JP6066126B2 - 新規化合物、医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的な治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療による血糖コントロールの改善が、限定的であることを示している(HbA1c値の差が〜0.9%)。その上、集中治療群における患者であっても、血糖コントロールは継時的に著しく劣化し、β細胞機能の悪化につながる。糖尿病はまた、眼底網膜の損傷の主な原因であり、白内障や緑内障のリスクを増大させる。糖尿病は、最終的に、特に足(legs)や足(feet)における神経の損傷に関与し、患者が痛みを感じる能力に影響を与え、深刻な感染症をもたらす。何よりも、糖尿病の合併症は、世界中で主要な死亡原因の1つになっている。
1. Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24
2. Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51
3. Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359
本発明の目的は、新規化合物、特に、Gタンパク質共役受容体GPR119に対して活性を有する、新規な2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン及び2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規化合物、特に、Gタンパク質共役受容体GPR119のアゴニストである、新規な2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン及び2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物、特に、インビトロ及び/又はインビボでGタンパク質共役受容体GPR119に対して活性効果を有し、医薬として用いた場合に適切な薬理学的及び薬物動態学的性質を有する、新規な2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン及び2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症および/または肥満の治療に有効な、GPR119アゴニストを提供することにある。
本発明の更なる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化を媒介した疾患又は症状の治療方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、少なくとも1つの本発明の化合物と、1以上の追加の治療剤との組み合わせを提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物、特に、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン及び2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体の合成方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物の合成方法において適切な出発化合物/及び又は中間化合物を提供することにある。
本発明の更なる目的は、本明細書の記載及び実施例によって、当業者にとって明らかとなる。
今回、本明細書で詳細に記載される本発明に係る化合物が、特にGPR119アゴニストとして、驚くべきかつ極めて有利な特性を有していることが見いだされた。
第1の態様において、本発明は、式Iの化合物、その互変異性体および立体異性体、その塩、又は溶媒和物若しくは水和物に関する。
R1は、C3-6シクロアルキル−CH2−、および直鎖状または分岐鎖状のC1-5−アルキル−からなる群R1−G1から選択され、ここで、C3-6−シクロアルキル基およびC1-5−アルキル基は、1個以上のF原子及び/又は1個のCF3基で置換されていてもよく、アルキル基は2位以降で置換されていてもよく;
Aは、NでC1-4−アルキル−S(=O)2−により置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基、NでC1-4−アルキル−S(=O)2−により置換されたピペリジン−4−イル基、及び、基Tにより置換され、F及びCH3から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されてもよいフェニル基からなる群A−G1から選択され;
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群T−G1から選択され、
[ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−,RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立して選択される、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり、ここで、NH基中の1つ以上のH原子は、任意にRNで置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、1又は2個の−CH2−基が互いに独立にNRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−又は−S(=O)2−により置き換えられ、かつ/又は、−CH−基がNによって置き換えられた、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環であり;
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;]
RNは、互いに独立して、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群RN−G1から選択され;
RNT1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群RNT1−G1から選択され、
[ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、1個又は2個の−CH2−基が、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2により置き換えられた、C4-7シクロアルキル環であり;
アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5または6員の芳香族環であり、ここで、1つ以上のNH基中のH原子は、RNで置き換えられていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上の置換基LAで置換されていてもよく;]
RNT2は、H及びC1-6−アルキルからなる群RNT2−G1から選択され;又は、
