JP2001514186A - 接着インヒビターとしてのシクロペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インテグリンインヒビターとしての式 Iで表わされるシクロペプチド誘導体およびそれらの塩に関する： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、下記式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩に関する：

【化５】

【０００２】 式中、 Ａは、Gly 、Ala またはNH-NH-COであり、ここで上記アミノ酸はまた、誘導体
化されていてもよく、 Ｂは、下記式で表わされる基であり：

【化６】

【０００３】 Ｃは、 -(CO)_p -(CH₂ ))_q -(CO )_r - または -(CO)_p -CH=CH- (CO)_r - であり
、 ｍ、ｐ、ｒは、それぞれ相互に独立して、0 または 1であり、 ｎ、ｑは、それぞれ相互に独立して、1 、2 、3 または 4であり、 Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ相互に独立して、H またはアルキルであり、また
は Ｒ¹ およびＲ² は一緒になってまた、下記基を表すことができ、

【化７】

【０００４】 （ここで、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰は、それぞれ相互に独立して、H 、アルキル
、Ar、OR⁶ 、Hal 、NO₂ 、NR⁶ R^6'、 NHCOR⁶ 、CN、NHSO₂ R⁶ 、COOR⁶ または C
OR⁶ であり、 Ｘは、H 、Hal 、アルキルまたはArであり、 Arは、フェニル基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、1
個、2 個または3 個のＲ³ 、Ｒ⁴ またはＲ⁵ を有し、もしくはArは、未置換ナフ
チルであり、 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、それぞれ相互に独立して、 R⁶ 、OR⁶ 、Hal 、NO₂ 、NR ⁶ R^6'、 NHCOR⁶ 、CN、NHSO₂ R⁶ 、COOR⁶ または COR⁶ であり、 R⁶ 、 R^6'は、それぞれ相互に独立して、R 、アルキル、フェニルまたはベン
ジルであり、および Hal は、F 、Cl、BrまたはI である）、 ただし、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の基が存在する場合、これら
は、D 型およびL 型の両方を包含する。

【０００５】 類似の環状ペプチド化合物は、例えばDE 43 10 643およびEP 0 683 173に記載
されている。 本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用すること
ができる新規化合物を見出すという目的に基づいている。 式I で表わされる化合物およびそれらの塩が良好な寛容性と組み合わされてい
る非常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は、
特にインテグリンインヒビターとして作用し、特にα_v - 、β₃ - 、またはβ₅ - インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応、例えばフィブリノーゲンの
β₃ - インテグリンレセプターへの結合を抑制する。これらの化合物は、α_v β ₁ 、α_v β₃ 、α_v β₅ 、α_IIb β₃ およびα_v β₆ ならびにα_v β₈ の場合に
特別の活性を示す。

【０００６】 この作用は、例えばJ.W.Smith 等によりJ.Biol.Chem.，265 ，12267〜12271(1
990) に記載されている方法によって証明することができる。 血管インテグリンと細胞外マトリックス蛋白質との相互反応に対する新脈管形
成原因の依存性は、P.C.Brooks、R.A.Clark およびD.A.Cheresh によりScience
，264 ，569〜71(1994)に記載されている。 この相互反応の抑制可能性、すなわち環状ペプチドによる新脈管形成性血管細
胞の細胞自滅（プログラムされた細胞死）の開始可能性は、P.C.Brooks、A.M.Mo
ntogomery 、M.Rosenfeld 、R.A.Reisfeld、T.-Hu 、G.Klier およびD.A.Cheres
h によりCell，79，1157〜64(1994) に記載されている。 インテグリンレセプ ターとリガンドとの相互反応、例えばフィブリノーゲンのフィブリノーゲンレセ
プター（糖蛋白質IIb/IIIa) に対する相互反応を遮断する式I で表わされる化合
物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の拡散を防止する
。この作用は、下記の観察により確認される。

【０００７】 局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板との相互反応に
よる微小凝集（微小血栓）の形成により生じる。腫瘍細胞は、微小凝集の防止に
より隠蔽され、免疫系の細胞によっては認識されない。 微小凝集は、血管壁に固着することができ、これにより腫瘍細胞の組織への浸
透がさらに促進される。 微小血栓の形成は、活性化された血小板におけるフィブリノーゲンレセプター
に対するフィブリノーゲン結合により媒介されることから、GPIIb/IIIaアンタゴ
ニストは、効果的な転移抑制剤と見做すことができる。

【０００８】 式I で表わされる化合物は、ヒトおよび動物の医薬の活性化合物として使用す
ることができ、特に循環器系疾病、血栓症、心筋梗塞、アテローム硬化症、炎症
、脳卒中、狭心症、腫瘍症、骨溶解性疾病（例えば、骨粗鬆症）、病的新脈管形
成性疾病（例えば、炎症）、眼科系疾病、糖尿病性網膜症、変質斑、近視、眼球
ヒストプラスマ、リウマチ性関節症、変形性関節症、発疹性緑内障、潰瘍性大腸
炎、クローン病、アテローム硬化症、乾癬、新脈管形成症および血管形成後の再
狭窄、ウイルス感染症、細菌感染症、カビ感染症、急性腎不全の予防および／ま
たは処置に、また治癒プロセスを支持する傷の治癒に使用することができる。 式I で表わされる化合物は、生物材料、インプラント、カテーテルまたは心臓
ペースメーカーを使用する手術において、抗微生物活性を有する物質として使用
することができる。

