáncer. Se espera que un inhibidor de iNOS pueda ser efectivo en el tratamiento de la hipotensión inducida por citoquinas. Adicionalmente, estudios recientes han sugerido un papel para NO en la patogénesis de la inflamación, y los inhibidores de NOS podrían tener por tanto efectos beneficiosos sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, la isquemia cerebral y la artritis. Los inhibidores de NOS pueden ser útiles también en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS) y la miocarditis, y pueden ser útiles como adyuvantes para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de los transplantes.

La diversidad y ubicuidad de la función de NO en la fisiología hace que el direccionamiento terapéutico específico de los fenómenos relacionados con el NO sea una consideración importante. Dado que la producción endógena de NO es el resultado de las acciones de isozimas afines pero distintas, la inhibición diferencial de las isozimas NOS permite una terapia mas selectiva con menos efectos secundarios.

La Patente Europea No. 0.257.859 trata de derivados de pirimidina que tienen actividad anti-úlcera péptica, y métodos de preparación de los mismos.

Del Corona et al., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 729-733, se refiere a la síntesis y estudios in vitro de la actividad antiagregante plaquetaria de 2(4)-imidazol-1-il-4(2)-cicloalquilamino-piridinas.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III):

1

2

3

en donde:

A es -R^{1}, -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -P(O)[N(R^{1})R^{2}]_{2}, -N(R^{1})C(O)R^{2}, -N(R^{16})C(O)OR^{2}, -N(R^{1})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N-(R^{1})R^{16}, -S(O)_{t}R^{1}, -SO_{2}NHC(O)R^{1}, -NHSO_{2}R^{22}, -SO_{2}N(R^{1})H, -C(O)NHSO_{2}R^{22}, y -CH=NOR^{1};

cada X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

cada U es N o C(R^{5}), con la condición de que U es N sólo cuando X es N y Z e Y son CR^{19};

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

Q se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, -C(O)-, -O-, -C(=N-R^{1})-, -S(O)_{t}, y -N(R^{6})-;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

r es cero o uno, con la condición de cuando Q y V son heteroátomos, m, q y r no pueden ser todos cero;

cuando A es -OR^{1}, -N(R^{1})C(O)R^{2}, -N(R^{16})C(O)OR^{2}, -N(R^{1})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -S(O)_{t}R^{1} (donde t es cero), o -NHSO_{2}R^{22}, n, q y r no pueden ser todos cero; y cuando Q es un heteroátomo y A es -OR^{1}, -N(R^{1})C(O)R^{2}, -N(R^{16})C(O)OR^{2}, -N(R^{1})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N-(R^{1})R^{16}, -S(O)_{t}R^{1} (cuando t es cero) o -NHSO_{2}R^{22}, m y n no pueden ser ambos cero;

t es cero, uno o dos;

4

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

5

es un carbociclilo opcionalmente sustituido o N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -[alquil C_{0}-C_{8}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo opcionalmente sustituido;

o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{2}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-N(R^{1})R^{2}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, y heterociclilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alcoxi e imidazolilo);

o cuando Q es -N(R^{6})- o un enlace directo a R^{3}, R^{3} puede ser adicionalmente aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo y -C(=NR^{18})-NH_{2};

o -Q-R^{3} considerado en su conjunto representa -C(O)OH, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -C(=NH)-N(R^{1})R^{2} o

6

R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo, con la condición de que cuando A es -R^{1} o -OR^{1}, R^{4} no puede ser hidrógeno, y cuando V es CH, R^{4} puede ser adicionalmente hidroxi;

R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)-N(R^{1})R^{16}, -N(R^{16})C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2}, y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{8}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aralcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1};

cada R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por haloalquilo, cicloalquilo (sustituido opcionalmente con halo, ciano, alquilo o alcoxi), carbociclilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo y alcoxi), y heterocicliclo (sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o alcoxi);

cada R^{10} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralcoxi opcionalmente sustituido, -S(O)_{t}-R^{22} opcionalmente sustituido, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetil)amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido;

cada R^{11} se selecciona independientemente del grupo constituido por ciano, di(alcoxi)alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo;

cada R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{17}, y R^{20} son independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R^{16} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo;

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

cada R^{19} es independientemente hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente con hidroxi), ciclopropilo, halo o haloalquilo;

cada R^{21} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, -C(O)R^{22} o -SO_{2}R^{22};

o R^{21} tomado junto con R^{1} y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

o R^{21} tomado junto con R^{16} y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R^{22} es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

R^{23} es un residuo de aminoácido;

como un estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (IV):

7

en donde:

AA es un aminoácido;

X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

U es N o C(R^{5}), con la condición de que U es N solamente cuando X es N y Z e Y son CR^{19};

W es N o CH;

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -[alquil C_{0}-C_{8}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R^{9} se selecciona independientemente del grupo constituido por haloalquilo, cicloalquilo (sustituido opcionalmente con halo, ciano, alquilo o alcoxi), carbociclilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo y alcoxi), y heterociclilo (sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o alcoxi);

cada R^{10} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralcoxi opcionalmente sustituido, -S(O)_{t}-R^{22} opcionalmente sustituido, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenil-metil)amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido;

R^{19} es hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente con hidroxi), ciclopropilo, halo, o haloalquilo;

cada R^{21} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, -C(O)R^{22} o -SO_{2}R^{22};

t es cero, uno o dos;

como un isómero simple o una mezcla de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (Va), fórmula (Vb) o fórmula (Vc):

8

9

10

en donde B es un carbociclilo o heterociclilo condensado de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; y en donde:

cada X e Y son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

11

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

12

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo; con la condición de que cuando A es -R^{1} o -OR^{1}, R^{4} no puede ser hidrógeno, y cuando V es CH, R^{4} puede ser adicionalmente
hidroxi;

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

En otro aspecto, la invención está dirigida a un compuesto de fórmula (VIa), fórmula (VIb) o fórmula (VIc):

14

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

16

cada X y Z son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

Q se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, -C(O)-, -O-, -C(=N-R^{1})-, -S(O)_{t}, y -N(R^{6});

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

17

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

18

19

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

En otro aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (VIIa), fórmula (VIIb) o fórmula (VIIc):

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

21

22

\vskip1.000000\baselineskip

en donde:

cada X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

23

\vskip1.000000\baselineskip

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido,

24

o -Q-R^{3} considerado en su conjunto representa -C(O)OH, -(=NH)-N(R^{1})R^{2} o

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)-N(R^{1})R^{16}, -NR^{16}C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2} y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{6}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aralcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1};

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

En otro aspecto, la invención está dirigida a un compuesto de fórmula (VIII):

\vskip1.000000\baselineskip

26

\vskip1.000000\baselineskip

en donde dos de X, Y y Z son nitrógeno y el tercero es CH.

En otro aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (IXa), fórmula (IXb) o fórmula (IXc):

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

28

29

en donde

30

es un soporte sólido;

L es un residuo enlazador;

cada X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

31

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

32

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -[alquil C_{0}-C_{8}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo opcionalmente sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

En otro aspecto, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III) como se ha descrito arriba y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un proceso para sintetizar compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III):

34

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

36

en donde:

cada X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, o O;

cada W es N o CH;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

37

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

38

39

R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)-N(R^{1})R^{16}, -NR^{16}C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2} y [alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

que comprende los pasos secuenciales de:

(a): hacer reaccionar un equivalente de un compuesto de fórmula (XI):

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

: donde W es N o CH; con aproximadamente un equivalente de un compuesto cloro-sustituido de fórmula (XII):

41

: donde X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

: U es N o C(R^{5}), con la condición de que U es N sólo cuando X es N y Z e Y son CR^{19}, y con la condición de que X, Y y Z no pueden ser todos C(R^{19}) cuando U es C(R^{5});

: R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)-N(R^{1})R^{16}, -NR^{16}C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2} y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

: cada R^{16} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo;

: cada R^{19} es independientemente hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente con hidroxi), ciclopropilo, halo o haloalquilo;

: cada R^{21} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, -C(O)R^{22} o -SO_{2}R^{22};

: o R^{21} tomado junto con R^{16} y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

: cada R^{22} es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; para producir un compuesto de fórmula (XIII):

42

(b): hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIVa), fórmula (XIVb) o fórmula (XIVc):

43

\vskip1.000000\baselineskip

44

45

en donde:

V es N(R^{9}), S, o O;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

46

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

47

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

para producir un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III).

En otro aspecto, la invención está dirigida a sintetizar un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III):

49

50

51

en donde:

A es -C(O)N(R^{1a})R^{2};

cada X, Y y Z son independientemente N o C(R^{19});

V es N(R^{4}), S, O o C(R^{4})H;

cada W es N o CH;

m es cero o un número entero de 1 a 4;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

q es cero o uno;

t es cero, uno o dos;

52

\vskip1.000000\baselineskip

es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

53

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1a} es hidrógeno;

cada R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -[alquil C_{0}-C_{9}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo opcionalmente sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18} es hidrógeno, NO_{2}, o toluenosulfonilo;

R^{23} es un residuo de aminoácido;

que comprende escindir fotolíticamente el compuesto de fórmula (IXa), fórmula (IXb) o fórmula (IXc):

\vskip1.000000\baselineskip

55

56

57

en donde:

U, V, W, X, Y y Z son como se ha definido arriba;

R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{17}, y R^{20} son como se ha definido arriba;

58

es un soporte sólido;

y L es un residuo enlazador de fórmula (IX):

59

en donde la valencia no satisfecha a la derecha de la fórmula representa el punto de unión al sustrato sólido y la valencia no satisfecha a la izquierda de la fórmula representa el punto de unión al ligando;

para formar el compuesto de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) como se ha definido arriba.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un método de tratamiento de una afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico que comprende administrar a un mamífero que padece una afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (Va), fórmula (Vb), fórmula (Vc), fórmula (VIa), fórmula (VIb), fórmula (VIc), fórmula (VIIa), fórmula (VIIb) o fórmula (VIIc) como se ha definido arriba.

Descripción detallada de la invención Definiciones

Como se utilizan en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a no ser que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen el significado que se indica:

"Alquilo" hace referencia a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, v.g., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y análogos. Radicales alquilo que tienen más de 8 átomos de carbono se indican en esta memoria por la notación "[alquil C_{x}-C_{y}]" donde x e y indican el número de carbonos presentes. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, amidino, arilo, heterociclilo, ariloxi, aralcoxi, acilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, y dialquilaminocarbonilo.

"Alquenilo" hace referencia a un radical monovalente o bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; v.g., etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y análogos.

"Alquinilo" hace referencia a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, v.g., etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo, y análogos.

"Alcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metoxi, etoxi, propoxi, y análogos.

"Alcoxicarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, y análogos.

"Alcoxicarbonilalquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}-C(O)OR_{a}, donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., 2-(metoxicarbonil)etilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 4-(n-propoxicarbonil)butilo, y análogos.

"Alquilsulfonilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -N(H)S(O)_{2}-R_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, y análogos.

"Alquilsulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}-R_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, y análogos.

"Alquiltio" hace referencia a un radical de la fórmula -S-R_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metiltio, etiltio, n-propiltio, y análogos.

"Amidino" hace referencia a un radical de la fórmula -C(NH)-NH_{2}.

"Amino" hace referencia a un radical de la fórmula -NH_{2}.

"Aminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)NH_{2}.

"Aminosulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}NH_{2}.

"Arilo" hace referencia a un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, y dialquilaminocarbonilalquilo, como se definen en esta memoria.

"Aralquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba y R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., bencilo, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Ariloxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenoxi y naftoxi, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Ariloxicarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)OR_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenoxicarbonilo.

"Aralcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR donde R, es un radical aralquilo como se ha definido arriba, v.g., benciloxi, y análogos. El radical aralquilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Aralcoxicarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)OR_{c} donde R_{c} es un radical aralquilo como se ha definido arriba, v.g., benciloxicarbonilo, y análogos. El radical aralquilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Arilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)N(R_{b})H donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenilaminocarbonilo, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Arilaminosulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}N(R_{b})H donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenilaminosulfonilo, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Arilsulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}-R_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenilsulfonilo, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Arilsulfonilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)N(H)S(O)_{2}R_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., fenilsulfonilaminocarbonilo, y análogos. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba.

"Acilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)-R_{a} y -C(O)R_{b} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba y R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., acetilo, propionilo, benzoílo, y análogos.

"Acilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -N(H)-C(O)-R_{a} y -N(H)-C(O)-R_{b} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba y R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, v.g., acetilamino, benzoilamino y análogos.

"Alquileno" hace referencia a un radical bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, v.g., metileno, etileno, propileno, n-butileno, y análogos. El radical alquileno puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, hidroxi, -N(R^{16})R^{21} o -C(O)N(R^{1})R^{16}, donde R^{1}, R^{16} y R^{21} son como se ha definido arriba en el Sumario de la Invención.