RNT1及びRNT2は、結合することにより、C3-5アルキレン基からなる群RNT1RNT2−G1から選択される1つの基を形成し、ここで、1個又は2個の−CH2−基は互いに独立にNRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2により置き換えられ;F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−、及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群LA−G1から選択され、ここで、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH及びC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
LPは、F及びC1-3−アルキルからなる群LP−G1から選択され、ここで、アルキル基は、1個以上のF原子により置換されていてもよく;
LQは、H及びC1-3−アルキルからなる群LQ−G1から選択され;
Xは、CH及びNからなる群X−G1から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数である)
更なる1態様において、本発明は、本発明の一般式Iの化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
更なる1態様において、本発明は、本発明に係る1以上の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、1以上の不活性担体及び/又は希釈剤を共に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
更なる1態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化を媒介した疾患または症状の治療方法に関し、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における代謝性疾患または障害の治療方法が提供され、この方法は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載される治療方法用の医薬を製造するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載される治療方法で用いられる、一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
更なる態様において、本発明は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化を媒介した疾患または症状の治療方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、治療上有効な量の1以上の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
更なる態様において、本発明は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化を媒介して疾患又は症状を治療するための、1以上の追加の治療剤との組み合わせた一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び1以上の追加の治療剤を含有し、不活性担体及び/又は希釈剤を共に含有してもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書および実施例から当業者にとって明らかとなる。
特に断りのない限り、基、残基及び置換基、特にA、R1、T、RN、RNT1、RNT2、LA、LP、LQ、X、及びnは、本明細書中で先及び以下に定義される通りである。例えばRN又はLPについて、残基、置換基又は基が化合物中に複数存在する場合、それらは同一の意味を有していてもよく、異なる意味を有していてもよい。本発明に係る化合物の個々の基及び置換基におけるいくつかの好ましい意味は、以下において説明される。これら全ての定義及び各定義は、互いに組み合わせてもよい。
R1−G1:
好ましくは、基R1は、本明細書で定義される群R1−G1から選択される。
R1−G1a:
一実施態様によれば、基R1は、C3-6−シクロアルキル−CH2−及びC1-3−アルキル−CH2−からなる群R1−G1aから選択され、ここで、C3-6−シクロアルキル基及びC1-3−アルキル基は、1〜3個のF原子および/または1個のCF3基により置換されていてもよい。
R1−G2:
他の一実施態様によれば、基R1は、2−フルオロ−2−メチル−プロピルおよび(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メチルからなる群R1−G2から選択される。
R1−G3:
一実施態様によれば、基R1は、2−フルオロ−2−メチル−プロピルからなる群R1−G3から選択される。
R1−G4:
一実施態様によれば、基R1は、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メチルからなる群R1−G4から選択される。
RN−G1:
基RNは、好ましくは、本明細書で定義される群RN−G1から選択される。
RN−G2:
他の1実施態様において、基RNは、H、C1-3−アルキル、C1-3アルキル−カルボニル、およびC1-3−アルキル−スルホニルからなる群RN−G2から選択される。
RN−G3:
他の1実施態様において、基RNは、H、メチル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる群RN−G3から選択される。
A:
A−G1:
基Aは、好ましくは、本明細書で定義される群A−G1から選択される。
A−G2:
他の一実施態様において、基Aは、
A−G3:
他の一実施態様において、基Aは、
A−G3a:
他の一実施態様において、基Aは、
A−G4:
他の一実施態様において、基Aは、
A−G5:
他の実施態様において、基Aは、
T−G1:
基Tは、好ましくは、本明細書で定義される群T−G1から選択される。
T−G2:
1実施態様によれば、基Tは、CN、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−、RNT1RNT2N、及びRNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−からなる群T−G2から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OCH3およびOHから互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
T−G3:
他の一実施態様によれば、基Tは、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−、及びRNT1RNT2N−からなる群T−G3から選択される。
T−G4:
他の一実施態様によれば、基Tは、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群T−G4から選択される。
RNT1−G1:
RNT1は、好ましくは、本明細書で定義される群RNT1−G1から選択される。
RNT1−G2:
他の実施態様において、RNT1は、H、C1-4−アルキル及びC3-6−シクロアルキルからなる群RNT1−G2から選択され、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、F、CH3、OH及びC1-3−アルキル−O−からなる群から選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい。
RNT1−G3:
他の一実施態様において、RNT1は、H及びC1-4−アルキルからなる群RNT1−G3から選択される。