【０００９】 この場合、これらの化合物は、防腐作用を有する。抗微生物活性の効力は、P.
Valentin-Weigund等によりInfection and Immunity，2851〜2855(1988) に記載 されている方法により証明することができる。 式I で表わされる化合物は、フィブリノーゲン結合のインヒビター、すなわち
血小板におけるフィブリノーゲンレセプターのリガントであることから、これら
の化合物は、血管系における血栓の検出および場所決定にインビボ診断剤として
使用することができる。この場合、これらの化合物は、放射性残基または紫外線
検出可能な残基により置き換えられる。 式I で表わされる化合物は、フィブリノーゲン結合インヒビターとして、およ
び種々の活性化段階における血小板の代謝またはフィブリノーゲンレセプターの
細胞内シグナルメカニズムの研究の効果的な助剤として、使用することができる
。配合する「標識」の検出可能な単位、例えば ³H によるアイソトープ標識は、
レセプターに結合した後、上記メカニズムの検出を可能にする。

【００１０】 明細書全体で挙げられているアミノ酸残基の略語は、下記アミノ酸の残基を表
わすものとする： Ala アラニン

【化８】 Arg アルギニン

【化９】

【００１１】 Gly グリシン H₂ N-CH-COOH さらにまた、下記の略語は、下記の意味を有するものとする： Ac アセチル Boc tert- ブトキシカルボニル CBZ または Z ベンジルオキシカルボニル DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP 4-ジメチルアミノピリジン DMF ジメチルホルムアミド EDCI N-エチル-N,N'-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド Et エチル FCA フルオレセインカルボン酸 Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール

【００１２】 HONSu N-ヒドロキシスクシンイミド MBHA 4-メチルベンズヒドリルアミン Me メチル Mtr 4-メトキシ-2,3,6- トリメチルフェニルスルホニル NMM N-メチルモルホリン OBz1 ベンジルエステル Oct オクタノイル OEt エチルエステル OMe メチルエステル OtBu tert- ブチルエステル POA フェノキシアセチル Sal サリチロイル TFA 三フッ化酢酸 Trt トリチル（トリフェニルメチル）

【００１３】 本明細書全体において、上記アミノ酸が数種のエナンチオマー形態で存在でき
る場合、例えば式I で表わされる化合物の構成成分として存在できる場合、これ
らは全部の形態およびまたそれらの混合物（例えば、DL形態）を包含する。さら
にまた、これらのアミノ酸は、例えば式I で表わされる化合物の構成成分として
、それ自体公知の対応する保護基を有することができる。 いわゆるプロドラッグ誘導体はまた、本発明による化合物、すなわち例えばア
ルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式I で表
わされる化合物に包含される。これらのプロドラッグ誘導体は、身体内で本発明
による活性化合物に迅速に分解する。 これらはまた、例えばInt.J.Pharm., 115,61〜67(1995)に記載されているよう
に、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体を包含する。

【００１４】 その形態が特定されていないアミノ酸は、(S) または(L) 形態を有する。 本発明はまた、請求項1 に記載の式I で表わされる化合物およびそれらの塩の
製造方法に関し、この方法は、 ａ）式III ： H - Z - OH III （式中、Z は、下記の基であり：

【化１０】

【００１５】 ならびにX 、A 、B およびC は、請求項1 に記載の意味を有する） で表わされる化合物または式III で表わされる化合物の反応性誘導体を、環化剤
で処理する；または ｂ）加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することによって、式Ｉで表わ
される化合物を、その官能性誘導体の一種から遊離させる； および／または 式Ｉで表わされる塩基または酸化合物を、酸または塩基で処理することによっ
て、その塩の一種に変換する； ことを特徴とする方法である。 本明細書全体をとおして、別段の記載がないかぎり、基 X、 A、 B、 C、 R¹ 、 R² 、 m、 n、 p、 qおよび Zは、式 I、式IIおよび式III について示されて
いる意味を有するものとする。 上記式において、X は好ましくは、H 、Hal またはアルキル、特に H、Clまた
はCH₃ である。

【００１６】 上記式において、アルキルは、炭素原子1〜6 個を有し、好ましくはメチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert
- ブチルであり、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,
2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-また
は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル
、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1- メチルプロピル、1-エチル-2- メチル
プロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルであることができる。アルキ
ルは、特に好ましくはメチルである。 Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は好ましくは、H である。 挙げられているアミノ酸およびアミノ酸残基はまた、誘導体化されていてもよ
く、N-メチル、N-エチル、N-プロピル、N-ベンジルまたは Cα- メチル誘導体が
好ましい。

【００１７】 さらにまた、側鎖カルボキシル基のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、tert- ブチル、ネオペンチルまたはベンジルエステルは好適であり、
さらにまたアルギニンの誘導体（この誘導体は、その -NH-C(=NH)-NH₂ 基に、置
換基としてアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニ
ル基を有していてもよい）はまた、特に好ましい。 Ｒ⁶ およびＲ^6'は好ましくは、例えば H、メチルまたはエチルであり、さらに
またベンジルまたはフェニルである。 ＯＲ⁶ は好ましくは、例えばヒドロキシルまたはメトキシである。 ＣＯＲ⁶ は、アルカノイルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルである。

