JP2004533449A - Cd26を発現している細胞に関連する疾患の治療としての抗cd26モノクローナル抗体 - Google Patents
Cd26を発現している細胞に関連する疾患の治療としての抗cd26モノクローナル抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004533449A JP2004533449A JP2002589043A JP2002589043A JP2004533449A JP 2004533449 A JP2004533449 A JP 2004533449A JP 2002589043 A JP2002589043 A JP 2002589043A JP 2002589043 A JP2002589043 A JP 2002589043A JP 2004533449 A JP2004533449 A JP 2004533449A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cell
- antibody
- cancer
- cells
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 title claims abstract description 200
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 title claims abstract description 198
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 121
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 199
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 164
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 300
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 112
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 71
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 69
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 69
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 claims description 67
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 64
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 claims description 64
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 claims description 64
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 claims description 64
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 claims description 63
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 42
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 28
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 24
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 24
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 24
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 23
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 claims description 17
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 13
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 11
- -1 radionuclide Substances 0.000 claims description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 10
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 8
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 6
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940080778 Adenosine deaminase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 201000001282 rectum sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 14
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 93
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 93
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 40
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 30
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 29
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 28
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 26
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 24
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 19
- 230000008051 G1/S transition checkpoint Effects 0.000 description 18
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 14
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 14
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 14
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 14
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 11
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 10
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 9
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 9
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 8
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 7
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 7
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 7
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 5
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 5
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 4
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 4
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 230000006370 G0 arrest Effects 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400001093 PAK-2p27 Human genes 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 108050008367 Transmembrane emp24 domain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002022 anti-cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 3
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 241000282708 Aotus <primate> Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Chemical class 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000944380 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100029604 Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 2
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N cibacron blue Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(C=C1S(O)(=O)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 102000045598 human DPP4 Human genes 0.000 description 2
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SJTPYAOZAPSOLO-REOHCLBHSA-N (2s)-2-hydrazinyl-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NN[C@@H](CO)C(O)=O SJTPYAOZAPSOLO-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGHJCYLMLPCCB-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidin-5-ol Chemical compound NC1=NC=C(O)C(N)=N1 YQGHJCYLMLPCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 2-(2,5-diphenyltetrazol-1-ium-1-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C1=CC=CC=C1 FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITHVZESJGMUKMC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzyldisulfanyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSSC1=CC=CC=N1 ITHVZESJGMUKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022644 26S proteasome regulatory subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- HQFLTUZKIRYQSP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2h-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N(CC)CSC2=C1 HQFLTUZKIRYQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 101710192393 Attachment protein G3P Proteins 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169873 Capsid protein G8P Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 101710197836 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034314 Homo sapiens Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100020872 Leucyl-cystinyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710156564 Major tail protein Gp23 Proteins 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710114878 Phospholipase A-2-activating protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022427 Plasmalemma vesicle-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193105 Plasmalemma vesicle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710150974 Regulator of chromosome condensation Proteins 0.000 description 1
- 102100039977 Regulator of chromosome condensation Human genes 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 101710145727 Viral Fc-gamma receptor-like protein UL119 Proteins 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N [I].CC(N)=O Chemical compound [I].CC(N)=O RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N astatine-211 Chemical compound [211At] RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007444 cell Immobilization Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037615 chronic lymphocytic susceptibility to 2 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 238000011498 curative surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003110 dot immunobinding assay Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011527 multiparameter analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004145 nucleotide salvage Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000011499 palliative surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N plap Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DTBMTXYWRJNBGK-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;phthalate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O DTBMTXYWRJNBGK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001814 protein method Methods 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Abstract
Description
【0001】
(発明の背景)
本出願は、同時係属中の米国特許出願60/290,531号(2001年5月11日に出願)に対する優先権を主張する。上記関連の開示の全ての文章が、平等に、本明細書中で具体的に参照として援用される。
(1、本発明の分野)
本発明は、一般的に、癌、免疫学、および免疫治療の分野に関する。より詳細には、癌および免疫疾患の予防および処置のための、抗CD26抗体(モノクローナル抗CD26抗体、ヒト化抗CD26抗体、およびポリクローナル抗CD26抗体を含む)の治療上の使用に関する。投与の種々の形態、および用量が、記載される。
【背景技術】
【0002】
(2、関連分野の説明)
癌は、西洋世界において、心疾患に次いで第二位の、主な死亡原因の1つである。現在の評価は、米国において3人に1人が癌を発生し、そして5人に1人が癌で死亡すると推定している。現在、癌の処置に対して、少数の有効な選択肢が存在する。最も通常の癌の処置の選択肢は、手術、放射線治療および化学療法である。代表的に、外科的方法が、診断(外科生検による)および癌の処置(癌性増殖物を取り除くための手術)のために使用される。しかし、癌が転移し、そして広範囲に及ぶ場合、外科手術は、結果として治癒するには有効ではなく、代替のアプローチが取られなければならない。放射線治療および化学療法は、癌処置の他の形態である。しかし、全身治療である放射線治療および化学療法の両方が、多くの副作用に関連する。なぜなら、正常な細胞もまた影響を受けるからである。現在使用されている癌治療の副作用としては、いくつかを挙げると、皮膚過敏、嚥下困難、口渇、吐気、下痢、脱毛症、ただれ口、疲労、出血が挙げられる。従って、かなりの挑戦が、癌治療を克服するために残っている。
【0003】
治療剤として特定抗体を使用するような標的指向治療(Target−directed therapy)が、非標的化治療(例えば、薬物の経口投与または静脈内投与を介する全身性化学療法または放射線治療)を越える利点を提供する。2つの型の抗体ベースの治療が存在する。より一般的な型は、腫瘍抗原(すなわち、正常細胞においてではなく、腫瘍および癌細胞において発現されるタンパク質)を同定し、そして腫瘍抗原に対して指向された抗体(好ましくはモノクローナル抗体(mAb))を開発することである。次いで、任意の治療薬剤(例えば、化学療法剤、放射性核種、変性毒(modified toxin)など)を、腫瘍に対する治療薬剤による標的化治療を達成するためのこの抗体に結合体化し得る。他の種類の抗体ベースの治療は、抗体が標的化する腫瘍/癌細胞に対する治療特性をそれ自身で有する抗体を提供することによるものである。この第2の形態の抗体ベースの治療のさらなる利点は、より効果的な処置を達成するために、別の治療薬剤を治療抗体にさらに結合体化し得ることである。
【0004】
任意の抗体指向治療、および特に、モノクローナル抗体(mAb)を用いた任意の治療による主要な利点は、より多くの正常組織を治療薬剤の副作用から免れさせながら、増加した用量の治療薬剤を腫瘍に送達する能力である。癌治療に対するいくつかの抗体の同定に関わらず、なお、種々の癌型に対する治療を提供するために、新しくかつより効果的な治療抗体を同定する必要が存在する。
【0005】
多数の免疫関連機能に関連する、膜タンパク質であるCD26は、いくつかのヒトの癌(特に、進行段階にある癌)の表面に発現されており、従って、患者のよくない予後に関連していることが知られている。例えば、肺の腺癌は、CD26の酵素活性に対して陽性であるが、他の組織学的型の肺癌は、CD26活性に対して陰性であり(Asadaら、1993);CD26発現は、分化した甲状腺癌において高く、そして良性の甲状腺疾患においては存在せず(Tanakaら、1995);高レベルのCD26のタンパク質およびmRNAの発現は、B−慢性リンパ球性白血病細胞において見出され(Bauvoisら、1999);そしてCD26発現は、攻撃的T細胞悪性疾患(例えば、T細胞リンパ芽球性リンパ腫/急性リンパ芽球性白血病(LBL/ALL)、T細胞CD30+未分化大細胞型リンパ腫)において高い。これらの癌型は、それらが現在の処置様式に対して特に耐性である場合、処置することが難しい。このような攻撃的疾患の処置および予防に有用な治療を見出す大きな必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、抗CD26抗体の増殖阻害特性を同定することによって、当該分野の欠点を克服する。従って、本発明は、癌が、それらの表面上にCD26タンパク質を発現する場合、治療用の抗CD26抗体組成物を用いる、癌治療のための方法を提供する。本発明の抗CD26抗体ベースの治療は、非接合型抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、抗体フラグメント、ヒト化mAb、裸の(naked)抗体を含む)の使用を含む。接合型抗体の使用もまた提供され、ここで抗体は、薬物、他の標的化抗体、毒素、酵素インヒビター、放射性核種、中性子捕獲剤(例えば、ホウ素追補(addend))、化学物質、および他の生物学的因子と結合体化される。
【0007】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、CD26を発現する癌を有する患者を処置する方法を提供する。この方法は、抗CD26抗体を含む薬学的処方物をこの患者に投与する工程を包含し、ここで抗CD26抗体はCD26に結合し、そして細胞周期を停止させ、このことにより細胞増殖を阻害する。
【0008】
種々の癌および腫瘍は、本発明の方法によって処置し得ると企図され、そして、種々の癌および腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:T細胞癌、B細胞癌、血液学的癌、甲状腺癌、T細胞リンパ腫、肺腺癌、甲状腺癌、黒色腫、B細胞リンパ腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、脳の癌、リンパ性の癌、皮膚癌、骨肉腫、直腸癌、または肉腫。
【0009】
より特定の実施形態において、T細胞癌は、T細胞リンパ腫(例えば、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、T細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、T細胞慢性リンパ球性白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心T細胞リンパ腫、HTLV関連T細胞白血病、または成人T細胞白血病であり得る。他の特定の実施形態において、B細胞癌は、B細胞急性リンパ球性白血病またはB細胞リンパ腫であり得る。
【0010】
本発明はまた、併用治療を企図し、ここで、2つ以上の処置レジメンが、治療の効力を改善するために、同時に適用される。従って、抗CD26抗体による処置に加えて、患者は、第2の治療薬剤を用いて処置され得、ここで第2の薬剤は、治療用ポリペプチド、治療用ポリペプチドをコードする核酸、化学療法剤、免疫治療薬剤、サイトカイン、ケモカイン、活性化因子、放射線治療薬剤、または生物学的応答調節因子である。
【0011】
第2治療薬剤は、抗CD26抗体と同時に投与され得る。あるいは、この第2治療薬剤は、抗CD26抗体とは異なる時点で投与され得る。従って、この第2治療薬剤は、抗CD26抗体処置の前または後に投与され得る。
【0012】
抗CD26抗体のいくつかの投与経路が企図され、そしてこの投与経路としては、とりわけ、例えば、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、腫瘍内投与、筋内投与、皮下投与、鞘内投与、関節内(intraarthricular)投与、経口投与、皮膚投与、経鼻投与、頬投与、直腸投与または腟投与が挙げられる。
【0013】
1μg/kg〜lg/kgの投薬範囲で投与される抗CD26抗体が、治療に有効であることが企図される。従って、lμg/kg〜5μg/kg、または5μg/kg〜10μg/kg、10μg/kg〜20μg/kg、20μg/kg〜30μg/kg、30μg/kg〜40μg/kg、40μg/kg〜50μg/kg、50μg/kg〜60μg/kg、70μg/kg〜80μg/kg、90μg/kg〜100μg/kg、100μg/kg〜200μg/kg、200μg/kg〜300μg/kg、300μg/kg〜400μg/kg、400μg/kg〜500μg/kg、500μg/kg〜600μg/kg、600μg/kg〜700μg/kg、700μg/kg〜800μg/kg、900μg/kg〜lmg/kg、lmg/kg〜10mg/kg、10mg/kg〜20mg/kg、20mg/kg〜30mg/kg、30mg/kg〜40mg/kg、40mg/kg〜50mg/kg、50mg/kg〜60mg/kg、70mg/kg〜80mg/kg、90mg/kg〜100mg/kg、100mg/kg〜200mg/kg、200mg/kg〜300mg/kg、300mg/kg〜400mg/kg、400mg/kg〜500mg/kg、500mg/kg〜600mg/kg、600mg/kg〜700mg/kg、700mg/kg〜800mg/kg、または900mg/kg〜lg/kgの範囲を使用し得ることが企図される。中間の範囲もまた企図され、例えば、1μg/kg、または2μg/kg、または3μg/kg、または4μg/kg、または5μg/kgなどで使用し得る。投与の正確な方法および投与の投薬量が決定され、そして考慮因子(例えば、年齢、疾患、性別、状態を示す指標(performance status)など)を取り入れて、患者の個々の必要性に依存した治療時間に調節されることが理解され、そしてこのような調節は、訓練を積んだ医師によってなされ得る。従って、本発明は、示される用量によって決して制限されない。
【0014】
いくつかの実施形態において、抗CD26抗体は、モノクローナル抗体であり得る。特定の実施形態において、この抗CD26モノクローナル抗体は、American Type Culture Collection(ATCC)に寄託されているハイブリドーマHB10297から分泌される1F7モノクローナル抗体である。このIF7抗体およびこれを作製する方法は、米国特許第5,120,642号(本明細書中に参照として援用されている)に詳細に記載されている。
【0015】
他の特定の実施形態において、抗CD26モノクローナル抗体は、5F8モノクローナル抗体である。有用であると企図されるいくつかの他のmAbとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:10F8A、12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11、および/または16D4B。しかし、CD26タンパク質の任意のエピトープに対して特異的である任意の他のモノクローナル抗体は、本発明の文脈において有用であると企図され、そして本発明は、上記の例に制限されない。さらに、モノクローナル抗体は、フラグメントとして投与され得るか、またはヒト患者に対する免疫原性を減少させるために、ヒト化され得る。
【0016】
なお他の実施形態において、本発明は、ポリクローナル抗CD26抗体の使用を企図する。
【0017】
本発明の抗体は、天然に存在するCD26タンパク質/ポリペプチド/ペプチド、精製されたCD26タンパク質/ポリペプチド/ペプチド、特に精製されたCD26タンパク質/ポリペプチド/ペプチド、組み換え的に産生されたCD26タンパク質/ポリペプチド/ペプチド、またはCD26融合タンパク質/ポリペプチド/ペプチドに対して調製され得る。
【0018】
なお他の実施形態において、抗CD26抗体がさらに、別の因子(例えば、これらに限定されないが、化学療法剤、放射性核種、免疫治療薬剤、サイトカイン、ケモカイン、造影剤、毒素、生物学的因子、酵素インヒビターまたは二次抗体)に付着され得ることが企図される。いくつかの特定の実施形態において、酵素インヒビターは、アデノシンデアミナーゼインヒビター、またはジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターである。他の特定の実施形態において、化学療法剤は、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサートもしくはアミノプテリン;アントラサイクリン;マイトマイシンC;ビンカアルカロイド;デメコルチン;エトポシド;ミトラマイシン;またはアルキル化剤(例えば、クロラムブシルまたはメルファラン)、あるいは本明細書中の後の節に記載される他のものであり得る。
【0019】
なお他の特定の実施形態において、毒素は、植物由来、真菌由来、または細菌由来の毒素(例えば、ごくわずかの例を述べると、A鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン(sarcin)、アスペルギリン、レスチリクトシン(restirictocin)、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素またはpseudomonas体外毒素)であり得る。抗CD26抗体と結合体化され得る放射性核種および造影剤は、後の節に記載される。他の特定の実施形態は、他の生物学的因子(例えば、これらに限定されないが、ケモカイン、サイトカイン、レチノイン酸およびそれらの誘導体、インターフェロン、増殖因子)を企図する。
【0020】
本発明はまた、腫瘍退化を誘導するための方法を提供し、この方法は、抗CD26抗体を含む組成物を、腫瘍退化を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【0021】