"Aminoácido" hace referencia a un radical bivalente de la fórmula -N(R^{21})-R^{23}-C(O)-, donde R^{1} es como se ha descrito arriba en el Sumario de la Invención para R^{1} y R^{23} es un residuo de aminoácido. "Residuo de aminoácido" hace referencia a la cadena alquileno entre el átomo de nitrógeno y el grupo carboxi, que está sustituida con las diversas "cadenas laterales" de los aminoácidos conocidos. Por ejemplo, residuos de aminoácido de \alpha-aminoácidos incluyen el carbono \alpha (al cual está unido el grupo carboxi y el átomo de nitrógeno) y la cadena lateral. Por ejemplo, el residuo de aminoácido de alanina es -C(CH_{3})-; el residuo de aminoácido de serina es -C(CH_{2}OH)-, etcétera. Por tanto, debe considerarse que el término "aminoácido" incluye \alpha-aminoácidos, \beta-aminoácidos, \gamma-aminoácidos, etcétera, y todos los isómeros ópticos de los mismos. Ejemplos de tales aminoácidos incluyen alanina, asparagina, N-(\beta-tritil-asparagina, ácido aspártico, ácido aspártico-\beta-t-butil-éster, arginina, N^{9}-Mtr-arginina, cisteína, S-tritil-cisteína, ácido glutámico, ácido glutámico-\gamma-t-butil-éster, glutamina, N-\gamma-tritil-glutamina, glicina, histidina, N^{m}-tritil-histidina, isoleucina, leucina, lisina, N^{\varepsilon}-Boc-lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, O-t-butil-serina, treonina, triptófano, N^{in}-Boc-triptófano, tirosina, valina, sarcosina, L-alanina, cloro-L-alanina, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-(metilamino)isobutírico, ácido D,L-3-aminoisobutírico, ácido (R)-(-)-2-aminoisobutírico, ácido (S)-(+)-2-aminoisobutírico, D-leucina, L-leucina, D-norvalina, L-norvalina, ácido L-2-amino-4-pentanoico, D-isoleucina, L-isoleucina, D-norleucina, ácido 2,3-diaminopropiónico, L-norleucina, ácido D,L-2-aminocaprílico, \beta-alanina, ácido D,L-3-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido 4-(metilamino)butirico, ácido 5-aminovalérico, ácido 5-aminocaproico, ácido 7-aminoheptanoico, ácido 8-aminocaprílico, ácido 11-aminodecanoico, ácido 12-aminododecanoico, carboximetoxilamina, D-serina, D-homoserina, L-homoserina, D-alotreonina, L-alotreonina, D-treonina, L-treonina, ácido D,L-4-amino-3-hidroxibutírico, D,L-3-hidroxinorvalina, (3S,4S)-(-)-estatina, 5-hidroxi-D,L-lisina, ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico, ácido 5-amino-1,3-ciclohexadieno-1-carboxílico, ácido 2-amino-2-norbornanocarboxílico, ácido (S)-(-)-2-azetidinacarboxílico, cis-4-hidroxi-D-prolina, cis-4-hidroxi-L-prolina, trans-4-hidroxi-L-prolina, 3,4-deshidro-D,L-prolina, 3,4-deshidro-L-prolina, ácido D-pipecolínico, ácido L-pipecolínico, ácido nipecótico, ácido isonipecótico, mimosina, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido D,L-2,4-diaminobutírico, ácido (S)-(+)-diaminobutírico, D-ornitina, L-ornitina, 2-metilornitina, N-\varepsilon-metil-L-lisina, ácido N-metil-D-aspártico, ácido D,L-2-metilglutámico, ácido D,L-2-aminoadípico, ácido D-2-aminoadípico, ácido L-2-aminoadípico, ácido (\pm)-3-aminoadípico, D-cisteína, D-penicilamina, L-penicilamina, D,L-homocisteína, S-metil-L-cisteína, L-metionina, D-etionina, L-etionina, S-carboximetil-L-cisteína, (S)-(+)-2-fenilglicina, (R)-(-)-2-fenilglicina, N-fenilglicina, N-(4-hidroxifenil)glicina, D-fenilalanina, tienilalanina, ácido (S)-(-)indolina-2-carboxílico, \alpha-metil-D,L-fenilalanina, \beta-metil-D,L-fenilalanina, D-homofenilalanina, L-homofenilalanina, D,L-2-fluorofenilglicina, D,L-2-fluorofenilalanina, D,L-3-fluorofenilalanina, D,L-4-fluorofenilalanina, D,L-4-clorofenilalanina, L-4-clorofenilalanina, 4-bromo-D,L-fenilalanina, 4-yodo-D-fenilalanina, 3,3',5-triyodo-L-tironina, (+)-3,3',5-triyodo-L-tironina, D-tironina, L-tironina, D,L-m-tirosina, D-4-hidroxifenilglicina, D-tirosina, L-tirosina, O-metil-L-tirosina, 3-fluoro-D,L-tirosina, 3-yodo-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3,5-diyodo-L-tirosina, D,L-dopa, L-dopa, 2,4,5-trihidroxifenil-D,L-alanina, 3-amino-L-tirosina, 4-amino-D-fenilalanina, 4-amino-L-fenilalanina, 4-amino-D,L-fenilalanina, 4-nitro-L-fenilalanina, 4-nitro-D,L-fenilalanina, 3,5-dinitro-L-tirosina, D,L-\alpha-metiltirosina, L-\alpha-metiltirosina, (-)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metil-L-alanina, D,L-treo-3-fenilserina, ácido trans-4-(aminometil)ciclohexano-carboxílico, ácido 4-(aminometil)benzoico, ácido D,L-3-aminobutírico, ácido 3-aminociclohexano-carboxílico, ácido cis-2-amino-1-ciclohexano-carboxílico, ácido \gamma-amino-(\beta-(p-clorofenil)-butírico (Badofén), ácido D,L-3-aminofenilpropiónico, ácido 3-amino-3-(4-clorofenil)propiónico, ácido 3-amino-3-(2-nitrofenil)propiónico, y ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutírico.

"Carbociclilo" hace referencia a un radical cíclico estable de 3 a 15 miembros constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno. Para los propósitos de esta invención, el radical carbociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, y puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados, y el sistema de anillos puede ser parcial o totalmente saturado o aromático, y los átomos de carbono en el sistema de anillos pueden estar oxidados opcionalmente. Ejemplos de tales radicales carbociclilo incluyen, pero sin carácter limitante, radicales cicloalquilo (como se han definido arriba), norbornano, norborneno, adamantilo, biciclo[2.2.2]octano, fenilo, naftalenilo, indanilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, y análogos. El anillo carbocíclico puede estar sustituido con R^{6} como se ha descrito arriba en el Sumario de la Invención, o con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo y dialquilaminocarbonilalquilo como se han definido en esta memoria.

"Cicloalquilo" hace referencia a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que es saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo, ciclohexilo, decalinilo y análogos. A no ser que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" tiene por objeto incluir radicales cicloalquilo que están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, y alcoxicarbonilo.

"Carboxi" hace referencia al radical de la fórmula -C(O)OH.

"Carboxialquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}-C(O)OH donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y análogos.

"Di(alcoxi)alquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}(-OR_{a})_{2}, donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido arriba y donde los grupos -OR_{a} pueden estar unidos a cualquier carbono en el grupo R_{a}, v.g., 3,3-dimetoxipropilo, 2,3-dimetoxipropilo, y análogos.

"Dialquilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -N(R_{a})R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., dimetilamino, dietilamino, (metil)(etil)amino, y análogos.

"Dialquilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)N(R_{a})R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y análogos.

"Dialquilaminosulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}N(R_{a})R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., dimetilaminosulfonilo, metiletilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, dipropilaminosulfonilo, etilpropilaminosulfonilo, y análogos.

"Halo" hace referencia a bromo, cloro, yodo o fluoro.

"Haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha definido arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido arriba, v.g., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y análogos.

"Haloalcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{d} donde R_{d} es un radical haloalquilo como se ha definido arriba, v.g., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi, y análogos.

"Heterociclilo" hace referencia a un radical cíclico estable de 3 a 15 miembros que está constituido por átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser parcial o totalmente saturado o aromático. El radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin carácter limitante, azepinilo, azetidinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, cinnolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, perhidroazepinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, qunnolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-sulfóxido, y tiomorfolinil-sulfona. El radical heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con R^{6} como se ha definido arriba en el Sumario de la Invención o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquil-aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenil-amino-alquilo, alquil-carbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquil-aminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, e imidazolilo, como se han definido en esta memoria.

"Residuo enlazador" hace referencia a cualquier componente capaz de ser escindido selectivamente para liberar el residuo del compuesto de la invención del soporte sólido. Véase, v.g., Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Wiley (1991). Residuos enlazadores específicos y reactivos de escisión para los mismos se representan más adelante en la Tabla 7.

"Monoalquilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -N(H)R_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metilamino, etilamino, propilamino, y análogos.

"Monoalquilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)N(H)R_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, y análogos.

"Monoalquilaminosulfonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -S(O)_{2}N(H)R_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba, v.g., metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, y análogos.

"N-heterociclilo" hace referencia a un radical heterociclilo como se ha definido arriba que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está unido a la estructura principal a través del átomo de nitrógeno. El radical N-heterociclilo puede contener hasta 3 heteroátomos adicionales. Ejemplos incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, perhidroazepinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazinilo, y análogos, y puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba para los radicales heterociclilo. Además de estar sustituido opcionalmente con los sustituyentes arriba indicados para un radical heterociclilo, el radical N-heterociclilo puede estar sustituido también opcionalmente con R^{6} como se ha definido arriba en el Sumario de la Invención.

"Fenilalquilo" hace referencia a un radical alquilo como se ha definido arriba, sustituido con un radical fenilo, v.g., bencilo, y análogos.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso de circunstancias descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los cuales dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los cuales no lo hace. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución alguna. El término "-[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi)" significa que el alquilo tiene la sustitución opcional. Lo mismo sucede para el término "-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11} (opcionalmente sustituido con hidroxi)". La expresión "-S(O)_{t}R^{22} opcionalmente sustituido" significa que los sustituyentes R^{22} tienen todos ellos la sustitución opcional.

"Fenilalquenilo" hace referencia a un radical alquenilo como se ha definido arriba sustituido con un radical fenilo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico, canfosulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y análogos. Cuando los compuestos contienen una cadena lateral ácida, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas constituidas por aluminio, calcio, litio, magnesio, sodio, potasio y cinc, o sales orgánicas constituidas por lisina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína.

"Soporte sólido" hace referencia al radical sobre el cual puede realizarse la síntesis de los compuestos de la invención, y puede hacer también referencia en esta memoria a soportes tales como bolitas o resinas. En la expresión "soporte sólido" tiene por objeto incluir bolitas, pelets, discos, fibras, geles, o partículas tales como bolitas de celulosa, bolitas de vidrio poroso, geles de sílice, bolitas de poliestireno reticuladas opcionalmente con divinilbenceno e injertadas opcionalmente con polietilenglicol y funcionalizadas opcionalmente con grupos amino, hidroxi, carboxi, o halo, co-poli-cuentas injertadas, bolitas de poli-acrilamida, bolitas de látex, bolitas de dimetilacrilamida reticuladas opcionalmente con N,N'-bis-acriloil-etileno-diamina, partículas de vidrio recubiertas con polímero hidrófobo, etc., es decir, material que tiene una superficie rígida o semi-rígida; y soportes solubles tales como poliestireno no reticulado de peso molecular bajo.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un humano que se encuentra en necesidad de ello, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, respecto a afecciones resultantes de una anormalidad en la producción de óxido nítrico. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, y de la edad del humano a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y la presente descripción.

"Tratamiento" o "terapia", tal como se utilizan en esta memoria, abarca el tratamiento de una afección en un humano, afección que es resultado de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, e incluye:

(i): prevención de la aparición de la afección en un humano, en particular, cuando dicho humano está predispuesto a la afección pero no le ha sido diagnosticada todavía;

(ii): inhibición de la afección, es decir, detección de su desarrollo; o

(iii): alivio de la afección, es decir, provocación de la regresión de la afección.

El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en esta memoria se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.

La mayoría de los compuestos descritos en esta memoria contienen uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar por tanto a enantiómeros, diastereoisómeros, y todas las formas estereoisómeras restantes que puedan definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención tiene por objeto incluir la totalidad de tales isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos, o (D) y (L) pueden prepararse utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en esta memoria contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique otra cosa, debe tenerse en cuenta que los compuestos incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z. Análogamente, deben considerarse también incluidas todas las formas tautómeras.

La nomenclatura utilizada en esta memoria es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C en el cual los compuestos de la invención se nombran en esta memoria como derivados de amidas. Por ejemplo, el compuesto siguiente de la invención:

60

se nombra en esta memoria como 2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)-metil]pentanodiamida. A no ser que se indique otra cosa, los nombres de los compuestos tienen por objeto incluir cualquier estereoisómero, enantiómero o racemato individual, o mezclas de los mismos.

Utilidad de los compuestos de la invención

El óxido nítrico generado por la forma inducible de la sintetasa del óxido nítrico (i-NOS) ha sido implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes así como en enfermedades que no se consideran generalmente como inflamatorias, pero que sin embargo pueden implicar citoquinas que regulan localmente en el sentido creciente la i-NOS. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, son por tanto útiles en el tratamiento de mamíferos, preferiblemente humanos, que padecen una afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico. Tales afecciones incluyen, pero sin carácter limitante, las siguientes:

Esclerosis múltiple (Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, pp. 174-186); accidente cerebrovascular o isquemia cerebral (Iadecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 9157-9164); enfermedad de Alzheimer (Smith, M.A. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 2653-2657; Wallace, M.N. et al., Exp. Neurol. (1997), Vol. 144, pp. 266-272); demencia por HIV (Adamson D.C. et al., Science (1996), Vol. 264, pp. 1917-1921); enfermedad de Parkinson (Hunot, S. et al., Neuroscience (1996), Vol. 72, pp. 355-363); meningitis (Koedel, U. et al., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, pp. 313-323); cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva (Satoh M et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724); ateroesclerosis (Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vaso. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488); restenosis o estenosis de injerto, choque séptico e hipotensión (Petros, A. et al., Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp. 34-39); choque hemorrágico (Thiemermann, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, pp. 267-271); asma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, pp. S202-S206); síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, lesión pulmonar mediada por humo o partículas (Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp. 44-49); neumonías mediadas por patógenos (Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1533-1540); traumatismos de diversas etiologías (Thomae, K.R. et al., Surgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66); artritis reumatoide y osteoartritis (Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655); glomerulonefritis (Weinberg, J.B. et al., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660); lupus eritematoso sistémico (Belmont, H.M. et al., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816); enfermedades intestinales inflamatorias tales como colitis ulcerosa i enfermedad de Crohn (Godkin, A.J. et al., Eur. J. Clin. Invest (1996), Vol. 26, pp. 867-872; Singer, I.I. et al., Gastroenterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885); diabetes mellitus dependiente de insulina (McDaniel, M.L., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, pp. 24-32); neuropatía o nefropatía diabéticas (Sugimoto, K. y Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35); rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos (Worrall, N.K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101); vasculopatías de transplante (Russell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, pp. 457-464); enfermedad de rechazo inverso (Kichian, K. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856); psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel (Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, pp. 2007-2012); y cáncer (Thomsen, L.L. et al., Cancer Res. (1997), Vol. 57, pp. 3300-3304).

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para el tratamiento de las funciones reproductoras masculinas y femeninas cuando se utilizan solos o combinados con otros fármacos utilizados comúnmente para estas indicaciones. Ejemplos, sin implicar limitación alguna, incluyen: inhibición de la fertilización, receptividad endometrial e implantación (solos o en combinación con un antagonista de la progesterona); contracepción post-coital (solos o en combinación con un antagonista de la progesterona); inducción del aborto (en combinación con una antiprogestina y en combinación adicional con una prostaglandina); control y tratamiento del parto y la expulsión; tratamiento de la incompetencia cervical (solos o en combinación con progesterona o una progestina); tratamiento de la endometriosis (solos o en combinación con otros fármacos, con inclusión de agonistas/antagonistas de la LHRH, antiprogestinas o progestinas por aplicación secuencial o por administración concomitante). Véanse, por ejemplo, las referencias siguientes: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), vol. 4, No. 1 (suplemento), página 104a, que discute la inhibición de la fertilización, receptividad endometrial e implantación, o contracepción post-coital, solos o en combinación con un antagonista de la progesterona; Chwalisz, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1996), vol. 1, pp. 292-329, que discute la inducción del aborto, en combinación con una antiprogestina y en combinación adicional con una prostaglandina, y el control y tratamiento del parto y la expulsión; y Chwalisz, K. et al. Hum. Reprod. (1997), vol. 12, pp. 101-109, que discute el tratamiento de la incompetencia cervical, solos o en combinación con progesterona o una progestina.