【００１８】 Ａｒはフェニル基であり、この基は未置換であるか、または好ましくは前記し
たように1 個の置換基を有し、特に好ましくは、フェニル、o-、m-またはp-トリ
ル、o-、m-またはp-エチルフェニル、o-、m-またはp-プロピルフェニル、o-、m-
またはp-イソプロピルフェニル、o-、m-またはp-tert- ブチルフェニル、o-、m-
またはp-トリフルオロメチルフェニル、o-、m-またはp-ヒドロキシフェニル、o-
、m-またはp-ニトロフェニル、o-、m-またはp-アミノフェニル、o-、m-またはp-
（N-メチルアミノ）フェニル、o-、m-またはp-アセトアミドフェニル、o-、m-
またはp-（トリフルオロメトキシ）フェニル、o-、m-またはp-シアノフェニル、
o-、m-またはp-メトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシフェニル、o-、m-ま
たはp-カルボキシフェニル、o-、m-またはp-メトキシカルボニルフェニル、o-、
m-またはp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-またはp-ベンジルオキシカルボ
ニルフェニル、o-、m-またはp-（カルボキシメチルオキシ）フェニル、

【００１９】 o-、m-またはp-（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル、o-、m-またはp-
（メトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル、o-、m-またはp-（N,N-ジメチル
アミノ）フェニル、o-、m-またはp-（N-エチルアミノ）フェニル、o-、m-または
p-（N,N-ジエチルアミノ）フェニル、o-、m-またはp-フルオロフェニル、o-、m-
またはp-ブロモフェニル、o-、m-またはp-クロロフェニル、o-、m-またはp-（ジ
フルオロメトキシ）フェニル、o-、m-またはp-（フルオロメトキシ）フェニル、
o-、m-またはp-ホルミルフェニル、o-、m-またはp-アセチルフェニル、o-、m-ま
たはp-プロピオニルフェニル、o-、m-またはp-ブチリルフェニル、o-、m-または
p-ペンタノイルフェニル、o-、m-またはp-（メチルスルホンアミド）フェニル、
o-、m-またはp-フェノキシフェニル、o-、m-またはp-メチルチオフェニル、o-、
m-またはp-メチルスルフィニルフェニル、o-、m-またはp-メチルスルホニルフェ
ニルもしくはナフチルである。

【００２０】 アミノ保護基は好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルア
セチル、ベンゾイル、トルイル、POA 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、Boc 、2-ヨウドエトキシカルボニル
、CBZ ( 「カルボベンゾキシ」）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、Fmoc
、Mtr またはベンジルである。 式 Iで表わされる化合物は、少なくとも 2個のキラル中心を有し、従って種々
の立体異性体形態で存在することができる。式 Iは、これらの形態の全部を包含
する。 従って、本発明は、特に式 Iにおいて、前記基の少なくとも 1個が前記の好適
意味の一つを有する化合物に関する。若干の好適群の化合物は、下記付属式Ia、
IbおよびIcにより表わすことができ、これらの付属式は、下記の点以外は、式 I
に相当する：

【００２１】 Iaにおいて、Ｘは、 H、アルキルまたはHal であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、 Hであり、 ｍは、 0であり、 ｎは、 3であり、 ｐ、ｒは、 1であり、および ｑは、2 または 3である、ならびに Ibにおいて、Ｘは、 H、アルキルまたはHal であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、 Hであり、 ｍは、 0であり、 ｎは、 3であり、 ｐは、 1であり、 ｒは、 0であり、および ｑは、1 である、ならびに

【００２２】 Icにおいて、Ｘは、 H、アルキルまたはHal であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は一緒になって、下記基を表わし：

【化１１】 ｍは、 1であり、 ｎは、 2であり、 ｐ、ｒは、 1であり、および ｑは、2 である。

【００２３】 式I で表わされる化合物およびこれらの化合物を製造するための出発物質は、
別段では、それ自体公知の方法により、例えば刊行物（例えば、Houben-Weyl に
よるMethoden der Organishen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社
、Stuttgart のような標準的学術書）に記載されている方法によって、すなわち
それ自体公知であって、挙げられている反応に適する反応条件下に製造すること
ができる。この場合、それ自体公知であるが、本明細書には詳細に記載されてい
ない変法を使用することもできる。 所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から単離することなく、直
ちにさらに反応させて、式I で表わされる化合物を生成させるように、その場で
生成させることもできる。 式I で表わされる化合物は、例えば下記スキーム 1および 2に従い製造するこ
とができる：

【００２４】スキーム 1:

【化１２】

【００２５】スキーム 2:

【化１３】

【００２６】 スキーム 1からの重要な3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル）プロピオン酸単位は 、J.Org.Chem.,25,1758(1960) に従い、3-ニトロベンズアルデヒド、マロン酸お
よび酢酸アンモニウムから製造される。類似化合物の合成においては、対応する
ニトロベンズアルデヒド誘導体を使用する。 式 Iで表わされる化合物は、好ましくはペプチド合成の条件下に、式III で表
わされる化合物の環化により得ることができる。この場合、反応は、ペプチド合
成の常習的方法、例えばHouben-Weyl による前記刊行物、15/II 巻、1〜806 頁(
1974)に記載されているように行うと有利である。 この反応は好ましくは、脱水剤、例えばDCCIまたはEDCIなどのカルボジイミド
、さらにまた無水プロパンホスホン酸（Angew.Chem. ，92，129(1980) 参照）、
ジフェニルホスホリルアジドまたは2-エトキシ-N- エトキシカルボニル-1,2- ジ
ヒドロキノリンの存在下に、不活性溶媒中で、例えばジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMF ま
たはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメ
チルスルホキシド中で、もしくはこれらの溶媒の混合物の存在下に、約-10〜40 ゜、好ましくは0〜30゜の温度において行う。

【００２７】 分子内環化を、分子内ペプチド結合を超えて促進させるために、稀釈溶液中で
行うと有利である。 使用条件に応じて、反応時間は、数分ないし14日間である。 式III で表わされる化合物の代わりに、式III で表わされる化合物の誘導体、
好ましくは予備活性化されているカルボン酸またはカルボン酸ハライド、対称ま
たは混合酸無水物または活性エステルを用いることもできる。代表的アシル化反
応におけるカルボキシル基の活性化に用いられる、この種の基は刊行物（例えば
、Houben-Weyl によるMethoden der Organishen Chemie［有機化学の方法］、Ge
org-Thieme出版社、Stuttgart のような標準的学術書）に記載されている。活性
化エステル化合物は、例えばHOBtまたはN-ヒドロキシスクシンイミドの添加によ
り、その場で生成させると好ましい。

【００２８】 一般に、この反応は、カルボン酸ハライドを使用する場合、酸結合剤、好まし
くはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機
塩基の存在下に、不活性溶媒中で行われる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の添
加、もしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナト
リウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別種の塩の添加もまた好適であるこ
とがある。 一般に、式III で表わされる出発物質は新規である。これらの化合物は、ペプ
チド合成の公知方法により製造することができる。 式 Iで表わされる化合物はまた、加溶媒分解、特に加水分解により、または水
素添加分解により、それらの官能性誘導体から、これらの化合物を遊離させるこ
とによって得ることができる。

【００２９】 加溶媒分解または水素添加分解に好適な出発物質は、1 個または2 個以上の遊
離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応して保護されている
アミノ基および／またはヒドロキシル基を有する化合物、好ましくは N原子に結
合している H原子の代わりに、アミノ保護基を有する化合物、例えば式I に相当
するが、NH₂ 基の代わりに、NHR'基（ここで、R'は、アミノ保護基、例えばBoc
またはCBZ である）を有する化合物である。 ヒドロキシル基の H原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有する出発物質、
例えば式I に相当するが、ヒドロキシフェニル基の代わりに、R''O- フェニル基
（ここで、R'' は、ヒドロキシル保護基である）を有する出発物質はまた、好適
である。 複数個の同一のまたは相違して保護されているアミノ基および／またはヒドロ
キシル基がまた、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が
相互に相違している場合、かなりの場合、これらは選択的に分離することができ
る。

【００３０】 「アミノ保護基」の用語は、一般に知られており、アミノ基を化学反応から保
護する（ブロックする）のに適するが、所望の化学反応が分子の別の場所で行わ
れた後、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は、特
に未置換または置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはア
ラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後、分
離されるから、それらの種類および大きさに別段の制限はない。しかしながら、
炭素原子1〜20個、特に1〜8 個を有する基が好適である。「アシル基」の用語は
、本発明の方法と関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。この基は、
脂肪族、芳香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸
から誘導されるアシル基を包含し、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を包含する。

【００３１】 この種のアシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカ
ノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトルイルな
どのアロイル；POA などのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、Boc 、2-ヨウドエ
トキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；CBZ （「カルボベンゾキシ」）
、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、Fmocなどのアラルキルオキシカルボニ
ル；Mtr などのアリールスルホニルがある。好適アミノ保護基は、Boc およびMt
r であり、さらにまたCBZ 、Fmoc、ベンジルおよびアセチルである。

【００３２】 「ヒドロキシル保護基」の用語は、同様に一般に公知であり、ヒドロキシル基
を化学反応から保護するのに適するが、所望の化学反応が分子中の別の場所で行
われた後に、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は
、前記の未置換または置換されているアリール、アラルキルまたはアシル基であ
り、さらにまたアルキル基である。このヒドロキシル保護基はまた、所望の化学
反応または一連の反応が行われた後に分離されるから、それらの種類および大き
さに別段の制限はない。炭素原子1〜20個、特に1〜10個を有する基が好適である
。ヒドロキシル保護基の例には、中でも、ベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-ト
ルエンスルホニル、tert- ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびtert-
ブチルは、特に好ましい。COOH基は、そのtert- ブチルエステルの形態で保護す
ると好ましい。