さらに、本発明は、腫瘍壊死を誘導するための方法を提供し、この方法は、抗CD26抗体を含む組成物を、腫瘍壊死を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【0022】
いくつかの実施形態において、本発明者らは、癌を有する患者を処置する方法を企図し、この方法は、癌細胞でのCD26の発現の誘導、および抗CD26抗体を含む薬学的処方物を患者に投与する工程(これによって、抗CD26抗体はCD26に結合し、そして細胞周期を停止する)、および/または増殖阻害、および/または細胞死および/または腫瘍退化を含む。細胞上でのCD26発現の誘導は、細胞を生物学的因子(例えば、これらに限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、レチノイド、インターフェロン、インターロイキン、ホルボールエステル、免疫系を活性化し得る因子、化学療法剤、抗体、または抗原)と接触させることによって、達成され得る。あるいは、細胞を、化学薬剤と接触させることによって、細胞上にCD26の発現を誘導し得る。細胞においてCD26の発現を誘導するための方法は、当業者に公知である。
【0023】
本発明はまた、CD26を発現する細胞においてp21の発現を増加させるための方法を提供、この方法は、この細胞を、抗CD26抗体と接触させる工程を包含する。1つの実施形態において、CD26を発現している細胞は、癌細胞である。特定の実施形態において、この癌細胞は、血液学的癌細胞、T細胞癌細胞、B細胞癌細胞、甲状腺癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞、胃癌細胞、精巣癌細胞、子宮癌細胞、脳の癌細胞、リンパ性癌細胞、皮膚癌細胞、骨肉腫細胞、直腸癌細胞、肉腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、肺腺癌細胞、甲状腺癌細胞、黒色腫細胞、B細胞慢性リンパ球性白血病またはB細胞リンパ腫であり得る。T細胞癌は、攻撃的なT細胞癌(例えば、T細胞リンパ腫)であり得る。他の特定の実施形態において、このT細胞リンパ腫は、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、T細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、T細胞慢性リンパ球白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心T細胞リンパ腫、HTLV関連T細胞白血病、または成人T細胞白血病であり得る。
【0024】
他の実施形態において、CD26発現細胞は、CD26をトランスフェクトしたJurkat細胞株あるいはヒトT細胞(例えば、ヒトT細胞クローン、または活性化T細胞もしくは活性化T細胞クローン)である。なお他の実施形態において、CD26発現細胞は、活性化された免疫細胞である。このような細胞は、活性化過剰の免疫細胞(例えば、活性化T細胞)、自己免疫疾患および活性化された免疫系に関する疾患の発生において役割を有する活性化T細胞、自己抗原を認識する活性化T細胞、同種移植片を認識する活性化T細胞、宿主組織を認識するドナー由来の活性化T細胞、CD26認識自己抗原を発現している活性化免疫細胞、同種移植片、自己免疫疾患および活性化された免疫系に関連する疾患の発生において役割を有するCD26を発現している活性化免疫細胞、宿主組織を認識するドナー由来の活性化された免疫細胞などであり得る。
【0025】
いくつかの実施形態において、抗CD26抗体は、モノクローナル抗体である。1つの特定の実施形態において、抗CD26モノクローナル抗体(mAb)は、American Type Culture Collection(ATCC)に寄託されているハイブリドーマHB 10297から分泌される。このmAbはまた、1F7抗体と呼ばれる。別の特定の実施形態において、抗CD26モノクローナル抗体(mAb)は、5F8抗体である。有用であると企図されるいくつかの他のmAbとしては、10F8A、12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11、16D4Bが挙げられるが、これらに限定されない。モノクローナル抗体はさらに、免疫原性を減少させるために、ヒト化され得る。
【0026】
他の実施形態において、抗CD26抗体は、ポリクローナル抗体である。本発明のなお他の実施形態は、抗CD26抗体がさらに、別の因子(例えば、これらに限定されないが、化学療法剤、放射性核種、免疫治療薬剤、サイトカイン、ケモカイン、造影剤、毒素、生物学的因子、酵素インヒビターまたは二次抗体)に付着/または結合体化され得ることを企図する。特定の実施形態において、酵素インヒビターは、アデノシンデアミナーゼインヒビター、またはジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターである。
【0027】
また、細胞増殖を阻害するための方法も提供され、この方法は、CD26を発現している細胞を抗CD26抗体と接触させる工程を包含する。この方法のいくつかの実施形態において、CD26を発現している細胞は、癌細胞である。特定の実施形態において、この癌細胞は、血液学的癌細胞、T細胞癌細胞、B細胞癌細胞、甲状腺癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞、胃癌細胞、精巣癌細胞、子宮癌細胞、脳の癌細胞、リンパ性癌細胞、皮膚癌細胞、骨肉腫細胞、直腸癌細胞、または肉腫細胞である。なお特定の実施形態において、癌細胞は、T細胞リンパ腫細胞、肺腺癌細胞、甲状腺癌細胞、黒色腫細胞、B細胞慢性リンパ球性白血病またはB細胞リンパ腫であり得る。
【0028】
なお他の特定の実施形態において、T細胞癌は、予後の良くないT細胞癌であり得、そしてT細胞リンパ腫(例えば、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、T細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、T細胞慢性リンパ球白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心T細胞リンパ腫、HTLV関連T細胞白血病、または成人T細胞白血病)によって例示されるが、これらに限定されない。
【0029】
この方法の1つの局面において、阻害される細胞増殖は、転移性細胞増殖である。この方法の他の局面において、細胞増殖を阻害することは、細胞増殖を停止することを含む。
【0030】
なお他の実施形態において、CD26発現細胞は、CD26をトランスフェクトされたJurkat細胞株またはヒトT細胞(例えば、ヒトT細胞クローン)、あるいは活性化T細胞または活性化T細胞クローンである。なお他の実施形態において、このCD26発現細胞は、活性化免疫細胞である。このような細胞は、活性化過剰の免疫細胞(例えば、活性化T細胞)、自己免疫疾患および活性化された免疫系に関する疾患の発生において役割を有する活性化T細胞、自己抗原を認識する活性化T細胞、同種移植片を認識する活性化T細胞、宿主組織を認識するドナー由来の活性化T細胞、CD26認識自己抗原を発現している活性化免疫細胞、同種移植片、自己免疫疾患および活性化された免疫系に関連する疾患の発生において役割を有するCD26を発現している活性化免疫細胞、宿主組織を認識するドナー由来の活性化された免疫細胞などであり得る。従って、この方法は、活性化過剰の免疫細胞に関連する免疫系の疾患(例えば、自己免疫疾患、臓器移植、対宿主性移植片病など)のための治療の提供において有用であると企図される。このような疾患としては、アディソン病、脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体、ベーチェット病、慢性疲労症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、狼瘡、メニエル多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、硬皮症、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症のような疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
本発明はまた、CD26を発現している癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、この方法は、細胞を抗CD26抗体を含む組成物と接触させる工程を包含する。
【0032】
本明細書中で使用される場合、「a」または「an」は、1つ以上を意味する。本明細書中で使用される場合、特許請求の範囲において、単語「含む」と組み合わせて使用される場合、これらの単語「a」または「an」は、1または1つ以上を意味し得る。本明細書中で使用される場合、「別の」は、少なくとも2つ以上を意味し得る。
【0033】
本発明の他の目的、特性、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、本発明の好ましい実施形態が示される一方、詳細な説明および特定の実施例は、例示のみの目的で示されることが、理解されるべきである。なぜなら、本発明の精神および範囲内での種々の変化および改変が、この詳細な説から、当業者に明らかになるからである。
【0034】
添付の図面は、本明細書の一部を形成し、そして本発明の特定の局面をさらに実施するように含まれる。本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態の詳細な説明と合わせて、これらの1以上の図面を参照することによって、よりよく理解され得る。
【0035】
(例示的実施形態の説明)
本発明は、癌の予防および処置のために抗CD26抗体を使用する治療方法を提供する。可溶性抗CD26 mAb(例えば、1F7、または5F8)の結合が、インビトロおよびインビボの両方での研究において、細胞(Karpas 299細胞、ヒトCD30+未分化大細胞T細胞リンパ腫細胞株、およびJurkat細胞により例示される)の増殖を阻害することが示されている。抗CD26結合は、デノボタンパク質合成に依存するp21発現(細胞周期タンパク質)の増加に関連して、G1/Sチェックポイントでの増殖の停止を生じる。さらに、本発明者らは、SCIDマウス腫瘍モデルを使用して、抗CD26抗体を用いた処理により、腫瘍保有マウスの有意に増加した生存率がもたらされることを示した。従って、本発明は、CD26を発現するヒトの癌の処置のための、抗CD26抗体を使用する抗癌治療を提供する。
【0036】
CD26の発現は、攻撃的(aggressive)T細胞性悪性腫瘍(これは、現在の処置様式に対して耐性である)を含むいくつかのヒトの癌において検討されてきた。従って、本発明は、腫瘍増殖を阻害するために抗CD26抗体を用いてそのような癌を処置する方法を提供する。いくつかの型の抗CD26抗体が、処置レジメに有用であることが企図され、そしてこの抗CD26抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(いくつかの非限定の例として、mAb 1F7;およびmAb 5F8である)、ヒト化バージョンの抗体および抗体結合体が挙げられる。
【0037】
CD26タンパク質が、種々の機能的局面に含まれることが知られているが、抗26抗体の結合後の、細胞中でのp21発現の増加は、CD26と、癌における細胞周期のレギュレーターとの間の機能的な関連を初めて示す。
【0038】
本発明者らはまた、可溶性抗CD26モノクローナル抗体の結合が、CD26でトランスフェクトされたJurkat細胞株およびヒトT細胞クローンにおいてG1/S停止を誘導することを実証した。CD26が、休止CD4+記憶T細胞の部分集合上で発現されること、およびこの発現が、T細胞の活性化の際に増加することは、公知である。さらに、CD26は、後期(late−stage)のT細胞クローンの増加した抗原感受性に直接寄与する。過剰活性化(hyperactive)免疫疾患(例えば、対宿主性移植片病(GVDH)および自己免疫疾患)は、過剰活性化T細胞を含む。従って、CD26を発現する癌に対して有効な治療を提供することに加えて、本発明者らは、自己免疫疾患、器官移植および対宿主性移植片病を含む過剰活性化免疫状態の処置についての、抗CD26抗体の治療的有用性を企図する。自己免疫疾患としては、例えば、アディソン病、脱毛症、強直性脊髄炎、抗リン脂質症候群(antiphospholipid syndrome)、ベーチェット病、慢性疲労症候群(chronic fatigue syndrome)、クローン病、潰瘍性結腸炎、糖尿病、繊維筋痛(fibromyalgia)、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、狼瘡、メニエール多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症などが挙げられるがこれらに限定されない。現在、米国単独で、毎年、推定1千万〜2千万のケースの自己免疫疾患が診断されている。従って、免疫関連疾患の抗CD26抗体処置は、重要な発展である。
【0039】
(A.CD26および抗CD26抗体)
CD26は、多数の組織(上皮細胞および白血球の部分集合を含む)で発現される一群の種々の機能特性を有する110kdの表面糖タンパク質である(MorimotoおよびSchlossman、1998;von Boninら、1998)。CD26タンパク質は、その細胞外ドメインにおいてジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)活性を有する膜結合エクトペプチダーゼであり、その末端から2番目の位置のL−プロリンまたはL−アラニンのいずれかで、ポリペプチドからアミノ末端のジペプチドを切断し得る。
【0040】
過去10年間にわたる研究は、CD26は、基本的なヒトのT細胞生理学において過剰の機能を有する分子であることを示している。例えば、CD26は、T細胞の機能および単球の機能に関連する特定のケモカインを切断する(Oraveczら、1997;Proostら、1998)。他の研究は、CD26を、アデノシンデアミナーゼ(ADA)の表面発現を調節するADA結合タンパク質であると同定した。CD26/ADA複合体は、免疫系機能を調節するための局所的なアデノシンの触媒的除去において重要な役割を果たすと考えられている(Dangら、1996;Kameokaら、1993;Morrisonら、1993)。
【0041】
肝臓、腸および腎臓において構成的に発現されるが、CD26発現レベルは、T細胞上できちんと調節され、そしてその密度は、T細胞の活性化後に著しく増大される。休止T細胞において、CD26は、CD4+記憶T細胞の部分集団上で発現され、そしてこのCD4+CD26高T細胞集団が、抗原を想起するための最大限応答をすることが示されている。実際、CD26自体は、特定の実験条件下で、T細胞のシグナル伝達プロセスに関与する。CD26およびCD3と固定化モノクローナル抗体(mAb)との架橋は、T細胞の活性化およびIL−2の産生を誘導し得る。さらに、T細胞の抗CD26抗体処置は、CD26のインターナリゼーションを介してCD26の表面発現の減少を誘導し、そしてT細胞でのCD26の、この抗体に誘導されるモジュレーションは、抗CD3刺激または抗CD2刺激に対する増加された増殖応答を生じる。抗CD26 mAbである、1F7によるCD26分子の連結は、シグナル伝達物質(例えば、CD3ζおよびp56lck)の増加されたチロシンリン酸化を誘導するが、可溶性抗CD26 mAbおよびDPPIVインヒビターは、特定の場合において、T細胞の増殖および機能を抑制する。
【0042】
さらに、種々の刺激によるT細胞の活性化は、CD26表面発現を増加させ、従って、CD26は、T細胞活性化マーカーとして用いられる(Foxら、1984;Morimotoら、1989)。CD26はまた、T細胞活性化のCD3経路およびCD2経路に関与する同時刺激表面分子である。
【0043】
免疫調節における関与に加えて、CD26は、特定のヒト腫瘍の発生において役割を有し得ると考えられていた。ほとんどの肺腺癌は、DPPIV陽性であり、一方で、他の組織学的な型の肺癌は、DPPIV陰性である(Asadaら、1993)。さらに、CD26発現は、分化した甲状腺癌において高いが、良性の甲状腺疾患においては存在しない(Tanakaら、1995)。CD26の発現はメラノサイトの悪性変態により失われているので、CD26はまた、黒色腫の発症において役割を有するようである(Morrisonら、1993;Wesleyら、1999)。正常な休止B細胞と比較して高いレベルのCD26タンパク質発現およびmRNA転写が、B慢性リンパ球性白血病細胞および活性化B細胞において見出されている(Bauvoisら、1999)。一方で、T細胞悪性腫瘍上でのCD26発現は、攻撃的病原性実体(例えば、T細胞リンパ芽球性リンパ腫/急性リンパ芽球性白血病(LBL/ALL)およびT細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫)に制限されるようであり、不活性の疾患(例えば、菌状息肉腫)では低い百分率でのみ検出される。特に、T細胞LBL/ALL部分集団内で、CD26発現は、乏しい予後の患者の独立したマーカーである(Carboneら、1995;Carboneら、1994)。
【0044】
CD26に対する多数の抗体が、作製され、そして記載されている。その抗体としては、標準的なハイブリドーマ技術により発生した1F7、Ta1、5F8、10F8A、12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11、16D4B、TA5.9のようなモノクローナル抗体が挙げられる(Morimotoら、1989;Torimotoら、1992;米国特許第5,120,642号;DeMeesterら、1994;Dongら、1998(これらの全ては本明細書中に参考として援用される))。
【0045】
CD26の多数の役割に対応して、CD26抗体は、多形性の細胞性機能を媒介する。例えば、特定のmAbに架橋された場合、CD26は、おそらくCD45(膜貫通タンパク質チロシンフォスファターゼ)とのその物理学的結合に起因してT細胞活性化の代替的な経路を活性化し得る(Dangら、1990a;Dangら、1990b;Dangら、1990c;Dangら、1991;Fleischer、1987;Hegenら、1997;Dangら、1990d;Torimotoら、1991)。なお他の研究は、可溶性抗CD26 mAbおよびDPPIVインヒビターが、特定の場合において、T細胞の増殖および機能を抑制することを示している(Dangら、;1996;Kahneら、1998;Kubotaら、1992;Matternら、1993)。これらの研究および上で記載される他の研究は、CD26が、免疫調節分子である他に、強度のT細胞血液悪性腫瘍(Carboneら、1995;Carboneら、;1994)を含む特定の新生物の発症において、潜在的な役割を有し得ることを示唆する。
【0046】
Dongおよび共同研究者は、13の抗CD26抗体を、CD26欠失変異体の欠失分析、免疫ブロッティング、および直接的な結合アッセイに基づいて、CD26タンパク質の1〜247アミノ酸残基、248〜358アミノ酸残基、359〜449アミノ酸残基、450〜577アミノ酸残基、および359〜653アミノ酸残基の間に位置する5つの異なるエピトープ群に分類した。この研究において、本明細書中に参考として援用されるDongら(1998)は、種々の抗CD26 mAbに特異的な別のエピトープが、CD26の種々の機能性ドメインに関連することを示している。例えば、これらの群のうちの2つ(248〜358アミノ酸領域および359〜449アミノ酸領域)に対するmAbは、CD26のモジュレーションを誘導し、そしてT細胞増殖に対する同時刺激効果を有していたが、これらの抗体のうちの359〜449アミノ酸領域に対応する1つのみはまた、ADA結合に関連していた。このことは、種々の抗CD26抗体により示されるいくつかの異なる機能性効果について説明する。
【0047】
従って、CD26およびその抗体は、種々の範囲の機能を有する複合体分子である。本発明は、CD26が、腫瘍の発生において重要な役割を有すること、ならびにCD26に対する抗体が、表面にCD26を含有する癌細胞における増殖停止および増殖阻害を引き起こすことを明白に実証する。
【0048】
さらに、以前の報告は、活性化シグナルを媒介するためのCD26の能力が、機能的CD3/TcR複合体に依存していること示したが(von Boninら、1998;Dangら、1990d)、本発明者らは、CD26が、機能的CD3/TcR複合体の非存在下で、シグナルを伝達して、T細胞の生物学的応答の変化を生じ得ることを示す。正常なT細胞において、CD26の連結は、部分的にCD26およびCD45の物理的結合を介して媒介される、T細胞シグナル伝達に関連するタンパク質の増加したリン酸化を生じる(Hegenら、1997;Torimotoら、1991)。本発明者らは、現在、CD26の連結が関連し細胞周期を誘導する機構を調査している。強制されたCD26発現の後のG1休止が、黒色腫細胞において観察されたが(Wesleyら、1999)、本発明者らは、CD26媒介G1/S休止と変化したp21発現との間の機能的関連を実証した。
【0049】
(B.p21)
真核生物細胞において、細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)として知られている関連する酵素の群によりG1/Sチェックポイントで制御されるが、ここでCDKは、サイクリンと呼ばれる調節サブユニットとのこれらの物理的結合によって正に制御される(YangおよびKornbluth、1999)。しかし、CDK−サイクリン複合体の酵素活性は、CDKインヒビターと称されるタンパク質のセットにより負に調節されている。これらのCDKインヒビターの1つは、p21(WAF1、Cip1、SDI1とも呼ばれる)であり、これは、複数のサイクリン−CDK複合体の構造とp21との物理的結合を介して、複数のサイクリン−CDK複合体をブロックする(El−Deiryら、1993;Xiongら、1993)。さらに、増殖細胞核抗原(PCNA)とのその直接的な相互作用を介して、p21は、DNA複製を阻害し得る(Wagaら、1994)。種々の刺激は、p21発現(細胞損傷、血清因子およびホルボールエステルを含む)を誘導し得、そしてp21誘導は、p53依存性および刺激に依存するp53非依存性の両方であり得ることが示されている(E1−Dieryら;1993;E1−Dieryら;1994;Dattoら、1995)。
【0050】
p53腫瘍サプレッサー遺伝子の下流の標的として、p21は、悪性形質転換において間接的に関連付けられてきた。DNA損傷に対する応答におけるp53の誘導は、G1チェックポイントでの停止を生じ、そのポイントで、DNA修復は、S期におけるDNA複製の前に達成される。p53の下流のエフェクターとして推定されるその役割と一致して、p21は、増殖細胞核抗原(PCNA)依存性DNA複製を阻害するが、インビトロでのDNA修復は、阻害しないことが示されている。
【0051】
米国特許第6,218,372号(本明細書中に参考として援用される)は、腫瘍形成におけるp21の役割およびインビボで悪性表現型を反転する能力を記載している。p21発現は、腫瘍サプレッサー効果および再狭窄サプレッサー効果を産生するのに十分であり、そしてp21発現は、遺伝子の発現に影響を及ぼすNF−κB(例えば、細胞の分化に関連する接着分子)による転写活性化を促進する。
【0052】
本発明は、抗CD26抗体の投与が、細胞増殖阻害を生じることおよびp21の発現における対応する増加を実証する。
【0053】
(C.免疫疾患における役割)
免疫調節におけるCD26機能は、十分に研究されているが、利用可能なデータは、CD26が特定のヒトの疾患の発症に関連し得ることを示唆しているものの、臨床設定におけるその役割は、いまだ明確には規定されていない。CD26がT細胞活性化のマーカーであり、かつこのプロセスにおいて機能的な役割を有するという知見と一致して、CD26は、特定の自己免疫疾患(慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、および多発性硬化症を含む)において、T細胞の活性化およびリンホカイン合成のレギュレーターとしての役割を有し得る(Haflerら、1985;Mizokamiら、1996;Eguchiら、1989;Gerliら、1996)。これらの自己免疫疾患に罹患した患者由来の循環Tリンパ球は、高レベルのCD26表面発現を発現し、そしていくつかの例において、発現されたCD26のレベルは、疾患の活性と相関する(Haflerら、1985;Mizokamiら、1996;Eguchiら、1989;Gerliら、1996)。さらに、慢性関節リウマチに罹患している患者において、CD26発現の抗体誘導性モジュレーションは、末梢血T細胞において増加されたIL−2合成およびγ−IFN合成を生じ、そして滑液T細胞においては、減少したγ−IFN産生を生じるが、IL−2産生に対する効果は全く示さない(Gerliら、1996)。さらに、インビボでのCD26/DPPIV酵素活性の阻害は、ラットレシピエントにおおける心臓同種移植での生存を延長し、このことは、インビボでの同種抗原媒介性免疫調節および同種移植片拒絶の機構におけるCD26の役割を示唆する(Koromら、1997)。
【0054】
以前の研究は、有効用量の抗CD26モノクローナル抗体を用いた処置が、重篤な毒性を誘導することなく、患者において十分に許容されることを示す。予備的研究において、Bacigalupoら、(1985)は、重篤な難治性の対宿主性移植片病に罹患した8人の患者を、ヒトCD26を認識するマウス抗CD26モノクローナル抗体を用いて処置した(De Meesterら、1993)。循環するCD26+T細胞の数が減少するにつれて、疾患の重篤度は有意に改善した。2人の完全な応答者(responder)および2つの部分的な応答者がおり、そして8人の患者のうち5人が、処置後、少なくとも1年間生存した。重要なことに、抗CD26モノクローナル抗体を用いた処置は、受容可能な即時的な有害反応を伴って十分に許容され、このことは、抗CD26モノクローナル抗体を含む将来の治療が、許容可能な副作用を伴い投与され得ることを示唆する。
【0055】
本発明者らは、可溶性CD26モノクローナル抗体(例えば、1F7)の結合が、CD26でトランスフェクトされたJurkat細胞株およびヒトT細胞クローンのような細胞においてG1/S停止を誘導し得ることを実証した。従って、抗CD26抗体処置が、活性化免疫系疾患(自己免疫疾患、対宿主性移植片病、および器官移植を含む)の臨床設定において治療的に有益であり、実施者は、過剰活性化免疫細胞における細胞周期の停止を誘導し得ることを、本発明者らは、想像する。
【0056】
抗CD26抗体が、対宿主性移植片病を処置するために、その疾患における他の処置様式と組み合わせて用いられることが想像される。さらに、対宿主性移植片病の種々の状態または臨床的重篤度の患者が、抗CD26治療を用いた処置のために選択され得る。そのような処置において、いくつかの実施形態においては、実施者は、単独の抗CD26抗体を使用し得、そして他の実施形態においては、実施者は、適切に改変された(例えば、対宿主性移植片病を処置するために、特定の活性化T細胞またはその疾患の原因である他の免疫細胞を標的化する薬剤に結合体化された)抗CD26抗体を使用することが想像される。その疾患を処置するために抗CD26抗体と結合体化され得る薬剤としては、他の特異的な抗体、増殖因子、ケモカイン、サイトカイン、トキシン、またはこれらのエフェクター細胞上の特定の標的を認識する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。結合体化に加えて、抗CD26 mAbが、その疾患の原因であるエフェクター細胞を標的化する薬剤と組み合わせて用いられ得る。抗CD26抗体はまた、他の薬学的/臨床的薬剤(例えば、これらの疾患または抗CD26処置レジメから生じる潜在的な感染を最小限にするよう選択された抗生物質/抗菌物質/抗ウイルス剤)と組み合わせて、これらの疾患において使用され得る。さらに、抗CD26モノクローナル抗体により認識される特定のエピトープが、CD26シグナル伝達、およびCD26の結合における種々の効果を有することが示されている。従って、本発明者らは、別個のエピトープを認識する種々の抗CD26 mAbが、種々の効力および毒性のプロファイルを導き得ることを企図する。
【0057】
(D.抗体)
(a.抗体産生)
本発明は、抗CD26抗体の治療使用を提供する。しかし、いくつかの実施形態において、本発明は、IF7モノクローナル抗体および5F8モノクローナル抗体、CD26抗原に対する他のモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体が、本発明により提供される予防方法および治療方法において有効に使用され得ることを記載する。従って、本発明は、いずれの特定の抗CD26抗体にも限定されず、かつCD26タンパク質、CD26ポリペプチドまたはCD26ペプチドに特異的な任意の抗体が使用され得ることが企図される。本発明はまた、抗CD26抗体の生物学的に機能性の等価物の使用を企図する。本明細書中において、用語「CD26タンパク質/CD26ペプチド/CD26ポリペプチド」または「CD26抗原」は、それが天然に存在するか、精製されているか、部分的に精製されているか、または組換えDNA法、融合タンパク質法、タンパク質合成法などにより産生されるか、またはそれらの生物学的に機能性の等価物であるかに拘わらず、CD26タンパク質、CD26ペプチド、CD26ポリペプチドを示すために使用される。
【0058】
生物学的に機能的な等価物は、分子であり、ここで改変および/または変更が、この分子をコードするポリヌクレオチドおよび/またはタンパク質の構造においてなされ得る一方で、類似または改善された特徴を有する分子を獲得する。この発明の文脈において、この分子は、CD26抗原またはCD26抗体のいずれかであり得る。この生物学的に機能的な等価物は、異なる配列を含む一方で、同時に「野生型」または標準的なタンパク質をコードする能力を保持するように操作されているポリヌクレオチドを含み得る。これは、遺伝コードの縮重(すなわち、同じアミノ酸をコードする複数のコドンの存在)を達成し得る。このような等価物を調製する方法は、当該分野において周知である。
【0059】
抗体を調製する手段および特徴づける手段は、当該分野において周知である(例えば、Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988;本明細書中で参考として援用されている、を参照のこと)。
【0060】
この節は、抗体を生成するための方法についての簡単な考察を示す。
【0061】
((i)ポリクローナル抗体)
簡潔には、ポリクローナル抗体は、本発明に従って免疫原性組成物(この場合、CD26抗原を含む)で動物を免疫し、そしてこの免疫動物から抗血清を収集することによって調製される。
【0062】
広範な動物種が、抗血清の生成のために使用され得る。代表的に、抗−抗血清の生成のために使用される動物は、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、またはヤギである。ウサギは比較的血液量が多いので、ウサギは、ポリクローナル抗体の産生のために好んで選択される。
【0063】