Los expertos en la técnica reconocerán también que los compuestos de la presente invención incluyen imidazoles sustituidos en la posición 1. Esta clase de compuestos han sido descritos previamente como inhibidores de la fijación del hemo, basados en mecanismos, de la familia de enzimas del citocromo P450 (Maurice, M. et al., PHASEB J. (1992), vol. 6, pp. 752-8) además de la síntesis del óxido nítrico (Chabin, R. NM. et al., Biochemistry (1996), vol. 35, pp. 9567-9575). Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles por tanto como inhibidores de miembros seleccionados de la familia del citocromo P450 de interés terapéutico que incluyen, pero sin carácter limitante, enzimas P450 implicadas en la biosíntesis de esteroides y retinoides (Masamura et al., Breast Cancer Res. Treat. (1995), vol. 33, pp. 19-26; Swart, P. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 77, pp. 98-102; Docks, P. et al., Br. J. Dermatol. (1995), vol. 133, pp. 426-32) y la biosíntesis del colesterol (Burton, P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), vol. 50, pp. 529-544; y Swinney, D.C. et al., Biochemistry (1994), vol. 33, pp. 4702-4713). Compuestos basados en imidazol pueden tener también actividad antifúngica (Aoyama, Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1992), vol. 44, pp. 1701-1705). La actividad inhibidora de P450 de los compuestos de la presente invención puede evaluarse utilizando sistemas de ensayo apropiados específicos para la isoforma de P450 de interés. Tales ensayos se incluyen en las referencias arriba citadas. Un ejemplo adicional de la isoforma del citocromo de mamífero P450 que puede ser inhibida por los compuestos de la presente invención es el citocromo P450 3A4 que puede ensayarse de una manera similar al método descrito en Yamazaki et al., Carcinogenesis (1995), vol. 16, pp. 2167-2170.

\global\parskip0.970000\baselineskip

Ensayo de los compuestos de la invención

Las sintetasas del óxido nítrico son enzimas complejas que catalizan la conversión de L-arginina en óxido nítrico (NO) y citrulina. La catálisis procede a través de dos oxidaciones sucesivas del grupo guanidinio de la L-arginina.

Un ensayo de la sintetasa del óxido nítrico basado en células que emplea la medida del producto de oxidación óxido nítrico, nitrito, en el medio acondicionado de células cultivadas se empleó para la evaluación de los compuestos de la invención. Las líneas de células monocíticas murinas RAW 264.7 y J774 están bien documentadas como capaces de producir nitrito >10 \muM en respuesta a la inmunoestimulación:

Inducción de iNOS en Monocitos de Ratón RAW 264.7

Se obtuvieron células de macrófagos murinos RAW 264.7 de la American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) y se mantuvieron en RPMI 1640 que contenía 10% de suero de bovino fetal (FBS), 5000 unidades/ml de penicilina y estreptomicina, y glutamina 2 mM (medio de mantenimiento). La actividad de NOS se midió por un ensayo fluorescente del producto de oxidación del óxido nítrico, nitrito (Diamani et al., Talanta (1986), vol. 33, pp. 649-652). La inducción de iNOS (sintetasa del óxido nítrico inducible) es estimulada por tratamiento de las células con lipopolisacárido y \gamma-interferón. El método del ensayo se describe a continuación.

Se recogen las células, se diluyen a 500.000 células/ml con medio de mantenimiento, y se siembran en placas de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo. Se incuban las placas durante una noche a 37°C, en una atmósfera con 5% de CO_{2}. El medio se reemplaza luego con 90 \mul de medio BME que contiene 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mul de estreptomicina, glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de interferón-\gamma y 2 \mug/ml de lipopolisacárido. Se añade N-guanidino-metil-L-arginina a 4 pocillos (control negativo) a una concentración final de 200 \muM utilizando 10 \mul de solución stock 2 mM en Hepes 100 mM, pH 7,3 + 0,1% de DMSO y 4 pocillos reciben únicamente el tampón Hepes 100 mM/0,1% DMSO (control positivo). Los compuestos para evaluación se disuelven a 10 veces la concentración final deseada en Hepes/DMSO y se transfieren 10 \mul de estas soluciones a la placa de 96 pocillos. Las placas se incuban durante 17 horas a 37°C, en una atmósfera con 5% de CO_{2}. El nitrito acumulado en el medio de cultivo se determina como sigue: se añaden 15 \mul de 2,3-diaminonaftaleno (10 \mug/ml en HCl 0,75 M) a cada pocillo y se incuba durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se añaden 15 \mul de NaOH 1N y se mide la emisión de fluorescencia a 405 nm, utilizando una longitud de onda de excitación de 365 nm. La actividad de enzima en los pocillos experimentales se normaliza a porcentaje respecto al control utilizando los valores de control positivo y negativo. La relación de señal a ruido es >10 para el ensayo.

Los compuestos de la invención, cuando se someten a este ensayo, demuestran la capacidad de inhibir la producción de óxido nítrico.

Pueden emplearse diversos ensayos in vivo para determinar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de una afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, tal como la artritis. Lo que sigue es una descripción de un ensayo de este tipo que utiliza ratas:

Efectos de los Compuestos de la Invención sobre la Artritis Inducida por Adyuvantes en las Ratas

Se inyectaron intradérmicamente ratas Lewis macho (cuarto proximal de la cola) con 0,1 ml de Mycobacterium butyricum en Adyuvante Incompleto de Freund (10 mg/ml). Se administraron subcutáneamente (b.i.d.) vehículo (solución salina acidificada, 1 ml/kg) o un compuesto de la invención (3, 10, o 30 mg/kg), comenzando el día siguiente a la inmunización con adyuvante, y se continuó hasta el final del experimento (N = 10 ratas por grupo de tratamiento). Los registros clínicos (véase más adelante) se midieron en todos los miembros tres veces por semana a todo lo largo del estudio. Se sometieron las ratas a eutanasia 34-35 días después de la inmunización. En el momento de la eutanasia, se realizó una evaluación radiológica (véase más adelante) de las patas posteriores, se recogió una muestra de sangre para la química de la sangre y los niveles de fármaco en clínica (grupo de dosis alta exclusivamente; 6 ó 12 horas después de la dosis final), se obtuvo una sección del hígado para medida de la toxicidad potencial, y se conservaron los miembros posteriores para determinación histopatológica.

Registro clínico - cada miembro se clasificó de acuerdo con la escala siguiente:

0: ausencia de signos de inflamación

1: enrojecimiento moderado, primera indicación de hinchamiento, articulación flexible

2: enrojecimiento moderado, hinchamiento moderado, articulación flexible

3: enrojecimiento, hinchamiento significativo y deformación de la pata, comienzo de soldadura de la articulación

4: enrojecimiento, gran hinchamiento y deformación de la pata, articulación completamente soldada

\global\parskip1.000000\baselineskip

Registro radiológico - cada miembro posterior se clasificó en una escala de 0 a 3 para cada uno de los parámetros siguientes:

hinchamiento de tejidos blandos

pérdida de cartílago

erosión

osificación heterotrópica

Los compuestos de la invención, cuando se sometieron a este ensayo, demostraron la capacidad de tratar la artritis presente en las ratas.

Los expertos en la técnica reconocerán también que existen numerosos ensayos para la actividad de las isoformas de NOS (iNOS, nNOS y eNOS), que pueden utilizarse para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen ensayos para las isoformas nativas de NOS en los tejidos estudiados ex vivo (Mitchell et al).

Los expertos en la técnica reconocerán también que existen numerosos ensayos para la actividad de las isoformas de NOS (iNOS, nNOS y eNOS) que pueden utilizarse para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen ensayos para isoformas nativas de NOS en tejidos estudiados ex vivo (Mitchell et al., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, pp. 289-291; Szabo et al., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, pp. 786-792; Joly et al., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, pp. 491-497) así como cultivos de células primarias y líneas de células (Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, pp. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, pp. 552-557). Los expertos en la técnica reconocerán también que pueden expresarse enzimas recombinantes de NOS en células heterólogas por transfección transitoria (Karlsen et al., Diabetes, (1995), Vol. 44, pp. 753-758), transfección estable (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, pp. 17641-17644) o por la vía del uso de transfección lítica de virus (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63) utilizando cDNAs de NOS. Puede conseguirse una expresión heteróloga en células de mamífero (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145), células de insecto (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63), levadura (Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 7204-7213) o bacterias (Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vol. 92, pp. 8428-8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, pp. 359-365). Cualquiera de estos sistemas de expresión heteróloga puede utilizarse para establecer sistemas de ensayo de iNOS, nNOS y eNOS a fin de evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.

Administración de los compuestos de la invención

Puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar a un paciente una dosis eficaz de los compuestos de la invención. Por ejemplo, pueden emplearse formas de administración oral, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), transdérmica, y análogas. Formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches y análogas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la invención como el ingrediente activo, y pueden contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Vehículos tales como almidones, azúcares, y celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes, y análogos son adecuados en el caso de preparaciones orales sólidas (tales como polvos, cápsulas, y tabletas), y se prefieren las preparaciones orales sólidas a las preparaciones orales líquidas. Métodos para su preparación son bien conocidos en la técnica.

Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean medios farmacéuticos sólidos. En caso deseado, las tabletas pueden recubrirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por medios y dispositivos de suministro de liberación controlada o sostenida.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos, o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente, en caso necesario, conformación del producto en la presentación deseada.

Realizaciones preferidas

En los diversos aspectos de la invención, se prefieren ciertas realizaciones. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Ic):

61

62

\vskip1.000000\baselineskip

63

Un subgrupo preferido de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -NR^{1}R^{21}; V es N(R^{4}); y W es CH.

Una clase preferida de compuestos de este subgrupo son aquellos compuestos en los cuales A es -C(O)N(R^{1})R^{2}; q, r y n son cero; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo inferior o -[C_{1}-C_{8}]-R^{9}; R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior; y R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi.

Una subclase preferida de compuestos de esta clase de compuestos son aquellos compuestos en los cuales R^{9} es fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, 2-tienilo o morfolinilo.

Otro subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -C(O)N(R^{1})R^{2}; m es cero; Q es un enlace directo a R^{3}; y R^{3} es hidrógeno.

Un compuesto preferido de este subgrupo es N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il](metil)amino]acetamida.

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) son aquellos compuestos de fórmula (II) que tienen la fórmula (IIa), fórmula (IIb) o fórmula (IIc):

64

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

66

Un subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales el N-heterociclilo se selecciona del grupo constituido se selecciona del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, y perhidroazepinilo.

Una clase preferida de compuestos de este subgrupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales el N-heterociclilo es piperazinilo sustituido con R^{6}, es decir, el compuesto de fórmula (IId), fórmula (IIe) o fórmula (IIf):

67

68

69

Una subclase preferida de compuestos de esta clase de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -N(R^{1})R^{21}; W es CH; y R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{8}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aralcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, y -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1}.

De esta subclase de compuestos, compuestos preferidos son aquellos compuestos en los cuales A es -C(O)N(R^{1})R^{2}; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo inferior, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9}, o -[C_{1}-C_{8}]-R^{10}; R^{6} es hidrógeno, acetilo, t-butoxicarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, 4-metoxifenil-metilo, metoxicarbonilo, metilo o bencilo; R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; y n es 0 ó 1. De este grupo de compuestos preferidos, compuestos más preferidos son aquellos compuestos en los cuales R^{2} es -CH_{2}-R^{9} o -[C_{1}-C_{8}]-R^{10}; R^{9} es arilo o arilo sustituido; y R^{10} es metiltio. De este grupo de compuestos más preferidos, compuestos muy preferidos son aquellos compuestos en los cuales R^{2} es -CH_{2}-R^{9}; R^{6} es hidrógeno, acetilo o t-butoxicarbonilo, y R^{9} es fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, metiltiofenilo, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, o 2-tienilo. De este grupo de compuestos más preferidos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en los cuales R^{5} es cloro, R^{6} es acetilo, y R^{9} es p-tolilo, o aquellos compuestos en los cuales R^{5} es cloro, R^{6} es hidrógeno, y R^{9} es p-tolilo, o aquellos compuestos en los cuales R^{5} es cloro, R^{6} es hidrógeno y R^{9} es 1,4-benzodioxan-6-ilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, o aquellos compuestos en los cuales R^{5} es cloro, R^{6} es t-butoxicarbonilo y R^{9} es 1,4-benzodioxan-6-ilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo.

Compuestos preferidos de este subgrupo de compuestos pueden seleccionarse de la lista siguiente:

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-1-(2-metil-1-oxopropil)piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-triazol-1-il)-pirimidin-4-il]-4-[(dimetiletoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxipirimidin-4-il]-1-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-(acetil)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida; y

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(piridin-3-il)-metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida.

Otra clase preferida de compuestos de este subgrupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales el N-heterociclilo es piperidinilo, es decir, el compuesto de fórmula (IIg), fórmula (IIh), o fórmula (IIi):

\vskip1.000000\baselineskip

70

\vskip1.000000\baselineskip

71

72

\vskip1.000000\baselineskip

Una subclase preferida de compuestos de esta clase de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -N(R^{1})R^{21}; y W es CH.

Compuestos preferidos de esta subclase de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -C(O)N(R^{1})R^{2}; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo inferior o -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9}; R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; y n es cero o uno. Compuestos más preferidos de estos compuestos preferidos son aquellos compuestos en los cuales R^{2} es alquilo inferior o -CH_{2}-R^{9} y R^{9} es 4-metoxifenilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 3,4-dimetoxifenilo.

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxi-fenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-metilhexil) piperidina-2-acetamida;

N-[(4-clorofenil)metil]-1-[2,6-bis(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxi-fenil)etil]piperidina-2-acetamida; y

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxipirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida.