【００３３】 式 Iで表わされる化合物は、使用されている保護基に応じて、例えば強酸、有
利にはTFA または過塩素酸を用いて、それらの官能性誘導体から遊離させること
ができるが、またその他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸
、例えば三塩化酢酸、もしくはスルホン酸、例えばベンゼン−またはp-トルエン
スルホン酸を使用することもできる。追加の不活性溶媒を存在させることもでき
るが、常時、必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば
酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル
類、DMF などのアミド類、シクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素であり、さ
らにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、
および水である。上記溶媒の混合物もまた、適している。別種の溶媒を添加する
ことなく、TFA を過剰量で使用すると好ましい。過塩素酸は、酢酸と70％過塩素
酸との9:1 比の混合物の形態で使用すると好ましい。この分解の反応温度は、有
利には約 0゜ないし約50゜であり、この分解は15〜30 ゜（室温）で行うと好ま しい。

【００３４】 基Boc 、OtBuおよびMtr は、例えばジクロロメタン中でTFA を用いて、または
ジオキサン中で15〜30 ゜において、約3〜5N HClを用いて分離すると好ましく、
Fmoc基は、15〜30 ゜において、DMF 中のジメチルアミン、ジエチルアミンまた はピペリジンの約5〜50％溶液を用いて分離すると好ましい。 トリチル基は、アミノ酸、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシス
テインの保護に使用される。この分離は、所望の最終生成物に応じて、TFA/10％
チオフェノールを用いて行われる。この場合、上記アミノ酸の全部のトリチル基
が分離される。TFA/アニソールまたはTFA/チオアニソールを使用すると、ヒスチ
ジン、アスパラギンおよびグルタミンのトリチル基のみが分離され、システイン
側鎖は残される。

【００３５】 水素添加分解により分離可能な保護基（例えば CBZまたはベンジル）は、例え
ば触媒（有利には、カーボンなどの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の
存在下に、水素で処理することによって分離することができる。この場合に適当
な溶媒は、上記の溶媒、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアル
コール類、またはDMF などのアミド類である。一般に、水素添加分解は、約0〜1
00 ゜の温度および約1〜200 バールの圧力において、好ましくは20〜30 ゜およ び1〜10バールにおいて行われる。CBZ 基の水素添加分解は、例えばメタノール 中で5〜10％Pd/C上で、またはメタノール／DMF 中でPd/C上において20〜30 ゜で
、ギ酸アンモニウム（水素の代わり）を用いて容易に行われる。

【００３６】 式 Iで表わされる塩基は、酸を用いて、例えば等量の塩基と酸とをエタノール
などの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって、相当する酸付
加塩に変換することができる。特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸は
、この反応に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸（
例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、スルファミン
酸、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテ
ロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピ
メリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレン
ジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない
酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式 Iで表わされる化合物の単離および／また
は精製に使用することができる。

【００３７】 他方、式Ｉで表わされる酸は、塩基との反応によって、その生理学的に許容さ
れる金属またはアンモニウム塩に変換することができる。この場合に可能な塩に
は、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム
塩があり、さらにまた置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−また
はジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはジ
イソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモ
ニウム塩、ジベンジル−エチレンジアンモニウム塩があり、さらにまた、例えば
アルギニンまたはリジンとの塩がある。 本発明はまた、式 Iで表わされる化合物および／またはそれらの生理学的に許
容される塩を、特に非化学的方法により、医薬製剤の製造に使用することに関す
る。この態様において、これらの化合物は、少なくとも1 種の固体、液体および
／または半液体の賦形剤または助剤とともに、所望により1 種または2 種以上の
別種の活性成分と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。

【００３８】 本発明はさらにまた、少なくとも１種の式 Iで表わされる化合物および／また
はその生理学的に許容される塩の一種を含有する医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒトおよび動物医療における医薬として使用することができ
る。適当な賦形剤は、経腸投与（例えば経口投与）または非経口投与、局所投与
または吸入スプレイの形態による投与に適しており、かつ新規化合物と反応しな
い、有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アル
キレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート、ゼラ
チン、炭水化物類（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、石油ゼリーである。特に、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、
顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、経口投与に使用され、座薬は、直腸投
与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらにまた懸濁液、エマ
ルジョンまたはインプラントは、非経口投与に使用され、また軟膏、クリームま
たは粉末は局所投与に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させることがで
き、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。

【００３９】 上記製剤は、殺菌することができ、および／または助剤、例えば滑剤、保存剤
、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着
色剤、風味付与剤および／または1 種または2 種以上の追加の活性化合物、例え
ば1 種または2 種以上のビタミン類を含有することができる。 吸入スプレイとして投与する場合、推進剤または推進剤混合物（例えば、CO₂ またはクロロフルオロ炭化水素）中に溶解または懸濁されている活性化合物を含 有するスプレイを使用することができる。この場合、微粉砕されている活性化合 物を使用すると有利であり、また1 種または2 種以上の追加の生理学的に寛容性 の溶剤、例えばエタノールを存在させることもできる。吸入溶液は、慣用の吸入
器を用いて投与することができる。 式 Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、病気の制
御に、特に循環器系疾病、血栓症、心不全、冠状血管系心臓病、アテローム硬化
症、脳卒中、狭心症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、感染症および血管形成術後の再狭
窄の制御に、インテグリンインヒビターとして使用することができる。