当該分野において周知のように、所定の組成物は、その免疫原性を変化させ得る。故に、キャリアに対してペプチド免疫原またはポリペプチド免疫原を結合させることによって達成され得るような、宿主免疫系への追加免疫がしばしば必要である。例示的かつ好ましいキャリアは、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)である。他のタンパク質(例えば、オボアルブミン、マウス血清アルブミン、ウサギ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビター)もまた、キャリアとして使用され得る。ポリペプチドを、キャリアタンパク質に結合体化する手段は、当該分野において周知であり、そしてグルタアルデヒド、m−マレイミドベンコイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミドおよびビス−ビアゾ化ベンジジンが挙げられる。他の二官能剤または誘導体化剤もまた、結合のために使用され得る。例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する結合体)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グリタラルデヒド、無水スクシン、SOCl2、またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は異なるアルキル基)。
【0064】
また当該分野で周知のように、特定の免疫原組成物の免疫原性は、アジュバントとして公知の免疫応答の非特異的スティミュレーターの使用によって増大され得る。例示的かつ好ましいアジュバントとしては、フロイントの完全アジュバント(殺傷したMycobacterium tuberculosisを含む免疫応答の非特異的スティミュレーター)、フロイントの不完全アジュバント、および水酸化アルミニウムアジュバントが挙げられる。
【0065】
ポリクローナル抗体の産生において使用される免疫原組成物の量は、免疫原の性質および免疫に使用される動物によって変化する。種々の経路が、免疫原を投与するために使用され得る(皮下、筋内、皮内、静脈内および腹腔内(intraperitoneal))。ポリクローナル抗体の産生は、免疫後の種々の時点で免疫動物の血液をサンプリングすることによってモニターされ得る。
【0066】
2番目に、追加免疫の注射もまた、与えられ得る。追加免疫および力価測定のプロセスは、適切な力価が達成されるまで反復される。所望のレベルの免疫原性が獲得された場合、免疫動物は採血され得、そして血清は単離されて保存され得、そして/または動物は、mAbを生成するために使用され得る。
【0067】
ウサギポリクローナル抗体の産生のために、耳の静脈を介してか、または心臓の穿刺によって動物から採血され得る。得られた血液は、凝集させられ、次いで全ての細胞および血液塊から血清成分を分離するために遠心分離される。この血清は、種々の適用のために使用され得るか、さもなくば、所望の抗体画分が、周知の方法(例えば、固体マトリクスまたはプロテインAに結合した別の抗体またはペプチドを用いるアフィニティークロマトグラフィー)によって精製され、その後精製のための抗原(ペプチド)アフィニティーカラムが続き得る。
【0068】
((ii)モノクローナル抗体)
「モノクローナル抗体」は、CD26タンパク質に特異的に結合し得る免疫グロブリンの相同性集団をいう。CD26タンパク質が、1つ以上の抗原決定基を有し得ることが理解される。本発明の抗体は、これらの1つ以上決定基のに対して指向され得る。
【0069】
モノクローナル抗体(mAb)は、周知の技術(例えば、本明細書中で援用される、米国特許第4,196,265号に例示されるような技術)の使用を介して容易に調製され得る。代表的にこの技術は、選択された免疫原組成物(例えば、精製されたか、または部分的に精製されたCD26抗原タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド)での適切な動物の免疫を含む。この免疫組成物は、抗体生成細胞を刺激するのに有効な様式で投与される。
【0070】
mAbを生成するための方法は、ポリクローナル抗体を調製するための方法と同じ流れに沿って、一般に開始される。げっ歯類(例えば、マウスおよびラット)は、好ましい動物であるが、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、サル細胞の使用もまた、可能である。ラットの使用は、特定の利点を提供し得る(Goding,1986,pp.60〜61)が、マウスが好ましく、BALB/cマウスが最も好ましく、これは最も日常的に使用され、そして一般に高いパーセンテージの安定な融合を与える。
【0071】
動物は、一般に上記されるように抗原を注射される。この抗原は、必要な場合、キーホールリンペットヘモシアニンのようなキャリア分子に結合され得る。この抗原は、代表的に、アジュバント(例えば、フロイントの完全アジュバントまたは不完全アジュバント)と混合される。同じ抗原での追加免疫注射は、約2週間の間隔で生じる。
【0072】
免疫後、抗体を産生する可能性を有する体細胞(具体的には、Bリンパ細胞(B細胞))は、mAb生成プロトコルにおける使用のために選択される。これらの細胞は、生検した脾臓またはリンパ節から獲得され得る。脾臓細胞およびリンパ節細胞が好ましい。なぜならば、前者は、分裂段階にある形質芽球の抗体産生細胞の豊富な供給源であるからである。
【0073】
しばしば、動物のパネルは、免疫され、そして最高の抗体力価を有する動物の脾臓が取り出され、そしてシリンジを用いて脾臓を均一化することによって脾臓リンパ細胞が得られた。代表的に、免疫されたマウス由来の脾臓は、約5×107〜2×108個のリンパ細胞を含む。
【0074】
次いで、免疫動物由来の抗体産生Bリンパ細胞が、不死化骨髄腫細胞の細胞(一般に、免疫された動物と同じ種の細胞)と融合される。ハイブリドーマ生成融合手順における使用に適した骨髄腫細胞株は、好ましくは非抗体産生細胞であり、高い融合効率を有し、そして所望の融合細胞(ハイブリドーマ)のみの増殖を支持する特定の選択培地で増殖不可能になるよう、酵素を欠損する。
【0075】
多数の骨髄腫細胞の任意の1つが、当業者に公知のように、使用され得る(Goding,pp.65〜66,1986;Cambell,pp.75〜83、1984;それぞれ本明細書中で参考として援用される)。例えば、免疫動物がマウスである場合、P3−X63/Ag8、X63−Ag8.653、NS1/1.Ag41、Sp210−Ag14、FO、NSO/U,MPC−11,MPC11−X45−GTG1.7およびS194/5XX0 Bulが使用され得る;ラットのために、R210.RCY3、Y3−Ag 1.2.3、IR983Fおよび4B210が使用され得る;そしてU−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2およびUC729−6は全て、ヒト細胞融合との関連において有用である。
【0076】
1つの好ましいマウス骨髄腫細胞は、NS−1骨髄腫細胞株(P3−NS−1−Ag4−1ともいわれる)であり、これらは、細胞株の保管番号GM3573を請求することによって、NIGMS Human Genetic Mutant−cell Repositoryから容易に入手可能である。使用され得る別のマウス骨髄腫細胞株は、8−アザグアニン−耐性マウス骨髄腫SP2/0非産生細胞株である。
【0077】
抗体産生脾臓細胞またはリンパ節細胞および骨髄腫細胞のハイブリッドを生成するための方法は、通常2:1の割合で体細胞と骨髄腫細胞とを混合する工程を包含し、この割合は、細胞膜の融合を促進する因子(化学的または電気的)の存在下で、それぞれ約20:1〜約1:1に変化し得る。センダイウイルスを使用する融合方法は、KohlerおよびMilstein(1975;1976)によって記載され、そしてポリエチレングリコール(PEG)(例えば、37%(v/v)PEG)を用いる方法は、Gefterら(1977)によって記載される。電気的に誘導された融合方法の使用もまた、適切である(Goding pp.71〜74、1986)。
【0078】
融合手順は、通常低い頻度(約1×10−6〜1×10−8)で生存可能なハイブリッドを産生する。しかし、これは、生存のような問題を生じず、融合されたハイブリッドは、選択培地中で培養されることによって、親の注入された細胞(特に、正常に、無制限に分裂を続ける注入された骨髄腫細胞)から分化される。この選択培地は、一般に、組織培養培地中で、デノボでのヌクレオチド合成をブロックする薬剤を含む培地である。例示的かつ好ましい薬剤は、アミノプテリン、メトトレキセート、およびアザセリンである。アミノプテリンおよびメトトレキセートが、プリンおよびピリミジン両方のデノボ合成をブロックする一方で、アザセリンは、プリン合成のみをブロックする。アミノプテリンまたはメトトレキセートが使用される場合、培地は、ヌクレオチドの供給源としてヒポキサンチンおよびチミジンを補充される(ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)培地)。アザセリンが使用される場合、培地は、ヒポキサンチンを補充される。
【0079】
好ましい選択培地は、HATである。ヌクレオチドサルベージ経路を作動し得る細胞のみが、HAT培地中で生存し得る。骨髄腫細胞は、サルベージ経路の鍵酵素(例えば、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT))を欠損し、生存不可能である。B細胞は、この経路を作動し得るが、これらは、培地中では限られた生存期間を有し、一般に約2週間以内に死滅する。故に、選択培地で生存し得る細胞は、骨髄腫細胞とB細胞から形成されたハイブリッド細胞のみである。
【0080】
この培養工程は、特定のハイブリドーマが選択されるハイブリドーマの集団を提供する。代表的に、ハイブリドーマの選択は、マイクロタイタープレート中で、細胞を、単一クローン希釈することによって培養し、続いて所望の反応性について、個々のクローンの上清(約2〜3週間後)を試験することによって実行される。このアッセイは、感度が高く、単純かつ迅速であるべきである(例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、細胞傷害性アッセイ、プラークアッセイ、ドット免疫結合アッセイなど)。
【0081】
次いで、選択されたハイブリドーマは、連続希釈され、そして個々の抗体産生細胞株にクローン化され、次いで、これらのクローンは、無制限に増殖してmAbを提供し得る。この細胞株は、2つの基本的な方法でmAb産生に活用され得る。
【0082】
ハイブリドーマのサンプルは、元々の融合(例えば、同系のマウス)に体細胞および骨髄腫細胞を提供するために使用された型の組織適合性動物に(しばしば、腹膜腔に)注射され得る。必要に応じて、動物は、注射の前に炭化水素(特に、プリスタン(テトラメチルペンタデカン)のような油状物)でプライムされる。注射された動物は、融合された細胞ハイブリッドによって生成される特異的なmAbを分泌する腫瘍を発達させる。次いで、動物の体液(例えば、血清または腹水)は、穿刺されて高濃度のmAbを提供し得る。
【0083】
個々の細胞株はまた、インビトロで培養され得、ここでmAbは、これらが迅速に高濃度で得られ得る培養培地中に自然に分泌される。
【0084】
いずれかの手段によって生成されたmAbは、所望の場合、ろ過、遠心分離、および種々のクロマトグラフィーの方法(例えば、HPLCまたはアフィニティークロマトグラフィー)を用いて、さらに精製され得る。本発明のmAbのフラグメントは、酵素(例えば、ペプシンまたはパパイン)を用いる消化、および/あるいは化学的還元によるジスルフィド結合の切断を含む方法によって、精製されたmAbから獲得され得る。あるいは、本発明によって包含されるmAbフラグメントは、自動化ペプチド合成機を用いて合成され得る。
【0085】
分子クローニングアプローチが、モノクローナルを生成するために使用され得ることもまた、企図される。このために、コンビナトリアルな免疫グロブリンファージミドライブラリーが、免疫動物の脾臓から単離されたRNAから調製され、そして適切な抗体を発現するファージミドが、抗原およびコントロール細胞(例えば、正常な細胞 対 腫瘍細胞)を発現する細胞を用いるパニングによって選択される。従来のハイブリドーマ技術を越えるこのアプローチの利点は、約104倍の多さの抗体が、一回で生成され、そしてスクリーニングされ得る点、および新しい特異性が、H鎖とL鎖との組み合わせによって生成される点であり、これらは適切な抗体を発見する機会をさらに増加させる。
【0086】
CD26抗原に対する抗体は、このような標準の技術を用いて、すでに生成されている。例えば、本明細書中で参考として援用される、米国特許第5,120,642号は、IF7 mAbの生成、およびその特徴づけを記載する。CD4+リンパ細胞集団中のヘルパーインデューサ細胞およびサプレッサーインデューサ細胞の間の違いの補助が開発され、mAb IF7を、新世界の霊長類種Aotus trivirgatus由来の刺激されたT細胞株を用いたBalb/c Jマウスの免疫化から発展された、ハイブリッド細胞株から生成した。手短には、標準的なハイブリドーマ手順を用いて、Balb/c Jマウスを、新世界の霊長類種Aotus trivirgatus由来のPHA刺激T細胞株の細胞を用いて免疫した。マウス脾細胞を、収集し、そして骨髄腫細胞株NS−1と融合させた。細胞集団を、HAT培地中で培養して、クローン化されるハイブリドーマ細胞を得た。ヒトT細胞と反応性の抗体を含むハイブリドーマ培養物を、選択した。ヒトT細胞と反応性のmAbを含むハイブリドーマ培養物のクローニングおよび再クローニングを、支持細胞の存在下で限界希釈方法によって実行した。次いで、悪性の腹水を、発展させ、そして分析のために使用した。mAbのアイソタイプを、フルオレセイン標識化ヤギ抗マウスIgG1を用いた染色、および他のサブクラスのマウスIgに対するフルオレセイン標識化抗体での染色の失敗によってマウスアイソタイプIgG1と決定した。抗IF7 mAbを産生するハイブリドーマ細胞の培養物は、American Type Culture Collection,12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852に1989年11月21日に寄託され、ATCC番号HB10297として受託されている。
【0087】
本発明者らによって、標準的なハイブリドーマ技術で生成されたCD26に対する他のmAbとしては、10F8A,12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11および16D4Bが挙げられる(Dongら、1998、本明細書中で参考として援用される)。なお別の抗CD26 mAbは、5F8である(Morimotoら、1989;Torimotoら、1992、本明細書中で参考として援用される)。
【0088】
((iii)ヒト化抗体)
ヒト化mAbは、定常領域および/または可変領域のフレームワーク配列をヒト配列と置換する遺伝子操作技術を用いて改変された一方で、その元の抗原特異性を維持する、動物起源の抗体である。このような抗体としてはまた、ドナーと結合したヒト化重鎖、またはアクセプター非改変軽鎖もしくはキメラ軽鎖、またはその逆が挙げられ得る。このような抗体は、一般にヒト抗原に対する特異性を有するげっ歯類抗体(例えば、本発明のマウスAb)由来であり、そして一般にインビボでの治療適用について有用である。このストラテジーは、外来の抗体に対する宿主応答を減少させ、そしてヒトエフェクター機能の選択を可能にする。
【0089】
ヒト化免疫グロブリンを生成するための技術は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,693,762号は、1つ以上の相補的な決定領域(CDR)を有するヒト化免疫グロブリンを生成する方法、およびその組成物を開示する。「CDR」は、抗体のアミノ酸配列の相補的な決定領域として規定される。CDRは、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域内に含まれる。CDRは、抗原またはエピトープへの抗体の結合のための主な接触残基を提供する。本発明の目的のCDRは、ドナー抗体の可変重鎖配列および軽鎖配列に由来し、そして天然に存在するCDRの機能的フラグメントおよびアナログを含み、これらのフラグメントおよびアナログはまた、これらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および/もしくは中和能力を共有または保持する。インタクトな抗体に結合される場合、ヒト化免疫グロブリンは、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、そして抗原に対するドナー免疫グロブリン(例えば、タンパク質またはエピトープを含む他の化合物)と実質的に同じ親和性を維持する。
【0090】
一般に、ヒト化抗体は、非ヒトの供給源からこれに導入される1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「重要な」残基といわれ、これらは、代表的に「重要な」可変ドメインから採取される。ヒト化抗体は、抗原認識部位または相補的決定超可変領域(CDR)のみが非ヒト起源であり、一方で可変ドメインの全てのフレームワーク領域(FR)が、ヒト遺伝子の産物である、抗体である。
【0091】
ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列に対するげっ歯類CDRまたはCDR配列の置換によって、Winterおよびその共同研究者の方法(Jonesら、1986;Riechmannら、1988;Verhoeyenら、1988)に従って、本質的に実行され得る。従って、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ない抗体が、非ヒト種由来の対応する配列によって、置換されている。実際に、ヒト化抗体は、代表的にヒト抗体であり、ここで、いくつかのCDR残基および可能性のあるいくつかのフレームワーク領域(FR)残基は、げっ歯類抗体におけるアナログ部位由来の残基によって置換される。
【0092】
本発明において有用な抗体の産生を教示する他の米国特許(本明細書中で、参考としてそれぞれ援用される)としては、米国特許第5,565,332号(コンビナトリアルなアプローチを用いるキメラ抗体の産生を記載する);米国特許第4,816,567号(組換え免疫グロブリン調製を記載する)、および米国特許第4,867,973号(抗体治療剤結合体を記載する)が挙げられる。
【0093】
米国特許第5,565,332号は、抗体または抗体フラグメントを産生するための方法を記載し、これらは親抗体とおなじ結合特異性を有するが、これらは増大されたヒトの特徴を有する。ヒト化抗体は、同発明において有用なこのような方法と同程度の同じような、ファージディスプレイ技術を用いる鎖シャッフリングによっておそらく獲得され得、米国特許第5,565,332号の文書の全体が、本明細書中で参考として援用される。ヒト抗体はまた、Hoonら(1993)によって記載されるように、B細胞を、EBVおよびその後の分泌者のクローニングで形質転換することによって生成され得る。
【0094】
抗体が、抗原について高い親和性を保持し、そして他の好ましい生物学的特性でヒト化されることが、重要である。この目的を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体は、親の配列およびヒト化配列の3次元モデルを用いた、親の配列および種々の概念的なヒト化産物の分析のプロセスによって調製される。3次元の免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、そして当業者によく知られている。コンピュータプログラムは利用可能であり、これは、選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある3次元配座構造を例示および表示する。これらの表示の検査は、候補免疫グロブリン配列の機能決定における残基の役割の傾向の分析(すなわち、その抗原に結合する候補免疫グロブリンの能力に影響する残基の分析)を可能にする。この方法において、FR残基は、コンセンサス配列および重要な配列から選択および組み合わされ得、その結果、所望の抗体の特徴(例えば、標的抗原に対する親和性の増加)が達成される。一般に、CDR残基は、抗原結合への影響に直接かつ最も実質的に関連する。
【0095】
((iv)ヒト抗体)
ヒトmAbは、ハイブリドーマ方法によって作製され得る。ヒトmAbの産生のためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス−ヒト異種骨髄腫細胞株は、例えば、Kozbor(1984)およびBrodeurら(1987)によって記載されている。
【0096】
免疫の際に、内因性免疫グロブリン産生のない状態で、ヒト抗体のレパートリーを産生し得るトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが、現在可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合性の欠失が、内因性抗体産生の完全な阻害を生じることが、記載されている。このような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの移動は、抗原チャレンジの際にヒト抗体の産生を生じる(Jakobovitsら、1993)。
【0097】
あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、1990)が、非免疫ドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体および抗体フラグメントを生成するために使用され得る。この技術に従って、抗体Vドメイン遺伝子は、線維状バクテリオファージ(例えば、M13またはfd)のメジャーなコートタンパク質遺伝子またはマイナーなコートタンパク質遺伝子のいずれかへインフレームでクローン化され、そしてファージ粒子の表面で機能的抗体フラグメントとして提示される。
【0098】
線維状粒子は、ファージゲノムの1本鎖DNAコピーを含むので、抗体の機能的特性に基づく選択はまた、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択を生じる。従って、ファージは、B細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、種々の形式で実行され得る(Johnsonら、1993)。V遺伝子セグメントのいくつかの供給源が、ファージディスプレイのために使用され得る。Clacksonら(1991)は、免疫マウスの脾臓由来のV遺伝子の小さなランダムなコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。非免疫ヒトドナー由来のV遺伝子のレパートリーが構築され得、そして抗原(自己抗原を含む)の多様なアレイに対する抗体は、Marksら(1991)またはGriffithら(1993)に記載される技術に従って基本的に単離され得る。
【0099】
天然の免疫応答において、抗体遺伝子は、高い比での変異を蓄積する(体細胞の過剰変異)。導入された変化のいくつかは、高い親和性を与え、そして高い親和性の表面免疫グロブリンを提示するB細胞は、好ましくは、その後の抗原チャレンジの間に複製され、そして分化される。この天然のプロセスは、「鎖シャッフリング」として公知の技術を用いることによって模倣され得る(Marksら、1992)。この方法において、ファージディスプレイによって得られた「1次」ヒト抗体の親和性は、重鎖および軽鎖V領域遺伝子を、非免疫ドナーから得られたVドメイン遺伝子の天然に存在する改変体(レパートリー)のレパートリーで連続的に置換することによって、改善され得る。この技術は、nM範囲での親和性を有する抗体および抗体フラグメントの生成を可能にする。非常に大きいファージ抗体レパートリーを作製するためのストラテジーは、Waterhouseら(1993)によって記載されており、そしてこのような大きなファージライブラリーに直接由来する高い親和性のヒト抗体の単離は、Griffithら(1993)によって報告される。遺伝子シャッフリングもまた、げっ歯類抗体からヒト抗体を誘導するために使用され得、ここでヒト抗体は、始めのげっ歯類抗体に類似の親和性および特異性を有する。本方法に従って、これらはまた、「エピトープ刷り込み」といわれ、ファージディスプレイ技術によって得られたげっ歯類抗体の重鎖または軽鎖のVドメイン遺伝子は、ヒトVドメイン遺伝子のレパートリーと置換され、げっ歯類−ヒトキメラを作製する。抗原の選択は、機能的抗原結合部位を修復し得るヒト可変部位(すなわち、パートナーの選択を支配(刷り込む)エピトープ)の単離を生じる。残りのげっ歯類Vドメインを置換するためにプロセスが反復される場合、ヒト抗体が得られる(PCT特許出願WO93/06213)。CDR移植によるげっ歯類抗体の伝統的なヒト化とは異なり、この技術は、げっ歯類起源のフレームワークまたはCDR残基を有さない、完全なヒト抗体を提供する。
【0100】
((v)二重特異性抗体)
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくは、ヒト抗体またはヒト化抗体である。本発明の場合では、結合特異性の一方は、CD26抗原に対してであり、他方は、任意の他の抗原に対して、そして好ましくは、別のレセプターまたはレセプターサブユニットに対してである。例えば、CD26抗原に特異的に結合する二重特異性抗体は、本発明の範囲内である。二重特異性抗体を作製する方法は、当該分野において公知である。
【0101】
伝統的には、二重特異性抗体の組換え産生は、2つの重鎖が異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づく(MillsteinおよびCuello,1983)。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のランダムな組合せから、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は、10個の異なる抗体分子の潜在的な混合物を生じ、これらのうちの1つのみが、正確な二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程によってなされる正確な分子の精製は、幾分厄介であり、そして生成物の収量が低い。同様の手順は、WO93/08829およびTrauneckerら(1991)に開示されている。
【0102】
異なるより好ましいアプローチに従って、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗体−抗原結合部位)は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。好ましくは、融合物は、ヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖定常ドメインを有する。少なくとも1つの融合物に存在する軽鎖結合のために必要な部位を含む、第1重鎖定常領域(CH1)を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物、および必要に応じて免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAは、別個の発現ベクターに挿入され、そして適切な宿主生物中に同時トランスフェクトされる。構築に使用される異なる比率の3つのポリペプチド鎖が、最適な収量を提供する実施形態において、これは3つのポリペプチドフラグメントの相互の比率の調整における大きな自由度を提供する。しかし、等しい比率で少なくとも2つのポリペプチド鎖の発現が高収率を生じる場合、またはこの比率が特に重要でない場合、1つの発現ベクターにおいて2つまたは3つ全てのポリペプチド鎖についてのコード配列を挿入することが可能である。このアプローチの好ましい実施形態において、二重特異性抗体は、一方のアームにおいて第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、および他方のアームにおいてハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対(第2の結合特異性を提供する)から構成される。二重特異性分子の半分のみにおける免疫グロブリン軽鎖の存在が、容易な分離方法を提供する場合、この非対称構造が、不要な免疫グロブリン鎖の組合せから所望の二重特異性化合物の分離を容易にすることが見出された。二重特異性抗体を作製するさらなる詳細については、例えば、Sureshら(1986)を参照のこと。
【0103】
((vi)ヘテロ結合抗体)
ヘテロ結合抗体もまた、本発明の範囲内である。ヘテロ結合抗体は、2つの共有結合された抗体から構成される。このような抗体は、例えば、不要な細胞に免疫系細胞を標的化するため(米国特許第4,676,980号)、およびHIV感染の処置のため(WO91/00360;WO92/200373;EP03089)に提案されてきた。ヘテロ結合抗体は、任意の都合よい架橋方法を用いて作製され得る。適切な架橋剤は、当該分野において周知であり、そして多くの架橋技術とともに米国特許出願第4,676,980号に開示されている。
【0104】
(b.交差反応性の抗体およびエピトープ)
本発明は、さらに、本明細書中に開示される抗体のように、同じ抗原および/またはエピトープ(すなわち、CD26抗原)に結合する、他の抗CD26抗体ベースの組成物(例えば、抗体結合体および免疫毒素)を包含する。このような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル型の抗体であり得、モノクローナルが一般的に好ましい。
【0105】
本発明の抗体と実質的に同じ様式で、癌の抗原またはエピトープ(例えば、CD26抗原またはそのエピトープ)に対して結合する抗体の同定は、全く直接的な事項である。これは、抗体競合が評価され得る種々の免疫学的スクリーニングアッセイのいずれか1つを用いて容易に決定され得る。
【0106】
例えば、試験される試験抗体が、異なる供給動物から入手されるか、または異なるアイソタイプの抗体であってさえも、単純な競合アッセイが、利用され得、コントロール抗体および試験抗体があらかじめ混合され、次いで抗原組成物に適用される。「抗原組成物」とは、CD26抗原または本明細書中に記載される関連癌抗原を含む任意の組成物を意味する。従って、ELISAおよびウエスタンブロットに基づくプロトコルは、このような単純な競合研究における使用について適切である。
【0107】
このような実施形態において、抗原組成物(例えば、ELISAプレートの抗原がコーティングされたウェルまたは膜に吸着した抗原(ドットブロットおよびウエスタンブロットにおける場合))に適用する前の期間に、コントロール抗体は、変動する量の試験抗体(例えば、1:1、1:10および1:100)とあらかじめ混合される。種またはアイソタイプ二次抗体を使用することによって、結合したコントロール抗体のみを検出し得、この結合は、同じエピトープ/抗原を認識する試験抗体の存在によって減少される。
【0108】
コントロール抗体(例えば、抗CD26抗体)と任意の試験抗体との間の抗体競合研究の実施において、まず、引き続く同定を可能にするために、コントロールを検出可能な標識(例えば、ビオチンまたは酵素標識、放射活性標識もしくは蛍光性標識のように)で標識し得る。これらの場合において、標識化コントロール抗体を、種々の比率(例えば、1:1、1:10および1:100)で試験されるべき試験抗体とともにインキュベートし、そして適切な期間の後、次いで標識化コントロール抗体の反応性をアッセイし、そしてこれをコントロール値と比較する。ここで、強力に競合する試験抗体は、インキュベーション中に含まれなかった。
【0109】
このアッセイはまた、抗体ハイブリダイゼーションに基づく免疫学的アッセイの範囲の任意の1つであり得、そしてコントロール抗体は、それらの標識を検出すること(例えば、ビオチン化抗体の場合においてストレプトアビジンを使用して、または酵素標識と関連する発色性基質を使用することによってか、または放射活性標識もしくは蛍光性標識を単に検出することによって)によって検出される。コントロール抗体のように実質的に同一のエピトープに結合する抗体は、結合について効果的に競合し得、従って結合標識の減少によって証明されるように、コントロール抗体結合を有意に減少させる。