Otra clase preferida de compuestos de este subgrupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales el N-heterociclilo es pirrolidinilo, es decir, el compuesto de fórmula (IIj), fórmula (IIk), o fórmula (IIm):

\vskip1.000000\baselineskip

73

74

\vskip1.000000\baselineskip

75

Compuestos preferidos de esta subclase de compuestos son aquellos compuestos en los cuales A es -C(O)N(R^{1})R^{2}; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo inferior o -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9}; R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; y n es cero o uno. Compuestos más preferidos de los compuestos preferidos son aquellos compuestos que tienen la configuración R en C-2 del anillo de pirrolidinilo.

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; y

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida.

Compuestos adicionales preferidos del grupo de compuestos que se han definido arriba pueden seleccionarse de la lista siguiente:

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-tiomorfolina-2-acetamida;

N-[(1,3-dioxolan-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]azetidina-2-carboxamida; y

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]morfolina-2-carboxamida.

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) son aquellos compuestos de fórmula (III) que tienen la fórmula (IIIa), fórmula (IIIb) o fórmula (IIIc):

76

\vskip1.000000\baselineskip

77

\vskip1.000000\baselineskip

78

Un subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales

79

es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) son aquellos compuestos en los cuales cada X, Y o Z es C(R^{19}), y cada U es C(R^{5}).

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) son aquellos compuestos en los cuales cada X, Y o Z es N, y cada U es C(R^{5}).

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), formula (II) o fórmula (III) son aquellos compuestos en los cuales cada X es N, cada Z o Y es C(R^{19}), y cada U es N.

Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) son aquellos compuestos en los cuales en cada fórmula, uno de X, Y y Z es N y los otros son C(R^{19}), y U es C(R^{5}).

\newpage

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (IV) son aquellos compuestos de fórmula (IVa), fórmula (IVb) o fórmula (IVc):

80

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip1.000000\baselineskip

82

Un subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales dicho aminoácido es un \alpha-aminoácido de la configuración L en el carbono \alpha respecto al ácido.

Otro subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales dicho aminoácido es un \alpha-aminoácido de la configuración D en el carbono \alpha respecto al ácido.

Otro subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo inferior o -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9}; y R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi.

Una clase preferida de compuestos de este subgrupo de compuestos son aquellos compuestos en los cuales R^{9} es fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, clorofenilo, carboxifenilo, 2-tienilo, dimetoxifenilo o morfolinilo.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (Va), fórmula (Vb) o fórmula (Vc) son aquellos compuestos en los cuales cada X y cada Y es N; cada W es CH; y B es un heterociclilo condensado, opcionalmente sustituido.

Un subgrupo preferido de compuestos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos que tienen la fórmula (Vba):

83

donde A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -N(R^{1})R^{21}; y

84

es un N-heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.

Un compuesto preferido de este subgrupo de compuestos es N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)purin-6-il]piperidina-2-acetamida.

De los compuestos de fórmula (VIIa), fórmula (VIIb) o fórmula (VIIc), un compuesto preferido es N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida.

De los compuestos de fórmula (VIII), se prefieren 4,6-dicloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina y 2,4-dicloro-6-(1H-imidazol-1-il)pirimidina.

De los residuos enlazadores utilizados en esta invención, el más preferido es el enlace fotolíticamente escindible de la fórmula (X):

85

en donde la valencia no satisfecha a la derecha de la fórmula representa el punto de unión al sustrato sólido y la valencia no satisfecha a la izquierda de la fórmula representa el punto de unión al ligando.

Preparación de los compuestos de la invención

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por dos métodos generales, uno de los cuales (fase sólida) podría considerarse como una variante del otro (fase de solución). La síntesis genérica en fase de solución se muestra en el Esquema de Reacción 1 siguiente que, únicamente para propósitos de ilustración, ilustra la síntesis de un compuesto de fórmula (I) donde A es -C(O)N(R^{1})R^{2}. Se entiende que otros compuestos de la invención pueden prepararse de manera similar. En el Esquema de Reacción 1 siguiente, PG es un grupo protector adecuado; m, n, q, r, Q, U, W, X, Y y Z son como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención; V es N(R^{4}), S o O (donde R^{4} es como se describe en el Sumario de la Invención); y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{17} y R^{20} son como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invención:

\newpage

Esquema de Reacción 1

86

En general, los compuestos de fórmula (I) se preparan añadiendo primeramente un equivalente de un compuesto de fórmula (XI) en una sola porción a una solución de un equivalente de un compuesto de fórmula (XII) que tiene al menos dos sustituyentes desplazables por un nucleófilo y 1,1 equivalentes de una base de trialquil-amina (tal como trietilamina) en un disolvente polar no prótico tal como THF o cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de fórmula (XIII). Una vez completada la reacción, la mezcla se purifica por métodos convencionales.

Los compuestos de fórmula (XIVcc) se sintetizan por métodos bien conocidos en la técnica de la síntesis de aminoácidos y péptidos a partir del compuesto apropiado de fórmula (XIVaa), en donde PG es un grupo protector estándar para el sustituyente V. Los compuestos de fórmula (XIVaa) están disponibles comercialmente, usualmente en forma protegida, o se sintetizan fácilmente por procedimientos bien conocidos en la técnica. Grupos protectores preferidos son Boc (t-butoxicarbonilo) y Fmoc (fluorenilmetoxi-carbonilo), aunque podrían utilizarse otros, tales como CBZ (benciloxicarbonilo), y Troc (tricloroetoxicarbonilo), en circunstancias particulares. Los grupos funcionales de la cadena lateral pueden protegerse, como es bien conocido en la técnica de los péptidos, con Trt (trifenilmetilo), tBu (t-butilo), Acm (acetamidometilo), etc. Los compuestos protegidos de fórmula (XIVaa) se hacen reaccionar con la amina apropiada para producir los compuestos de fórmula (XIVbb) y se desprotegen para producir el compuesto de fórmula (XIVcc), una vez más por métodos bien conocidos en la técnica de los péptidos.

Un equivalente del compuesto de fórmula (XIVcc) se añade a una solución de un equivalente del compuesto de fórmula (XIII) y un equivalente de base en un disolvente polar aprótico tal como THF. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura a la cual la reacción transcurre limpiamente hasta completarse en menos de 16 horas. Una vez completada la reacción, el compuesto de fórmula (I) se purifica y se caracteriza por métodos convencionales.

Compuestos de fórmula (I) que tienen la denominada "amida invertida", es decir, en los que A es -N(R^{1})C(O)R^{2} pueden producirse a partir del ácido apropiado de fórmula (XIVaa) por transposición de Hofmann del ácido a un amina, seguida por acilación con el ácido apropiado en las condiciones arriba descritas. En muchos casos, la diamina deseada puede obtenerse comercialmente.

Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es una urea se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) donde A es -N(R^{1})R^{21} (donde R^{1} es hidrógeno y R^{21} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo) con un isocianato. Análogamente, los compuestos de fórmula I en la cual A es un carbamato se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) (donde A es -N(R^{1})R^{21} donde R^{1} es hidrógeno y R^{21} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo) con un cloroformiato de alquilo o por transposición de Curtius de la azida del ácido carboxílico del compuesto de fórmula (XIVaa) en presencia del alcohol apropiado.

Una realización específica de la síntesis genérica de un compuesto de la invención se muestra a continuación en el Esquema de Reacción 2 tal como se aplica a una 6-cloro-2-(1-imidazolil)-4-pirimidinamina que incorpora el residuo D-\beta-tienilalanina-piperonilamida:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema de Reacción 2

87

Se añade un equivalente de cloroformiato de isobutilo a una solución de N-Boc-D-\beta-tienilalanina y un equivalente de una base tal como N-metil-morfolina en THF. Después de dos minutos, se añade un equivalente de piperonilamina y se deja calentar la mezcla a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se pasa a través de un lecho de Celita y se eliminan todas las materias volátiles a presión reducida para proporcionar N-Boc-D-\beta-tienilalanina-piperonilamida.

La N-Boc-D-\beta-tienilalanina-piperonilamida en metanol se trata con cloruro de acetilo. Después de 45 minutos, se eliminan todas las materias volátiles a presión reducida para dar el hidrocloruro de D-\beta-tienilalanina-piperonilamida.

Se añade un equivalente de imidazol en una sola porción a una solución de un equivalente de tricloropirimidina y 1,5 equivalentes de trietilamina en THF. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera y se secan. La mezcla de reacción se filtra y se eliminan todas las materias volátiles a presión reducida. El producto, 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (el compuesto de fórmula (VIIIa)) se aísla por cromatografía súbita (acetato de etilo al 20% en hexano) como un sólido blanquecino.

Se añaden dos equivalentes de hidrocloruro de D-\beta-tienilalanina-piperonilamida a una solución de un equivalente de 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (el compuesto de fórmula (VIIIa)) y tres equivalentes de base de Hünig (diisopropiletilamina) en THF. Una vez completada la reacción, se eliminan todas las materias volátiles y se aísla el producto (el compuesto de fórmula (Iaa)).

Un ejemplo específico de la síntesis tal como se aplica a hidrocloruro de sarcosina-piperonilamida se proporciona a continuación:

: Se añadió cloroformiato de isobutilo (226 \mul, 1,73 mmol) a una solución de N-Boc-sarcosina (1,73 mmol) y N-metilmorfolina (192 \mul, 1,73 mmol) en THF. Después de 2 minutos, se añadió piperonilamina (216 ml, 1,73 mmol) y se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se pasó la mezcla de reacción a través de un lecho de Celita y se eliminaron todas las materias volátiles a presión reducida para dar N-Boc-sarcosina-piperonil-amida (531 mg, 95%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 7,43 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H).

Se trató N-Boc-sarcosina-piperonilamida (500 mg, 1,54 mmol) en metanol (10 ml), con cloruro de acetilo (1 ml). Después de 45 minutos, se eliminaron todas las materias volátiles a presión reducida para proporcionar hidrocloruro de sarcosina-piperonil-amida (325 mg, cuantitativo) como un sólido pegajoso.

Se añadió imidazol (9,5 g, 140 mmol) en una sola porción a una solución de tricloropirimidina (24,7 g, 135 mmol) y trietilamina (30 ml, 216 mmol) en THF (500 ml). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla de reacción se filtró y se eliminaron todas las materias volátiles a presión reducida. Se aisló 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (el compuesto de fórmula (VIIIa)) (9,61 g, 33%) por cromatografía súbita (acetato de etilo al 20% en hexano) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) \delta 7,13 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

Se añadió hidrocloruro de sarcosina-piperonil-amida (50 mg, 0,19 mmol) a una solución de 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (VIIIa) (20 mg, 0,093 mmol) y base de Hünig (50 \mul, 0,29 mmol) en THE (1 ml). Después de 16 horas, se eliminaron todas las materias volátiles y el producto se aisló como un sólido céreo (29 mg, 78%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,2 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,30 (bs, 1H), 6,42 (bs, 2H), 6,65 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).

Se proporciona otro ejemplo específico de la síntesis de un compuesto de fórmula (XIc):

: Se disolvió Boc-pirrolidina (3,0 g, 17,5 mmol) en éter (35 m1) y se añadieron tetrametiletileno-diamina (TMEDA) (2,03 g, 17,5 mmol), enfriada a -78°C y s-butil-litio (1,3M, 13,5 ml, 18 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió bromuro de alilo en éter (5 m1). Después de calentar a la temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución 1M de NaH_{2}PO_{4} y agua, y se secó luego sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo (9:1) para dar la olefina (0,50 g, 14%), ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,65-5,85 (m, 1H), 5,00-5,20 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,60-2,00 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)). La olefina (500 mg, 2,37 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxolano (476 mg, 2,37 mmol), trietilamina (478 mg, 4,74 mmol), tri-o-tolilfosfina (96 mg, 0,31 mmol) y Pd(OAc)_{2} (26 mg, 0,12 mmol) se disolvió en CH_{3}CN y se calentó a reflujo durante una noche bajo argón. Se añadió 1 equivalente adicional (476 mg) del bromuro y Pd(OAc)_{2} (52 mg, 0,24 mmol) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 4,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en éter y se lavó sucesivamente con agua, NaH_{2}PO_{4} 1M, agua, y salmuera. Después de secar, se eliminó el disolvente y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo, 4:1) para dar 152 mg (19%) de la [(1,3-benzodiox-5-il)prop-2-enil]pirrolidina protegida con Boc (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,35 (d, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H) 2,45-2,70 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)). El grupo Boc se eliminó en condiciones estándar.

Otra realización específica de la síntesis genérica tal como se aplica a un compuesto de la invención es como sigue:

: Se añadieron a alcohol butílico (3 ml) 2-fluoro-4-cloropurina (41 mg, 0,24 mmol), N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperidina-2-acetamida (66 mg, 0,24 mmol), y base de Hünig (diisopropiletilamina) (0,042 ml, 0,24 mmol). Después de agitar a 90°C durante 6 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con NH_{4}Cl saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía del residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10/1) dio 42 mg de la fluoropurina. La fluoropurina (18,9 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMSO y se hizo reaccionar con TMS-imidazol (0,10 g, 0,66 mmol) y CsF (61 mg, 0,40 mmol). Después de agitar a 130°C durante 72 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH_{4}Cl saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 12 mg de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)purin-6-il]piperidina-2-acetamida.

\newpage

Se proporciona otro ejemplo específico de la síntesis:

: Se añadieron a THF (10 ml)cloruro cianúrico (158 mg, 0,85 mmol) N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2-acetamida (47 mg, 0,17 mmol), e imidazol (58 mg, 0,85 mmol). Después de agitar durante 12 horas, se diluyó la reacción con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con NH_{4}Cl saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía del residuo (hexanos/acetato de etilo, 4/1) dio 60 mg de la diclorotriazina. La diclorotriazina (20 mg, 0,047 mmol) se disolvió en THF y se hizo reaccionar con TMS-imidazol (0,009 ml, 0,06 mmol) y CsF (11 mg, 0,07 mmol) a 0°C. Después de calentar a la temperatura ambiente y agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH_{4}Cl saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (acetato de etilo/hexanos/MeOH, 4/4/1), para dar 6,5 mg de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[3-cloro-5-(1H-imidazol-1-il) triazin-2-il]piperidina-2-acetamida.

Se proporciona otro ejemplo específico de la síntesis:

: A una solución de ácido indol-5-carboxílico (0,50 g, 3,1 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió trimetilsilildiazometano hasta que ya no se observó desprendimiento de gas. Se concentró la solución, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío para dar 0,54 g del éster (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25-8,4 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H)). Se disolvió el éster (100 mg, 0,58 mmol) en DMF (10 ml) y se añadió 4-cloro-2-imidazol-1-ilpirimidina (113 mg, 0,63 mmol). Después de calentar a 60°C durante 18 horas, se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 68 mg (37%) de la pirimidina (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,70 (m, 2H)). Se disolvió la pirimidina en THF/agua (1/1) y se añadió LiOH (6 mg, 0,21 mmol).Después de calentar a 60°C durante 3 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se acidificó con HCl metanólico. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió en DMF y se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol), DIEA (37 mg, 0,21 mmol), y piperonilamina (26 ml, 0,21 mmol). Después de agitar durante 18 horas, se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 2 mg (4%) de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]indol-6-carboxamida: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,75 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 8,70-8,80 (m, 1H); MS: (439,2 M+H)^{+}.