【００４０】 請求項 1に記載の式 Iで表わされる化合物および／またはそれらの生理学的に
許容される塩はまた、新脈管形成により支持または進行される病的状態に、特に
腫瘍またはリウマチ性関節症に使用される。 この場合、本発明による物質は一般に、別種の公知の市販ペプチドと同様に投
与することができるが、特にUS-A-472 305に記載されている化合物と同様に投与
することができ、好ましくは投与単位あたりで、約0.05〜500mg、特に0.5〜100
mgの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは、約0.01〜2 mg ／体重kgである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、あらゆ
る種類の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体重、一般健康状
態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、医薬の組合わせおよび治療
に関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好適である。

【００４１】 式 Iで表わされる化合物はまた、インテグリンを純粋な状態で製造するための
アフィニティクロマトグラフイ用のカラムの調製に、インテグリンリガンドとし
て使用することができる。 この場合、このリガンド、すなわち式 Iで表わされる化合物は、アンカー官能
性基、例えば遊離カルボキシル基を介してポリマー支持体に共有結合させる。 適当なポリマー支持体は、それ自体がペプチド化学で公知であるポリマー固相
、好ましくは親水性物性を有するポリマー固相、例えばセルロース、セファロー
スまたはセファデックス（Sephadex）（登録商品名）などの架橋した多糖類、ア
クリルアミド類、ポリエチレングリコールに基づくポリマーまたはテンタケルポ
リマー（Tentakel polymer）（登録商品名）である。 インテグリン精製用のアフィニティクロマトグラフィ用材料は、アミノ酸の濃
縮に常習的であり、またそれ自体公知であるような条件下に製造される。

【００４２】 式 Iで表わされる化合物は、少なくとも2 個のキラル中心を有し、従ってラセ
ミ体または光学活性形態で存在することができる。得られたラセミ体は、それ自
体公知の方法によって、機械的にまたは化学的に、エナンチオマーに分離するこ
とができる。好ましくは、ラセミ体混合物から、光学活性分割剤との反応により
ジアステレオマーを形成することができる。適当な分割剤には、例えば光学活性
酸化合物、例えばD 型またはL 型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン酸
（例えば、β-カンファースルホン酸）がある。また、光学活性分割剤（例えば 、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いるエナンチオ
マー分割は有利である。適当な溶出剤の例には、例えば82:15:3 の容量比のヘキ
サン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物がある。 すでに光学活性である出発物質を使用することによって、上記方法により式 I
で表わされる光学活性化合物を得ることができることは、勿論のことである。

【００４３】 本明細書全体をとおして、全部の温度は、℃で示されている。室温は、22℃で
ある。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するも
のとする：必要に応じて、水を添加し、この混合物を、最終生成物の構造に依存
して必要に応じて、pH2〜10に調整し、次いでエーテルまたはジクロロメタンに より抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
次いで蒸発させ、この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイにより、および
／または結晶化により精製する。 RT＝下記系によるHPLCにおける保有時間（分）： カラム： リクロソルブ（Lichrosorb）RP 18 （登録商品名）（250×4 ；5
μm） 溶出剤 A: 水中 0.1% TFA 溶出剤 B: 90％アセトニトリル、10％水中0.1 % TFA 流速： 1 ml／分 勾配： 20〜95 ％B ／50分 215 nmで検出。 ジアステレオマーの分離は、指定条件下に行うと好ましい。質量分析（MS）：
FAB ［高速原子衝突質量分析（Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopy ）］
(M+H) ⁺ 。

【００４４】例 1

【化１４】 8S,14S-IB

【００４５】環化させる化合物の合成 スキーム1 と同様にして、メチル(3R,S)-3- アミノ-3-(4-メチル-3- ニトロフ
ェニル) プロピオネート(3R,S-IX) を合成する。このエステル化合物を、公知方
法に従いエナンチオマーに分割し、メチル(3S)-3- アミノ-3-(4-メチル-3- ニト
ロフェニル) プロピオネート(3S-IX) を次いで、スキーム2 と同様に反応させ、
Mtr-保護化合物、メチル 3S- アミノ-3-(3-(3-[1-( カルボキシメチルカルバモ イル)-4-グアニジノ-1S-ブチルカルバモイル] プロピオニルアミノ)-4-メチルフ
ェニル) プロピオネート(S,S-XIV) を得る。

【００４６】環化 Mtr-保護化合物、メチル 3S- アミノ-3-(3-(3-[1-( カルボキシメチルカルバ モイル)-4-グアニジノ-1S-ブチルカルバモイル] プロピオニルアミノ)-4-メチル
フェニル) プロピオネート(S,S-XIV) 616 mgを、DMF 800 ml中に溶解し、次いで
ジクロロメタン800 mlにより稀釈する。この混合物を次いで、-20 ℃に冷却させ
、次いで順次、EDCI 300mg、DMAP 98 mgおよびNMM 0.176 mlを添加する。室温ま
で温め、次いで一夜にわたり撹拌する。この溶液を濃縮し、残留物を半飽和 NaH
CO₂ 溶液200 ml中に撹拌しながら添加する。沈殿を吸引により濾別し、次いで洗
浄する。400 mgの物質が得られる。この生成物を分取HPLCにより精製する。クロ
マトグラフイ後、Mtr-保護環状化合物、メチル (8S,14S)-[8-(3-グアニジノプロ
ピル)-18- メチル-3,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13- テトラアザビシクロ[13.
3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16- トリエン-14-イル」アセテート44mgを得る；RT
26.1;FAB 716 。