R NT2
RNT2−G1:
RNT2は好ましくは、本明細書で定義される群RNT2−G1から選択される。
RNT2−G2:
一実施態様において、RNT2は、H及びC1-3−アルキルからなる群RNT2−G2から選択される。
RNT2−G3:
他の一実施態様において、RNT2は、H及びメチルからなる群RNT2−G3から選択される。
RNT2−G4:
他の一実施態様において、RNT2は、Hからなる群RNT2−G4から選択される。
RNT1RNT2−G1:
一実施態様によれば、基RNT1及び基RNT2は、結合し、本明細書で定義されるRNT1RNT2−G1から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G2:
他の一実施態様によれば、基RNT1及びRNT2は結合し、それらが結合するN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−2−オニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジン−2−オニル、およびN−(C1-3−アルキル−C(=O))−ピペラジニルからなる群RNT1RNT2−G2から選択される基を形成し、F、HO、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、及び(RN)2Nからなる群から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
RNT1RNT2−G3:
他の一実施態様によれば、基RNT1及びRNT2は、結合し、それらが結合するN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群RNT1RNT2−G3から選択される基を形成し、F、OH、CH3、及びCH3−O−からなる群から互いに独立に選択される1又は2つの置換基により置換されていてもよい。
LA−G1:
基LAは、好ましくは、本明細書で定義される群LA−G1から選択される。
LA−G2:
他の一実施態様において、基LAは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−NH−及び(C1-3−アルキル)2N−からなる群LA-G2から選択され、C1-3−アルキル−基及びC1-3−アルキル−O−基は、1以上のF原子により置換されていてもよい。
LA−G3:
他の一実施態様において、基LAは、F、Cl、CH3−、及びCF3からなる群LA−G3から選択される。
X−G1:
基Xは、好ましくは、本明細書で定義される群X−G1から選択される。
X−G2:
他の一実施態様によれば、基Xは、CHからなる群X−G2から選択される。
X−G3:
他の一実施態様によれば、基Xは、Nからなる群X−G3から選択される。
L P :
LP−G1:
基LPは、好ましくは、本明細書で定義される群LP−G1から選択される。
LP−G2:
他の一実施態様において、基LPは、F及びメチルからなる群LP−G2から選択される。
L Q :
LQ−G1:
基LQは、好ましくは、本明細書で定義される群LQ−G1から選択される。
LQ−G2:
他の一実施態様において、基LQは、H及びメチルからなる群LQ−G2から選択される。
LQ−G3:
他の一実施態様において、基LQは、メチルからなる群LQ−G2から選択される。
LQ−G4:
他の一実施態様において、基LQは、Hからなる群LQ-G2から選択される。
インデックスnは、0、1、2、3又は4から選択される整数である。
一実施態様において、インデックスnは、0、1又は2であり、特に0又は1である。
他の一実施態様において、インデックスnは0である。
式Iの化合物の更に好ましい実施態様が、一般式(I.R)及び(I.S)により記載され、あらゆる互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特にそれらの薬学的に許容可能な塩が包含される。
XはNであり;
R1は、
Tは、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−又はC1-4−アルキル−S(=O)2−であり;
LQは、H又はCH3であり;
nは、0である。
XはNであり;
R1は、
nは、0である。
特に好ましい化合物(それらの互変異性体および立体異性体、それらの塩、又はそれらのあらゆる溶媒和物若しくは水和物を含む)は、以下の実施例において説明される。
本発明の化合物Iは、スキーム1に記載された合成経路を用いて得ることができる;R1、LP、n、X、及びAの意味は、本明細書において先及び以下に記載される定義の通りである。化合物1を出発物質として、ベンゾフランの部分的な還元により対象化合物が得られる。反応は、好ましくは遷移金属触媒の存在下、還元剤として水素を用いて行われる。適切な遷移金属としては、Ni、Pd、Pt、Ir、及びRh由来のもの、例えば、ラネーニッケル、Pd担持炭素、Pt担持炭素、及びRh担持炭素、PtO2及びRh2O3を用いることができる。還元は、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール)、酢酸、又はそれらの混合物中、0〜120℃、1〜100バールの水素圧で実施される。若しくは、水素の代わりにギ酸又はギ酸塩を還元剤として使用することもできる。
また、還元は、還元剤としてシランまたはナトリウムアマルガムを用いて実施することもできる。例えば、シランを用いた還元は、トリエチルシランと、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはそれらの混合物中におけるトリフルオロ酢酸若しくは溶媒無しのトリフルオロ酢酸を用いて、−20〜120℃で実施される。ナトリウムアマルガムは、しばしば、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム水溶液中で用いられる。
スキーム1
スキーム2
Hal1、Hal2=ハロゲン又は擬ハロゲン、例えば、Cl、Br、I、OSO2CF3,OSO2Me,OSO2アリール
M=金属残基、例えば、B(OH)2,BF3K,B(OCMe2CMe2O), ZnCl/Br/I,MgCl/Br/I
スキーム3
Hal=Cl、Br、I
M=金属残基、例えば、B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、ZnCl/Br/I、MgCl/Br/I
Y=例えば、Hal,OSO2CF3,OSO2Me,OSO2Ph,M,H
Z=例えば、Hal,OSO2CF3,M,=O
−−−=単結合又は二重結合
スキーム4
Rz=A又はAを導入可能な基、例えば上述のもの
R1'=R1、保護基、例えば、-CO2 tBu
スキーム5
RZ=A又はAを導入可能な基、例えば上述のもの
化合物16と17との組み合わせが、中間体12の合成の他の経路である(ルートb)。結合パートナーの反応性に応じ、反応は、遷移金属触媒の存在下又は添加剤無しで、最も好ましく実施される。例えば、ボロン酸(M=B(OH)2)を有する化合物16及び塩化カルボン酸(Z=Cl)を有する化合物17が、Pd触媒(例えば、Pd(PPh3)4)、及び塩基(例えば、K3PO4)を用いて、溶媒(例えばトルエン又は1,4−ジオキサン)中、60〜120℃で、カップリングされる。M=Li又はMgClである化合物16が、カルボキサミド基(Z=N(OMe)Me)を有する求電子試薬17と適合し得る。反応は、一般的には、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン又はそれらの混合物中、−70〜40℃で、任意にCeCl3などの添加剤の存在下で、実施される。化合物12’’は、遷移金属(例えば、Pd担持炭素)又は水素化物(例えば、[CuH(PPh3)]6)の存在下、水素又はぎ酸塩によって二重結合を還元することにより、中間体12に転換されてもよい。