Otra realización específica de la síntesis genérica tal como se aplica a un compuesto de la invención es N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrol-2-carboxamida [MS: (403,2 M+H)^{+}], que se preparó de una manera similar a la arriba descrita para N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]indol-6-carboxamida.

El Esquema de Reacción 3 siguiente representa un método de preparación de los compuestos de la invención en donde U es CR^{5} (donde R^{5} es hidrógeno) y X, Y y Z son CR^{19} (donde R^{19} es hidrógeno):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema de Reacción 3

88

La síntesis anterior puede realizarse como sigue: Se añadieron a benceno (20 ml) 1-(3-aminofenil)imidazol (755 mg, 4,7 mmol), éster etílico del ácido 7-cloro-3-oxoheptanoico (982 mg, 4,7 mmol), Na_{2}HPO_{4} (667 mg, 4,7 mmol), I_{2} (60 mg, 0,23 mmol), y tamices moleculares 4\ring{A} (500 mg). Después de calentar a reflujo durante 6 horas, se añadió más I_{2} (60 mg). Después de agitar durante 16 horas, se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) para dar 120 mg (8%) de éster etílico del ácido 1-[3-(1H-imidazol-1-il)fenil]piperidina-2-acrílico (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,05-7,50 (m, 6H), 4,80 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,4 (t, 2HO), 1,5-1,8 (m, 6H), 1,30 (t, 3H)). Este éster (120 mg, 0,38 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y se hizo reaccionar con 10% Pd/C (60 mg) y 1 atm de H_{2}. Después de reaccionar durante 60 horas, se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (acetato de etilo/hexanos, 1/1) para dar 24 mg de éster etílico del ácido 1-[3-(1H-imidazol-1-il)fenil]piperidina-2-acético (compuesto de fórmula (XV)). Este éster (24 mg, 0,076 mmol) se disolvió en NaOH metanólica al 5%. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se acidificó con HCl metanólico, se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se disolvió en DMF. Se añadieron piperonilamina (1 eq), base de Hünig (2 eq) y HATU (1 eq). Una vez completada la reacción, se repartió la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, y se secó. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió (acetato de etilo/MeOH, 98/2) para dar 6 mg del compuesto de fórmula (Ibb), N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[3-(1H-imidazol-1-il)fenil]piperidina-2-acetamida: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,80 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 6,50-6,70 (m, 5H), 5,90 (s, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 3,85 (br s, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,35-2,55 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H); MS: (419 M+H)^{+}.

El Esquema de Reacción 4 siguiente representa un método de preparación de los compuestos de la invención en donde A es -OR^{1}:

Esquema de Reacción 4

89

La síntesis anterior puede llevarse a cabo como sigue: Se añadieron a DMF (100 ml) 4-cloro-2-imidazol-1-ilpirimidina (0,50 g, 2,77 mmol), 2-piperidinaetanol (0,359 g, 2,77 mmol), y base de Hünig (0,536 g, 4,15 mmol). Después de calentar a 80°C durante 5 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 349 mg (46%) de 1-[(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanol (el compuesto de fórmula (XVI)), (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,54 (s, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,77 (m); MS: 274 (M+H)^{+}). A una solución de 1-[(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanol (25 mg, 0,092 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 5,5 mg, 0,14 mmol) seguido por cloruro de piperonilo (17 mg, 0,10 mmol) y cloruro de t-butil-amonio (después de agitar durante 16 horas a 80°C, se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre NH4Cl y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1). para dar 13 mg (35%) de 4-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]etil]piperidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina (el compuesto de fórmula (Icc)); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,55 (m); MS: 408,7 (M+H)^{+}.

Los compuestos de fórmula (XVI) pueden utilizarse para preparar otros compuestos de la invención como se representa a continuación en el Esquema de Reacción 5 donde R^{1b} es hidrógeno o -CH_{3}, Ms es mesilo y Ac es acetilo:

Esquema de Reacción 5

90

La síntesis anterior puede realizarse como sigue: A una solución de 1-[(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanol (el compuesto de fórmula (XVI)) (236 mg, 0,86 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (99 mg, 0,87 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió TEA (87,5 mg, 0,87 mmol). Después de agitar durante 16 horas a 0°C, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (99 mg, 0,87 mmol) y TEA (87,5 mg, 0,87 mmol) y la solución se calentó a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se lavó la solución con NH_{4}Cl saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío para dar 276 mg (91%) del compuesto de fórmula (XVII) (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,76 (m). MS: 352,5 (M+H)^{+}). Una solución del compuesto de fórmula (XVII) (100 mg, 0,28 mmol) y un compuesto de fórmula (XVIII) (429 mg, 2,84 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) se agitó durante 16 horas, y se añadió luego DMF (7,5 ml). Después de agitar durante 2 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo con NH_{4}Cl saturado y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 6,6 mg (21%) de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina (el compuesto de fórmula (Iee)): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,66 (m, 3H), 6,43 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,65 (m). MS: 407,8 (M+H)^{+}.

Se añadieron a THF (3 ml) N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina (8 mg, 0,03 mmol), base de Hünig (8 mg, 0,06 mmol) y anhídrido acético (4 mg, 0,04 mmol). Después de agitar durante 16 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 8 mg (60%) de N-acetil-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina (el compuesto de fórmula (Igg)): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (m, 3H), 6,33 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,43 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,11 (d, 3H), 1,14 (m); MS: 450,0 (M+H)^{+}.

Alternativamente, se añadieron a THF (3 ml) N-[-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina (8 mg, 0,03 mmol), base de Hünig (8 mg, 0,06 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (4,5 mg, 0,04 mmol). Después de agitar durante 16 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19/1) para dar 7 mg (51%) de N-[-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(metilsulfonil)piperidina-2-etanamina (el compuesto de fórmula (Iff)); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,23 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,14 (m); MS: 485,7 (M+H)^{+}.

Se añadió a DMF (5 ml) el compuesto de fórmula (XVII) (50 mg, 0,14 mmol), base de Hünig (28 mg, 0,21 mmol), y N-metilpiperonilamina (28 mg, 0,17 mmol). Después de agitar a 80°C durante 16 horas, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió con NH_{4}Cl saturado y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se repartió el residuo con acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (acetato de etilo/MeOH, 19/1) para dar 7 mg (12%) de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-metilpiperidina-2-etanamina (el compuesto de fórmula (Idd)); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,80 (m); MS: 422,0 (M+H)^{+}.

El Esquema de Reacción 6 representa otro método de preparación de compuestos de la invención en los cuales V es C(R^{4})H:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema de Reacción 6

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis anterior puede llevarse a cabo como sigue: A una solución de LDA (1,28 mg, 12 mmol) en THF (30 ml) a -78°C se añadió 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,96 g, 12 mmol) en THF (15 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota bromuro de 3,3-dimetilalilo (1,79 g, 12 mmol) en THF (5 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se eliminó el disolvente a vacío, y se cromatografió el residuo (acetato de etilo/hexanos, 1/19) para dar 2,06 g (74%) de 2,4-dicloro-6-(4-metil-3-pentenil)pirimidina (^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,15 (s, 1H), 5,10 (t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,55 (s, 3H)). A una solución de NaIO_{4} (17 g, 81 mmol) y KMnO_{4} (251 mg, 1,59 mmol) en agua se añadieron K_{2}CO_{3} (1,29 g, 9,38 mmol) y 2,4-dicloro-6-(4-metil-3-pentenil)pirimidina (2,06 g, 8,9 mmol) en t-butanol. Después de agitar durante 16 horas, se acidificó la mezcla de reacción a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y el disolvente se eliminó a vacío para dar 980 mg de ácido 3-(2,4-dicloropirimidin-6-il)propiónico (el compuesto de fórmula (XIX)), ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,30 (s, 1H), 3,05 (t, 2H), 2,90 (t, 2H). Se acopló el ácido a piperonilamina en condiciones estándar con cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina para dar el compuesto de fórmula (XX). Se añadió imidazol en condiciones estándar (1-trimetilsililimidazol y CsF en DMF a 60°C) para dar N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida (el compuesto de fórmula (Ihh)); MS: 386 (M+H)^{+}.

La síntesis genérica en fase sólida puede conceptualizarse como la síntesis genérica del Esquema de Reacción 1 en el cual R^{1} ha sido reemplazado por una unión escindible a una resina de polímero derivatizada. Al final del esquema de síntesis, la resina se escinde y R^{1} se convierte en hidrógeno. El esquema de síntesis en fase sólida se ilustra en el Esquema de Reacción 7 tal como se aplica al ejemplo específico, como anteriormente, de una piperonilamida, pero en este caso el aminoácido es ácido piperazina-2-acético:

Esquema de Reacción 7

\vskip1.000000\baselineskip

92

\newpage

Esquema de Reacción 7 (continuación)

93

En la síntesis en fase sólida, el grupo que debe convertirse en R^{1} se fija a la resina por un enlace escindible, tal como el residuo 2-nitrobencilo, que puede escindirse fotolíticamente. En el ejemplo que se muestra, la piperonilamina (véase arriba) se ha protegido con Boc y se ha hecho reaccionar con ácido 4-(bromometil)-3-nitrobenzoico para producir el compuesto protegido con Boc de fórmula (XXI), que se fija luego a una amina libre del soporte de síntesis derivatizado con lisina y funcionalizado con amino. En este caso, un poliestireno reticulado, injertado con polietilenglicol, poliestireno reticulado con 1% de DVB o polidimetilacrilamida reticulada se suspende en un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno, DMF o THF. Se añade al soporte suspendido un exceso de la sintona enlazadora protegida convenientemente, seguido por un reactivo de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP), o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y opcionalmente un catalizador de acilación tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o hidroxibenzotriazol (HOBT). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas o hasta que se completa la reacción como se comprueba por un ensayo con ninhidrina. La resina se lava con un disolvente o disolventes apropiado(s) varias veces para eliminar el exceso de reactivos y los subproductos a fin de dar el compuesto-resina de fórmula (XXII).

El compuesto-resina de fórmula (XXII) se desprotege para liberar el compuesto de la fórmula (XXIII), que se suspende luego en un disolvente polar aprótico tal como cloruro de metileno o DMF. Se añade un exceso de un compuesto de fórmula (XXIV) adecuadamente protegido, seguido por un agente de acoplamiento tal como HATU, BOP o DIC con la adición opcional de un catalizador de acilación tal como DMAP o HOBT. Alternativamente, puede añadirse a la resina un exceso de una forma activada del compuesto de fórmula (XXIV), tal como el anhídrido simétrico o fluoruro de acilo. La mezcla de agita mediante sacudidas durante 1 a 24 horas a la temperatura ambiente y se lava luego varias veces con un disolvente o disolventes apropiados para eliminar el exceso de reactivos y subproductos a fin de obtener el compuesto-resina de fórmula (XXV).

El compuesto-resina de fórmula (XXV) se desprotege para liberar el compuesto de fórmula (XXVI), que se suspende luego en un disolvente polar aprótico tal como DMF o THF. Se añade un exceso del compuesto apropiado de fórmula (VIIIb) seguido por un exceso de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Se agita la mezcla y se calienta a 50-100°C durante 1 a 24 horas, se enfría luego y se lava varias veces con un disolvente apropiado para eliminar el exceso de reactivos y sub-productos a fin de dar el compuesto-resina de fórmula (IXaa). El compuesto-resina de fórmula (IXaa) se trata opcionalmente para liberar la funcionalidad protegida incorporada como parte de una sintona a fin de producir el compuesto de fórmula (Iii).

Para aquellos compuestos en los cuales el patrón de sustitución de la piperazina se ha invertido (v.g., Ejemplos 95-102 siguientes), el procedimiento del párrafo anterior puede modificarse ligeramente. El compuesto-resina de fórmula (XXV) se desprotege con piperidina para liberar una amina y se disuelve o suspende luego en un disolvente inerte, tal como dicloruro de metileno. Se añade un exceso de un ácido adecuadamente protegido que proporcione R^{6}, seguido por un agente de acoplamiento tal como HATU, BOP o DIC con la adición opcional de un catalizador de acilación tal como DMAP o HOBT. Alternativamente, puede añadirse a la resina un exceso de una forma activada del ácido, tal como el anhídrido simétrico o fluoruro de acilo. La mezcla se agita mediante sacudidas durante 1 a 24 horas a la temperatura ambiente y se lava luego varias veces con un disolvente o mezcla de disolventes apropiado(s) para eliminar el exceso de reactivos. Se suspende el producto en un disolvente polar aprótico, tal como DMF o THF. Se añade un exceso del compuesto apropiado de fórmula (VIIIb), seguido por un exceso de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se agita y se calienta a 50-100°C durante 1 a 24 horas, se enfría luego y se lava varias veces con un disolvente apropiado para eliminar el exceso de reactivos y subproductos a fin de obtener compuestos de resina análogos al compuesto-resina de fórmula (IXaa), pero que tienen la pirimidina unida al ácido piperazina-acético en la posición 4.

Este compuesto de resina análogo al compuesto-resina de fórmula (IXaa) se suspende luego en un disolvente prótico tal como metanol o acetonitrilo-agua y se agita y fotoliza para escindir el producto de la resina. La filtración, y evaporación del filtrado proporciona el producto bruto, que se purifica luego y caracteriza por técnicas estándar.