【００４７】Mtr-保護基の加水分解および分離 KOH ／メタノール中における加水分解によって、Mtr-保護環状化合物、 (8S,1
4S)-[8-(3-グアニジノプロピル)-18- メチル-3,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13
- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16- トリエン-14-イル」
酢酸を得る。この化合物25mgを次いで、98％濃度の三フッ化酢酸4.3 mlに溶解し
、次いで室温で一夜にわたり撹拌する。この溶液を、回転蒸発器上で濃縮し、残
留物を分取HPLCにより精製する。 (8S,14S)-[8-(3-グアニジノプロピル)-18- メ
チル-3,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ
-1(18),15(19),16- トリエン-14-イル」酢酸(8S,14S-IB) 9.5 mgが得られる；RT
20.2;FAB 490 。 例2〜3

【００４８】

【化１５】

【００４９】 例 2(q=2): Mtr-保護化合物、 (8S,14S)-2-[8-(3-グアニジノプロピル)-3,6,9,12- テトラ
オキソ-2,7,10,13- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-16,18,19-トリエン-1
4-イル」酢酸85mgから出発し、例1 と同様にして、98％三フッ化酢酸14.7mlとの
反応によって、 (8S,14S)-2-[8-(3-グアニジノプロピル)-3,6,9,12- テトラオキ
ソ-2,7,10,13- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-16,18,19-トリエン-14-イ
ル」酢酸13mgを得る；RT 17.2;FAB 476 。 例 3(q=3) Mtr-保護化合物、 (9S,15S)-2-[9-(3-グアニジノプロピル)-3,7,10,13-テトラ
オキソ-2,8,11,14- テトラアザビシクロ[14.3.1]エイコサン-17,19,20-トリエン
-15-イル」酢酸 300mgから出発し、例1 と同様にして、 (9S,15S)-2-[9-(3-グア
ニジノプロピル)-3,7,10,13-テトラオキソ-2,8,11,14- テトラアザビシクロ[14.
3.1]エイコサン-17,19,20-トリエン-15-イル」酢酸74mgを得る；RT 18.3;FAB 49
0 。

【００５０】 例 4

【化１６】

【００５１】 Mtr-保護化合物、 (6S,12S)-[6-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10- トリオキソ
-2,5,8,11-テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15- トリエン-12-
イル」酢酸から出発し、例1 と同様にして、 (6S,12S)-[6-(3-グアニジノプロピ
ル)-4,7,10- トリオキソ-2,5,8,11-テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ-1(1
7),13,15- トリエン-12-イル」酢酸を得る。

【００５２】 例5〜8

【化１７】

【００５３】 例1 と同様にして、下記の化合物を合成する：

【表１】

【００５４】 下記の例は、医薬製剤に関するものである： 例 A: 注射バイアル 式 Iで表わされる活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、二
重蒸留水3 リットル中で2N塩酸を用いてpH6.5 にし、濾過殺菌し、バイアル中に
充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌形態でシールする。各バイアル
は活性成分5mg を含有する。 例 B: 座薬 式 Iで表わされる活性成分20g と大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400g との
混合物を溶融し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性
成分20mgを含有する。 例 C：溶液 二重蒸留水940ml 中の式 Iで表わされる活性成分1g、 NaH₂ P0₄ ・2H₂ O 9,38
g、Na₂ HPO ₄ ・ 12H₂ O 28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから溶 液を調製する。そのpHを6.8 にし、この溶液を1 リットルにし、次いで照射によ
り殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。

【００５５】 例 D：軟膏 式 Iで表わされる活性成分500mg を、無菌条件下に石油ゼリー99.5g と混合す
る。 例 E：錠剤 式 Iで表わされる活性成分1kg 、乳糖4kg 、ジャガイモデンプン1.2kg 、タル
ク0.2kg およびステアリン酸マグネシウム0.1kg の混合物を慣用の方法で、各錠
剤が活性成分10mgを含有するように圧縮し、錠剤を得る。 例 F：被覆錠剤 例 Eと同様にして、錠剤を圧縮形成し、次いでこれらの錠剤を、慣用の方法で
ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤からなるコー
ティングにより被覆する。

【００５６】 例 G：カプセル剤 式 Iで表わされる活性成分2kg を、各カプセルが活性成分20mgを含有するよう
に、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で充填する。 例 H：アンプル 二重蒸留水60リットル中の式 Iで表わされる活性成分1kg の溶液を、濾過殺菌
し、アンプル中に充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌形態でシール
する。各アンプルは活性成分10mgを含有する。 例 I：吸入用スプレイ 式 Iで表わされる活性成分14g を等張NaCl溶液10リットルに溶解し、次いでこ
の溶液を、ポンプ機能を備えた市販スプレイ容器に充填する。この溶液は、口ま
たは鼻にスプレイすることができる。1 回のスプレイ動作（約0.1ml ）は、約0.
14mgの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 グッドマン， シモン ドイツ連邦共和国 デー−64286 ダルム シュタット、モーツァルトヴェーク ８ Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 BA01 BA14 BA25 CA59 DA40 ZA362 ZA402 ZA452 ZA542 ZA972 ZB112 ZB262 ZB322 4H045 AA10 AA20 AA30 BA01 BA05 BA11 BA31 EA22 EA23 EA24 EA27 EA28 FA44 HA02