【0110】
任意の試験抗体の非存在下、標識化コントロール抗体の反応性は、コントロール高値である。コントロール低値は、競合が起こり、そして標識化抗体の結合を減少させる場合、標識化抗体を、同じ型の標識していない抗体とインキュベートすることによって入手された。試験抗体の存在下、標識化抗体の反応性における有意な減少は、同一のエピトープを認識する、すなわち、標識化抗体と「交差反応する」試験抗体を示している。有意な減少は、再現性があり、すなわち、結合の減少が一貫して観測される。
【0111】
(c.抗体結合体)
抗体結合体は、本発明のさらなる局面を形成する、別の薬剤(例えば、治療剤、検出可能標識、細胞傷害性因子、化学物質、毒素(toxic)、酵素インヒビター、医薬品など)に連結されるCD26抗体を包含する。診断抗体結合体は、種々の免疫アッセイにおけるようにインビトロでの診断および画像化技術におけるようにインビボでの診断の両方で使用され得る。
【0112】
特定の抗体結合体としては、主にインビトロでの使用のために意図されたものが挙げられ、ここでこの抗体は、第2の結合リガンドまたは酵素(酵素タグ)に連結され、発色性基質との接触の際に有色産物を生成する。適切な酵素の例としては、ウレアーゼ、アルカリホスファターゼ、(セイヨウワサビ)ハイドロジェンペルオキシダーゼおよびグルコースオキシダーゼが挙げられる。好ましい二次結合リガンドは、ビオチン化合物およびアビジン化合物またはストレプトアビジン化合物である。このような標識の使用は、例えば、米国特許第3,817,837号;同第3,850,752号;同第3,939,350号;同第3,996,345号;同第4,277,437号;同第4,275,149号および同第4,366,241号(各々は、本明細書中に参考として援用される)に照らして当業者に周知であり、そしてこれらに記載されている。
【0113】
機能的有用性について意図された他の抗体結合体としては、抗体が、酵素インヒビター(例えば、アデノシンデアミナーゼインヒビター、またはジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター)に結合体化されたものが挙げられる。
【0114】
((i)放射標識化抗体結合体)
抗体ベースの分子の使用において、例えば、脳癌、甲状腺癌、胸部癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌、および肺癌または各々の転移体の画像、磁気共鳴画像化、X線画像化、コンピュータエミッション断層撮影ならびにこのような技術を提供する、インビボでの診断剤として利用され得る。本発明の抗体画像化構築物において、使用される抗体部分は、一般的に、癌マーカー(例えば、CD26抗原)に結合し、そして画像化剤は、画像化の際に検出可能な薬剤(例えば、常磁性、放射活性または蛍光性の薬剤)である。
【0115】
多くの適切な画像化剤は、抗体へのこれらの結合についての方法であるように、当該分野で公知である(例えば、米国特許第5,021,236号および同第4,472,509号(両方とも本明細書中に参考として援用される))。特定の結合方法は、例えば、有機キレート化剤(例えば、抗体に結合されるDTPA)を利用する、金属キレート錯体の使用に関する(米国特許第4,472,509号)。Mabはまた、カップリング剤(例えば、グルタルアルデヒドまたは過ヨウ素酸塩)の存在下で酵素と反応させられ得る。フルオレセインマーカーを有する結合体は、これらのカップリング剤の存在下か、またはイソチオシアネートとの反応によって調製される。
【0116】
常磁性イオンの場合、例えば、以下のイオンが、例示の目的で言及され得る:クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)およびエルビウム(III)。
【0117】
他の関係(例えば、X線画像化)で有用なイオンとしては、ランタン(III)、金(III)、鉛(II)、および特にビスマス(III)が挙げられるが、これらに限定されない。ガドリニウムが特に好ましい常磁性イオンである。
【0118】
治療適用および/または診断適用のための放射活性同位体の場合、以下が言及され得る:アスタチン211、14炭素、51クロム、36塩素、57コバルト、58コバルト、銅67、152Eu、ガリウム67、3水素、ヨウ素123、ヨウ素125、ヨウ素131、インジウム111、59鉄、32リン、レニウム186、レニウム188、75セレン、35硫黄、テクネチウム99mおよびイットリウム90。125Iは、特定の実施形態における使用についてしばしば好ましく、そしてテクネチウム99mおよびインジウム111もまた、これらの低いエネルギーおよび長期的検出についての適合性に起因してしばしば好ましい。
【0119】
本発明の放射活性標識化mAbは、当該分野に周知の方法に従って作製され得る。例えば、mAbは、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム、および化学酸化剤(例えば、次亜塩素酸ナトリウム)または酵素的酸化剤(例えば、ラクトペルオキシダーゼ)と接触させることによってヨウ素化され得る。本発明に従うmAbは、リガンド交換プロセス(例えば、パーテクネート(pertechnate)を錫溶液で還元する工程、還元したテクネチウムをSephadexカラム上でキレート化する工程、およびこの抗体をこのカラムに適用する工程)によってか、または直接標識技術(例えば、パーテクネテート、還元剤(例えば、SNCl2)、緩衝溶液(例えば、ナトリウム−カリウムフタル酸溶液、および抗体をインキュベートすることによる))によって、テクネチウム99mで標識化され得る。
【0120】
金属イオンとして存在する放射性同位体を抗体に結合するために頻繁に使用される中間官能基は、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)である。
【0121】
蛍光標識としては、ローダミン、フルオレセインイソチオシアネートおよびレノグラフィン(renographin)が挙げられる。
【0122】
((ii)免疫毒素)
本発明は、さらに、免疫毒素を提供し、ここで、癌マーカー(例えば、CD26抗原)に結合する抗体は、細胞傷害性因子に連結される。免疫毒素技術は、かなり進歩しており、かつ当業者に公知である。免疫毒素は、抗体成分が、細胞の増殖もしくは細胞分裂を停止(kill)するかまたは抑制する能力を有する別の因子(特に、細胞傷害性因子、またはそうでなければ抗細胞性因子)に連結された薬剤である。
【0123】
本明細書中で使用される場合、用語「毒素」および「毒素部分」は、このような死滅特性または抑制特性を有する任意の細胞傷害性因子またはそうでなければ抗細胞性因子をいうために使用される。従って、毒素は、抗体に結合体化され得、細胞に活性形態で送達され得る、薬理学的因子であり、ここで、これらは、有意な有害な作用を発揮する。
【0124】
免疫毒素の調製は、一般的には、当該分野に周知である(例えば、本明細書中で参考として援用される米国特許第4,340,535号を参照のこと)。IgGベースの免疫毒素が、代表的には、これらのFab’対応物よりも、よりよい結合能力およびより遅い血液クリアランスを示すが、Fab’フラグメントベースの免疫毒素は、一般的に、IgGベースの免疫毒素と比較した場合、よりよい組織浸透能力を示すことが知られている。
【0125】
例示的な抗細胞性因子としては、化学療法剤、放射性同位体および細胞毒素が挙げられる。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる:ホルモン(例えば、ステロイド);代謝拮抗物質(例えば、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサートまたはアミノプテリン);アントラサイクリン;マイトマイシンC;ビンカアルカロイド;デメコルチン;エトポシド;ミトラマイシン;またはアルキル化剤(例えば、クロラムブシルまたはメルファラン)。
【0126】
好ましい免疫毒素としては、ごくわずかな例を言及すると、しばしば以下が挙げられる:植物、真菌もしくは細菌に由来する毒素(例えば、A鎖毒素、リボソーム不活性化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、リスチリクトシン(restirictocin)、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素またはpseudomonas外毒素)。毒素−抗体構築物の使用は、これらの抗体への結合のように、免疫毒素の分野において周知である。言うまでもなく、種々の毒素の組合せもまた、1つの抗体分子に結合され得、これによって、変動するかまたは増強されもする細胞傷害性に適応する。
【0127】
抗体への結合のための1つの型は、リシンであり、脱グリコシル化リシンA鎖が特に好ましい。本明細書中で使用される場合、用語「リシン」は、天然供給源および組換え手段の両方から調製されたリシンをいうことが意図される。リシン分子の種々の「組換え」形態または「遺伝子操作」形態は、当業者に公知であり、これらの全ては、本発明に従って利用され得る。
【0128】
脱グリコシル化リシンA鎖(dgA)が、好ましい。なぜなら、dgAの極度な効力、より長い半減期のため、そしてdgAを臨床等級および規模で製造することが経済的に可能であるからである。30N末端アミノ酸を、ナガラーゼ(Nagarase)(Sigma)から除去した短縮化リシンA鎖もまた、利用され得る。
【0129】
1つ以上の毒素部分を抗体に連結または結合することは、種々の機構(例えば、共有結合、親和性結合、インターカレーション、配位結合および複合体形成)によって達成され得る。好ましい結合方法は、例えば、化学的架橋、天然のペプチドまたはジスルフィド結合を使用する共有結合に関する結合である。
【0130】
共有結合は、存在する側鎖の直接的な縮合によってか、または外部架橋分子の組込みによってのいずれかで達成され得る。多くの二価因子または多価因子は、タンパク質分子を他のタンパク質、ペプチドまたはアミン官能基に結合するのに有用である。カップリング剤の例としては、カルボジイミド、ジイソシアネート、グルタルアルデヒド、ジアゾベンゼン、およびヘキサメチレンジアミンが挙げられる。この列挙は、当該分野で公知の種々のカップリング剤を網羅することを意図するものではなく、むしろ、使用され得るより一般的なカップリング剤の例示である。
【0131】
好ましい実施形態において、まず、抗体を誘導体化することが所望さえ得、次いで誘導体化産物に毒素成分を結合し得ることが企図される。本明細書中で使用される場合、用語「誘導体化」は、適切な架橋剤を用いる抗体基質の化学修飾を記載するために使用される。この様式で使用するための架橋剤の例としては、ジスルフィド結合を含むリンカー(SPDP(N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート)およびSMPT(4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α(2−ピリジルジチオ)トルエン)が挙げられる。
【0132】
生物学的に放出可能な結合は、臨床的に活性な免疫毒素の実現に特に重要であり、ここで、毒素部分は、一旦、毒素部分が標的細胞に入ると、抗体から放出され得なければならない。種々の型の連結構築物が公知であり、この構築物としては、システインのようなアミノ酸に含まれるか、またはそうでなければ、各々のタンパク質構造に導入された、スルフヒドリル基間の単なる直接的なジスルフィド結合形成、および利用可能なリンカー部分もしくは設計されたリンカー部分を使用するジスルフィド結合が挙げられる。
【0133】
多数の型のジスルフィド結合を含むリンカーが公知であり、この結合は、毒素部分を抗体に結合体化するために首尾良く利用され得る。しかし、特定のリンカーが一般的に好ましく、例えば、立体的に込み入ったジスルフィド結合リンカーは、インビボでのこれらのより高い安定性に起因して好ましく、従って作用部位での結合の前に毒素部分から放出されるのを妨げる。特に好ましい架橋試薬は、SMPTであるが、他のリンカー(例えば、SATA、SPDPおよび2−イミノチオラン)もまた使用され得る。
【0134】
一旦結合体化されると、夾雑物(例えば、未結合体化A鎖または抗体)を除去するために、結合体を精製することが重要である。増加した毒性の可能性のために、未結合体化A鎖を除去することが重要である。さらに、結合体化種と未結合体化種との間の抗原に対する競合の可能性を避けるために未結合体化抗体を除去することが重要である。いずれの事象においても、これらを臨床的に有用にさせるのに十分な程度の純度の結合体を提供するための多数の精製技術が見出されている。
【0135】
一般的には、最も好ましい技術は、ゲル濾過またはゲル浸透工程にBlue−Sepharoseの使用を組み込む。Blue−Sepharoseは、Cibacron Blue 3GAおよびアガロースから構成されるカラムマトリクスであり、これは、免疫結合体の精製において有用であることが見出されている。Blue−Sepharoseの使用は、A鎖結合とのイオン交換の特性を組み合わせて、未結合体化結合から結合体化結合の良好な分離を提供する。Blue−Sepharoseは、結合体化調製物から遊離(非結合体化)抗体の除去を可能にする。遊離(未結合体化)毒素(例えば、dgA)を除去するために、分子排除クロマトグラフィー工程が、従来のゲル濾過手順または高速液体クロマトグラフィーのいずれかを用いて使用され得る。
【0136】
十分に精製された結合体が調製された後、一般的に、非経口的に投与され得る薬学的組成物中にこれを調製することが望まれる。このことは、適切な薬学的組成物を有する媒体を最終精製工程として使用することによってなされる。このような処方物は、代表的には、賦形剤、安定剤などと一緒に薬学的緩衝液を含む。薬学的に受容可能な組成物は、滅菌、非免疫原性および非発熱性である。これらの調製の詳細は、当該分野において周知であり、そして本明細書中においてさらに記載される。内毒素汚染は、安全レベル(例えば、タンパク質1mgあたり0.5ng未満)で最小限に維持されるべきであることが理解される。
【0137】
本発明に従う適切な薬学的組成物は、一般的に、受容可能な薬学的希釈剤または賦形剤(例えば、滅菌水溶液)と混合された約10〜約100mgの所望の結合体を含み、この結合体に対して約0.25〜約2.5mg/mlの最終濃度を与える。
【0138】
上記されるように、本発明の癌マーカー抗体は、1つ以上の化学療法剤(例えば、抗腫瘍薬物、サイトカイン、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ホルモン、核酸など)に連結され得、従ってこれは、この抗体結合体を用いてCD26抗原発現癌細胞に標的化され得る。これらの非抗体結合体化対応物を越える抗体結合体化薬剤の利点は、抗体によって与えられたさらなる選択性である。
【0139】
抗体に結合体化するために利用可能な種々の化学療法剤および薬理学的因子の分析において、これまでに、抗体に首尾良く結合体化され、そして薬理学的に機能することが示されたものを特に考慮することを望み得る。使用されてきた例示的な抗腫瘍性薬剤としては、ドキソルビシン、ダウノマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチンが挙げられる。さらに、他の薬剤(例えば、ネオカルジノスタチン、マクロマイシン、トレニモンおよびα−アマニチン)の結合もまた、記載されている。本明細書中に示される適切な薬物の列挙は、言うまでもなく、単に例示であり、ここで、組織への特異的な送達のために抗体に薬学的因子を結合する技術は、十分に確立されている。
【0140】
従って、一般的に、抗体のアミノ酸または炭水化物基に対する結合または架橋について利用可能な、一級アミン基もしくは二級アミン基、ヒドラジド基もしくはヒドラジン基、カルボキシルアルコール基、リン酸基、またはアルキル化基を有する任意の薬理学的因子を抗体に結合体化することが可能であると考えられる。タンパク質構造の場合において、これは、免疫毒素について上記されるように、架橋薬剤によって最も容易に達成される。結合はまた、薬物と抗体との間の酸に不安定なアシルヒドラゾンまたはシスアコニチル連結によってか、または薬物のγ−カルボキシル基と抗体のアミノ酸との間のペプチドスペーサー(例えば、L−Leu−L−Ala−L−Leu−L−Ala)を使用することによって、達成され得る。
【0141】
(E.免疫学的検出)
(a.イムノアッセイ)
治療用抗CD26抗体はまた、癌の検出および分析に関連する種々の診断適用および予後適用において有用である。従って、なおさらなる実施形態において、本発明は、生物学的成分の結合、精製、同定、除去、定量化またはそうでなければ、一般的な検出のための免疫検出方法を企図する。従って、例えば、CD26を発現する癌細胞の数の減少によって反映される治療効力の予後または診断を得るために、一連の免疫検出を用いる本発明の抗CD26抗体治療を併用または追跡し得る。
【0142】
種々の有用な免疫検出法の工程が、例えば、Nakamuraら(1987)(本明細書中に参考として援用される)のような科学文献に記載されている。これらの最も単純で直接的な意味においてイムノアッセイは、結合アッセイである。特定の好ましいイムノアッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)およびイムノビーズ捕捉アッセイの種々の型である。組織片を使用する免疫組織化学的検出がまた、特に有用である。しかし、検出がこのような技術に制限されず、ウエスタンブロッティング、ドットブロッティング、FACS分析もまた、本発明と関連して使用され得ることは、容易に認識される。
【0143】
一般的に、免疫結合法は、タンパク質、ペプチド、または抗体を含むと思われるサンプルを得る工程、およびそのサンプルを、場合によっては免疫複合体の形成を可能にするのに有効な条件下で、本発明に従って抗体またはタンパク質またはペプチドプと接触させる工程を含む。
【0144】
本発明の免疫結合法は、サンプル中の反応成分の量を検出または定量化するための方法を含み、この方法は、結合プロセスの間に形成される任意の免疫複合体の検出または定量化を必要とする。ここで、CD26抗原または癌に関連するマーカータンパク質、ペプチドもしくは対応する抗体を含有すると思われるサンプルを得、そしてそのサンプルを、抗体またはコードされたタンパク質もしくはペプチドと接触させ、場合によっては、次いで、特定の条件下で形成される免疫複合体の量を検出または定量化する。
【0145】
抗原検出に関して、分析される生物学的サンプルは、癌特異的抗原(例えば、CD26抗原)を含有する任意のサンプル(例えば、T−細胞癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、ならびに胸部、胃、結腸、膵臓、腎臓、卵巣、肺、前立腺、肝臓、リンパ節または骨髄組織片もしくは骨髄組織試料、ホモジェナイズされた組織抽出物、単離された細胞、細胞膜調製物、上記のタンパク質のいずれかを含有する組成物の分離形態もしくは精製形態、の癌腫、あるいは癌組織と接触する任意の生物学的流体(血液、リンパ液、精液および尿を含む))などであり得る。
【0146】
選択された生物学的サンプルを、免疫複合体(1次免疫複合体)が形成し得るのに有効な条件下でかつ免疫複合体(1次免疫複合体)が形成し得るのに十分な時間、タンパク質、ペプチドまたは抗体と接触させる工程は、一般的には、単に、サンプルに組成物を加え、抗体が、存在する任意の抗原(例えば、CD26抗原)と免疫複合体を形成する(すなわち抗原に結合する)のに十分な時間、その混合物をインキュベートする工程である。この時間の後、サンプル−抗体組成物(例えば、組織片、ELISAプレート、ドットブロットまたはウエスタンブロット)は、一般的には洗浄され、任意の非特異的結合抗体種を除去し、1次免疫複合体内で特異的に結合されるこれらの抗体のみが検出されるのを可能にする。
【0147】
一般的に、免疫複合体形成の検出は、当該分野において周知であり、多くのアプローチの適用を通して達成され得る。これらの方法は、一般的には標識またはマーカー(例えば、放射活性、蛍光、生物学的タグもしくは酵素タグまたは当該分野で一般に使用される標識)の検出に基づく。このような標識の使用に関する参考文献としては、以下が挙げられる:米国特許第3,817,837号;同第3,850,752号;同第3,939,350号;同第3,996,345号;同第4,277,437号;同第4,275,149号および同第4,366,241号(これらの各々は、本明細書中に参考として援用される)。もちろん、当該分野で公知のように、配列に結合する、2次抗体のような2次結合リガンドまたはビオチン/アビジンリガンドの使用を通して、さらなる利点が見出され得る。
【0148】
検出に使用されるコードされるタンパク質、ペプチドまたは対応する抗体は、それ自体が検出可能な標識に連結され得、次いで、この標識を単に検出し、それによって組成物中の1次免疫複合体の量を決定することを可能にする。
【0149】
あるいは、1次免疫複合体内で結合される最初に加えられる成分は、コードされるタンパク質、ペプチドまたは対応する抗体に対して結合親和性を有する2次結合リガンドによって検出され得る。これらの場合において、2次結合リガンドは、検出可能な標識に連結され得る。この2次結合リガンドは、しばしばそれ自体が抗体であり、従って、「2次」抗体と呼ばれ得る。1次免疫複合体は、2次免疫複合体が形成し得るのに有効な条件下でかつ2次免疫複合体が形成し得るのに十分な時間、標識された2次結合リガンドまたは抗体と接触させられる。次いで、この2次免疫複合体は、一般的に洗浄され、任意の、非特異的に結合された、標識された2次抗体またはリガンドを除去し、次いで2次免疫複合体中の残りの標識が検出される。
【0150】
さらなる方法は、2つの工程のアプローチによる1次免疫複合体の検出を含む。抗体のような2次結合リガンドは、コードされるタンパク質、ペプチドまたは対応する抗体に対して結合親和性を有しており、上記のように2次免疫複合体を形成するために使用される。洗浄後、この2次免疫複合体は、再び、免疫複合体(3次免疫複合体)を形成し得るのに有効な条件下および免疫複合体(3次免疫複合体)を形成し得るのに十分な時間、2次抗体に対して結合親和性を有する3次結合リガンドまたは抗体と接触される。この3次リガンドまたは3次抗体は、検出可能な標識と連結され、従って、形成される3次免疫複合体の検出を可能にする。このシステムは、所望される場合、シグナル増幅を提供し得る。
【0151】
本発明の免疫検出法は、癌の診断において明らかな有用性を有する。ここで、コードされるタンパク質、ペプチドまたは対応する抗体のいずれかを含有すると思われる生物学的サンプルまたは臨床サンプルが、使用される。しかし、これらの実施形態はまた、非臨床サンプルに対する用途(例えば、抗原サンプルまたは抗体サンプルの検定(titering)、ハイブリドーマの選択など)も有している。
【0152】
((i)ELISA)
示されるように、ELISAのような免疫検出技術は、抗CD26抗体処置の必要性を決定するための、臨床サンプルにおけるCD26の存在の検出と合わせて有用であり得る。あるいは、本明細書中で提供されるような、癌細胞が、CD26を発現するように誘導され、処置を可能にする実施形態におけるこのような技術が、使用され得る。
【0153】
例示的なELISAにおいて、本発明のコードされるタンパク質に結合する抗体は、タンパク質親和性を阻害する、選択された表面上(例えば、ポリスチレンマイクロタイタ−プレート中のウェル)に固定化される。次いで、臨床サンプルのような、癌疾患マーカー抗原(例えば、CD26抗原)を含むと思われる試験組成物が、ウェルに加えられる。結合および非特異的に結合された免疫複合体を除去するための洗浄の後、その結合された抗原が、検出され得る。
【0154】
一般的に、検出は、検出可能な標識と連結する標的タンパク質に特異的な2次抗体の付加によって達成され得る。このタイプのELISAは、単純な「サンドイッチELISA」である。検出はまた、2次抗体の付加、続く3次抗体(これは、2次抗体に対する結合親和性を有する)の付加によっても達成され得、この3次抗体は、検出可能な標識に連結される。
【0155】
別の例示的なELISAにおいて、CD26抗原を含有すると思われるサンプルは、ウェル表面上に固定化され、次いで、本発明の抗体と接触される。結合および非特異的に結合された免疫複合体を除去するための洗浄の後、その結合された抗原が、検出され得る。最初の抗体が検出可能な標識に連結される場合、免疫複合体は、直接検出され得る。また、この免疫複合体は、1次抗体に対して結合親和性を有する2次抗体を使用して検出され得、この2次抗体は、検出可能な標識に連結される。
【0156】
別のELISAにおいて、CD26抗原のようなタンパク質またはペプチドが、固定化され、このELISAは、検出における抗体競合の使用を含む。このELISAにおいて、標識された抗体は、ウェルに加えられ、CD26抗原への結合およびこれらの標識による検出が可能となる。次いで、未知のサンプルにおけるマーカー抗原の量は、コーティングされたウェルでのインキュベーションの前またはインキュベーション中の、サンプルと標識された抗体との混合によって決定される。サンプル中のマーカー抗原の存在は、抗体の量を減少させるように作用し、ウェルへの結合に便利であり、最終的なシグナルを減少させる。このことは、未知のサンプルにおける抗体の検出に適切であり、ここで、未標識抗体は、抗原でコーティングされたウェルに結合し、また標識された抗体を結合するのに便利な抗原の量を減少させる。
【0157】
使用される形式とは無関係に、ELISAは、通常、コーティング、インヒビターキューベーションまたは結合、非特異的に結合される種を除去するための洗浄、および結合された免疫複合体の検出のような特定の特徴を有する。これらは、以下に記載されるとおりである。
【0158】
抗原または抗体のいずれかによるプレートのコーティングにおいて、一般的に、プレートのウェルは、抗原または抗体の溶液と共に、一晩または特定の時間のいずれかで、インキュベートされる。次いで、このプレートのウェルは、不完全に吸着された物質を除去するために洗浄される。次いで、ウェルの利用可能な残りの表面のいくらかは、抗血清の試験に関して、抗原的に中性(neutral)である非特異的タンパク質で「コーティング」される。このタンパク質は、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼインおよび粉ミルクの溶液を含む。このコーティングは、免疫化表面における非特異的吸着部位のブロッキングを可能にし、従って、その表面上の抗血清の非特異的結合によって引き起こされるバックグラウンドを減少させる。
【0159】
ELISAにおいて、直接手段よりも2次検出手段または3次検出手段を使用することの方が、おそらくより慣習的である。従って、ウェルへのタンパク質または抗体の結合、バックグラウンドを減少させるための非反応性材料でのコーティング、および非結合物質を除去するための洗浄の後、固定化表面は、免疫複合体(抗原/抗体)形成を有効にし得る条件下で、コントロールのヒト癌および/または試験されるべき臨床サンプルもしくは生物学的サンプルと接触される。次いで、免疫複合体の検出は、標識される2次結合リガンドもしくは抗体、または標識される3次抗体もしくは3次結合リガンドと結合する2次結合リガンドもしくは抗体を必要とする。
【0160】
「免疫複合体(抗原/抗体)を形成し得るのに有効な条件下」とは、その条件が、好ましくは、BSA、ウシγグロブリン(BGG)およびリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)/Tweenのような溶液で抗原および抗体を希釈する工程を含むことを意味する。これらの添加された試薬はまた、非特異的バックグラウンドの減少を補助する傾向にある。
【0161】
「適切な」条件とはまた、インキュベーションが、効果的な結合を可能にする温度でかつ効果的な結合を可能にするのに十分な時間であるインキュベーションであることを意味する。インキュベーション工程は、典型的には、好ましくは、25℃〜27℃の温度で約1〜2〜4時間、あるいは約4℃では一晩であり得る。
【0162】
ELISAにおける全てのインキュベーション工程に続いて、接触された表面は、洗浄され、非複合体化物質が除去される。好ましい洗浄手段としては、PBS/Tweenまたはホウ酸緩衝液のような溶液で洗浄する工程を含む。試験サンプルと元の結合物質との特異的な免疫複合体の形成、それに続く洗浄に続いて、ごく少量の免疫複合体の発生が測定され得る。
【0163】
検出法を提供するために、2次抗体または3次抗体は、関連する標識を有し、検出を可能にする。好ましくは、これは、適切な色素生産性物質とのインキュベーションによって着色展開を生じる酵素である。従って、例えば、さらなる免疫複合体形成の展開に好ましい期間および条件下(例えば、PBS−TweenのようなPBS含有溶液中、室温での2時間のインキュベーション)で、1次免疫複合体または2次免疫複合体の、ウレアーゼ、グルコース、オキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたは水素ペルオキシダーゼ結合抗体との接触およびインキュベーションが望まれる。
【0164】
標識された抗体とのインキュベーション、それに続く未結合物質を除去するための洗浄の後、標識の量が定量化される(例えば、酵素標識のようなペルオキシダーゼの場合における、尿素およびブロモクレゾールパープルまたは2,2’−アジド−ジ−(3−エチル−ベンズチアゾリン−6−スルホン酸[ABTS]およびH2O2のような色素生産性物質とのインキュベーションによって)。次いで、定量化は、着色の程度を測定することによって(例えば、可視スペクトル分光光度計を使用して)達成される。
【0165】
他の実施形態において、液相競合ELISAがまた、意図される。液相ELISAは、ビーズ(例えば、磁性ビーズ)へのCD26抗原の結合を含む。次いで、このビーズは、ヒトおよび動物起源由来の血清とともにインキュベーションわれる。適切なインキュベーション期間によって、特定の相互作用が生じ得る後に、ビーズが洗浄される。この特定の型の抗体は、抗体指標結合体によって検出される。このビーズは、洗浄され、そして分類される。この複合体は、結合部分に依存して、適切な装置(蛍光、エレクトロルミネセント、分光光度計)で読み取られる。従って、抗体結合レベルは、定量化されそして存在するシグナルの量に直接的に関連する。
【0166】
((ii)免疫組織化学)
抗CD26抗体が、免疫組織化学(IHC)による研究から調製される新鮮凍結組織ブロックおよびホルマリン固定組織ブロック、パラフィン包埋組織ブロックの全てと結合して使用され得る。例えば、各組織ブロックは、50mgの残渣「微粉砕」腫瘍からなる。これらの特定の試料由来の組織ブロックの調製法は、種々の予後因子(例えば、胸部における)の以前のIHC研究において好首尾に使用されており、当業者に周知である(Brownら、1990;Abbondanzoら、1990;Allredら、1990)。
【0167】
手短に言うと、凍結片は、50ngの凍結された「微粉砕」腫瘍を、室温で、小さいプラスチックカプセル中のリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中で再水和し;遠心分離によって粒子をペレット状にし;そのペレットを粘性包埋培地(OCT)中に再懸濁し;カプセルをひっくり返して、遠心分離によって再びペレット状にし;−70℃のイソペンタン中で急速凍結し;プラスチックカプセルを切断して凍結した組織シリンダーを取り出し;その組織シリンダーをクリオスタットミクロトームチャック状に固定し;そして平均して約500の著しくインタクトな腫瘍細胞を含む25〜50のシリアルセクション(serial section)を切断するすることによって調製され得る。
【0168】