スキーム6
Rz=A又はAを導入可能な基、例えば上述のもの
EWG=H又は電子求引性基、例えばCO2C1-4−アルキル、CN、SO2C1-4−アルキル、NO2
LG=脱離基、例えば、F,Cl,Br,I,SO2C1-4−アルキル,SO2−アリール、NO2
M=金属残基、例えば、B(OH)2,BF3K,B(OCMe2CMe2O),ZnCl/Br/I,MgCl/Br/I,CeCl2
Z=脱離基、例えば、Cl,OC1-4−アルキル,N(OMe)Me
スキーム7
Z=脱離基、例えば、Cl,Br,I,OSO2CF3,OSO2C1-4−アルキル、OSO2−アリール
−−−=単結合又は二重結合
本発明の合成経路は、保護基の使用に依存してもよい。例えば、潜在的な反応性基(ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ)は、反応中、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。夫々の官能性基に対する好ましい保護基及びその除去は、当業者にとって周知であり、有機合成の文献に開示されている。
既述のように、一般式Iの化合物は、それらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分けられてもよい。すなわち、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分けられてもよく、ラセミ化合物はそのエナンチオマーに分離されてもよい。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーで、又は光学活性溶媒からの結晶化により、又は、ラセミ化合物と塩若しくは誘導体(例えばエステル又はアミド)を形成する光学活性物質との反応により、分離される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて、形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物(例えば酸、それらの活性誘導体又はアルコール)によって形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質(例えば、溶解性の違い)を利用することによって実施することができ;遊離対掌体は、適切な添加剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出され得る。このような目的に一般的に用いられる光学活性な酸は、例えば、D-及びL-形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助残基として使用することができる光学的に活性なアルコールは、例えば、(+)又は(−)−メントールであり、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)−又は(−)−メンチルオキシカルボニルとすることができる。
本発明の化合物は、また、以下の実施例中で説明される方法を用いても有利に得ることができ、それらは文献から当業者に公知である方法とこの目的で組み合わせられてもよい。
本明細書で定義されない用語は、本明細書の開示及び前後関係に基づき当業者が認識するであろう意味として捉えられるべきである。本明細書で使用される場合、そうでないと明記される場合を除き、以下の用語は以下に記載される意味を有し、以下の規則が適用される。
用語「治療」及び「治療する」とは、予防的(preventative)すなわち防止的(prophylactic)な治療、及び、治療的すなわち治癒(curative)的及び/又は緩和的な治療の両方を包含する。すなわち、用語「治療」及び「治療すること」は、既に症状が進行した、特に発病した患者に対する治療的処置を含む。治療的処置は、具体的な適応症の症状を緩和するための対症療法であってもよく、適応症の症状を逆行させ又は部分的に逆行させるか、疾患の進行を停止又は遅くするための原因的療法であってもよい。すなわち、本発明の組成物及び方法は、例えば、長期治療としてだけでなく、ある期間にわたる治療的処置としても、用いられ得る。加えて、用語「治療」及び「治療すること」は、予防的治療(すなわち、上述の症状が進行するリスクを有する患者に対する前記リスクを低減させる治療)を含む。
用語「治療上有効な量」は、(i)特定の疾患又は症状を治療又は予防するような、(ii)特定の疾患又は症状の1以上を、減弱させ、改善し、または排除するような、または(iii)本明細書で開示される特定の疾患又は症状の1以上の発病を防止又は遅延させるような、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される用語「モジュレートした」、「モジュレートする」又は「モジュレート」は、そうでないことが示されない限り、本発明の1以上の化合物による、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化を意味する。
本明細書で使用される用語「置換された」は、原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、許容可能な安定な化合物となるという前提で、指定された原子、基又は部位上の1以上の水素が、示された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味する。
以下に定義される基、ラジカル又は部位のうち、炭素原子数は、しばしば、その基に先行して特定され、例えば、C1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的には、2以上のサブグループを有する基において、最後の名称のサブグループがラジカルの結合部分であり、例えば、置換基「アリール−C1-3−アルキル−」は、C1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
定義されたコア分子に連結される結合を示すために、アスタリスクが下位式において用いられる場合がある。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近いか、置換基が結合した基に最も近い原子から出発する。例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、次の置換基を表し;
以下において、用語2環式は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
上述のもの以外の酸の塩であって、例えば本発明の化合物の生成又は単離に有益であるもの(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般的には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