En un ejemplo específico, se suspendieron 1,57 g de una resina TentaGel amino-funcionalizada (0,80 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y se trataron con 1,05 g de ácido enlazador (2, 4 mmol), 0,50 ml de DIC (3,2 mmol), y 20 mg de DMAP (0,16 mmol). La mezcla se agitó mediante sacudidas a la temperatura ambiente durante 20 horas y se lavó luego con cloruro de metileno 10 veces para dar un compuesto-resina de fórmula (XXII). El compuesto-resina de fórmula (XXII) se trató con ácido trifluoroacético al 50% (TFA) en cloruro de metileno a la temperatura ambiente durante 2 horas y se lavó luego con cloruro de metileno 10 veces, trietilamina al 15% en cloruro de metileno durante 10 minutos, y de nuevo 5 veces con cloruro de metileno. El compuesto-resina desprotegido de fórmula (XXIII) se suspendió luego en 12 ml de cloruro de metileno y se trató con 1,444 g del compuesto de fórmula (XXIV) (3,2 mmol), 1,216 g de HATU (3,2 mmol), y 1,3 ml de diisopropiletilamina (7,2 mmol). La mezcla se agitó mediante sacudidas durante 16 horas a la temperatura ambiente y se lavó luego 5 veces para dar el compuesto-resina de fórmula (XXV). Se eliminó el Fmoc por tratamiento con piperidina al 30% en DMF y se hicieron reaccionar luego 777 mg del compuesto fijado a resina resultante de formula (XXVI) (0,35 mmol) con 320 mg de 2-imidazolil-4-cloropirimidina (el compuesto de fórmula (VIIIb), en presencia de 0,61 ml de diisopropiletilamina (3,5 mmol) en 12 ml de DMF a 80°C durante 15 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente y se lavó con DMF y cloruro de metileno para dar el compuesto-resina de fórmula (IXaa). El producto final se escindió de la resina por fotólisis en metanol (MeOH) durante 17 horas para dar 54,6 mg de producto, un compuesto de fórmula (Iii) (31%). El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (eluida con 4:4:1 acetato de etilo:hexanos:MeOH). El producto amínico protegido con Boc se trató con 3 ml de TFA al 30% en cloruro de metileno durante 1 hora y se secó a vacío para dar una cantidad cuantitativa de producto.

El producto ácido piperazina-acético de fórmula (XXIV) empleado en la síntesis anterior y muchos otros en esta solicitud se sintetizó como sigue: Se combinaron 12 ml (50 mmol) de N,N'-dibenciletileno-diamina, 14 ml (100 mmol) de Et_{3}N y 250 ml de tolueno a 0°C, y se añadieron 7 ml (50 mmol) de 4-bromocrotonato de metilo (7 ml, 50 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente, se agitó durante 24 horas, se filtró, se concentró a vacío hasta dar un residuo, y se trató con HCl acuoso al 10% (300 ml). Se filtró de nuevo la mezcla y el filtrado se lavó con acetato de etilo (2x100 ml). Se basificó el filtrado con K_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (3x150 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar 13,7 g de 1,4-dibencilpiperazina-2-acetato de metilo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,28-2,50 (m, 4H), 2,5-2,75 (m, 4H), 3,1 (bs, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 1H).

Los 13,7 g (40 mmol) de 1,4-dibencilpiperazina-2-acetato de metilo, 150 ml de MeOH, 50 ml de HCl 1N (acuoso) y 3 g de 10% Pd/C se combinaron y se hidrogenaron con H_{2} (50 psi, 3,52 kg/cm^{2}) durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró a vacío el filtrado para separar la mayor parte del MeOH, y se basificó el residuo con K_{2}CO_{3} a pH = 9-10, y se añadieron lentamente 9,8 g (40 mmol) de BOC-ON a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se agitó durante 2 horas, y se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Los extractos reunidos se trataron con 50 ml de HCl al 10% (acuoso). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar 7,89 g de 4-Boc-piperazina-2-acetato de metilo; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,4 (s, 9H), 2,31 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,55 (b, 1H), 2,69-3,02 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,88 (b, 2H).

Una porción (5,2 g; 20 mmol) del producto 4-Boc-piperazina-2-acetato de metilo del paso anterior se combinó con 60 ml de THF y 60 ml de NaOH 1N (acuoso) y se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas para saponificar el éster metílico. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se ajustó a pH 9-10 con HCl al 10% (acuoso) y se añadieron 5,2 g (20 mmol) de FMOC-C1. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 6 horas (añadiendo NaOH 1N (acuoso) para mantener pH = 9-10) 1 hora, y se acidificó luego con HCl al 10% a pH = 1. La mezcla de reacción se extrajo 2 veces, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar 8,56 g del ácido 4-Boc-1-Fmoc-piperazina-2-acético deseado (el compuesto de fórmula (XXIV)); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,4 (s, 9H), 2,5-3,0 (m, 5H), 3,9-4,2 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 7,25 (t, 4H), 7,32 (t, 4H), 7,48 (d, 4H), 7,75 (d, 4H).

En los casos en que el ácido 4-Boc-1-Fmoc-piperazina-2-acético (el compuesto de fórmula (XXIV) se reemplazó por ácido 4-Boc-1-Fmoc-piperazina-2-carboxílico, el material se partida se preparó disolviendo 5,25 g (25,85 mmol) de ácido 2-piperazina-carboxílico.2HCl en 160 ml de 1:1 dioxano/H_{2}O, y ajustando el pH a 11 con NaOH al 50% (acuoso). Se añadió lentamente una solución de 7,21 g (29,28 mmol) de BOC-ON en 40 ml de dioxano (en porciones) mientras se mantenía el pH a 11 con NaOH al 50% (acuoso) durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas, se enfrió luego a 0°C y se ajustó el pH a 9,5 con NaOH al 50% (acuoso). Se añadió lentamente (en porciones) una solución de 7,334 g (28,37 mmol) de FMOC-Cl en 40 ml de dioxano, manteniendo un pH de 9,5 durante la adición con NaOH al 50% (acuoso). Se calentó la mezcla a la temperatura ambiente, se agitó durante 20 horas, se lavó con éter etílico (3x150 ml), se ajustó a pH 2,3 con HCl 6N (acuoso), y se extrajo con tolueno (3x150 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío hasta un volumen de 150 ml y se enfriaron a -20°C durante una noche. Los sólidos resultantes se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a vacío para dar 5,4 g del ácido 4-Boc-1-Fmoc-piperazina-2-carboxílico deseado.

Alternativamente, ácido 4-Boc-morfolina-3-carboxílico, que puede emplearse en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7 anterior para preparar otros compuestos de la invención, puede prepararse de la manera siguiente. A una solución de éster metílico del ácido 4-fenilmetilmorfolin-5-ona-3-carboxílico (5,1 g, 20,5 mmol) en 100 ml de THF se añadió borano/DMS (10M, 2,6 ml) lentamente mientras se enfriaba a 0°C. Se dejó calentar la solución a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió luego agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 3:7 etil:hexanos para dar la morfolina (3,0 g, 64%). La morfolina (3,0 g, 12,75 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH y se añadió 10% Pd/C (10 mg). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente en una atmósfera de H_{2} durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añadió bicarbonato de di-t-butilo (2,8 g, 12,75 mmol). Después de agitar durante 24 horas, la mezcla se concentró, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 2,8 g (89%) del éster. El éster se disolvió en MeOH (30 ml) y se añadió NaOH (1,4 g, 35 mmol). Después de agitar durante 4 horas a reflujo, se concentró la solución, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró para dar ácido 4-Boc-morfolina-3-carboxílico como un sólido blanco (2,4 g, 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (m, 9H), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,30-4,65 (m, 2H).

Puede emplearse también ácido 1-Boc-perhidroazepina-2-acético en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7 y puede prepararse de la manera siguiente: Se trata N-Boc-perhidroazepina (1,06 g, 6,16 mmol) en éter con TMEDA (715 mg, 6,16 mmol) seguido por sec-butil-litio (1,3 M, 4,74 ml, 6,16 mmol) a -78°C. Se calienta lentamente la mezcla de reacción a -40°C, se agita durante 1 hora, se enfría a -78°C y se trata con una solución de bromuro de 3,3-dimetilalilo (918 mg, 6,16 mmol) en éter. Después de calentar a la temperatura ambiente y enfriar con agua, se lava la capa orgánica con agua, NaH_{2}PO_{4} 1M, agua, y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), se elimina el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 95:5), para dar la olefina (300 mg, 21%, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,05-5,20 (m, 1H), 3,55-3,80 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 1H), 1,90-2,20 (m, 3H), 1,10-1,80 (m, 22H). A una solución de NaIO_{4} (2,17 g, 10,2 mmol) y KMnO_{4} (32 mg, 0,2 mmol) en 45 ml de agua se añadió K_{2}CO_{3} (162 mg, 1,18 mmol) y la olefina (300 mg, 1,12 mmol) disuelta en t-butanol (11 ml). Después de agitar durante 3 días, se acidificó la mezcla de reacción a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío para dar ácido 1-Boc-perhidroazepina-2-acético (250 mg, 87%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,20-4,45 (m, 1H), 3,55-3,80 (m, 1H), 2,00-2,80 (m, 4H), 1,10-1,80 (m, 16H).

Se puede emplear también ácido 4-Boc-morfolina-3-acético en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7, y puede prepararse de la manera siguiente a partir de éster etílico del ácido 4-bencilmorfolina-3-acético (Brown, G.R.; Foubister, A.J.; Stribling, D.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), p. 547). Después de hidrogenólisis (Pd(OH)_{2}, H_{2}) del grupo bencilo, el derivado de N-Boc se prepara por tratamiento con bicarbonato de di-t-butilo y el éster se hidroliza con una base acuosa para proporcionar el ácido 4-Boc-morfolina-3-acético.

También se puede emplear ácido 1-Boc-pirrolidina-2-propiónico en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7 y puede prepararse de la manera siguiente: se disolvió Boc-pirrolidina (5,0 g, 29,2 mmol) en éter (35 ml) y TMEDA (3,0 g, 20 mmol), se enfrió a -78°C y se añadió s-butil-litio (1,3 M, 17 ml, 22 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió bromuro de alilo (5,1 ml, 57 mmol). Después de calentar a la temperatura ambiente, se extinguió la reacción con agua y se separó la capa orgánica. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío para dar la olefina (2,9 g, 47%, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,65-5,85 (m, 1H), 5,00-5,20 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,60-2,00 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)). Se añadió borano/THF a la olefina (1,0 g, 4,7 mmol) en THF (20 ml) a 0°C. Después de calentar a la temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, se añadieron H_{2}O_{2} (30%, 14 ml) y NaOH 3N (3,2 ml). La mezcla de reacción se repartió con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. Se añadió el residuo a NaIO_{4} (1,2 g, 5,4 mmol) y RuO_{4} (10 mg, 0,08 mmol) en agua (100 ml) y acetona (10 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se extrajo con NaOH 1N. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se acidificó con HCl 1N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 0,14 g (26%) de ácido 1-Boc-pirrolidina-2-propiónico: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40(m, 9H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,90 (M, 1H).

Puede emplearse también ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-carboxílico en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7 y se puede preparar de la manera siguiente: Se añadieron a THF hidrocloruro del éster etílico de cisterna (1,15 g, 6,18 mmol), trietilamina (4,17 ml, 30 mmol) y dibromoetano (2,51 ml, 6,2 mmol). Después de agitar durante 1 hora y calentar a reflujo durante 16 horas, se separaron los sólidos por filtración. Se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo sobre sílice para dar el éster etílico del ácido tiomorfolinacarboxílico (0,94 g, 87%). Se disolvió el éster (15,3 g, 95 mmol) en dioxano/agua (1/1) y se añadieron bicarbonato de di-t-butilo (24 g, 110 mmol) y LiOH. Después de agitar durante 3 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se ajustó el pH a 3 con KHSO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío para dar 17,4 g (78%) de ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-carboxílico: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 2,45 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 5,20 (m, 1H).

Puede emplearse también ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-acético en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7, y se puede preparar de la manera siguiente: Se añadieron a THF (50 ml) bromocrotonato de metilo (1,0 ml, 8,6 mmol), base de Hünig (1,5 ml, 8,6 mmol), y N-Boc-2-aminoetanotiol (1,5 g, 8,6 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía (hexano/acetato de etilo, 6/1) dio éster metílico del ácido N-Boc-2-aminoetanotiocrotónico. El éster se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se añadió TFA (20 ml). Después de agitar durante 1 hora, se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió el residuo a una solución de tolueno y TEA (2,5 ml). Después de agitar durante 16 horas, se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se cromatografió para dar la tiomorfolina. El éster (18,0 g, 95 mmol) se disolvió en dioxano/agua (1/1) y se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (19,6 g, 90 mmol) y LiOH. Después de agita r durante 12 horas, se eliminó el disolvente a vacío y el pH se ajustó a 3 con KHSO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío para dar 20,3 g (86%) de ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-acético: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 2,45 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 4,93 (s, 1H).

Puede emplearse también ácido 4-Boc-tiomorfolina-2-acético en sustitución del compuesto de fórmula (XXIV) en el Esquema de Reacción 7, y se puede preparar de la manera siguiente: Se añadieron a THF (100 ml) fumarato de dietilo (3,27 ml mmol), DBU (7,22 ml, 50 mmol) e hidrocloruro de aminoetanotiol (2,26 g, 20 mmol). Después de calentar a reflujo durante 16 horas, se vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó a vacío el disolvente. La cromatografía (acetato de etilo) dio tiomorfolinona (2,61 g, 70%). Se disolvió el éster en THF (50 ml) y se añadió borano/DMS (3 ml, 30 mmol). Después de agitar durante 16 horas, se añadió etanol para detener la reacción. Se borboteó HCl gaseoso en la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se suspendió en NaOH 0,5 M y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice (MeOH/acetato de etilo) proporcionó material de partida (0,71 g, 29%) y la tiomorfolina (1,26 g, 56%). Se disolvió el éster (3,0 g, 11,4 mmol) en dioxano/agua (1/1) y se añadieron bicarbonato de di-t-butilo (2,29 g, 10,5 mmol) y LiOH. Después de agitar durante 12 horas, se eliminó el disolvente a vacío y se ajustó el pH a 3 con KHSO_{4} y se repartió con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío para dar 2,20 g (81%) de ácido 4-Boc-tiomorfolina-2-acético: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (m, 9H), 2,59 (m, 4H), 3,17 (m 1H), 3,2-4,0 (m, 4H).

El Esquema de Reacción 7 representa una síntesis en la cual un compuesto preformado y protegido de fórmula (XXI) se acopla a la resina y se desprotege para permitir la reacción con el compuesto protegido de fórmula (XXIV). Será evidente para el experto que la secuencia de esta serie de reacciones podría alterarse para proporcionar la misma resina desprotegida de piperonilamino-metil-benzoílo. Se expone a continuación un ejemplo de una secuencia de este tipo. Este ejemplo ilustra también de qué modo podría invertirse el patrón de sustitución en el anillo de ácido piperazina-acético.