パーマネントセクション(permanent section)が、以下の工程を含む類似の方法によって、調製され得る;プラスチック微量遠心管中の50mgの再水和;ペレット化;4時間の固定化のための10%ホルマリン中への再懸濁;洗浄/ペレット化;温かい2.5%の寒天中への再懸濁;ペレット化;寒天を硬化するための氷水中での冷却;チューブからの組織/寒天ブロックの除去;パラフィン中のブロックの浸潤および包埋;および50のシリアルパーマネントセクションを切り取る。
【0169】
((iii)FACS分析)
蛍光活性化セルソーティング、フローサイトメトリーまたはフローミクロフルオロメトリーが、CD26抗原のような抗原の存在のために個々の細胞をスキャンする手段を提供する。この方法は、活性化し得、液体培地中の標識された細胞の発光の励起を検出し得る装置を使用する。
【0170】
FACSは、生存細胞または固定された細胞のいずれかにおいて、迅速で、信頼性があり、定量的でありかつ多重パラメーターの分析を提供する能力において特有である。細胞は、一般に、生検材料、血液または培養物中の単一の細胞懸濁物から得られる。FACS分析は、おそらく、所定の時間(例えば、疾患の進行の間の抗原プロフィールに続くため)で多数の癌抗原を分析することが望まれる場合に、最も有用である。
【0171】
((iv)インビボ画像化)
本発明はまた、抗体結合体を使用して、インビボでの、癌の画像化方法を提供する。用語「インビボ画像化」とは、動物またはヒト被験体の体内に局在する癌細胞に特異的に結合する、標識された抗体またはそのフラグメントを検出し得る任意の非侵襲性方法のことをいう。
【0172】
この画像化方法は、一般的には、画像化に有効な量の(薬学的に有効なキャリア中の)検出可能に標識された癌特異的抗体(例えば、抗CD26抗体)またはそのフラグメントを、動物または被験体に投与し、次いでその標識された抗体の癌組織への結合を検出する工程を包含する。この検出可能な標識は、好ましくは、非侵襲性方法によって検出可能である、スピン共鳴分子または放射活性同位体である。
【0173】
「画像化に有効な量」は、投与が、抗体またはフラグメントの、癌組織への結合のより遅い検出に十分である場合の、検出可能に標識された抗体またはそのフラグメントの量である。この有効量の抗体−マーカー結合体は、十分な時間、患者の組織内に存在する反応性抗原と接触させられ、次いで、患者は、検出可能なマーカーを同定するための検出デバイスに供される。
【0174】
従って、画像化のための抗体結合体または抗体構築物は、例えば、磁気共鳴像、x線画像、コンピュータ化されたエミッショントモグラフィーなどを通して、腫瘍の画像を提供するための能力を有する。磁気共鳴像(「MRI」)に特に有用な要素としては、核磁性スピン共鳴同位体157Gd、55Mn、162Dy、52Cr、および56Feが挙げられ、ガドリニウムがしばしば好ましい。テクニシウム(technicium)99mまたはインジウム111のような放射活性物質は、γシンチレーションカメラまたは検出器を使用して検出され得、また使用され得る。本発明における使用に適切なさらなる金属イオンの例は、123I、131I、97Ru、67Cu、67Ga、125I、68Ga、72As、89Zr、および201TIである。
【0175】
インビボでの診断のための放射性核種を選択する際に考慮する要因は、核種の半減期が、十分に長ければ標的による取りこみの最大時間においてもなお検出可能であるが、短いと宿主およびバックグラウンドへの有害な照射が最小化される。理想的には、インビボの画像化のために使用される放射性核種は、特定の発光を欠くが、大量の140〜2000keVの範囲の光子(これは、従来のγカメラによる検出を容易にし得る)を生成する核種である。
【0176】
放射性核種は、中間官能基を使用することによって、直接的であるかまたは間接的であるかのいずれかで抗体に結合し得る。しばしば抗体に対する代謝イオンとして存在する放射性同位体に結合するために使用される中間官能基は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)およびエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)である。
【0177】
標識された抗体の投与は、局所的であるか全身性であり得、髄液を介して、静脈内、動脈内で達成され得る。投与はまた、検査下の身体部位に依存して皮内または腔内であり得る。標識された抗体またはフラグメントが疾患した組織に結合するための十分な経過時間(癌組織の場合においては、例えば、30分〜48時間)後、研究下の被験体の領域は、画像化技術によって試験される。MRI、SPECT、平面シンチレーション画像化および他の新興の画像化技術が全て使用され得る。
【0178】
結合された放射性同位体の分布および時間経過によるその増加または減少は、モニターされそして記録される。臨床的に正常な個体の研究から得られたデータの結果を比較することによって、疾患した組織の存在および範囲が測定され得る。
【0179】
この正確な画像化プロトコルは、患者に特有の因子に依存して、および試験下の身体部位、投与方法、使用される標識の型などに依存して、変化させる必要がある。しかし、特定の手順の決定は、当業者にとっては日常的なことである。画像化実施形態のための用量は、患者の年齢および体重に依存するが、一度の用量は、患者あたり、約0.1〜約20mgの抗体、より好ましくは、約1.0〜約2.0mgの抗体が、有用であると考えられる。
【0180】
(F.併用癌治療)
本発明により提供される抗CD26抗体処置の効果をさらに増強するために、併用療法が企図される。従って、抗CD26抗体ベースの治療に加えて、第2の治療薬が使用され得る。この第2の治療薬は、化学治療薬、放射性治療薬、遺伝子治療薬、タンパク質/ペプチド/ポリペプチド治療薬、別の免疫治療薬などであり得る。このような薬剤は、当該分野で周知である。
【0181】
本発明によって処置され得る癌としては、以下の血液性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない:B細胞慢性リンパ性白血病、またはB細胞白血病、リンパ芽球T細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、T−細胞 CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢性T−細胞リンパ腫、T−細胞慢性リンパ性白血病、血管免疫芽球性T−細胞リンパ腫、血管中心(angiocentric)T−細胞リンパ腫、HTLV−関連T−細胞白血病、または成人T−細胞白血病、血液癌、骨髄性白血病、単球白血病、骨髄球白血病、プロ骨髄球白血病、骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ芽球白血病、毛様細胞白血病。処置され得る固体細胞腫瘍および癌としては、脳(グリア芽細胞種、髄芽種、星状細胞種、稀突起神経膠細胞種、上衣細胞腫)、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、結腸、胃、乳房、骨、内分泌線、子宮内膜、前立腺、精巣、甲状腺、卵巣、皮膚、頭および首、食道などの腫瘍および癌が挙げられる。さらに、この癌は、前癌、転位性および/または非転位性癌である。
【0182】
「効果的な(有効)量」は、癌細胞の増殖、静止細胞増殖、アポトーシスの誘導、代謝の阻害、腫瘍壊死の誘導、細胞の殺傷または細胞中の細胞毒の誘導を低下、減少、阻害、そうでなければ抑制する薬剤の量として定義される。
【0183】
第2の治療剤の投与は、数分から数日、数週間にわたる間隔で、抗CD26抗体を使用する治療に先行するかまたはその治療に続き得る。実施形態において、第2の治療剤および抗CD26抗体は、一緒に投与され、一般的には有効な時間が、各送達時間の間に終了しないことを保証する。このような例において、患者への投与は、それぞれ約12〜24時間以内、より好ましくはそれぞれ約6〜12時間の両方のモーダリィティーであり、約12時間のみの遅延時間が最も好ましい。いくつかの場合において、処置の期間が有意に延びることが所望され得るが、それぞれの投与の間は、数日(2、3、4、5、6、または7日)〜数週間(1、2、3、4、5、6、7または8週間)おかれる。
【0184】
第2の治療剤と抗CD26抗体の両方の1回より多くの投与が、完全な癌治療を達成するために必要とされることもまた想定される。以下に例示されるように、種々の組み合わせを使用し得る(ここで、第2の治療剤は「A」、そして抗CD26抗体は「B」である):
【0185】
【化1】
別の組み合せもまた企図される。各々の薬剤の正確な投与量およびレジメンは、当業者によって適切に変更され得る。
【0186】
癌の処置において有効ないくつかの他の薬剤の記載を、以下に提供する。
【0187】
(a)放射性治療剤)
放射性治療剤および放射性因子は、DNA損傷を誘発する放射線および波動(例えば、γ線照射、X線、UV照射、マイクロ波、電子放出、放射性同位体など)を含む。治療は、放射線の上記の形態を用いて、局在する腫瘍部位を照射することによって達成され得る。これらの因子の全てが、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の組立および維持に対して広範な損傷DNAをもたらす可能性が最も高い。
【0188】
X線の照射量範囲は、長期の期間(3〜4週間)の間の1日当たりの線量の50〜200レントゲンの範囲から、2000〜6000レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位体の線量範囲は、幅広く変化し、そして同位体の半減期、強度および放出される放射線の型、ならびに新生物細胞による取り込みに依存する。
【0189】
(b)外科手術)
癌を患う人の約60%は、いくつかの型の外科手術を受け、この外科手術としては、予防的、診断的またはステージ決め、治療的および対症的な外科手術が挙げられる。治療的外科手術は、他の治療法(例えば、本発明の処置、化学治療法、放射線治療法、ホルモン治療、遺伝子治療、免疫治療および/または代替の治療法)と組み合わせて使用され得る癌の処置である。
【0190】
治療的外科手術は、癌性組織の全部または一部を物理的に除去し、切除し、そして/または破壊する、切除術を包含する。腫瘍切除術は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去をいう。腫瘍切除術に加えて、外科手術による処置としては、レーザー手術、冷凍手術、電気手術、および顕微鏡(misopically)から制御される外科手術(モース氏手術)が挙げられる。本発明が、表面性の癌、前癌、または正常組織の偶発的な量の除去と組み合わせて使用され得ることが、さらに企図される。
【0191】
癌性細胞、組織または腫瘍の一部または全部の除去の際、空洞が体内に形成され得る。さらなる抗癌治療を用いて、その領域の灌流、直接注入または局所適用によって、処置を達成し得る。例えば、1日毎、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、もしくは7日毎、または1週間毎、2週間毎、3週間毎、4週間毎、および5週間毎、または1ヶ月毎、2ヶ月毎、3ヶ月毎、4ヶ月毎、5ヶ月毎、6ヶ月毎、7ヶ月毎、8ヶ月毎、9ヶ月毎、10ヶ月毎、11ヶ月毎、もしくは12ヶ月毎に、このような処置を繰り返し得る。これらの処置は、同様に投与量を変化し得る。
【0192】
(c)化学的治療剤)
DNAに損傷を起こす薬剤は、化学的治療剤である。これらは、例えば、直接的にDNAを架橋する薬剤、DNA中にインターカレートする薬剤、および核酸合成に影響することによって染色体異常または分裂異常を導く薬剤であり得る。核酸、特にDNAを直接的に架橋する薬剤が考えられて、そして、シスプラチンおよび他のDNAアルキル化剤によって例示される。DNAに損傷を起こす薬剤としてはまた、DNA複製、有糸分裂および染色体の分離に干渉する化合物が挙げられる。
【0193】
化学的治療剤のいくつかの例として、以下が挙げられる:例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシン(またミュータマイシンおよび/またはマイトマイシン−Cとして公知である)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン)、ブレオマイシン、プリコマイシンのような、抗生物質化学的治療剤。タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンのような植物アルカロイド。シスプラチン、VP16、腫瘍壊死因子のようなのような多方面の薬剤。カルムスチン(Carmustine)、メルファラン(またはアルケラン、L−フェニルアラニンマスタード、フェニルアラニンマスタード、L−PAMもしくはL−サルコリシンとして公知であり、ナイトロジェンマスタードのフェニルアラニン誘導体である)、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン(またはマイラランとして公知である)、ロムスチンのうようなアルキル化剤。そして他の薬剤、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、カンプトセシン、イホスファミド、ニトロソウレア(Nitrosurea)、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲンレセプター結合剤、ジェムシタビエン(Gemcitabien)、ナベルビン(Navelbine)、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5−フルオロウラシル、およびメトトレキサート、テマゾロミド(DTICの水溶液形態)、または上記のものの任意のアナログもしくは誘導化改変体。
【0194】
(d)他の免疫治療)
他の免疫治療剤が、抗CD26抗体と組み合わせて使用され得る。免疫治療剤は、一般的に、癌細胞を標的化してそして破壊するための、免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依存する。他の免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞表面上のいくつかの他のマーカーに特異的な別の抗体であり得る。この第2の抗体は、それ自体で治療のエフェクターとして作用し得るか、またはこれは、他の細胞を集合させて実際にT細胞の殺傷をもたらす。この第2の抗体はまた、薬物または毒素(化学的治療剤、放射性核種、リシン A鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)と接合体化され得、そして標的化薬剤としてのみ作用し得る。あるいは、このエフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を保有するリンパ球であり得る。種々のエフェクター細胞としては、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が挙げられる。免疫治療は、抗CD26抗体ベースの治療と組み合わせる、併用治療の一部として使用され得る。
【0195】
併用治療の一般的なアプローチは、以下に論じられる。1つの局面において、免疫治療を使用して腫瘍細胞を標的化し得る。多くの腫瘍マーカーが存在し、そしてこれらのうちのいずれも本発明の文脈における標的化に適切であり得る。通常の腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG−72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲンレセプター、ラミニンレセプター、erbBおよびp155が挙げられる。代替の免疫刺激分子もまた存在し、以下に挙げられる:サイトカイン(例えば、IL−2、IL−4、IL−12、GM−CSF、γ−IFN)、ケモカイン(例えば、MIP−1、MCP−1、IL−8)および増殖因子(例えば、FLT3リガンド)。本発明の抗CD26抗体ベースの治療法と組み合わせて、タンパク質として、または遺伝子送達を使用するかのいずれかで免疫刺激分子を併用することは、抗腫瘍効果を増強する。
【0196】
((i)受動的免疫治療)
癌の受動的免疫治療のための多くの種々のアプローチが存在する。これらは以下に大きく分類され得る:抗体単独の注入;毒素または化学的治療剤と結合した抗体の注入;放射性同位体と結合した抗体の注入;抗イデオタイプ抗体の注入;そして最後に、骨髄中の腫瘍細胞の一掃(purging)。
【0197】
((ii)能動的免疫治療)
能動的免疫治療において、一般的には、明確に識別される細菌のアジュバントと一緒に、抗原性のペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、または自系もしくは同種族の腫瘍細胞組成物、または「ワクチン」を投与する(RavindranathおよびMorton、1991;Mortonら、1993)。
【0198】
((iii)養子免疫療法)
養子免疫療法において、患者の循環中のリンパ球または腫瘍に浸潤されたリンパ球をインビトロで単離し、IL−2のようなリンホカインで活性化するかまたは腫瘍壊死のための遺伝子で形質導入し、そして再度投与する(Rosenbergら、1988;1989)。このことを達成するために、本明細書中に記載されるようなアジュバント含有抗原ペプチド組成物と組み合わせて、活性化リンパ球の免疫学的に有効な量を、動物またはヒトの患者に投与する。この活性化リンパ球は、最も好ましくは患者自身の細胞であり、これは前もって血液サンプルまたは腫瘍サンプルから単離され、そしてインビトロで活性化される(または「増殖される」)
(e)遺伝子治療)
なお別の実施形態において、本発明に記載される抗CD26抗体治療法と組み合わせた遺伝子治療法が、企図される。種々の核酸および核酸によりコードされる種々のタンパク質は、本発明内に包含され、そのいくつかを以下に記載する。表1は、本発明と組み合わせた、いくつかの形態の遺伝子治療法のために標的化され得る種々の遺伝子を列挙する。
【0199】
(表1)
【0200】
【表1】
(f)他の薬剤)
他の薬剤を本発明と組み合わせて使用して、処置の治療効率を向上させ得ることが企図される。化学治療と組み合わせた使用のための治療の1形態には、温熱療法が挙げられ、これは患者の組織が高温(106°Fまで)に曝される処置である。外部または内部の加熱デバイスが、局所的温熱療法、領域性温熱療法または全身性温熱療法の適用に必要とされ得る。局所的温熱療法は、小さな領域(例えば腫瘍)への熱の適用を必要とする。熱は、体外のデバイスから腫瘍を標的化する高周波を用いて、外部で形成される。内部加熱は、滅菌したプローブを必要とし得、このプローブとしては、薄い、加熱されるワイヤーまたは温水で満たされた中空チューブ、移植されるマイクロ波アンテナ、または高周波電極が挙げられる。
【0201】
患者の組織または四肢が領域的治療のために加温され、このことは高エネルギーを生じるデバイス(例えば、磁石)を使用して達成される。あるいは、患者の血液のいくらかを取り出して、そして加熱し、その後ある領域中に灌流し、この領域を内部から加熱する。全身の加温はまた、癌が全身にわたって広がった場合に実施され得る。温水ブランケット、熱ワックス、誘導コイル、およびサーマルチャンバーが、この目的のために使用され得る。
【0202】
ホルモン治療もまた、本発明と組み合わせて使用され得る。ホルモンの使用は、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、または子宮頸癌のような、特定の腫瘍の処置において使用されて、テストステロンまたはエストロゲンのような特定のホルモンのレベルを低下させ得るか、またはそれらの効果をブロックし得、そしてこれはしばしば転移のリスクを低減させる。
【0203】
(G.医薬品)
有効量の抗CD26抗体、または抗体接合体を含む薬学的組成物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは媒体に溶解させるかまたは分散させて、治療的処方物および/または診断的処方物を形成し得、これらの処方物は次いで本発明の方法に従って投与され得る。
【0204】
本発明の治療抗体は、これを必要とする患者への投与のために、標準的な薬学的キャリアにおいて処方され得る。これらとしては、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、および他の水性キャリア、ならびにリポソーム、ポリマーミクロスフェア、および当該分野で周知な他の調節性放出送達デバイスが挙げられる。
【0205】
句「薬学的または薬理学的に受容可能な」とは、適切に動物またはヒトに投与された場合に、有害な反応、アレルギー反応または他の都合の悪い反応を生じない分子実体または組成物をいう。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」としては、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な基質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の慣用的な媒体または薬剤が、活性な成分と不適合性である場合を除いてそれ以外は、治療組成物においてこの媒体または薬剤の使用が企図される。補助的な活性な成分もまた、この組成物中に組み込まれ得る。
【0206】
活性な化合物は、一般的に、非経口投与のために処方される(例えば、静脈内、関節内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下的、病巣内、またはさらに腹腔内の経路を介した注入のために処方される)。活性な成分または内容物として、癌マーカー抗体、接合体、インヒビターまたは他の薬剤を含む水性組成物の調製は、本発明の開示を考慮すれば当業者に分かる。代表的に、このような組成物は、液状溶液または液状懸濁物のいずれかとして、注入物として調製され得;注入前の液体の添加により溶液または懸濁物を調製するための使用に適した固体形態もまた、調製され得;そしてこれらの調製物はまた、乳化され得る。
【0207】
注入使用に適した薬学的形態としては、滅菌した水溶液または水性分散液;ゴマ油、ピーナツ油または水性プロピレングリコールを含む処方物;および滅菌した注入可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌した粉剤が挙げられる。全ての場合において、この形態は滅菌されねばならず、そして容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動性でなければならない。これは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物(例えば、細菌および真菌)の汚染作用に対して保護されなければならない。
【0208】
遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩として活性な化合物の溶液を、界面活性剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)と適切に混合された水中で調製し得る。分散剤をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中ならびに油中において調製し得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を阻害する防腐剤を含有する。
【0209】
中性形態または塩形態の処方物をまた、提供する。薬学的に受容可能な塩としては、酸付加塩(acid addition salt)(この酸付加塩は、タンパク質の遊離アミノ基を用いて形成される)、無機酸(例えば、塩酸もしくはリン酸)、または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など)を用いて形成される塩が挙げられる。遊離カルボキシル基を使用して形成される塩はまた、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄)、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来し得る。
【0210】
キャリアはまた、溶媒または分散媒体(例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合液、および植物油が挙げられる)であり得る。適切な流動度を、例えば、コーティング(例えば、レシチン)の使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持し得る。微生物の作用の予防を、種々の抗細菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)によって引き起こし得る。多くの場合において、等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)を含有することが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収作用を,吸収遅延薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の組成物における使用によって、引き起こし得る。
【0211】
注射可能な滅菌溶液を、活性化合物を必要とされる用量で、上に列挙された種々の他の成分を有する適切な溶媒中に組込み、必要な場合、続いて濾過滅菌することによって調製し得る。一般的に、分散剤を、種々の滅菌活性成分を、基本となる分散溶媒および上記に列挙された成分からの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルへと組込むことによって調製する。注射可能な滅菌溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製の方法は、活性成分の散剤および前に濾過滅菌されたこの散剤の溶液からの任意のさらなる所望の成分を生じる真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【0212】
局所的注射のための、より(すなわち、または高度)濃縮された溶液の調製もまた企図される。この点において、溶媒としてのDMSOの使用は、これが、極端に迅速な浸透を生じ、小さな領域へ高濃度の活性因子を送達するので、好ましい。
【0213】
処方の際に、溶液を、投薬処方物に適合する方法で、診断的に有効であるかまたは治療的に有効であるような量で、投与する。水溶液の非経口的投与のために、例えば、溶液を、必要に応じて適宜緩衝化するべきであり、希釈液をまず、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与および腹腔内投与に、特に適する。他の実施形態において、直接の腫瘍内注入が、企図される。あるいは、腫瘍を、任意の適切な送達ビヒクルを使用して治療化合物と共に、注入しても、灌流してもよい。腫瘍に関して、局所(local)投与または局部(regional)投与はもた、企図される。最終的に、全身投与が実施され得る。連続的投与をまた、適切な場合、例えば、腫瘍が切除され、腫瘍ベッドが、残存する微視的疾患を除去するために処理される場合に適用し得る。シリンジまたはカテーテル法を使用する送達もまた企図される。
【0214】
この点について、使用され得る滅菌水性媒体は、本開示に照らして、当業者に理解される。例えば、1用量を、1mLの等張NaCl溶液中に溶解し、そして1000mLの皮下注入流体へと添加するかまたは計画された注入部位で注射するかのいずれかをし得る(例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第15版,1035頁−1038頁および1570頁−1580頁を参照のこと)。用量のいくつかの変化は、処理されるまたは診断される被験体の状態に依存して、必然的に生じる。投与の責任者は、いかなる場合でも、個々の被験体について適切な用量を決定する。
【0215】
(H.投与の経路)
投与の経路は、もちろん病巣の位置および性質と共に変化し、このような経路としては、例えば、皮内、髄腔内、関節内(intrarthricular)、経皮的(transdermal)、非経口、静脈内、動脈内、筋内、鼻腔内、皮下、経皮(percutaneous)、気管内、腹腔内、腫瘍内、灌流、洗浄、直接注射、局所適用、ならびに経口投与および経口処方が挙げられる。腫瘍内注射または腫瘍脈管構造への注射は、別々の接近可能な固体腫瘍に対して特に企図される。局所的投与、局部的投与または全身的投与はまた、適切であり得る。外科的介入の場合において、本発明は、手術の前、手術の時、および/またはその後に使用され、残存疾患または転移疾患を処置し得る。例えば、切除された腫瘍ベッドは、抗CD26抗体を含有する処方物で注射され得るかまたは灌流され得る。灌流は、切除後に、例えば、手術の部位に埋め込まれたカテーテルを残すことによって、継続され得る。周期的な手術後の処置もまた、想定される。
【0216】
継続的投与はまた、適切な場合、例えば、腫瘍が摘出される場合に、適用され得、腫瘍ベッドは、残存する微視的疾患を除去するために処理される。送達は、シリンジまたはカテーテル法を介する送達であり得る。このような継続的な灌流は、処理の開始後、約1〜2時間から約2〜6時間までか、約6〜12時間までか、約12〜24時間までか、約1〜2日までか、約1〜2週間までか、またはそれを超える期間、実施され得る。一般的に、連続的な灌流を介しての治療組成物の用量は、灌流を実施する期間にわたって調整された、単回注射または複数回注射によって与えられる、用量に等しい。四肢灌流が、特に、黒色腫および肉腫の処置において、本発明の治療組成物を投与するために使用され得ることは、さらに企図される。
【0217】
処置レジメンもまた変化し得、腫瘍の型、腫瘍の位置、疾患の進行、ならびに患者の健康状態および年齢にしばしば依存し得る。明らかに、特定の型の腫瘍は、より攻撃的な処置を必要とする一方、同時に特定の患者は、より面倒なプロトコールを許容し得ない。臨床医は、治療組成物の、公知の効率および毒性(必要な場合)に基づいて、このような決定をなすために最も適任である。
【0218】
いくつかの実施形態において、抗CD26抗体を含有するリポソーム処方物が、企図される。薬学的薬剤のリポソーム被包は、従来の薬物送達系に比べた場合、その半減期を長くする。より多い量が保護パッケージされ得るので、このリポソーム被包は、そのように細胞へと送達される薬剤の用量を高める機会を提供する。
【0219】
「リポソーム」は、封入された脂質二重層の生成によって形成される、種々の単層脂質ビヒクルおよび多層脂質ビヒクルを含む総称である。リン脂質は、本発明に従って、リポソームを調製するために使用され、正味の正電荷、正味の負電荷を保持し得るかまたは中性である。ジセチルホスフェートは、リポソームに負電荷を付与するために使用され得、ステアリルアミンは、リポソームに正電荷を付与するために使用され得る。リポソームは、リン脂質二重膜および内部水性媒体によって特徴付けられる。多層リポソームは、水性媒体によって分離された多重脂質層を有する。これら多層リポソームは、リン脂質が、過剰の水溶液中に懸濁される場合、自発的に形成する。脂質成分は、密閉構造の形成の前に自己再配置し、脂質二重膜の間に、水および溶解された溶質を閉じ込める(GhoshおよびBachhawat,1991)。カチオン性脂質−核酸複合体(例えば、リポフェクトアミン−核酸複合体)もまた企図される。
【実施例】
【0220】
(I.実施例)
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。続いての実施例中に開示される技術は、本発明の実施において良好に機能するように、本発明者らによって発見された技術を示し、従って、この技術の実施の好ましい様式を構成すると考えられ得ることが当業者に理解されるはずである。しかし、当業者は、本発明の開示に照らして、多くの変化が、開示された特定の実施形態においてなされ得ることを理解するはずであり、そしてなお、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様の結果または類似する結果を得るはずである。