用語「C2-n−アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも2つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルケニルには、−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH2が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義される基において、炭素原子の少なくとも2つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C2-n−アルキニレン」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも2つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニレンには、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−が含まれる。
nが整数4〜nである用語「C3-n−シクロアルキル」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、3〜n個のC原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第2の5員または6員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Iの化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性をモジュレートする。GPR119の活性化および細胞内cAMP濃度の刺激に対する化合物の効果は、PerkinElmer製のAlphaScreen cAMPアッセイキット(Cat.No.#6760625R)を使用して決定される。
MIN6細胞[Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126−32]に、ヒトGPR119cDNA用の発現ベクター(Acc.No.NP_848566)を安定にトランスフェクトする。Min−6/hGPR119細胞を、DMEM、10%FBS、50μMのβ−メルカプトエタノール、0.3mg/mLのGeniticin、2mMのGlutaMAX中、37℃、5%CO2で培養する。アッセイのために、細胞をOptiplates(白色、384ウェル、160W−バーコード化、TC、無菌、蓋付き、Cat.No.#6007688(Perkin Elmer)、細胞10000個/ウェル、50μl)に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物10μlを添加し、化合物を、刺激緩衝液(140mMのNaCl、3.6mMのKCl、0.5mMのNaH2PO4、0.5mMのMgSO4、1.5mMのCaCl2、10mMのHepes、5mMのNaHCO3(pH7.4)、0.5mMのIBMXおよび0.1%BSA、最終的なDMSO濃度は1%である)を使用して希釈する。室温(約20℃)で45分間インキュベートした後、AlphaScreen cAMPアッセイキット(PerkinElmer製のCat.No.#6760625R)を使用してcAMP濃度を決定する。ビオチン−cAMP(溶解緩衝液(5mMのHepes(pH7.4)、0.1%BSA、0.5%Tween)中、最終濃度1U/ウェル)10μlおよびBead溶液(溶解緩衝液中、最終濃度1U/ウェル)10μLを添加する。プレートを、室温でさらに2時間インキュベートする。cAMP標準曲線を使用して、cAMP濃度をAlpha Screen計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア(Graphpad Prism)を使用して、EC50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内cAMPレベルを、3〜5の範囲で増加させる。
本発明の化合物のEC50値が、下記表に示される。化合物の番号は、実施例部分の実施例の番号に対応している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および/または予防するための、本発明の一般式Iの化合物または医薬組成物を使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
Gタンパク質共役受容体GPR119のアゴニストによって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ/または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび/またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ/またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患(骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など)などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ/または空腹時血糖値、食後の血糖値および/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および/またはメタボリック症候群が2型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ/もしくは修復し、かつ/または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
本発明の化合物は、特に、2型糖尿病を治療するのに最も適している。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば0.01〜8mgである。各投与量単位は、好都合には、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、1種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
式Iの化合物を、任意選択により1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および/または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩を、1種または複数の賦形剤、担体および/または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の1つに関して、1種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ/または1種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR−(アルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、DPPIV阻害剤、SGLT2−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、GLP−1およびGLP−1類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、cycloset、11β−HSD1阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−6−ホスファターゼもしくはフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ2アンタゴニスト、CCR−2拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばHMG−CoA−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、PPAR−(アルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター、PPAR−デルタアゴニスト、ACAT阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、MTP阻害剤またはHDL増大化合物、例えばCETP阻害剤またはABC1制御因子などの、1種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