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩： 【化１】 式中、 Ａは、Gly 、Ala またはNH-NH-COであり、ここで上記アミノ酸はまた、誘導体
   化されていてもよく、 Ｂは、式IIで表わされる基であり： 【化２】 Ｃは、 -(CO)_p -(CH₂ ) _q - (CO)_r - または -(CO)_p -CH=CH- (CO)_r - であり、
   ｍ、ｐ、ｒは、それぞれ相互に独立して、0 または 1であり、 ｎ、ｑは、それぞれ相互に独立して、1 、2 、3 または 4であり、 Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ相互に独立して、H またはアルキルであり、また
   は Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって、下記基を表すことができ、 【化３】 （ここで、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰は、それぞれ相互に独立して、H 、アルキル
   、Ar、OR⁶ 、Hal 、NO₂ 、NR⁶ R^6'、 NHCOR⁶ 、CN、NHSO₂ R⁶ 、COOR⁶ または C
   OR⁶ であり、 Ｘは、H 、Hal 、アルキルまたはArであり、 Arは、フェニル基であり、この基は、未置換であるか、または置換基として、
   1 個、2 個または3 個のＲ³ 、Ｒ⁴ またはＲ⁵ を有し、またはArは、未置換ナフ
   チルであり、 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、それぞれ相互に独立して、 R⁶ 、OR⁶ 、Hal 、NO₂ 、NR ⁶ R^6'、 NHCOR⁶ 、CN、NHSO₂ R⁶ 、COOR⁶ または COR⁶ であり、 R⁶ 、 R^6'は、それぞれ相互に独立して、H 、アルキル、フェニルまたはベン
   ジルであり、 Hal は、F 、Cl、BrまたはI である、 ただし、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の基が存在する場合、これら
   は、D 型およびL 型の両方を包含する。
2. 【請求項２】請求項1 に記載の式で表わされる化合物のエナンチオマーまたは
   ジアステレオマー。
3. 【請求項３】請求項1 に記載の式 Iで表わされる化合物およびそれらの塩： ａ）(8S,14S)-2-(8-(3- グアニジノプロピル)-3,6,9,12- テトラオキソ-2,7,1
   0,13- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-16,18,19-トリエン-14-イル）酢酸
   ； ｂ）(9S,15S)-2-(9-(3- グアニジノプロピル）-3,7,10,13- テトラオキソ-2
   ,8,11,14- テトラアザビシクロ[14.3.1]エイコサン-17,19,20-トリエン-15-イル
   ) 酢酸； ｃ）(8S,14S)-(8-(3- グアニジノプロピル）-18-メチル-3,6,9,12-テトラオキ
   ソ-2,7,10,13- テトラアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16- トリエ
   ン-14-イル）酢酸； ｄ）(6S,12S)-(6-(3- グアニジノプロピル)-4,7,10- トリオキソ-2,5,8,11-テ
   トラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ-1(17),13,15- トリエン-12-イル）酢酸。
4. 【請求項４】請求項1 に記載の式 Iで表わされる化合物およびそれらの塩の製
   造方法であって、 ａ）式III ： H - Z - OH III （式中、Z は、下記の基であり： 【化４】 X 、A 、B およびC は、請求項1 に記載の意味を有する） で表わされる化合物または式III で表わされる化合物の反応性誘導体を、環化剤
   で処理し、または ｂ）加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することによって、式Ｉで表わ
   される化合物を、その官能性誘導体の一種から遊離させ、 および／または 式Ｉで表わされる塩基または酸化合物を、酸または塩基で処理することによっ
   て、その塩の一種に変換する、 ことを特徴とする前記製造方法。
5. 【請求項５】医薬製剤の製造方法であって、請求項1 に記載の式 Iで表わされ
   る化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一種を、少なくとも一種
   の固体、液体または半−液体の賦形剤または助剤とともに、適宜な剤型にするこ
   とを特徴とする前記製造方法。
6. 【請求項６】少なくとも1 種の請求項1 に記載の式 Iで表わされる化合物およ
   び／またはその生理学的に許容される塩の一種を含有することを特徴とする医薬
   製剤。
7. 【請求項７】循環器系疾病、血栓症、心不全、冠状血管系心臓病、アテローム
   硬化症、脳卒中、狭心症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、感染症および血管形成術後の
   再狭窄を制御するためのインテグリンインヒビターとしての請求項1 に記載の式
   Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
8. 【請求項８】新脈管形成により支持されまたは進行する病的状態における請求
   項1 に記載の式 Iで表わされる化合物および／またはその生理学的に許容される
   塩の使用。
9. 【請求項９】医薬の製造のための請求項1 に記載の式 Iで表わされる化合物お
   よび／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用。
10. 【請求項１０】病気の制御における請求項1 に記載の式 Iで表わされる化合物
    および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用。