【0221】
(実施例1)
(抗CD26モノクローナル抗体のインビトロおよびインビボでの抗腫瘍効果)
(材料および方法)
(動物)
3〜4週齢のメスC.B−17 SCIDマウスを、Taconic Farms,Inc.から得、微小隔離カゴ中に収容した。全ての食物、水および敷き藁を、使用の前にオートクレーブした。
【0222】
(細胞)
ヒトCD30+未分化大細胞T細胞リンパ腫細胞株Karpas299を、t(2;5)トランスロケーションおよび再配置されたT細胞レセプターβ鎖遺伝子を有する、表面マーカーCD4、CD5、HLA−DRおよびCD30を保有する、CD30+未分化大細胞T細胞リンパ腫の診断を受けた、25歳の白人の末梢血芽細胞から確立した(Fischerら、1988;Tianら、1995)。細胞を、10% FCS、ペニシリン(100単位/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)(GIBCO BRL,Rockville,MD)を補充されたRPMI 1640からなる培養培地中で、37℃でインキュベートした。
【0223】
(抗体)
使用された抗CD26モノクローナル抗体(mAb)は、1F7および5F8であり、これらの両方は、ヒトCD26を認識するマウス抗体であり、以前に記載された(Morimotoら、1989;Dangら、1990b;Torimotoら、1992)。使用されるコントロールmAbは、Karpas299細胞株上に発現されないCD45 RAエピトープを認識するアイソタイプコントロールマウスIgG1であり、これを、以前に記載されたとおりに発生させた(Morimotoら、1989)。抗CD3mAbおよび抗CD2mAbを、Coulterから購入した。ウェスタンブロッティング研究のために、抗p21および抗p27を、Transduction Laboratoriesから入手し;抗p53を、Calbiochemから入手し;抗cdk2、抗cdk4、抗サイクリンDを、Upstate Biotechnologyから入手し;抗サイクリンEおよび抗PCNAを、Santa.Cruz Biotechnologyから入手し;そして抗アクチンを、Sigmaから入手した。
【0224】
(試薬)
テトラゾリウム塩MTT(3,(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(Sigma)を、室温で滅菌PBS中に5mg/mlの濃度で溶解し、この溶液をさらに、濾過によって滅菌し、暗闇中で4℃で貯蔵した。抽出緩衝液を、以下のように調製した:20%重量/体積のSDSを、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(Sigma)および滅菌水各50%の37℃の溶液中に溶解し;pHを1M HClの添加によって4.7に調整した。シクロヘキシミドCHX(Sigma)を、20μg/mlの濃度で使用した。
【0225】
(インビボ研究)
全てのマウスを、腫瘍移植の1日前に、0.2mlの抗アシロ(asilo)GM1ポリクローナル抗血清25%(体積/体積)(Wako,Richmond,VA)で、腹腔内に前処理し、宿主の天然のキラー細胞活性を除去し、腫瘍移植を容易にした(Tianら、1995)。生存の研究のために、次いで、腫瘍細胞を、i.p.注射によって接種された。腫瘍細胞接種の1日後、次いで、SCIDマウスは、示された用量およびスケジュールで、0.1ml滅菌生理食塩水中の生理食塩水、アイソタイプコントロールAbまたは抗CD26mAb 1F7のi.p.注射を受容した。次いで、腫瘍保有マウスを、腫瘍発達および腫瘍進行についてモニターし、瀕死のマウスを、安楽死させ、腫瘍の証拠を検死した。さらに、最大寸法で2cmの大きさをとる可視的でかつ触知できる腫瘍を有するマウスをまた、動物に対する苦しみを最小化するために、安楽死させ、検死した。何匹かの動物について、器官をまた、組織病理学的分析のために回収した。いくつかの研究のために、SCIDマウスに、s.c.注射によって腫瘍細胞を注射し、腫瘍の大きさが、最大寸法で0.5cmに到達した後、生理食塩水または1F7(1回の注射当たり5μg)を、7回の注射について、1日おきに腫瘍内注射した。次いで、マウスを安楽死させ、注射の部位での腫瘍の塊を、組織病理学的分析のために回収した。
【0226】
他の研究において、SCIDマウスに、単独の生理食塩水中でインキュベートされた1×106 Karpas 299腫瘍細胞を注射し、100μgの1F7またはアイソタイプコントロールAbをs.c.注射によって注射した。続いて、腫瘍細胞注射の1日後から開始して、SCIDマウスに、10回の注射について、1日おきに、s.c.注射のもともとの部位に配置された0.1mlの滅菌生理食塩水中の生理食塩水の、アイソタイプコントロールAb(20μg/1回の注射)または1F7(20μg/1回の注射)のs.c.注射をした。目に見える腫瘍が最初に出現した日を、処理の効果を評価するために記録した。
【0227】
(インビトロ研究)
(MTTアッセイ)
細胞増殖アッセイを、以前に記載されるように実施した(Hansenら、1989)。細胞を、培養培地単独または記載されるような培養培地および抗体の存在下で、100μlの全容積(50,000細胞/ウェル)でマイクロプレート上でインキュベートした。37℃での48時間のインキュベーションの後、25μlのMTTを、1mg/mlの最終濃度でウェルに添加した。次いで、マイクロプレートを、37℃で2時間インキュベートし、続いて100μlの抽出緩衝液を添加した。37℃で一晩インキュベーションした後、570nmでのOD測定を実施した。報告された値は、3つのウェルの平均を示し、標準誤差の平均は、15%未満であった。
【0228】
(免疫蛍光)
全ての過程を、4℃で実施し、フローサイトメトリー分析(FACScan,Becton Dickinson)を、以前に記載されるように(Dangら、1990d)実施した。細胞を、適切な抗体を用いて染色し、2回PBSを用いて洗浄し、次いで、ヤギ抗マウスIgG FITCを用いて洗浄した。次いで、細胞を、フローサイトメトリー分析の前に、2回PBSを用いて洗浄した。ネガティブコントロールを、二次抗体単独で洗浄した。いくつかの研究のために、SCIDマウスに、上記に記載されるように、腫瘍細胞をi.p.接種した(1×106細胞/マウス)。腫瘍を触知できる場合、動物を安楽死させ、腫瘍の塊を回収した。次いで、単一細胞懸濁物を、腫瘍の塊から単離し、次いで、フローサイトメトリーを実施した。
【0229】
(細胞周期分析)
細胞を、37℃で、培地単独または5μg/mlの濃度の抗体の存在下のいずれかでインキュベートした。適当な時間間隔で、細胞を、回収し、PBSで2回洗浄し、そして10μg/mlヨウ化プロピジウム、0.5% Tween−20および0.1% RNaseを含有するPBS中で、室温で30分間再懸濁した。次いで、サンプルを、DNA含量について分析した(FACScan,Becton Dickinson)。組織破片および固定アーティファクトを捨て、G0/G1集団、S集団およびG2/M集団を、CellQuestおよびModFit LTプログラムを使用して定量した。
【0230】
(SDS−PAGEおよび免疫ブロッティング)
37℃でのインキュベーションの後、細胞を、ウェルから回収し、PBSを用いて洗浄し、1% Brij 97、5mM EDTA、0.02M HEPES pH7.3、0.15M NaCl、1mM PMSF、0.5mM NaF、10μg/mlアプロチニン、および0.2mMオルソバナジン酸ナトリウムからなる溶解緩衝液中で溶解した。氷上での15分間のインキュベーションの後、核を遠心分離によって除去し、そして上清を回収した。20%グリセロール、4.6% SDS、0.125M Tris(pH6.8)および0.1%ブロモフェノールブルーからなる2×サンプル緩衝液を、上清の適当なアリコートに添加した。タンパク質サンプルを、ミニ−Protean IIシステム(Bio−Rad Hercules,CA)を使用して、標準的な条件下で、20%ゲル上のSDS−PAGE分析へと供した。免疫ブロッティングのために、タンパク質を、ニトロセルロース上に移した(Immobilon−P,Millipore)。0.1% Tween 20および5%ウシ血清アルブミンからなるTBS中のブロッキング溶液中での、4℃での一晩のブロッキングの後に、膜を、ブロッキング溶液中に希釈された適切な一次抗体を用いて、室温で1時間、ブロッティングした。次いで、膜を、ブロッキング溶液で洗浄し、次いで、ブロッキング溶液中に希釈された適切な二次抗体を、室温で1時間適用した。二次抗体は、ヤギ抗マウスHRP結合体およびヤギ抗ウサギHRP結合体(Dako)であった。次いで、膜を、ブロッキング溶液で洗浄し、続いて、タンパク質を、化学ルミネセンスによって検出した(Amersham Pharmacia Biotech)。
【0231】
(結果)
(Karpas 299リンパ腫細胞株上でのCD26の発現)
CD30+未分化大細胞T細胞リンパ腫細胞株Karpas 299上でのCD26の発現を、SCIDマウスへの腫瘍移植の前に、フローサイトメトリーによって評価した。図1Aに示されるように、Karpas 299細胞は、CD26の高い表面発現を有する一方、CD3表面発現およびCD2表面発現は、検出不可能である。さらに、1F7を用いた一晩インキュベーションは、CD26表面発現の発現の減少を誘導し(図1B)、このことは、正常なT細胞上でのCD26の表面発現の抗CD26媒介性調節における、以前に報告された発見と一致する(Dangら、1990d)。
【0232】
(細胞増殖のG1/SチェックポイントでのCD26媒介性阻害)
Karpas 299細胞およびH9細胞の成長に対する、可溶性抗CD26抗体結合の効果を、インビトロ研究において試験した。図2Aおよび図2Bに示されるように、1F7の添加によって、MTT還元によって測定されるように細胞増殖が減少する。5F8モノクローナル抗体はまた、細胞増殖において有意な阻害効果を示すが、より高い濃度の5F8を、1F7との比較において使用した。抗CD26mAbは、試験された濃度で、CD26ネガティブ細胞株に対して増殖阻害効果を示さなかった。細胞増殖における1F7の阻害効果のさらなる証拠を、細胞周期分析を通して得た。表2に示されるように、1F7の結合は、G1/Sチェックポイントで、細胞周期の進行の遮断の強化を生じ、MTT取り込みの減少によって検出される、細胞代謝および細胞増殖の減少を最終的に導いた。
【0233】
(表2)
(G1/Sでの抗CD26媒介性細胞周期停止)
【0234】
【表2】
Karpas 299細胞を、培地または抗体(2μg/ml)と共に37℃でインキュベートした。指示された時間間隔で、細胞を回収し、細胞周期分析を実施した。データは、3つの別個の研究の代表である。
【0235】
(CD26媒介性細胞周期停止の後のp21発現の強化)
G1/Sチェックポイントでサイクリン依存性キナーゼインヒビターによって果たされる不可欠な役割の点において、抗CD26抗体結合後の、p21、p27およびp16の発現を試験した。抗CD26処理後の強化されたp21発現は、培地のみ、アイソタイプコントロールmAbまたはアイソタイプコントロール1F7(2μg/ml)を含む培地のいずれかを用いて37℃で一晩インキュベートされたKarpas 299細胞において示され、次いで、細胞を回収し、SDS−PAGEおよび免疫ブロッティング研究を実施した。他の実験において、Karpas 299細胞を、種々の時間間隔で1F7(2μg/ml)または培地単独を用いて処理し、p21発現を検出した。p27発現は、抗CD26 mAb結合によって影響されず、そしてp16発現は、培地単独またはコントロール抗体および抗CD26mAbの存在下でインキュベートされた細胞において検出可能ではないことが示された。一方、p21発現は、CD26ライゲーション後に強化された。コントロール条件下でのインキュベーションに比べると、抗1F7を用いた処理は、p21の発現の増加を生じた。抗p21mAbを用いたウエスタンブロッティングは、21kd位置に移動する、期待されるバンドの出現を示した。特定の条件下で、p21発現の誘導は、p53に依存することが知られている(El−Deiryら、1993;El−Deiryら、1994)。Karpas 299細胞株において、コントロールと比較する場合、抗CD26処理細胞中において、p53発現の変化は見出されなかった。しかし、p53の機能状態は、なお決定されないままである。
【0236】
p21が、G1/Sで細胞周期の進行を阻害するために、サイクリンとCDKとの複合体を形成することは、公知である。抗CD26抗体結合は、p21発現を強化するが、サイクリンD、サイクリンE、cdk2およびcdk4(これら全ては、サイクリン/CDK/p21複合体内に存在する)のタンパク質レベルを変化させない。さらに、PCNAタンパク質レベルは、抗CD26を用いた処理によって影響されない。類似するデータは、抗CD26がCD26+H9細胞株へと結合した後に得られた。強化されたp21発現を、1F7を用いた3時間の処理内に検出し、抗体処理が継続される間、発現レベルは上昇することもまた示された。
【0237】
(強化されたp21発現は、デノボタンパク質合成に依存する)
抗CD26結合後のp21発現の強化が、タンパク質合成の増加に依存するかどうかを決定するために、p21発現を、タンパク質合成インヒビター(シクロヘキシミド(CHX))の存在下および非存在下で試験した。p21発現は、1F7を用いて処理された細胞内で見られるが、1F7およびCHXを用いて処理された細胞内では見られない。従って、CD26連結後のp21の発現は、デノボタンパク質合成に依存する。
【0238】
(インビボ腫瘍モデルでのKarpas 299保有SCIDマウスにおける1F7の抗腫瘍効果)
Karpas 299増殖における抗CD26mAb 1F7の効果はまた、SCIDマウス腫瘍モデルにおいて試験された。このために、1×106 Karpas 299細胞を、i.p.注射によってSCIDマウスへと移植し、そして腫瘍を、発達させた。続いて、腫瘍の塊を取り出し、単一の細胞懸濁物を、確立した。インビボモデルにおける腫瘍形成のプロセスは、CD26表面発現に影響しない。例えば、図3Aおよび図3Bに示されるように、SCIDマウスへの腫瘍移植の後のCD26発現は、腫瘍移植前のこのCD26のレベルと類似した。腹腔内の塊の組織切片の死後組織病理学分析はまた、CD26の存在を示した。
【0239】
次いで、SCIDマウスに、Karpas 299細胞を、i.p.注射によって移植し(1×106細胞/マウス)、腫瘍接種の1日後に開始して、生理食塩水、アイソタイプコントロールAbまたは1F7を用いた処理が、指示された用量で1日おきの全部で10回のi.p.注射で開始された。図4Aに示されるように、5μg/注射で1F7を用いて処理されたマウスは、生理的食塩水(p<0.0001)または5μg/注射でアイソタイプコントロールAb(p<0.001)を用いて処理されたマウスを超える、統計的に有意な生存的優位を有した。同様に、10μg/注射で1F7を用いて処理されたマウスの生存的優位は、生理食塩水処理マウス(p<0.0001)または10μg/注射でアイソタイプコントロールAbを用いて処理されたマウス(p<0.001)と比較した場合、統計的に有意であった。このデータはまた、5μg/注射の1F7用量と10μg/注射の1F7用量(p=0.7)との間で、生存に統計的に有意な差を示さない。
【0240】
腫瘍細胞のより高いi.p.用量(3×106細胞/マウス)を注射され、次いで、全10回の注射について、一日おきに与えられる、生理食塩水のみのi.p.注射、アイソタイプコントロールAb(20μg/注射)あるいは5μg/注射(p<0.05)か、10μg/注射(p<0.05)かまたは20μg/注射(p<0.01)の用量での1F7のi.p.注射によって処理されたマウスはまた、より低い用量の腫瘍細胞で最初に注射された処理マウスを超える、統計的に有意な生存的優位を示さない。20μg/注射の1F7用量で処理されたマウスは、20μg/注射(p<0.01)の用量でアイソタイプコントロールAbを用いて処理されたマウスを超える、統計的に有意な生存的優位を有した。
【0241】
異なる1F7用量で処置されたマウスを比較すると、20μg/注射で処置されたマウスは、5μg/注射の1F7用量で処置されたマウスを超えた、統計的に有意な生存効果を有した(p<0.01)。10μg/注射の用量で処置されたマウスと比較した場合、20μg/注射の用量の1F7で処置されたマウスにおいて、より大きな生存効果についての傾向がまたあった(p=0.2)。同様に、5μg/注射と比較して、10μg/注射の1F7用量で処置されたマウスにおいて、より大きな生存効果の傾向があった(p=0.09)(図4B)。これらのデータは、抗体処置の効力は存在する腫瘍の相対量に依存したことを意味する。
【0242】
組織断片の死後組織病理学的分析は、コントロール条件下で処置された腫瘍を有するマウスが局部部位および遠隔器官で腫瘍浸潤を進行させることを示した。一方で、1F7処置マウスにおいて、これらの部位で腫瘍併発の証拠はなかった。従って、抗CD26抗体はまた、転移性腫瘍増殖を防ぐ。
【0243】
SCIDマウスモデルにおける1F7の抗腫瘍効果がまた実証された。これについて、SCIDマウスは、s.c.投与によって、1×106のKarpas 299細胞を接種された。可視的な腫瘍の塊の成長の後、次いでマウスを、隔日に7回の注射で与えられる、生理食塩水のみ、または1F7(5μg/注射)のいずれかの腫瘍内注射によって処置した。ほとんどの腫瘍が凝固壊死を引き起こしたように、組織病理学的分析は、1F7処置が腫瘍壊死を生じることを示した。対照的に、生理食塩水の処置は、腫瘍の塊の大部分で可視的な腫瘍細胞を生じた。ほとんどの腫瘍細胞が、腫瘍の塊で可視的であると見出されたように、5μg/注射のアイソタイプコントロールAbでの処置は、生理食塩水処置で得られるものと同様の結果を導いた。
【0244】
腫瘍細胞のs.c.注射および生理食塩水、1F7またはアイソタイプコントロールAbでのs.c.処置の後、Karpas 299腫瘍の最初の出現に要する時間もまた決定された。これらの研究において、SCIDマウスを、生理食塩水のみ、100μgの1F7または100μgのアイソタイプコントロールAbでインキュベートされた1×106 Karpas 299細胞をs.c.で注射した。引き続いて、腫瘍細胞接種後の第1日目を開始し、SCIDマウスはその後、s.c.腫瘍注射の最初の部位に、隔日に10回の注射にわたり、0.1ml 無菌生理食塩水の、生理食塩水s.c.注射、アイソタイプコントロールAb s.c.注射(20μg/注射)、または1F7 s.c.注射(20μg/注射)を投与された。可視的な腫瘍の最初の出現の日は、処置の効果を評価するために記録された。
【0245】
図5に示されるように、異なる条件で処置されたマウスのなかで、可視的な腫瘍の増殖の速度において統計的に有意な差異があった。1F7で処置された群は、アイソタイプコントロールAbまたは生理食塩水のみで処置された群より、遅い速度の腫瘍の増殖を有し(それぞれ、p<0.001とp<0.001)、1F7処置マウスの大部分は、研究の期間中、腫瘍なしのままであった。
【0246】
(実施例2)
(抗CD26MAb 1F7は、Tリンパ球の増殖を阻害し、促進されたp21Cip1発現に関連したG1/Sで細胞周期を停止する。)
(方法)
(細胞の調製および培養)ヒトT細胞クローンを、これまでに記載された方法(Sugitaら、1992)に従い、ヒト末梢血リンパ球のインビトロ刺激によって樹立した。ヒトJurkat T細胞を、ATCCから入手した。Jurkat細胞株は以下を含む:1)野生型CD26トランスフェクト化Jurkat細胞株(J.C26/DP+)、2)変異CD26ポジティブ/DPPIVネガティブJurkatトランスフェクト体(J.C26/DP−)を生じる、630位置の推定触媒セリン残基にアラニンを含む変異CD26でトランスフェクトされたJurkat細胞株、および3)非トランスフェクト化Jurkat親細胞(Jwt)(Tanakaら、1992:Tanakaら、1993)。10% FCS、ペニシリン(100 単位/ml)、ストレプトマイシン(100 μg/ml)(Life Technologies Inc.)およびG418(500 μg/ml)(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を補充された、RPMI 1640(Life Technologies Inc.、Grand Island、NY)からなる培地で、Jurkatトランスフェクト体を、1×106/mlの濃度で37℃でインキュベートした。非トランスフェクト化Jurkat親細胞を、G418非存在の同じ培地で保持した。健康な成人志願者から採取された、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll/Paque(Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ)での、遠心分離によって単離した。高純度のT細胞集団を入手するために、PBMCをEロゼットポジティブ集団に分け、FITC標識化抗CD3 mAb(BD PharMingen、San Diego、CA)を用いる、フローサイトメトリック分析しFACScaliburTM、Nippon Becton Dickinson Co.Ltd.,Tokyo、Japan)によって純度が95%以上より高いと測定される、休止T細胞として使用した。T細胞クローンを、IL−2(10ng/ml;Pepro Tech EC Ltd.、London、U.K.)を含む培地で保持し、照射(30Gy)された異質遺伝子型PBMC(1.0*105/ml)(Sugitaら、1992)で、2〜3週ごとに再刺激した。細胞の生存度をトリパンブルー(Sigma−Aldrich)色素除去法を用いて検査した。
【0247】
(抗体および試薬)抗CD26 mAb、1F7および5F8、ならびにアイソタイプコントロールmAb 4B4(CD29 mAb)は、これまでに記載されている(Morimotoら、1989;Torimotoら、1992;Morimotoら、1985、本明細書に参考として援用される)。抗CD3 mAb(OKT3)はまた他でも記載されている(Kungら、1979、本明細書に参考として援用される)。以下の抗体および試薬をBD PharMingenから購入した:FITC標識化抗ブロモデオキシウリジン(BrdU)、抗p21Cip1、抗p27kip1、抗p53、抗サイクリンD1、抗CDK4、抗CDK−6、抗ERK,および7−アミノアクチノマイシンD(7−AAD)。マウスモノクローナル抗ホスホチロシン4G10および抗βアクチンはSigma−Aldrichから購入し、抗リン酸化ERKはSanta Cruz(Delaware Avenue、CA)から購入した。シグナル伝達の細胞刺激および阻害に使用される試薬の供給源および作業濃度は以下である:OKT3(0.05μg/ml)、PMA(10ng/ml;Sigma−Aldrich)、Nocodazole(DMSOの1mg/ml ストック溶液から500ng/ml;Sigma−Aldrich)、PD98059(DMSOの10mM ストック溶液から10μM;BIOMOL、Plymouth Meeting、PA)およびU0126(DMSOの10mM ストック溶液から10μM;Cell Signaling Technology Inc.、Beverly、MA)。mAbとの培養の開始30分前に、細胞を各インヒビターで処置した。
【0248】
(フローサイトメトリー分析)全ての手順を4℃で行い、フローサイトメトリー(FCM)分析を、標準CELLQuestTM取得/分析ソフトウェア(Becton−Dickinson)を使用するFACSCaliburTM(Nippon Becton−Dickinson)で実施した。細胞を、適切な抗体で染色し、FCM分析の前に氷冷PBSで2回洗浄した。
【0249】
(細胞周期分析)細胞(1×106/ウェル)を、37℃でNocodazoleを用いてか、あるいは用いないで、指定の濃度で、培地のみか、あるいは1F7、5F8またはアイソタイプコントロールmAb(4B4)の存在下で、インキュベートした。インヒビターを用いる実験において、1×106の細胞を、抗CD26mAbとのインキュベーション前に、37℃で30分間、指定の濃度で様々なインヒビターと共にインキュベートした。適切な時間間隔で、細胞を37℃で最後の1時間、10μMの濃度でBrdUと共にパルスした。次いで、細胞を回収し、氷冷PBSで2回洗浄した。FITC標識化抗BrdUおよび7−AADによる細胞の固定化、透過化処理、および免疫染色は、BrdU Flow Cytometry KitのBD PharMingenの説明書に従い行なった。次いで、試料を、調製後1時間以内にFACSCaliburTMによって分析した。細胞片および固定化アーチファクトをゲートから放出した後、7−AADドットプロットに対しBrdUに適用された領域ゲートによって、FCM分析は、細胞周期のG0/G1期、G2/M期およびS期に存在する、細胞サブセットの区別化を可能にした。G0/G1集団、S集団およびG2/M集団を、CELLQuestTMプログラム(Becton−Dickinson)を使用して定量した。
【0250】
(細胞溶解物の調製およびウェスタンブロット分析)37℃でのインキュベーション後、細胞をウェルから収集し、PBSで洗浄し、RIPA溶解緩衝液(1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS、5mM EDTA、10mM Tris−HCl(pH 7.4)、0.15M NaCl、1mM PMSF、0.5mM NaF、 10μg/ml アプロチニンおよび0.02mM Na3VO4からなる)で溶解した。ホスホチロシンタンパク質を検出するために、インキュベーション後の細胞を、氷冷PBS(5mM EDTA、10mM NaF、10mM ピロリン酸ナトリウムおよび0.4mM Na3VO4を含む)で洗浄した。細胞を遠心分離し、次いで溶解緩衝液(1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、5mM EDTA、50mM Tris−HCl(pH 8.0)、0.15M NaCl、1mM PMSF、10mM ヨードアセトアミド、10mM NaF、10μg/ml アプロチニンおよび0.4mM Na3VO4)に溶解させた。超遠心分離機による沈殿物を取り除いた後、次いで細胞溶解物を、mini−Protean II system(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)を使用して、還元条件下で適切な濃度のゲルで、SDS−PAGE分析した。免疫ブロットするために、タンパク質を、25mM Tris、192mM グリシンおよび20%メタノール中の重合ポリフッ化ビニリデン膜(Immobilon−P;Millipore、Bedford、MA)に移し、そして5%脱脂乳を含む0.05% Tween 20を有するPBSで、室温で1時間、膜をブロックした。特定の抗体を、対応するmAb、そしてその後のHRP−結合抗マウスIg(Amersham Pharmacia)によってプローブした。ウェスタンブロットを、向上した化学発光技術(NEN、Boston、MA)によって可視化した。
【0251】
(インビトロ細胞増殖アッセイ)細胞増殖を、[3H]−チミジン取り込み(ICN Radiochemials、Irvine、CA)を使用して測定した。各実験の全ての増殖アッセイを3連行なった。各ミクロプレートウェルの0.2×106の細胞は、37℃で、OKT3およびPMAの刺激ありか、またはなしかで、培地のみの存在下でか、あるいは、1F7(1μg/ml)の存在下で、インキュベートした。72時間のインキュベートの後、細胞を培養の最後の8時間、[3H]−チミジン(1μCi/ウェル)と共にパルスした。次いで、細胞をガラス製フィルター(Wallac、Turk、Finland)上に収集し、液体シンチレーションカウンター(Wallac)を用いて放射能をカウントした。[3H]−チミジン取り込みは、3連のサンプルの平均cpmとして表した。
【0252】
(統計)スチューデントt検定を、コントロールとサンプルとの差異が有意であるか(p<0.05を有意とする)を決定するために使用した。
【0253】
(結果)
(抗CD26 MAb処置は、G1/Sチェックポイントで細胞周期の進行を阻害する。)DPPIV活性ドメイン(J.C26/DP+)を有するが、DPPIV活性ドメイン(J.C26/DP−)を有しない、CD26のcDNAでトランスフェクトしたJurkat細胞の細胞周期における、可溶性抗CD26抗体結合の効果が検査された(21、22)。細胞周期の状態を分析するために、細胞をBrdUと共にパルスした後、FITC標識化BrdUおよび7−AADの2色染色を有するFCMを使用した。細胞周期の効果をよりよく可視化するために、細胞をNocodazoleで処置し、これは細胞がG0/G1期で停止されない限り、M期で細胞を停止させる。トリパンブルー染色除去法によって検査された細胞生存度は、Nocodazoleの存在下または非存在下で95%より高いのままであった。図6Aに示すように、J.C26/DP+への抗CD26 mAb 1F7の添加は、G1/Sチェックポイントでの細胞周期の進行の遮断を生じた。注目すべきことは、G1/Sチェックポイントでの細胞周期の停止が、J.C26/DP−またはJurkat親細胞(Jwt)で観察されなかったこという事実である(図6A)。図6Bにおいて、NocodazoleによるG2/M蓄積は、1F7非処理J.C26/DP+で観察されたが、1F7処理J.C26/DP+では観察されなかった。NocodazoleによるG2/M蓄積のこの効果はまた、1F7の存在下または非存在下で、J.C26/DP−およびJwtにおいて観察されなかった(図6B)。一方で、S期は、1F7処理によって影響されなかった(図6C)。これらの発見は、G1/Sチェックポイントでの細胞周期の進行の効果は、CD26分子に内在するDPPIVの酵素活性に依存したことを示唆する。
【0254】
(抗CD26MAb処理の後のG1/Sチェックポイントでの細胞周期の停止に関与するp21の発現の増強)FCM分析による、1F7に対するJurkat細胞の細胞応答の厳密な検査は、J.C26/DP+が、1F7との培養の開始後6時間のG1停止において約25%の増加を示すことを明らかにした(図7)。1F7処理後12時間および24時間で、J.C26/DP+は次第にその初期のG0/G1停止を損失した。特に、J.C26/DP−において、細胞周期の停止は観察されなかった。これらの発見は再び、G1/Sチェックポイントでの細胞周期の進行への効果がDPPIVの酵素活性に依存することを示唆した。1F7の効果は、0.1〜10.0μg/mlの濃度で用量依存性であった。1F7からの別のCD26エピトープを認識する、別の抗CD26mAb 5F8は、1F7で観察されるような効果はなかったことが注目されるべきである(Torimotoら、1992)。
【0255】
細胞周期の停止は、CDKIの増加および/またはサイクリンまたはCDKの減少に伴って起こり得るため、1F7結合後の様々な細胞周期制御タンパク質の発現を検査した。コントロール条件(培地のみ、またはアイソタイプを適合したコントロールmAb処理としての4B4)下でのインキュベーションと比較して、1F7でのJ.C26/DP+の処置は、タンパク質の相対レベルのウェスタンブロット分析によって示された、p21Cip1の発現の増加を生じた。
【0256】
ウェスタンブロット法において、J.C26/DP+およびJ.C26/DP−を、1F7と共にインキュベートした。次いで、細胞を指定の培養期間で収集し、p21Cip1の発現を、適切なmAbを用いるウェスタンブロット法によって評価した。細胞抽出物の等しい添加を、抗βアクチンmAbを用いて確認した。培地のみ、または4B4において、p21Cip1の発現の効果は観察されなかった。1F7でのJ.C26/DP−の処置は、p21Cip1の発現の増加を生じなかった。増強したp21Cip1の発現が、1F7での処理の6時間以内に検出され、次いで図6Aに示されるように細胞周期の分析に一致するように、次第に減少した。
【0257】