Se pusieron en 15 ml de DMF ácido 4-bromometil-3-nitrobenzoico (819 mg, 3,15 mmol) y HOBt (426 mg, 3,15 mmol), se añadió DIC (795 mg, 6,30 mmol) y se agitó el contenido durante 30 min a la temperatura ambiente. Se añadió luego la mezcla a la resina y se agitó mediante sacudidas durante una noche. Se filtró la resina, se lavó y se secó como anteriormente. La resina exhibía tinción negativa con ninhidrina. Se recogió la resina en 15 ml de THF que contenía piperonil-amina (1,51 g, 10 mmol), y se agitó mediante sacudidas durante un fin de semana. Se filtró la resina, se lavó y se secó (1,507 g). Se mezclaron ácido N^{1}-Fmoc-N^{4}-Boc-piperazina-2-acético (978 mg, 2,1 mmol), HATU (798 mg, 2,1 mmol) y DIEA (542 mg, 4,2 mmol) en 15 ml de DMF; y se añadieron luego a la resina. Después de agitar mediante sacudidas durante 24 horas, se filtró la resina, se lavó y se secó de la manera usual; la resina pesaba 1,693 g. Se recogió la resina en 15 ml de piperidina al 30% v/v en DMF, y se agitó mediante sacudidas durante 2 horas para escindir el grupo protector Fmoc. Después de filtración, se sometió la resina al ciclo usual de lavado y secado; la resina pesaba 1,588 g. La resina, anhídrido acético (591 mg, 5,8 mmol) y DIEA (748 mg, 5,8 mmol) se recogieron en 15 ml de cloruro de metileno y se agitaron mediante sacudidas durante una noche para producir la acetilación en N^{1}. Después de filtrar, la resina se lavó con cloruro de metileno y se secó en un desecador de vacío durante 5 horas. Se agitó la resina mediante sacudidas con 15 ml de TFA:cloruro de metileno 1:1 durante 1 hora para escindir el grupo protector tBoc en N^{4}. Después de la filtración, la resina se lavó con cloruro de metileno (5x15 ml), seguido por 20% de trietilamina en cloruro de metileno (5x15 ml) y luego nuevamente con cloruro de metileno (5x15 ml). Después del secado, la resina pesaba 1,294 g. Se pusieron 669 mg de la resina procedente del paso anterior, DIEA (116 mg, 0,9 mmol) y 4-cloro-2-(1-imidazolil)-6-isopropilpirimidina (200 mg, 0,9 mmol) en 6 ml de DMF y se calentaron a 80°C durante 24 horas. Después de filtración, se lavó la resina (DMF, metanol y cloruro de metileno) y se secó. Una porción (377 mg) de la resina procedente del paso anterior se suspendió en metanol y se sometió a fotólisis a 50°C durante 6 horas. Se filtró la solución, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, cloruro de metileno:metanol, 95,5), rendimiento 14 mg. ^{1}H NMR y MS eran consistentes con la estructura propuesta.

Los compuestos siguientes, que se muestran en la Tabla 1 a la Tabla 7, son representativos de los compuestos de la invención y se sintetizaron por los métodos que anteceden. Todos ellos exhibían actividad inhibidora de iNOS a concentraciones menores que 25 \muM.

TABLA 1

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

TABLA 2

108

109

110

111

112

TABLA 3 Compuestos Derivados de Aminoácidos (AA) de la Invención

113

114

115

116

TABLA 4 Compuestos Derivados de Aminoácidos de la Invención

117

TABLA 5 Compuestos Derivados de Aminoácidos de la Invención

118

TABLA 6

119

\newpage

TABLA 6 (continuación)

120

\newpage

TABLA 6 (continuación)

121

\newpage

TABLA 6 (continuación)

122

TABLA 7 Grupos Enlazadores

123

\newpage

TABLA 7 (continuación)

124

["R" es H o alquilo; "B" es O o NH; X es un grupo sustractor de electrones tal como Br, Cl, o I; y

125

es el punto de unión a -C(O)-].

Los compuestos siguientes se produjeron de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria:

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-hidroxi-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]propanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]pentanodiamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-5-[[amino-(nitroimino)metil]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-pentanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-(tiofeno-2-il)-N-[3-(morfolin-4-il)propil]propanamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[fenilmetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[3-fenilpropil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-feniletil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(tiofeno-2-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(metil)-piperazina-2-acetamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-(metiltio)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]butanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-4-(metiltio)-N-[(4-metoxifenil)metil]butanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-4-(metiltio)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]butanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-4-(metiltio)-N-(metil)butanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)tio]-N-[3-(metiltio)propil]propanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)tio]-N-[3-(fenil)propil]propanamida;

\alpha-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-tiofenopropanamida;

\alpha-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-(butil)-2-tiofenopropanamida;

\alpha-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-tiofenopropanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)tio]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-propanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]propanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]pentanodiamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)metil]pentanodiamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-dicloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]pentanodiamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-5-[[amino(nitroimino)-metil]amino]pentanamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)metil]-5-[[imino(amino)metil]amino]-pentanamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)metil]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-pentanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-5-[[amino(imino)-metil]amino]-pentanamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-hidroxi-N-[4-(hidroxicarbonil)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-3-hidroxipropanamida;

6-amino-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]hexanamida;

\alpha-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(metilsulfonil)propil]benceno-propanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il](metil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]hexanamida;

5-amino-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]pentanamida;

5-amino-N-butil-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]pentanamida;

ácido-4-[3-hidroxi-3-oxopropil)amino]-3-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-4-oxobutanoico;

2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il](metil)-amino]-N-[(piridin-4-il)metil]acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-metil-piperidina-2-carboxamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-\alpha-[[6-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]amino]-2-tiofenopropanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]amino]-4-metilpentanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]amino]pentanodiamida;

N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]-4-metilpentanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]amino]-3-hidroxipropanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-\alpha-[[6-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]amino]bencenopropanamida;

5-[[amino(imino)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(fenilmetil)pentanamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1,4-bis[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-[[(fenil)amino]carbonil]-piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-[(metoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-[(4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-1-metilpiperazina-2-acetamida;

1-butil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(furan-2-il)-metil]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-butil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-butil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-1-butil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-cloro-fenil)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)-metil]-1-[(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(indan-5-il)metil]-1-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(2,3-diclorofenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(3,4-diclorofenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(3,4-diclorofenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-(1H-imidazo)-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxan-6-il)etil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

\newpage

N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[[2-(fenil)ciclopropil]amino]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-etoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[(1,3-benzodioxan-6-il)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(piridin-3-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[(piridin-3-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-[(piridin-3-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(piridin-3-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[(piridin-3-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-etoxifenil)metil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[2-(4-metilfenoxi)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metilfenil)metil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[(4-clorofenil)metil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-clorofenil)metil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-etoxifenil)metil-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(4-metilfenoxi)etil]-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloroilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-acetil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-d-metoxifenil)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-yopiperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-1-(3-metil-1-oxobutil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-1-(metoxiacetil)-4-[6-(1H-imidazol-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-metilfenil)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(4-clorofenil)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(isopropil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(isopropil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]-piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]-piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(isopropil)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)-carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(isopropil)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-1-[(tetrahidrofuran-2-il)-carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-etoxifenil)metil]-1-[(2-hidroxi-2-oxoetoxi)acetil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-1-[(2-hidroxi-2-oxoetoxi)acetil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[(2-hidroxi-2-oxoetoxi)acetil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metilfenil)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloropirimidin-4-il]piperazina-2-carboxamida;

N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)carbonil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-cloro-pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(6-fluoropiridin-2-il)-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

1-(acetil)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[[2-(etoxicarbonil)-metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

4-[amino(imino)metil]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazina-2-acetamida;

1-metilsulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-metilsulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-metilsulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-metilsulfonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil]metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(3-cloro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-((1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-((3-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-octil)sulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metilfenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metilfenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metilfenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil)metil]piperazina-2carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-fluorofenil)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-trifluorometil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)-metil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(dimetilamino)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-clorofenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-trifluorometil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metl-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenilsulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(tien-2-il)etil]-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(3,4-diclorofenil)aminocarbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(3,4-diclorofenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(3,4-diclorofenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(3,4-diclorofenil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(3,4-diclorofenil)aminocarbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(iso-propoxi)carbonil-4-16-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-(ciclopropil)piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[3-(,4-dimetoxifenil)-propil]piperazina-2-carboxamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(1-metilpropoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(furan-2-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(fenoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-Cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-claro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-((fenil)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(4-metoxifenil)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-(piridin-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3.4-dimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(3,4-diclorofenil)metil]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-acetamida;

1-[(3,4-diclorofenil)metil]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[(3,4-diclorofenil)metil]carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-[(3,4-diclorofenil)metil]carbonil-4-(6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(3,4-diclorofenil)metil]carbonil-4-(6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N[(3,4-dimetoxifenil)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]piperazina-2-acetamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-(6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-(2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-acetamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxo)-5-il)metil]carbonil-4-[6-metil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)-metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-piperazina-2-carboxamida;

1-metilsulfonil-4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxoi-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxoi-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxoi-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxoi-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dihidroxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-octil-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-pirrolidina-2-carboxamida;

N-(fenilpropil)-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(piridin-3-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(morfolin-4-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;

N-[(2-metoxipiridin-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-carboxamida;

N-[(2-metilpiridin-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)amino]acetamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)-amino]-N-octilacetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](fenilmetil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(morfolin-4-il)etil]amino]-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il](metil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metiletil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-oxi)etil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[4-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-2-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-2-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-3-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]propionamida;

N-[(4-trifluorometilfenil)metil]-3-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-3-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-oxi)etil]-2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidinpirimidina-4-amina;

N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-1-(2-metil-1-oxopropil)piperazina-2-acetamida;

N-[(4-nitrofenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[[4-(acetilamino)fenil]metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[[4-(metilsulfonilamino)fenil]metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(indan-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-4-(1-oxopropil)piperazina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperidina-2-metanamina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilcarbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-metanamina;

N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperidina-2-metanamina;

N-[(4-metoxifenil)metilcarbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-metanamina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina;

2,4-bis(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirimidin-4-il]-4-(fenilmetil)piperazina-3-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimdin-4-il]-N-metil-5,6,7,8,-tetrahidropirido[5,6-c]pirimdina-4-amina;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-metiltiobutanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-metiltiobutanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-metilsulfonilbutanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(butiltio)butanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(ciclopropil)metil]-3-[(3,4-dimetilfenil)metiltio]-propanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-3-metil-3-[(fenilmetil)tio]-butanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(4-clorofenil)metil]-3-tiofenopropanamida;

5-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]pentanamida;

5-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]pentanamida;

7-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-fenilciclopropil)heptanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]acetamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,4-benzodioxon-6-il)etil]acetamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenil)etil]acetamida;

4-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]butanamida;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-((4-clorofenil)etil]piridina-3-propanamida;

2-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]isoquinolina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]tiomorfolina-2-acetamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]tiomorfolina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

4-[(dimetiletoxi)carbonil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperidina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-3-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metlpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-3-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)-amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida;

1-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il](metil)-amino]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-metilpiperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metilpiperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il))metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il))metil]-4-metilpiperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil))metil]-4-metilpiperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[[4-(2-metoxietoxi)fenil)metil]-4-metilpiperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)-metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(indan-5-il)metil]-4-metilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-butilpiperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-di-metoxifenil)metil]-4-butilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tiofenil)-etil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)-metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1-adamantil)metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)-metil]-4-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-[(piridin-3-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)-metil]-4-[(piridin-3-il)metil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)-metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil]-etil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1-adamantil)-metil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)metil]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metil-fenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-ciorofenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-fenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluoroxifenil)etil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(ciclopropil)-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(indan-5-il)metil]-4-acetilpiperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-cloro-fenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[[4-(2-metoxietoxi)fenil]etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)etil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-fenilciclo-propil)4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(indan-2-il)-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(indan-5-il)-4-(3-metil-1-oxobutil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin+il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(2-metoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(indan-5-il)-4-(2-metoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)-metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(piridin-3-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)etil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)butil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxo-etil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-4-(2-carboximetoxi-1-oxoetil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(2-fenoxi-1-oxoetil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)butil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-((4-clorofenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetilfenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)-etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)etil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil]-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-loxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3-piridinil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)-etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1-metilpirrol-2-il)etil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(4-metoxifenil)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)-metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxo)-5-11)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-etil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-etil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)etil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(2-indanil)-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxoetil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil)etil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-adamantil)metil]-4-(dimetilaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)butil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)-metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)-etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-cloro-fenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)-etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)etil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-(propilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-(ciclopropil)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-indanil)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(4-etoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(4-metoxifenil)metil)-4-ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il)-N-[(4-metoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-[(3-metoxifenil)metil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metoxifenil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)etil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-indanil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(fenilsulfonilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(fenilsulfonilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(fenilsulfonilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(fenilsulfonilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(fenilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)-metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxi-fenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxi-fenil)etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-tienil)-etil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)-metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil]-4-(fenilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)-metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metil-fenoxi)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)-metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetil-fenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-furil)-metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)etil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclopropil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-indanil)-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(5-indanil)metil]-4-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-[(3,4-diciorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)butil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxi)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)-metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(3,4-diclorofenil)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-etoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)etil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-(metiletoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(metiletoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-tienil)-etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-[(fenilmetoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(1-metilpropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[(1-metilpropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[(1-metilpropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

\newpage

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)-carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)-carbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

1-[6-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1-metilpirrol-2-il)etil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-piperazina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-cianociclohexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(2,2-dimetoxietil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-tridecilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metiltiobutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N,N-[bis(2-cianoetil)]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N,N-[bis(2-cianometil)]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(4,4-dietoxibutil)piperidina-2-acetamida;

1-(4-fluorofenil)-4-[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina;

1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina;

1-(fenilmetil)-4-[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina;

ácido 4-[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina-1-carboxilico, éster etílico;