高血圧、慢性心不全および/またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばA−II拮抗薬またはACE阻害剤、ECE阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ca−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−2−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の1/5から、最大で普通に推奨される用量の1/1までである。
好ましくは、任意選択により1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事と併せて投与される。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療方法に関し、その方法は、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療上有効な量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療上有効な量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および1種及び複数の追加の治療剤は、両方が1つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、2つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
用語「雰囲気温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約20℃の温度を示す。
前置き:
全般的に、調製した化合物について、1H−NMRおよび/または質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmのUV光を使用して、又はリンモリブデン酸による染色により、決定する。
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なHPLCパラメータ(TFAはトリフルオロ酢酸を示す)。
4−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
1−{4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アセチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
1−{4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
1−{4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び
(R)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−1−{4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび
(S)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
(R)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
(R)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−1−{4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
(R)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−1−{4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−2−オール
1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン
5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン、及び
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2−{1−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(R)−2−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式Iの化合物、その互変異性体および立体異性体、又はその塩。
(式中、
R 1 は、C 3-6 −シクロアルキル−CH 2 −及び直鎖状又は分岐状C 1-5 −アルキルからなる群R 1 −G1から選択され、ここで、C 3-6 −シクロアルキル及びC 1-5 −アルキル基は、1以上のF原子及び/又は1つのCF 3 基により置換されていてもよく、アルキル基は、2位以降で置換されていてもよく、
Aは、NでC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −により置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル環、NでC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −により置換されたピペリジン−4−イル環、及び基Tにより置換され、F及びCH 3 から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されてもよいフェニル環からなる群A−G1から選択され;
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO 2 、C 1-6 −アルキル−、C 1-6 −アルケニル−、C 1-6 −アルキニル−、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-6 シクロアルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、HO−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 3-6 シクロアルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−(R N )N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群T−G1から選択され、
[ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C 1-3 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-3 −アルキル−O−、R NT1 R NT2 N−,R NT1 R NT2 N−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立して選択される、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり、ここで、NH基中の1つ以上のH原子は、R N によって置き換えられてもよく;
ヘテロシクリルは、1又は2個の−CH 2 −基が互いに独立にNR N 、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−又は−S(=O) 2 −により置き換えられ、かつ/又は、−CH−基がNによって置き換えられた、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環であり;
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、L A から互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;]
R N は、互いに独立して、H、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる群R N −G1から選択され;
R NT1 は、H、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群R NT1 −G1から選択され、
[ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、F、OH、CN、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−O−、R N 2 N、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 3-6 −シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、F、C 1-4 −アルキル、R N 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、1個又は2個の−CH 2 −基が、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O) 2 により置き換えられた、C 4-7 シクロアルキル環であり;
アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5または6員の芳香族環であり、ここで、1つ以上のNH基中のH原子は、R N で置き換えられていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上の置換基L A で置換されていてもよく;]
R NT2 は、H及びC 1-6 −アルキルからなる群R NT2 −G1から選択され;又は、
R NT1 及びR NT2 は、結合することにより、C 3-5 アルキレン基からなる群R NT1 R NT2 −G1から選択される1つの基を形成し、ここで、1個又は2個の−CH 2 −基は互いに独立にNR N 、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O) 2 により置き換えられ;F、C 1-4 −アルキル、(R N ) 2 N、OH及びC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
L A は、F、Cl、Br、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−C(=O)、(R N ) 2 N−、及びC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる群L A −G1から選択され、ここで、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH及びC 1-3 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
L P は、F及びC 1-3 −アルキルからなる群L P −G1から選択され、ここで、アルキル基は、1個以上のF原子により置換されていてもよく;
L Q は、H及びC 1-3 −アルキルからなる群L Q −G1から選択され;
Xは、CH及びNからなる群X−G1から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数である)
〔2〕R 1 が、2−フルオロ−2−メチル−プロピル又は(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メチルである
前記〔1〕に記載された化合物。
〔3〕Aが、
であり、
式中、フェニル基は、F及びCH 3 から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されていてもよく、Tは、前記〔1〕に定義された通りである
前記〔1〕又は〔2〕に記載された化合物。
〔4〕Aが、
であり、
式中、フェニル基が、F及びCH 3 から独立して選択される1又は2個の基により置換されていてもよい
前記〔1〕又は〔2〕に記載された化合物。
〔5〕Aが、
である
前記〔1〕又は〔2〕に記載された化合物。
〔6〕XがNであり、
R 1 が、
であり;
Aが、
であり、
式中、フェニル基が、F及びCH 3 から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されていてもよく;
Tが、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −CH 2 −又はC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −であり;
L Q が、H又はCH 3 であり;
nが0である
前記〔1〕に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
〔7〕XがNであり;
R 1 が、
であり;
Aが、
であり;
L Q がH又はCH 3 であり;
nが0である;
前記〔6〕に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
〔8〕前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された化合物の薬学的に許容可能な塩。
〔9〕前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された1以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、1以上の不活性担体及び/又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔10〕薬学的に有効な量の前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化を媒介した、疾患または症状の治療方法。
〔11〕糖尿病、肥満症又は脂質異常症の治療方法において使用するための、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