さらに、J.C26/DP+およびJ.C26/DP−を、6時間、培地のみ、アイソタイプコントロールmAb 4B4(Iso)または、1F7と共にインキュベートした。次いで、細胞を収集し、p21Cip1、p27Kip1、p53、サイクリンD1、CDK4、およびCDK6の発現を、適切なmAbを用いるウェスタンブロット法によって評価した。細胞抽出物の等しい添加を、抗βアクチンmAbを用いて確認した。p21Cip1と対照的に、G1調節サイクリン複合体に関連した、サイクリンD1、CDK4、CDK6、p27Kip1、およびp53の発現は、1F7での処置の6時間後で変化しなかった。
【0258】
これらのタンパク質の発現は、1F7との培養の開始後0〜24時間、変化しなかったことが注目されるべきである。これらの結果は、1F7刺激が、CD26のDPPIV酵素活性を通して、p21Cip1の上方制御およびG1/Sチェックポイントでの細胞周期の停止を導くことを示唆した。
【0259】
(MEK−ERK経路は、G1/Sチェックポイントでの1F7媒介細胞周期停止において重要な役割を果たす。)CD26分子はまた、膜脂質ラフトに存在することが示され、1F7によるCD26の連結は、ラフトへのCD26分子の補充を増加させることが示された(Ishiiら、2001)。脂質ラフトのT細胞受容体(TCR)はまた、シグナル伝達分子と相互作用し(Janesら、1999;Cheukuriら、2001)、それによってシグナル伝達分子のチロシンリン酸化の増加を導いた。CD26は、重要な細胞の構造との物理的および機能的関連を通して、必須T細胞シグナル伝達の事象に関与する(MorimotoおよびSchlossman、1998;von Boninら、1998;De Meesterら、1999)。他の研究は、T細胞および他の細胞系統のRaf−MEK−ERK経路の活性化過剰が、G1/Sチェックポイントで重要細胞周期制御因子の発現および細胞周期の停止を交互に引き起こすことを示した(Boussiotisら、1997;Sewingら、1997;Chenら、1999)。従って、T細胞のCD26に関連するシグナル伝達分子のチロシンリン酸化を、p21Cip1の発現について検査した。J.C26/DP+、J.C26/DP−およびJwtを、様々な時間周期(すなわち、0分、5分、および10分)で、1F7とともにインキュベートした。次いで、細胞を収集し、5〜20%勾配SDS−PAGEによって単離し、チロシンリン酸化の状態を、抗ホスホチロシンmAb 4G10(pY)を用いるウェスタンブロット法によって評価した。細胞抽出物の等しい添加は、βアクチンを認識するAbを用いて確認した。J.C26/DP+の1F7処理は、培養開始後5〜10分で、約40kDaの分子量を有するタンパク質のチロシンリン酸化を誘導した。しかし、J.C26/DP−およびJwtにおいて、1F7の処置後、チロシンリン酸化の誘導は観察されなかった。これらの変化は、アイソタイプの一致したコントロールmAb 4B4を使用する実験では観察されなかった。
【0260】
以前の研究がRaf−MEK−ERK経路が、抗CD3 mAb誘導G1停止を媒介することを示したので(Chenら、1999)、40kDaのリン酸化タンパク質を特徴づけるために、ERKのリン酸化状態を検査した。ERKタンパク質は、1F7でのJ.C26/DP+処理の後、リン酸化されることが示された。この実験において、J.C26/DP+を、様々な時間周期(すなわち、0分、5分および10分)で、培地のみ、アイソタイプコントロールmAb 4B4(Iso)または1F7と共にインキュベートした。細胞溶解物を、抗リン酸ERKと共にブロットし、抗ERK mAbで再びプローブした。J.C26−またはJwtを用いた実験において、差異は観察されなかった。
【0261】
これらの結果を確認するために、p21Cip1発現におけるMEK−ERK経路を阻害する効果を検査した。細胞を、MEK特異的インヒビターPD98059の非存在下または存在下で、6時間、1F7で処理した。ERKのリン酸化に関連するp21Cip1の増強した発現は、MEKインヒビターの存在によって明確に阻害された。ERKを認識する抗体を用いるウェスタンブロット法をプローブすることによって、ゲルレーンの等しい添加を確認したことが注目されるべきである。これらの結果は、1F7処理後のp21Cip1の誘導がMEK−ERK経路を介して媒介されたことを示唆した。
【0262】
1F7での処理後、T細胞の細胞周期調節におけるMEK−ERK経路の役割をさらに決定するために、FCMによる細胞周期分析を、MEK特異的インヒビターPD98059およびU0126の非存在下または存在下で行なった。p21Cip1発現についての結果と一致して、1F7処理J.C26/DP+のG0/G1停止は、MEK特異的インヒビターの存在によって妨害され(図8)、これはJ.C26/DP−およびJwtにおいて観察されなかった。これらの発見は、抗CD26処理が、MEK−ERK経路を活性化し、CDKIp21Cip1の発現の増強を導くことによって、G1/Sチェックポイントで細胞周期停止を誘導したことを示した。
【0263】
(抗CD26MAb 1F7処置は、T細胞クローンの増幅を阻害する。)p21Cip1の上方制御は、T細胞増殖中および自己免疫性プローンBXSBのCD4+免疫記憶T細胞について記載されている(Nourseら、1994;Sabzevariら、1997)。さらに。p21Cip1欠損マウスは、異常な量のCD4+免疫記憶T細胞を蓄積し、核抗原に対する耐性を損失した(Sabzevariら、1997)。これらの発見について、ヒト末梢T細胞の増殖への1F7媒介p21Cip増強の生物学的効果を規定するために、PBMC由来のヒトT細胞クローンの増殖への可溶性抗CD26抗体結合の効果が検査された。図9に示されるように、ヒトT細胞クローンへの1F7の付加は、[3H]−チミジン取り込みによってアッセイされるように細胞増殖の減少を導いた。注目すべきことは、抗CD26 mAb 5F8(Morimotoら、1992;Dongら、1998)、またはアイソタイプコントロール抗体4B4での処置後、阻害効果がなかった。Jurkatトランスフェクト体を使用した実験について上記の結果と同様に、T細胞クローンのp21Cip1発現はまた、1F7での処置後、増強された(図4B)。増強されたp21Cip1発現の1F7の効果はまた、小さい程度だがPHA T芽細胞で観察されたが、静止T細胞では観察されなかった。この実験において、T細胞クローン、10日目PHA T芽細胞および新しい単離T細胞を、培地のみまたは1F7と共に、72時間インキュベートした。次いで、細胞溶解物を、p21Cip1を認識するmAbを用いてウェスタンブロット法のために調製した。細胞の抽出物の等しい添加を、βアクチンを認識するmAbを用いて確認した。これらの結果は、T細胞クローンおよびPHA T芽細胞のような活性化T細胞において、T細胞増殖は、p21Cip1の誘導を介して1F7の処置によって阻害されたことを示す。
【0264】
本発明者らは、抗CD26 mAb 1F7結合が、G1/Sチェックポイントで細胞周期停止を導き、そしてCD26の関与は、細胞周期調節タンパク質p21Cip1の増強した発現を介して、CD26 Jurkat トランスフェクト体のG1停止を誘導することを実証した。この効果は、MEK−ERK経路の活性化によって媒介される。CD26 Jurkatトランスフェクト体に加え、増殖の阻害およびp21Cip1発現の増強はまた、ヒトPBMC由来のT細胞クローンおよびPHA T芽細胞において観測された。
【0265】
クラスII MHC制限ヒトCD4+ T細胞クローンの抗原感受性が、刺激後、時間とともに次第に増大することが実証される。これは、培養中の少ない抗原の要求、およびT細胞活性化における抗体提示細胞(APC)毎のペプチドMHC複合体の減少した数、およびクラスII MHC遮断による阻害への増大した耐性によって明らかである(Lehanmanら、1989)。抗原の感受性の増大は、CD26、LFA−1およびVLA−1の増大した細胞表面発現に伴うが、TCRの発現および一連の他のT細胞表面分子は変化しないままであることが、以前実証された(Falcioniら、1996)。本発明はまた、後期免疫記憶T細胞表現型が、インビボで活性化されるT細胞で起こることを実証した。さらに、適切なmAbを使用し、MHC遮断でのCD26 mAbによる処理は、活性化免疫記憶T細胞の増殖の阻害に貢献することが実証されている(Falcioniら、1996)。さらに、抗CD26 mAbによるT細胞増殖の阻害効果の分子機構は、MEK−ERK経路の活性化による、G1/Sチェックポイントでの細胞周期停止およびp21Cip1の誘導を介することが示されている。
【0266】
さらに、T細胞のCD26分子は、膜脂質ラフトに存在し、従って、抗CD26 mAbでのCD26の架橋は、脂質ラフトへのCD26分子の凝集を誘導する。この工程は最終的に、シグナル伝達分子(例えば、Cb1、ZAP−70、ERK、p56LckおよびCD2−ζ)のチロシンリン酸化を介して、T細胞の活性化を導いた(Ishiiら、2001)。TCRはまた、脂質ラフトへの様々な表面およびサイトゾルアダプタータンパク質の補充を介して、そのシグナル伝達の効果を及ぼす(Janesら、1999;Cheukuriら、2001)。TCRシグナル伝達のネガティブ調節として、Rap1、RafおよびCb1−bが、脂質ラフトで凝集することが示されている(Boussioisら、1997;Sewingら、1997;LeoおよびSchraven、2001)。この点に関して、Raf−MEK−ERKシグナル伝達の増大した強度は、p21Cip1の発現の増大に関連する、G1/SチェックポイントでのT細胞周期停止を誘発し得ることが実証されている。一方で、高用量の抗CD3 mAbは、Raf−MEK−ERK経路を活性化することによって細胞周期停止を誘導し、T細胞のp21Cip1の発現およびP27Kip1の発現を下方制御の失敗を導く(Sewingら、1997;Chenら、1999)。
【0267】
積み重なる証拠は、DPPIV酵素活性がCD26媒介T細胞同時刺激およびT細胞免疫応答において重要な役割を果たすことを示唆する(MorimotoおよびSchlossman、1998;von Boninら、1998;De Meesterら、1999)。本発明は、DPPIV酵素活性が、抗CD26 mAb 1F7でのT細胞の処理の後、p21Cip1を誘導する役割を果たすことを示す。CD26/DPPIVは、生物学的機能を改変するために、N末端で選択されたケモイカンを開裂することによって、様々な細胞の機能を制御することが報告されている(De Meesterら、1999;Oraveczら、1997;Proostら、1998)。セリンプロテアーゼとして、特定の生物学的要素を開裂する能力から見て、CD26のDPPIV酵素活性が、T細胞の関連する生物学的要素の開裂を介し、ERKのリン酸化およびp21Cip1の誘導を制御するようであることが考えられる。P21Cip1の発現を調節することを担うCD26/DPPIV関連因子を同定することを目的とした実験が、企図される。
【0268】
1F7が5F8より強力な効果を有するという知見は、CD26の選択されたエピトープの係合が、細胞周期の停止を媒介する際、細胞増殖を阻害する際、およびmAb処理の後のp21Cip1発現を誘導する際に重要な因子であることを実証した。1F7は、強い同時有糸分裂促進能力を有するのに対し、5F8はこのような活性を有さないことにもまた、注目するべきである(Dongら、1998)。従って、1F7および5F8によって認識される、CD26分子上のエピトープは、異なる機能的効果を有する。
【0269】
活性化された記憶T細胞は、高レベルのCD26を発現し、そして後期記憶T細胞のこの表現型は、インビボとインビトロとの両方で増加する抗原感受性に関連する(Falcioniら、1996)。インビボ研究は、多数のCD26+T細胞が、多発性硬化症および慢性関節リウマチに罹患する患者の炎症組織において見出されることを明らかにし(Mizokamiら、1996;Eguchiら、1989;Haflerら、1985)、このことは、CD26+T細胞がエフェクターT細胞として機能することを示す。従って、CD26は、免疫療法剤として有用である。実際に、抗CD26処置は、同種異系の骨髄移植後のステロイド耐性急性GVHDの発症を減少させる際に有効であることが報告されているが(Bacigalupoら、1985;De Meersterら、1993)、これらの臨床結果に関与する正確な機構は未だに明らかではない。本発明のデータは、CD26による活性化T細胞の細胞周期の調節が、細胞増殖を阻害することによって、急性GVHDを制御するために有用であることを示す。p21遺伝子のトランスフェクションが、リンパ球増殖のシクロスポリンA媒介阻害を増強させたという観察(Ashwaniら、2000)と一緒に考慮すると、抗CD26mAb治療は、免疫抑制を誘導する代替のストラテジーを提供し、これは、従来の薬剤を用いて現在見られる副作用より潜在的に毒性が低いものである。
【0270】
(実施例3)
(臨床試験)
この節は、抗CD26抗体を単独でかまたは他の治療剤と組み合わせてかのいずれかで使用する、抗癌治療のためのヒト処置プロトコルの開発に関する。癌に関連する処置のみが本明細書に記載されるが、この実施例はまた、自己免疫、GVHCのような免疫疾患の処置、および器官移植拒絶反応の防止に適用可能である。
【0271】
臨床試験を実施する種々の要素(患者の処置およびモニタリングが挙げられる)は、本開示を考慮して、当業者に公知となる。以下の情報は、本明細書中に記載される、抗CD26抗体に基づく治療を、単独でかまたは他の付属処置(癌治療において臨床試験で慣習的に使用される)と組み合わせて樹立する際に使用するための一般的な指針として提供される。
【0272】
第1相臨床試験のための候補は、全ての従来の治療が失敗した患者である。約100人の患者が、最初に処置される。これらの患者の年齢は、16〜90歳(中央値65歳)の範囲である。性別、人種、または民族集団に対する先入観なしに、患者が処置され、そしてサンプルが得られる。この患者の集団について、約41%が女性であり、6%が黒人であり、13%がヒスパニックであり、そして3%が他の少数派である。これらの推定は、過去5年間にわたってMD Anderson Cancer Centerにおいて見られた連続的症例に基づく。
【0273】
最適には、患者は、十分な骨髄機能(1,000/mm3を超える末梢絶対顆粒球計数および100,000/mm3の血小板計数(骨髄における腫瘍の包含に起因して減少しない限り)によって定義されるような)、十分な肝臓機能(1.5mg/dl以下のビリルビン、正常な上限の4倍未満のSGOT/SGPT)、および十分な腎臓機能(1.5mg/dl以下のクレアチニン)を示す。
【0274】
研究サンプルは、既存の認可された計画およびプロトコルの下で、末梢血または骨髄から得る。研究材料のいくらかは、患者の看護の一部として採取された標本から得られる。
【0275】
上記抗CD26抗体処置は、試験的な週間の基礎で、局所的にかまたは全身的に患者に施される。代表的な処置経過は、7〜21日の期間にわたって送達された、約6用量を含み得る。臨床医による選択の際に、レジメンが、3週間毎またはより少ない頻度(1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月など)の基礎での6用量で続けられ得る。もちろん、これらはほんの例示的な処置時間であり、そして熟練した開業医は、他の多くの時間経過が可能であることを容易に認識する。
【0276】
投与の様式は、局所投与(腫瘍内注射および/または腫瘍脈管構造への注射によるもの、気管内、鞘内、内視鏡的、皮下、ならびに/あるいは経皮が挙げられる)であり得る。投与の様式は、全身的(静脈内、動脈内、腹腔内、および/または経口投与が挙げられる)であり得る。
【0277】
抗CD26抗体は、1μg/kg〜1g/kgの範囲の投薬量で静脈内に投与されるが、正確な投薬量は、引き続く試験に依存する。いくつかの実施形態において、抗体は、リポソーム処方物としてか、または潜在的に、他の人工キャリアを介して投与される。抗体はまた、CD26発現腫瘍細胞に遭遇する際に活性化されるように、不活性部分として投与され得る。例えば、抗体のリポソーム処方物は、0.01〜100mg/m2/1日の範囲で静脈内に投与される。もちろん、熟練した開業医は、これらの投薬範囲が有用な指針を提供するが、疾患、性別、動作状態、年齢および他の一般的な健康状態を考慮した、個々の患者の必要性に依存する投薬量の適切な調節は、患者に投与される時点で、訓練された医師によってなされること理解する。同じことが、投与の手段、投与経路についてもまた真実である。
【0278】
疾患の経過をモニタリングし、そして癌細胞の殺傷を評価するために、患者が毎月、適切な試験について検査されるべきであることが意図される。薬物の有効性を評価するために、医師は、癌/腫瘍の型に依存して、モニタリングされるべきパラメータを決定し、そして例えば、コンピュータ連動断層撮影(CT)スキャン、PETスキャン、ガリウムスキャン、細胞表面上および血清中のCD26抗原の存在の検出、ならびにいくつかの場合においては、他の腫瘍マーカー(例えば、前立腺癌におけるPSA(前立腺(prostrate)特異的抗原)、胚の腫瘍におけるHCG、結腸癌におけるCEA、卵巣癌におけるCA125、リンパ腫におけるLDHおよびB2ミクログロブリンなど)のさらなる検出、によって、腫瘍質量の減少をモニタリングするための方法を含む。患者の経過および処置の有効性をモニタリングするために使用される試験としては、以下が挙げられる:物理学的検査、X線、血液研究(work)、骨髄研究、および他の臨床的な実験室方法。第1相研究において与えられる用量は、標準的な第1相臨床相試験においてなされるように、次第に増大される。すなわち、最大の許容範囲に達するまで、用量が増大される。
【0279】
臨床的応答は、認容可能な測定によって規定され得る。例えば、完全な応答は、癌細胞の完全な消滅によって規定され得、一方で部分的な応答は、癌細胞または腫瘍質量の50%の減少によって規定され得る。
【0280】
代表的な処置の経過は、個々の患者および処置される疾患に依存して、当業者に公知の様式で変動する。例えば、T細胞リンパ腫を罹患する患者は、4週間の周期で処置され得る。処置の持続時間は、同様に変動するが、その患者について有害な影響が観察されない場合は、潜在的により長い持続時間が使用され得、そしてその患者が応答しないか、または許容不可能な毒性を被る場合には、より短期間の処置となり得る。
【0281】
本明細書中に開示され、そして特許請求される、組成物および/または方法の全ては、本開示を考慮して、過度の実験なしに作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点で記載されたが、本明細書中に記載される組成物および/または方法、ならびに方法の工程または工程の順序に対して、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、改変が適用され得ることが、当業者に明らかである。より具体的には、化学的と生理学的との両方で関連する特定の薬剤が、本明細書中に記載される薬剤の代わりに用いられ得るが、同じかまたは類似の結果が達成されることが明らかである。当業者に明らかであるような類似の代用物および改変の全ては、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。
【0282】
(参考文献)
以下の参考文献は、本明細書中に記載されるものを補足する、例示的な手順的または他の詳細を提供する程度まで、具体的に本明細書中に参考として援用される。
【0283】
【表3】
【図面の簡単な説明】
【0284】
【図1A】図は、Karpas 299の表現型の特徴付けを示す。(図1A)細胞を、フローサイトメトリーによって、CD26、CD3およびCD2の発現について評価した。特定の表面マーカーを発現する細胞の%を示す。(図1B)抗CD26mAb 1F7(1μg/ml)と一緒に37℃で一晩インキュベーションした後、Karpas 299細胞を、CD26発現について評価し、そして1F7と一緒に一晩インキュベーションする前のCD26発現と比較した。a=陰性コントロール、b=抗CD26処理前、c=抗CD26処理後。
【図1B】図は、Karpas 299の表現型の特徴付けを示す。(図1A)細胞を、フローサイトメトリーによって、CD26、CD3およびCD2の発現について評価した。特定の表面マーカーを発現する細胞の%を示す。(図1B)抗CD26mAb 1F7(1μg/ml)と一緒に37℃で一晩インキュベーションした後、Karpas 299細胞を、CD26発現について評価し、そして1F7と一緒に一晩インキュベーションする前のCD26発現と比較した。a=陰性コントロール、b=抗CD26処理前、c=抗CD26処理後。
【図2A】図2は、細胞増殖に対する可溶性抗CD26mAbの阻害効果を示す。Karpas 299細胞(図2A)およびH9細胞(図2B)を、可溶性の抗CD26mAb 1F7、抗CD26mAb 5F8またはアイソタイプコントロールmAbを含む培地と一緒にインキュベートし、そしてMTT取り込みアッセイを実施した。データは、各細胞株についての3回の実験の代表である。細胞傷害性インデックス(指標)(%コントロール)=処理した細胞の1−OD×100−細胞培地のみでインキュベートされた細胞のOD。
【図2B】図2は、細胞増殖に対する可溶性抗CD26mAbの阻害効果を示す。Karpas 299細胞(図2A)およびH9細胞(図2B)を、可溶性の抗CD26mAb 1F7、抗CD26mAb 5F8またはアイソタイプコントロールmAbを含む培地と一緒にインキュベートし、そしてMTT取り込みアッセイを実施した。データは、各細胞株についての3回の実験の代表である。細胞傷害性インデックス(指標)(%コントロール)=処理した細胞の1−OD×100−細胞培地のみでインキュベートされた細胞のOD。
【図3】(SCIDマウスにおける、腫瘍形成後のKarpas299細胞上でのCD26の表面発現)(図3A)SCIDマウスへの腫瘍の注射の前のCD26表面発現。1×106腫瘍細胞が、SCIDマウスにi.p.注射され、そして続けて、触知可能な腫瘍の発生後に、腫瘍の塊が回収された。次いで、単一細胞の懸濁物が作製され、そしてCD26表面発現が、フローサイトメトリーにより決定された(a=陰性コントロール、b=CD26)。(図3B)SCIDマウスから回収した腫瘍の塊からの単一細胞の懸濁液でのCD26表面発現。1×106腫瘍細胞が、SCIDマウスにi.p.注射され、そして続けて、触知可能な腫瘍の発生後に、腫瘍の塊が回収された。次いで、単一細胞の懸濁物が作製され、そしてCD26表面発現が、フローサイトメトリーにより決定された(a=陰性コントロール、b=CD26)。
【図4A】(1F7処理後の、Karpas299保有SCIDマウスの増強された生存率)(図4A)マウス1匹あたり1×106のKarpas299細胞を用いたSCIDマウスのi.p.接種の1日後、次いで、生理食塩水単独でのi.p.処理、アイソタイプコントロールAb(5μg/注射1回または10μg/注射1回)でのi.p.処理、1F7(5μg/注射1回または10μg/注射1回)でのi.p.処理が、1日おきに合計10回の注射で投与された。アーム1:生理食塩水単独(n=13);アーム2:アイソタイプコントロールAb(5μg/注射1回、n=10);アーム3:アイソタイプコントロールAb(10μg/注射1回、n=5);アーム4:抗CD26 mAb 1F7(10μg/注射1回、n=10);アーム5:抗CD26 mAb 1F7(5μg/注射1回、n=14)。
【図4B】(1F7処理後の、Karpas299保有SCIDマウスの増強された生存率)(図4B)マウス1匹あたり3×106のKarpas299細胞を用いたSCIDマウスのi.p.接種の1日後、次いで、生理食塩水単独でのi.p.処理、アイソタイプコントロールAb(20μg/注射1回)でのi.p.処理、1F7(5μg/注射1回、10μg/注射1回または20μg/注射1回)でのi.p.処理が、1日おきに合計10回の注射で投与された。アーム1:生理食塩水単独(n=5);アーム2:アイソタイプコントロールAb(20μg/注射1回、n=5);アーム3:1F7(5μg/注射1回、n=5);アーム4:1F7(10μg/注射1回、n=5);アーム5:1F7(20μg/注射1回、n=5)。
【図5】(腫瘍細胞のs.c.接種および抗体を用いたs.c.処理の後の、SCIDマウスにおける初期腫瘍の発生)SCIDマウスは、生理食塩水単独、100μgの1F7またはアイソタイプコントロールAbの中でインキュベートされた1×106のKarpas299腫瘍細胞を、s.c.注射により接種された。続いて、腫瘍細胞接種後の1日後に始めて、SCIDマウスが、元々の腫瘍のs.c.注射の位置に、生理食塩水のs.c.注射、0.1ml滅菌生理食塩水中のアイソタイプコントロールAb(20μg/注射1回)のs.c.注射または1F7(20μg/注射1回)のs.c.注射の、1日おきに10回の注射を受けた。目に見える腫瘍の最初の発生の日が、処理の効果を評価するために検証された。アーム1:生理食塩水単独(n=10);アーム2:アイソタイプコントロールAb(n=10);アーム3:抗CD26 mAb 1F7(n=10)。
【図6】(CD26でトランスフェクトされたJurkat T細胞の、抗CD26 mAb 1F7を用いた処理は、G1/Sでの細胞周期の停止を生じた)J.C26/DP+が、ノコダゾール(Nocodazole)(Noc)の存在下または非存在下で、培地単独、アイソタイプコントロールmAb 4B4(Iso)または1F7と共にインキュベートされた。細胞培養物、染色、および細胞周期分析は、(物質および方法)に記載されるように実施された。G0/G1(図6A)細胞、G2/M(図6B)細胞およびS(図6C)細胞の測定値を示す。バーは、3回の独立して実施された実験でのG0/G1細胞、G2/M細胞およびS細胞の百分率の平均値±標準誤差の表示である。アスタリスクは、J.C26/DP−およびJwtについての結果と有意に異なる(p<0.05)結果を有するサンプルを示す。
【図7】(抗CD26 mAb 1F7処置後の増加されたp21発現)ノコダゾールの存在下での、1F7とのインキュベーション後のG0/G1増加の%のタイムコース分析。細胞周期分析は、(物質および方法)に実施されるように実施された。G0/G1の百分率の増加は、mAb処理細胞と非mAb処理細胞との間でのG0/G1含有率の%の差である。バーは、3回の独立して実施された実験でのG0/G1増加の%の平均値±標準誤差を表す。アスタリスクは、J.C26/DP−およびJwtについての結果と有意に異なる(p<0.05)結果を有するサンプルを示す。
【図8】(ERKのリン酸化は、抗CD26 mAb 1F7処理後の増加したp21Cip1発現を生じた)J.C26/DP+細胞が、MEKキナーゼインヒビターPD98059およびU0126とのインキュベートの後、ノコダゾールの存在下または非存在下で、培地単独、アイソタイプコントロールmAb 4B4(Iso)またはmAb 1F7と共にインキュベートされた。6時間のインキュベーションの後、細胞周期分析が、(物質および方法)に記載されるように実施された。データは、3回の独立して実施された実験を表す。G0/G1停止に対するPD98059およびU0126の効果は、J.C26−またはJwtにおいて全く観察されなかった。
【図9】(p21Cip1発現の増加を伴うヒトT細胞クローンでの抗CD26mAb 1F7による細胞増殖の阻害)ヒトTクローンは、抗CD3 mAb (OKT3)およびPMAによる刺激を伴うかあるいは伴わずに、培地のみを用いてか、あるいは抗CD26 mAb 1F7もしくは抗CD26 mAb 5F8またはアイソタイプコントロールmAb 4B4(Iso)を示される濃度で含む培地と共にインキュベートされた。0.2*105細胞が、インキュベートされ、そして[3H]−チミジンでパルスされた。[3H]−チミジン取り込みは、標準誤差と共に3連のサンプルの平均cpmとして表された。
Claims (44)
- CD26を発現する癌を有する患者を処置する方法であって、該患者に、抗CD26抗体を含有する薬学的処方物を投与する工程を包含し、これによって、該抗CD26抗体は、CD26を結合し、そして細胞周期を停止させる、方法。
- 細胞周期の停止を検出する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が、組換え的に産生されたCD26タンパク質、CD26融合タンパク質、精製されたCD26タンパク質、部分的に精製されたCD26タンパク質、または天然に存在するCD26タンパク質に対して調製されている、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、1F7、5F8、10F8A、12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11、または16D4Bである、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、1F7である、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、5F8である、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)に寄託されたハイブリドーマHB10297から分泌される、請求項5に記載の方法。
- 前記モノクローナルがヒト化されている、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、非結合体化抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、化学療法剤、放射性核種、造影剤、毒素、生物学的因子、酵素インヒビター、または二次抗体に結合体化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素インヒビターが、アデノシンデアミナーゼインヒビター、またはジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターである、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が、T細胞癌、B細胞癌、血液学的癌、甲状腺癌、T細胞リンパ腫、肺腺癌、甲状腺癌腫、黒色腫、B細胞リンパ腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、脳癌、リンパ癌、皮膚癌、骨癌、直腸癌、または肉腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞癌が、T細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、T細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、T細胞慢性リンパ性白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心T細胞リンパ腫、HTLV関連T細胞白血病、または成人T細胞白血病である、請求項14に記載の方法。
- 前記B細胞癌が、B細胞慢性リンパ球白血病、またはB細胞リンパ腫である、請求項14に記載の方法。
- 前記患者を第二の薬剤で処置する工程をさらに包含し、ここで、該第二の薬剤が、治療ポリペプチド、治療ポリペプチドをコードする核酸、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、サイトカイン、ケモカイン、活性化剤、または生物学的応答改変剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、前記抗CD26抗体と同時に投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、前記抗CD26抗体とは異なる時点で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、前記患者における腫瘍形成によって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与する工程が、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、腫瘍内、筋肉内、皮下、関節内、鞘内、経口、皮膚的、鼻孔的、頬的、直腸的、または膣的である、請求項1に記載の方法。