1-(4-clorofenil)-4-[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]-4-hidroxipiperidina;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(indan-5-il)metil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(ciclo-hexil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(naftalen-1-il)metil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(4-clorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(2-etilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-etilhexil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(2-etil-hexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-metilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(1-metilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-metilhexil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-metilfenil)-metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(ciclooctil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-etil-3-hidroxi-1-hidroxietilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(1-metil-3-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-metil-3-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-metil-3-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(1-metilheptil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-metil-heptil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-metilheptil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-fluorofenil)metilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-fluorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(4-metilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-feniletil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-fenilmetilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-diclorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(2-feniletil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(2-feniletil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[3-(pirrolidinon-1-il)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1,5-dimetilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1,5-dimetilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(1,5-dimetilhexil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2-fluorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2-fluorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(2-clorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(furan-2-il)-metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(furan-2-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(furan-2-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(piridin-2-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-((piridin-2-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-((piridin-2-il)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-((3-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(2-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(2-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(2-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metiltiobutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metiltiobutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(2,4-diclorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(3-metilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-metilfenil)-metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-metilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(fenilbutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-(fenilbutil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-hidroximetil-pentil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-hidroximetilpentil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-bromofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-bromofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-bromofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-bromofenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-pentilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-pentilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-pentilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-clorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-clorofenil)-metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(2,4-diclorofenil)-metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(1-fenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[1-(fenil)etil]-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-fluorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-clorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-clorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(5-hidroxipentil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-butilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)(metil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)-(metil)metil]piperidina-2-acetamida;

l-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[3-(metiletoxi)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-hexilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-hexilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-hexilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(ciclohexen-1-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(ciclohexen-1-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[2-(4-metil-fenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-metilfenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(3-etoxipropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(3-etoxipropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-heptilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-heptilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-heptilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(3-metoxipropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(1-ciclohexiletil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-ciclohexiletil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(4-trifluorometoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-trifluorometoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(3-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-(3-fenilpropil)-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(3-fenilpropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-octilpiperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-octil-piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(1-hidroxi-3-metilbutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[1-(4-metilfenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[1-(4-metil-fenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[1-(4-metilfenil)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(4,4-dietiloxibutil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-(3-butoxipropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-(3-butoxipropil)piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(tiofen-2-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[2-(tiofen-2-il)etil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[3-(pirrolidin-1-il)propil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[(ciclohexil)metil]piperidina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(ciclohexil)-metil]piperidina-2-acetamida;

ácido 4-[[1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetil]amino]piperidina-1-carboxilico, éster etilico;

ácido 4-[[1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metiletilpirimidin-4-il]-piperidina-2-acetil]amino]piperidina-1-carboxilico, éster etilico;

ácido 4-[[1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-piperidina-2-acetil]amino]piperidina-1-carboxilico, éster etilico;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[3-(1H-imidazol-1-il)-fenil]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[3-cloro-5-(1H-imidazol-1-il)triazin-1-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-purin-6-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-(1H-imidazol-1-il)-pirazin-2-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-oxi]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-tio]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metilpiperidina-2-etanamina;

N-acetil-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanamina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-N-(metilsulfonil)piperidina-2-etanamina;

4-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]etil]piperidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina;

4-[2-[[4-(metoxi)fenoxi]propil]pirrolidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina;

4-[2-[[4-(metoxi)fenoxi]propil]pirrolidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidina;

4-[2-[(1,3-benzodioxol-5-il)propil]pirrolidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina;

4-[2-[(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enil]pirrolidin-1-il]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidina;

4-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(perhidroazepin-1-il)pirimidina;

1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-etanol;

4-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(piperidin-1-il)dirimidina;

4-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(2-etilpiperidin-1-il)-pirimidina;

4-fluoro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-[[(3,4-dimetoxifenil)-etil]amino]pirimidina;

4-fluoro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-[[(fenil)etil]amino]-pirimidina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-(morfolin-4-il)-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)6-metoxipirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-[bis(etoxicarbonil)metil]-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-1-[(metoxi)-carbonil]piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-(aminocarbonil)-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-1-[(metoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-3-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxibenzamida;

4-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)-6-[(2-metoxifenil)amino]-pirimidina;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]indol-6-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrol-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]pirrolidina-2-propionamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-propionamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidina-3-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]pirrolidina-3-acetamida,

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]pirrolidina-3-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]azetidina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]morfolina-2-carboxamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]morfolina-2-acetamida;

4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]morfolina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[6-etil-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(4-clorofenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(4-metilfenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]morfolina-3-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[6-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-etilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-(metiletil)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(4-metoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]piperidina-2-acetamida;

N-[(1,3-dioxolan-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;

N-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-pirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; y

N-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (IIa-c):

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip1.000000\baselineskip

en donde:

A es -R^{1}, -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -P(O)[N(R^{1})R^{2}]_{2}, -N(R^{1})C(O)R^{2}, -N(R^{16})C(O)OR^{2}, -N(R^{1})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -S(O)_{t}R^{1}, -SO_{2}NHC(O)R^{1}, -NHSO_{2}R^{22}, -SO_{2}N(R^{1})H, -C(O)NHSO_{2}R^{22}, y -CH=NOR^{1};

cada W es N o CH;

n es cero, o un número entero de 1 a 3;

con la condición de que cuando A = hidrógeno, entonces n no puede ser cero;

t es cero, uno o dos;

129

es N-heterociclilo;

cada R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo, -[alquil C_{0}-C_{8}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo;

o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos es N-heterociclilo;

R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16}) R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -N(R^{16})C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2}, y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{8}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -O(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1};

cada R^{10} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, -S(O)_{t}-R^{22}, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetil)amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonami-
do;

cada R^{14} y R^{20} son independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R^{16} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo;

cada R^{21} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{22} o -SO_{2}R^{22};

o R^{21} tomado junto con R^{1} y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo;

o R^{21} tomado junto con R^{16} y el nitrógeno al cual están unidos es N-heterociclilo;

cada R^{22} es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y

R^{23} es un residuo de aminoácido;

como un estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en donde

"Alquilo" hace referencia a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, amidino, arilo, heterociclilo, ariloxi, aralcoxi, acilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, y dialquilaminocarbonilo;

"Cicloalquilo" hace referencia a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que es saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, y alcoxicarbonilo;

"Arilo" hace referencia a un radical fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, y dialquilaminocarbonilalquilo;

"Aralquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido arriba y R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, y el radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba;

"Ariloxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido arriba, y el radical arilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha descrito arriba;

"Aralcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{c} donde R_{c} es un radical aralquilo como se ha definido arriba;

"Heterociclilo" hace referencia a un radical cíclico estable de 3 a 15 miembros que está constituido por átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y el radical heterocíclico puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser parcial o totalmente saturado o aromático y el radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable; y el radical heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con R^{6} como se ha definido arriba o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquil-aminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, e imidazolilo; y

"N-heterociclilo" hace referencia a un radical heterociclilo como se ha definido arriba que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está unido a la estructura principal a través del átomo de nitrógeno; el radical N-heterociclilo puede contener hasta 3 heteroátomos adicionales.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -P(O)[N(R^{1})R^{2}]_{2}, -N(R^{1})C(O)R^{2}, -N(R^{16})C(O)OR^{2}, -N(R^{1})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -S(O)_{t}R^{1}, -SO_{2}NHC(O)R^{1}, -NHSO_{2}R^{22}, -SO_{2}N(R^{1})H, -C(O)NHSO_{2}R^{22}, y -CH=NOR^{1}.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el N-heterociclilo se selecciona del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, y perhidroazepinilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el N-heterociclilo es piperazinilo sustituido con R^{6}, es decir el compuesto de fórmula (IId), fórmula (IIe) o fórmula (IIf):

130

131

\vskip1.000000\baselineskip

132

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde:

A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -N(R^{1})R^{21};

W es CH; y

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{6}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aralcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilamino-sulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino-carbonilo, N-heterociclilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, y -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1}.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde:

A es -C(O)N(R^{1})R^{2};

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9} o [C_{1}-C_{8}]-R^{10};

R^{6} es hidrógeno, acetilo, t-butoxicarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, 4-metoxifenil-metilo, metoxicarbonilo, metilo o bencilo;

R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; y

n es 0 o 1.

7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde:

R^{2} es -CH_{2}-R^{9} o [C_{1}-C_{8}]-R^{10};

R^{9} es arilo o arilo sustituido; y

R^{10} es metiltio.

8. El compuesto de la reivindicación 7 en donde:

R^{2} es -CH_{2}-R^{9};

R^{6} es hidrógeno, acetilo o t-butoxicarbonilo; y

R^{9} es fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, metiltiofenilo, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, o 2-tienilo.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R^{5} es cloro, R^{6} es acetilo y R^{9} es p-tolilo.

10. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R^{5} es cloro, R^{6} es hidrógeno y R^{9} es p-tolilo.

11. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R^{5} es cloro, R^{6} es hidrógeno y R^{9} es 1,4-benzodioxan-6-ilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo.

12. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R^{5} es cloro, R^{6} es t-butoxicarbonilo y R^{9} es 1,4-benzodioxan-6-ilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo.

13. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo constituido por:

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-1-(2-metil-1-oxopropil)-piperazina-2-acetamida;

N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida;

N-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-1-[2-(1H-triazol-1-il)pirimidin-4-il]-4-[(dimetiletoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida;

1-[2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]-N-[(piridin-3-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida.

14. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el N-heterociclilo es piperidinilo opcionalmente sustituido, es decir el compuesto de fórmula (IIg), fórmula (IIh) o fórmula (IIi):

133

134

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip1.000000\baselineskip

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde:

A es -OR^{1}, -C(O)N(R^{1})R^{2}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{1}C(O)R^{2} o -N(R^{1})R^{21}; y

W es CH.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde:

A es -C(O)N(R^{1})R^{2};

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} o -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9};

R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; y

n es 0 o 1.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} o -CH_{2}-R^{9} y R^{9} es 4-metoxifenilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo o 3,4-dimetoxifenilo.

18. El compuesto de la reivindicación 14, seleccionado del grupo constituido por:

1-[2-(1H-imidazol-1-il]-6-metiletilpirimidin-4-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidina-2-acetamida;

19. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el N-heterociclilo es pirrolidinilo opcionalmente sustituido, es decir, el compuesto de fórmula (IIj), fórmula (IIk) o fórmula (IIm):

136

\vskip1.000000\baselineskip

137

\vskip1.000000\baselineskip

138

\vskip1.000000\baselineskip

20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde:

W es CH.

21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde:

A es -C(O)N(R^{1})R^{2};

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} o -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{9};

R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi; y

n es cero o uno.

22. El compuesto de la reivindicación 21 que tiene la configuración R en C-2 del anillo de pirrolidinilo.

23. El compuesto de la reivindicación 19 seleccionado del grupo constituido por:

24. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado del grupo constituido por:

N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il] azetidina-2-carboxamida; y

25. Un compuesto de fórmula (IXb1), (IXb2) o (IXb3):

139

140

141

\newpage

en donde:

142

\vskip1.000000\baselineskip

es un soporte sólido;

L es un residuo enlazador;

cada W es N o CH;

n es cero o un número entero de 1 a 3;

t es cero, uno o dos;

\vskip1.000000\baselineskip

143

es N-heterociclilo;

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo,
-[alquil C_{0}-C_{8}]-R^{9}, -[alquenil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquinil C_{2}-C_{8}]-R^{9}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10} (sustituido opcionalmente con hidroxi), -[C_{1}-C_{8}]-R^{11} (sustituido opcionalmente con hidroxi), heterociclilo;

R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -N(R^{16})C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2}, y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, acilo, -C(O)R^{6}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1};

cada R^{10} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, -S(O)_{t}-R^{22}, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetil)amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido;

cada R^{14} y R^{20} son independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R^{19} es independientemente hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente con hidroxi), ciclo-propilo, halo o haloalquilo;

cada R^{22} es independientemente alquilo, ciclo-alquilo, arilo o aralquilo; y R^{23} es un residuo de aminoácido;

26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde L es un enlace fotolíticamente escindible de fórmula (X):

144

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. Un proceso para sintetizar compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 que comprende los pasos secuenciales de:

(a): hacer reaccionar un equivalente de un compuesto de fórmula (XI):

145

: donde W es N o CH; con aproximadamente un equivalente de un compuesto cloro-sustituido de fórmula (XIIa-c):

146

147

148

: R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -OR^{16}, -S(O)_{t}-R^{16}, -N(R^{16})R^{21}, -N(R^{16})C(O)N(R^{1})R^{16}, -NR^{16}C(O)OR^{16}, -N(R^{16})C(O)R^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)OR^{16}, -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(H)[C(O)OR^{16}]_{2} y -[alquil C_{0}-C_{8}]-C(O)N(R^{1})R^{16};

: cada R^{16} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo;

: cada R^{21} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{22} o -SO_{2}R^{22};

: o R^{21} tomado junto con R^{16} y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo; y

: cada R^{22} es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo;

: para producir un compuesto de fórmulas (XIIIa-c):

149

150

151

(b): hacer reaccionar dicho compuesto de fórmulas (XIIIa-c) con un compuesto de fórmula (XIVb):

152

en donde:

n es cero, o un número entero de 1 a 3; con la condición de que cuando A = hidrógeno, entonces n no puede ser cero;

t es cero, uno o dos;

153

es N-heterociclilo;

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, -[alquil C_{2}-C_{8}]-R^{10}, -[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{11}, arilo, -C(O)R^{6}, -C(O)-[alquil C_{1}-C_{8}]-R^{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo, -C(=NH)-N(CN)R^{1}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-R^{23}-N(R^{1})C(O)-R^{23}-N(R^{1})R^{2}, -C(O)-N(R^{1})-R^{23}-C(O)OR^{1}; cada R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por haloalquilo, cicloalquilo (sustituido opcionalmente con halo, ciano, alquilo o alcoxi), carbociclilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo y alcoxi), y heterocicliclo (sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o alcoxi);

cada R^{14} y R^{20} son independientemente hidrógeno o alquilo;

o R^{21} tomado junto con R^{1} y el nitrógeno al cual están unidos es N-heterociclilo;

cada R^{22} es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y

R^{23} es un residuo de aminoácido;

para producir un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.

29. Un proceso para sintetizar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende escindir fotolíticamente el compuesto de fórmula (IXb1), (IXb2) o (IXb3):

154

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

155

156

en donde:

W es como se define arriba;

R^{2}, R^{14}, y R^{20} son como se ha definido arriba;

157

es un soporte sólido;

y L es un residuo enlazador de fórmula (IX):

158

para formar el compuesto de fórmulas (IIa-c) como se ha definido arriba.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 como estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que sufre una afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el cual dicha afección resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico se selecciona del grupo constituido por esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular o isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia por HIV, enfermedad de Parkinson, meningitis, cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, restenosis o estenosis de injerto, choque séptico e hipotensión, choque hemorrágico, asma, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, lesión pulmonar mediada por humo o partículas, neumonías mediadas por patógenos, traumatismos de diversas etiologías, artritis reumatoide y osteoartritis, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, diabetes mellitus dependiente de insulina, neuropatía o nefropatía diabética, rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos, vasculopatías de trasplante, enfermedad de rechazo inverso, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel, y cáncer.

32. El uso de la reivindicación 31 en el cual la afección es esclerosis múltiple.

33. El uso de la reivindicación 31, en el cual la afección es artritis reumatoide.

34. El uso de la reivindicación 31, en el cual la afección es cardiomiopatía dilatada.

35. El uso de la reivindicación 31, en el cual la afección es insuficiencia cardíaca congestiva.

36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para uso en terapia.