〔12〕糖尿病、肥満症又は脂質異常症を治療するための医薬を調製するための、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
〔13〕前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載された1以上の化合物又はその1以上の薬学的に許容可能な塩、及び、1以上の追加治療剤を含有し、1以上の不活性担体及び/又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
Claims (12)
- 式Iの化合物(そのあらゆる互変異性体および立体異性体を含む)、又はその塩。
R1は、C3-6−シクロアルキル−CH2−及び直鎖状又は分岐状C1-5−アルキルからなる群から選択され、ここで、C3-6−シクロアルキル及びC1-5−アルキル基は、1以上のF原子及び/又は1つのCF3基により置換されていてもよく、アルキル基は、2位以降で置換されていてもよく、
Aは、NでC1-4−アルキル−S(=O)2−により置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル環、NでC1-4−アルキル−S(=O)2−により置換されたピペリジン−4−イル環、及び基Tにより置換され、F及びCH3から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されてもよいフェニル環からなる群から選択され;
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群から選択され、
[ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−,RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立して選択される、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり、ここで、1つ以上のNH基中のH原子は、RNによって置き換えられてもよく;
ヘテロシクリルは、1又は2個の−CH2−基が互いに独立にNRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−又は−S(=O)2−により置き換えられ、かつ/又は、−CH−基がNによって置き換えられた、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環であり;
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LAから互いに独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;]
RNは、互いに独立して、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され;
RNT1は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
[ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
ヘテロシクリルは、1個又は2個の−CH2−基が、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2により置き換えられた、C4-7シクロアルキル環であり;
アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5または6員の芳香族環であり、ここで、1つ以上のNH基中のH原子は、RNで置き換えられていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上の置換基LAで置換されていてもよく;]
RNT2は、H又はC1-6−アルキルであり;又は、
RNT1及びRNT2は、結合することにより、C3-5アルキレン基を形成し、ここで、1個又は2個の−CH2−基は互いに独立にNRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2により置き換えられ;F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−、及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、ここで、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH及びC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
LPは、F又はC1-3−アルキルであり、ここで、アルキル基は、1個以上のF原子により置換されていてもよく;
LQは、H又はC1-3−アルキルであり;
Xは、Nであり;
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数である) - R1が、2−フルオロ−2−メチル−プロピル又は(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メチルである
請求項1に記載された化合物。 - Aが、
式中、フェニル基は、F及びCH3から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されていてもよく、Tは、請求項1に定義された通りである
請求項1又は2に記載された化合物。 - Aが、
式中、フェニル基が、F及びCH3から独立して選択される1又は2個の基により置換されていてもよい
請求項1又は2に記載された化合物。 - Aが、
請求項1又は2に記載された化合物。 - XがNであり、
R1が、
Aが、
式中、フェニル基が、F及びCH3から独立して選択される1又は2個の基により更に置換されていてもよく;
Tが、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−又はC1-4−アルキル−S(=O)2−であり;
LQが、H又はCH3であり;
nが0である
請求項1に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - XがNであり;
R1が、
Aが、
LQがH又はCH3であり;
nが0である;
請求項6に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1乃至7のいずれかに記載された化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1乃至7のいずれかに記載された1以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、医薬組成物。
- 糖尿病、肥満症又は脂質異常症の治療用の、請求項1乃至7のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
- 糖尿病、肥満症又は脂質異常症を治療するための医薬を調製するための、請求項1乃至7のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 請求項1乃至7のいずれかに記載された1以上の化合物又はその1以上の薬学的に許容可能な塩、及び、1以上の追加治療剤を含有する、医薬組成物。
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