- 癌を有する患者を処置する方法であって、該癌の細胞内でのCD26発現の誘導、および該患者に抗CD26抗体を含有する薬学的処方物を投与する工程を包含し、これによって、該抗CD26抗体がCD26を結合し、そして細胞周期を停止させる、方法。
- 前記癌の細胞内での前記CD26発現の誘導が、該細胞を生物学的因子と接触させることによる、請求項22に記載の方法。
- 前記生物学的因子が、サイトカイン、ケモカイン、レチノイド、インターフェロン、化学療法剤、抗体、または抗原である、請求項23に記載の方法。
- 前記癌細胞におけるCD26の発現の誘導が、該細胞を化学薬剤と接触させることによる、請求項22に記載の方法。
- CD26を発現する癌を有する患者を処置する方法であって、該患者に、抗CD26抗体を含有する薬学的処方物を投与する工程を包含し、これによって、該CD26抗体がCD26を結合し、そして該癌を構成する細胞の増殖を阻害する、方法。
- 細胞増殖の阻害を検出する工程をさらに包含する、請求項26に記載の方法。
- 腫瘍の後退を誘導する方法であって、腫瘍の後退を必要とする患者に、抗CD26抗体を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 腫瘍の壊死を誘導する方法であって、腫瘍の壊死を必要とする患者に、抗CD26抗体を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- CD26+細胞においてp21発現を増加させるための方法であって、該細胞を抗CD26抗体と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記CD26+細胞が癌細胞である、請求項30に記載の方法。
- 前記癌細胞が、血液学的癌細胞、T細胞癌細胞、B細胞癌細胞、甲状腺癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、胃癌細胞、精巣癌細胞、子宮癌細胞、脳癌細胞、リンパ癌細胞、皮膚癌細胞、骨癌細胞、直腸癌細胞、または肉腫細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記癌細胞が、T細胞リンパ腫細胞、肺腺癌細胞、甲状腺癌腫細胞、黒色腫細胞、B細胞慢性リンパ球白血病、またはB細胞リンパ腫である、請求項31に記載の方法。
- 前記T細胞リンパ腫が、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、T細胞CD30+未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、T細胞慢性リンパ性白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心T細胞リンパ腫、HTLV関連T細胞白血病、または成人T細胞白血病である、請求項33に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、モノクローナル抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)に寄託されたハイブリドーマHB10297から分泌される、請求項36に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、1F7、5F8、10F8A、12E3B、14D10、2F9、4G8、11H9、18H3A、9C11、または16D4Bである、請求項36に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、1F7である、請求項36に記載の方法。
- 前記抗CD26モノクローナル抗体が、5F8である、請求項36に記載の方法。
- 前記モノクローナルがヒト化されている、請求項36に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、非結合体化抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗CD26抗体が、化学療法剤、放射性核種、造影剤、毒素、生物学的因子、酵素インヒビター、または二次抗体にさらに付着されている、請求項30に記載の方法。
- 前記酵素インヒビターが、アデノシンデアミナーゼインヒビター、またはジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターである、請求項43に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29053101P | 2001-05-11 | 2001-05-11 | |
PCT/US2002/014462 WO2002092127A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-05-08 | Anti-cd26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing cd26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004533449A true JP2004533449A (ja) | 2004-11-04 |
JP2004533449A5 JP2004533449A5 (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=23116424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002589043A Pending JP2004533449A (ja) | 2001-05-11 | 2002-05-08 | Cd26を発現している細胞に関連する疾患の治療としての抗cd26モノクローナル抗体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7198788B2 (ja) |
EP (1) | EP1392361A4 (ja) |
JP (1) | JP2004533449A (ja) |
KR (1) | KR100863624B1 (ja) |
CN (2) | CN101172158A (ja) |
AU (1) | AU2002308637B2 (ja) |
CA (1) | CA2446806A1 (ja) |
WO (1) | WO2002092127A1 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008114876A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-25 | The University Of Tokyo | A method of treating malignant mesothelioma |
JP2009502139A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ワイズセラピューティックス株式会社 | 抗cd26抗体およびその使用方法 |
WO2011118804A1 (ja) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | 国立大学法人徳島大学 | 新規抗cd98抗体とその用途 |
JP2013521287A (ja) * | 2010-03-01 | 2013-06-10 | ティーエーユー・セラピューティクス・エルエルシー | 癌診断および撮像 |
JP2018502577A (ja) * | 2015-01-09 | 2018-02-01 | メディミューン,エルエルシー | ヒトdpp−4を検出するためのアッセイ |
JP2021508834A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-03-11 | アディエンネ エス.エー. | 抗cd26リガンドの生物活性を決定するための細胞内定量法 |
WO2022220232A1 (ja) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | 国立大学法人 東京大学 | すい臓がん検出用蛍光プローブ |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000018885A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
IL152904A0 (en) * | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
WO2003062404A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
WO2003078567A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells |
US20040265315A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-12-30 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists |
US20050054097A1 (en) * | 2002-11-17 | 2005-03-10 | Tony Peled | EX-VIVO expansion of hematopoietic system cell populations in mononuclear cell cultures |
EP1581629B1 (en) * | 2002-12-06 | 2015-04-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with proteasome inhibition therapy |
US20040202666A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
KR101424624B1 (ko) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 약물 콘쥬게이트 조성물 |
EP1799812A4 (en) * | 2004-09-16 | 2009-09-09 | Gamida Cell Ltd | EX VIVO CULTIVATION METHODS OF STEM CELLS AND PRECURSOR BY CO-CULTURE WITH MESENCHYMAL CELLS |
AU2006213662B2 (en) | 2005-02-11 | 2010-08-05 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable drug conjugates |
NZ623901A (en) | 2005-08-03 | 2015-10-30 | Immunogen Inc | Immunoconjugate formulations |
AU2006283726C1 (en) | 2005-08-24 | 2015-05-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates |
WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
US20090162405A1 (en) * | 2006-12-14 | 2009-06-25 | Yong Qian | Proteinase-engineered cancer vaccine induces immune responses to prevent cancer and to systemically kill cancer cells |
US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
KR101334934B1 (ko) * | 2006-12-27 | 2013-11-29 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기발광표시장치의 에이징 방법 |
KR200450480Y1 (ko) * | 2008-09-22 | 2010-10-07 | 대우조선해양 주식회사 | 앵글 취부장치 |
EP2403877B1 (en) * | 2009-03-06 | 2015-05-06 | Klaus Tschira Stiftung GgmbH | Pharmaceutical composition and method for identifying a cancerous and/or an inflammatory disease in a patient |
ES2726945T3 (es) | 2009-06-03 | 2019-10-10 | Immunogen Inc | Métodos de conjugación |
US8321012B2 (en) * | 2009-12-22 | 2012-11-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, method, and system for neural modulation as vaccine adjuvant in a vertebrate subject |
ME03353B (me) | 2011-03-29 | 2019-10-20 | Immunogen Inc | Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom |
WO2013119990A2 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
BR112014020119A2 (pt) | 2012-02-13 | 2020-10-27 | Gamida-Cell Ltd | cultura de células-tronco mesenquimais |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
NZ707091A (en) | 2012-10-04 | 2018-12-21 | Immunogen Inc | Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates |
EP2767549A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-20 | Adienne S.A. | Anti-CD26 antibodies and uses thereof |
US11242399B2 (en) | 2013-02-19 | 2022-02-08 | Adienne S.A. | Anti-CD26 antibodies |
CN105407889B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-01 | G1治疗公司 | 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗 |
JP6435315B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー1、セラピューティクス、インコーポレイテッドG1 Therapeutics, Inc. | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
JP2015030666A (ja) | 2013-07-31 | 2015-02-16 | 学校法人順天堂 | 抗ヒトcd26モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片 |
CN103709251B (zh) * | 2013-12-19 | 2016-04-13 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 全人源抗cd26抗体及其应用 |
CN103694352B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-12-09 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 一种抗 cd26 抗体及其制备方法 |
TWI677505B (zh) * | 2014-08-18 | 2019-11-21 | 瑞士商艾迪安納股份有限公司 | 抗cd26抗體及其用途 |
WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
EA039794B1 (ru) | 2014-12-04 | 2022-03-15 | Селджин Корпорейшн | Конъюгаты биомолекул |
JP6931228B2 (ja) * | 2015-09-11 | 2021-09-01 | ワイズ・エー・シー株式会社 | 抗cd26抗体と他の抗癌剤とを組み合わせた癌治療用組成物 |
JP2019501139A (ja) | 2015-11-25 | 2019-01-17 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 医薬製剤及びその使用 |
WO2017189526A1 (en) * | 2016-04-25 | 2017-11-02 | Musc Foundation For Research Development | Activated cd26-high immune cells and cd26-negative immune cells and uses thereof |
CN109535255B (zh) * | 2018-12-28 | 2020-10-27 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 一种抗人cd26抗体及其在检测试剂盒中的应用 |
CN109709337B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-09-14 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 人cd26的免疫组化检测试剂盒及其临床应用 |
EP4034561A2 (en) * | 2019-09-27 | 2022-08-03 | Starkage Therapeutics | Senescent cell-associated antigen-binding domains, antibodies and chimeric antigen receptors comprising the same, and uses thereof |
US11723926B2 (en) | 2019-09-27 | 2023-08-15 | Starkage Therapeutics | Senescent cell-associated antigen-binding domains, antibodies and chimeric antigen receptors comprising the same, and uses thereof |
US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
CA3218127A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Adienne S.A. | Methods of treating graft versus host disease |
IL308377A (en) | 2021-05-13 | 2024-01-01 | Adienne S A | Methods for treating skin and muscle inflammation |
CN116549629A (zh) * | 2022-01-30 | 2023-08-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | Cd45作为生物标志物在筛查cd26抗体或其衍生物治疗肿瘤有效性和精准性中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120642A (en) * | 1989-11-28 | 1992-06-09 | Coulter Corporation | Monoclonal antibody which distinguishes helper inducer and suppressor inducer cd4+ lymphocytes |
US5863904A (en) | 1995-09-26 | 1999-01-26 | The University Of Michigan | Methods for treating cancers and restenosis with P21 |
US6951924B2 (en) * | 1997-03-14 | 2005-10-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against secreted protein HTEBYII |
US6573096B1 (en) | 2000-04-01 | 2003-06-03 | The Research Foundation At State University Of New York | Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis |
AU2001269123A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme |
CA2425001A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Ferring Bv | Novel serine protease genes related to dppiv |
-
2002
- 2002-05-08 EP EP02769684A patent/EP1392361A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-08 CN CNA2007101410677A patent/CN101172158A/zh active Pending
- 2002-05-08 KR KR1020037014644A patent/KR100863624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/US2002/014462 patent/WO2002092127A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-08 CA CA002446806A patent/CA2446806A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-08 AU AU2002308637A patent/AU2002308637B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 CN CNB028117077A patent/CN100341572C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 JP JP2002589043A patent/JP2004533449A/ja active Pending
- 2002-05-10 US US10/143,553 patent/US7198788B2/en active Active
-
2007
- 2007-02-16 US US11/676,164 patent/US7658923B2/en active Active
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502139A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ワイズセラピューティックス株式会社 | 抗cd26抗体およびその使用方法 |
WO2008114876A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-25 | The University Of Tokyo | A method of treating malignant mesothelioma |
JP4865868B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2012-02-01 | 国立大学法人 東京大学 | 悪性中皮種の治療方法 |
US8771688B2 (en) | 2007-03-14 | 2014-07-08 | The University Of Tokyo | Method of treating malignant mesothelioma |
JP2013521287A (ja) * | 2010-03-01 | 2013-06-10 | ティーエーユー・セラピューティクス・エルエルシー | 癌診断および撮像 |
WO2011118804A1 (ja) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | 国立大学法人徳島大学 | 新規抗cd98抗体とその用途 |
JPWO2011118804A1 (ja) * | 2010-03-26 | 2013-07-04 | 国立大学法人徳島大学 | 新規抗cd98抗体とその用途 |
JP2018502577A (ja) * | 2015-01-09 | 2018-02-01 | メディミューン,エルエルシー | ヒトdpp−4を検出するためのアッセイ |
JP2021508834A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-03-11 | アディエンネ エス.エー. | 抗cd26リガンドの生物活性を決定するための細胞内定量法 |
JP7366925B2 (ja) | 2017-12-22 | 2023-10-23 | アディエンネ エス.エー. | 抗cd26リガンドの生物活性を決定するための細胞内定量法 |
WO2022220232A1 (ja) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | 国立大学法人 東京大学 | すい臓がん検出用蛍光プローブ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7658923B2 (en) | 2010-02-09 |
US20070207143A1 (en) | 2007-09-06 |
US20030031665A1 (en) | 2003-02-13 |
CN1671415A (zh) | 2005-09-21 |
EP1392361A4 (en) | 2009-08-05 |
CN100341572C (zh) | 2007-10-10 |
US7198788B2 (en) | 2007-04-03 |
CA2446806A1 (en) | 2002-11-21 |
KR100863624B1 (ko) | 2008-10-15 |
AU2002308637B2 (en) | 2007-05-17 |
CN101172158A (zh) | 2008-05-07 |
KR20040029984A (ko) | 2004-04-08 |
EP1392361A1 (en) | 2004-03-03 |
WO2002092127A1 (en) | 2002-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004533449A (ja) | Cd26を発現している細胞に関連する疾患の治療としての抗cd26モノクローナル抗体 | |
AU2002308637A1 (en) | Anti-CD26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing CD26 | |
US8658168B2 (en) | Compositions and methods for homoconjugates of antibodies which induce growth arrest of apoptosis of tumor cells | |
US7687607B2 (en) | Monoclonal antibodies and cell surface antigens for the detection and treatment of small cell lung cancer (SCLS) | |
US7351805B2 (en) | Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof | |
US20050281813A1 (en) | Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins | |
MXPA04012656A (es) | Anticuerpo hpam4 monoclonal humanizado. | |
CN102133410A (zh) | B细胞恶性瘤和自身免疫病的免疫疗法 | |
JPH09509053A (ja) | T−細胞抗原、並びにt−細胞介在状態の診断及び処理へのそれらの使用 | |
UA119047C2 (uk) | Кон'юговане антитіло до ly75 для лікування раку | |
CN101622342A (zh) | 减轻癌性疾病的抗体 | |
EA007467B1 (ru) | Применение cd23 антагонистов для лечения опухолевых заболеваний | |
CN101622341A (zh) | 减轻癌性疾病的抗体 | |
CN101663392A (zh) | 减轻癌性疾病的抗体 | |
CA2113578A1 (en) | Trifunctional compounds having specificity for multi-drug resistant cells | |
JP2009536217A (ja) | B細胞障害の治療における免疫グロブリン結合細胞表面決定基 | |
AU2007209787B2 (en) | Anti-CD26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing CD26 | |
PT1360208E (pt) | Anticorpos anti cancerígenos individualizados | |
AU2004289821A1 (en) | Adenocarcinoma specific antibody SAM-6, and uses thereof | |
CA2199940C (en) | Anti-receptor and growth blocking agents to the vitamin b12/transcobalamin ii receptor and binding sites | |
CN101668849A (zh) | 由杂交瘤细胞系ar51a630.3产生的减轻癌性疾病的抗体010207-01 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081016 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081107 |