TW477793B - Cyclopeptide derivatives - Google Patents

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477793 A7 B7 五、發明説明 本發明有關一種式I之化合物 ΗΟχχ1 ΝΗ ΗΝ、Α—Β 乂 其中 Α 係爲 Gly，A1 a 或 ΝΗ — NH— C〇 其中所述之胺基酸亦可經衍化， B係爲式I I之基團.R1h、n人〆 Η (c〇) (CH2)n H l m C 係爲一(C〇）P— (CH2) (CO) p-CH=CH - ( C 0 ) r m，p，r個別爲0或l， 11，〇1個別爲1、2、3、或4 R 1及R 2個別爲H或烷基， R1及R2亦可一起形成 (C〇）r 一或 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度遍《屮國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -4 - 477793 一—附件一：第87113657號專利申請案 中文說明書修正頁民國89年9月呈 _— 胃以五、發明說明（2 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R/，R8，R9，RlQ個別爲H、烷基、Ar、 〇R6^Ha 1 'N〇2'NR6R6，>NHCOR6'CN 、NHS〇2R6 、 C〇〇R6或c〇R6 ， X係爲H、Ha 1 、院基或Ar ， A r係爲未經取代或經r 3、r 4或R 5所單取代或三 取代之苯基，或係爲未經取代之萘基， R3，R4，R5個別爲R6、〇RS、Hal、N〇2 ' N R 6 R 6 、NHC〇R6、CN、NHS〇2R6、 (：〇〇尺6或（：〇116， R6，R6 ‘個別爲Η、烷基、苯基或苄基，而 Ha 1 係爲 F、CI 、Br 或 I ， 若具有旋光性胺基酸及胺基酸衍生物之基團，則同時 包括D及L型， 及其鹽。 類似之環肽化合物係揭示於例如D Ε 43 1〇 643 或 ΕΡ 〇 6 8 3 173。 本發明係基於具有價値性質之新穎化合物的發現，尤 其是可用於製造醫藥之化合物。 已發現式I化合物及其鹽兼具有極具價値之醫藥性質 及良好耐受性。其特別可作爲整合素抑制劑，尤其是抑制 (請先閱讀背面之注意事，再填寫本頁) τι 裝 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -5- 477793 }f! 部 中 •A U 消 A7 B7 五、發明説明 αν -、0 3 —或/3 5 -整合素受體與配位體之相互作用， 諸如例如血纖維蛋白原相對於Θ 3 -整合素受體之鍵結。該 化合物尤其於整合素、αν々3、αν々5、anb冷 3及α v /3 6與α v /3 8中之活性。 此種作用係由J · W · Smith等人於J . Biol · Chem .@_，12267-12271(1990)所描述之方法證明。 血管生成之來源與血管整合素及胞外間質蛋白質間相 互作用間之相依性係描述於P · C · Brooks，R · A · Claark 及 D · A · Cheresh Science 264 ,569-7 1 (1 994) o 環肽抑制此種相互作用，而抑制血管生成細胞開始細 胞凋亡（漸進式細胞死亡）之可能性係描述於P . C · Brook，A · Μ · Montgomery, Μ . Rosenfeld, R . A . Reisfeld，T · -Hu，G · Klier 及 D · A · Cheresh,Cell 7 9 ,1157-64(1994)。 阻斷整合素受體與配位體諸如例如血纖維蛋白原於血 纖維蛋白原受體（糖蛋白Ilb/IIIa)之相互作用之式I化合物 係充作GPIIb/IIIa拮抗劑，防止腫瘤細胞因轉移而擴散。此 係藉以下觀察確認： 腫瘤細胞自局部腫瘤擴散至血管系統中係經由腫瘤細 胞與血小板之相互作用所致之微凝血塊（微血栓）進行。 腫瘤細胞於微凝血塊中被保護，而無法由免疫系統辨識出 來。 該微凝血塊可固定於血管壁上，藉以促使腫瘤細胞進 一步滲透至組織中。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ β _ (讀先閱讀背面之注意事項再填朽本頁)

477793 A7 B7 -.丨- ΤΓ.-Ι—p T--m ____________ _ ---------一一 一…一一 .·..—+ · -· - 一 .·* T … "' ' 1,11 ----- - -- -- - —— --| - --- - ------ ------ . - - - ------------- - 一 - · - ------- -------- - - - Π———______ 五、發明説明) 因爲微血栓之形成係與鍵結於位在活化血小板上之血 纖維蛋白原受體之血纖維蛋白原有關，故GPIIa/IIIb拮抗劑 可視爲有效之轉移抑制劑。 式I化合物可於人類及獸類醫藥中作爲醫藥活性化合 物，尤其是預防及/或治療循環疾病、血栓、心肌梗塞、 動脈硬化、發炎、中風、心絞痛、腫瘤痛、骨質溶解性疾 病諸如骨質疏鬆症、病理性血管形成疾病諸如例如發炎、 眼科疾病、糖尿病性視網膜症、斑點變性、近視、眼部組 織漿菌病、風溼性關節炎、骨關節炎、發紅性青光眼、潰 瘍性結腸炎、克隆氏症、動脈硬化、牛皮癖、血管生成及 血管造形術後之再狹窄、病毒感染、細菌感染、真菌感染 、急性腎衰竭及於創傷復原過程中用以支持復原過程。 式I化合物可於使用生物材料、移植物、導管或心律 調節器之手術中作爲具有抗菌活性之物質。 其於此處具有防腐作用。抗菌活性可由P . Valentin -Weigund 等人於 Infection and Immunity，285 1 -2855 ( 1 988)中 所描述之方法證明。 、- η\ 部 中 率 而 JT 消 ft 合 (謂先閱讀背面之注意事項男填寫本頁) 因爲式I化合物係爲血纖維蛋白原鍵結之抑制劑，因 此其爲位於血小板上之血纖維蛋白原受體之配位體的抑制 劑’其可於體內作爲診斷劑，用以偵測及定位血管系統中 2 ώ栓’先決條件爲其經例如放射性或紫外光可偵測性殘 基所取代。 式I化合物可用爲血纖維蛋白原鍵結之抑制劑，並於 血小板代謝硏究中於不同活化階段中或於血纖維蛋白原受 本紙張尺度逆州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐 477793 五、發明説明（5 ) ---一~^ 體之胞內信號機構中作爲有效輔劑。欲加入之、標記〃， 例如標有3 Η之同位素，可於鍵結於受體後進行所硏究之機 (請先盹讀背面之注意事項再填寫本頁) 構。 上文及下文所列之胺基酸殘基之縮寫表示以下胺基酸 之基團： A 1 a丙胺酸 NH2

H3C—CH—COOH .A r g.精胺酸 nh2 NH—CH2CH2CH2~CH—COOH HN==( NH^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 1 y甘胺酸 H2N-CH2-COOH 此外，下列者具有以下定義： A c 乙醯基 B o c 第三丁氧羰基 C B Z或Z 苄氧羰基 DCCI 二環己基碳化二亞胺 D M A P 4 一二甲胺基批啶 DMF 二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.) 477793 A7 B7 五、發明説明 EDC I N —乙基一 N，N ‘一（二甲胺基丙基）碳 化二亞胺 E t 乙基 F C A 螢光素羧酸

Fmoc 0-莽基甲氧羰基 Η 0 B t 1一羥基苯並三唑 Η 0 N S u Ν —羥基丁二醯亞胺 ΜΒΗΑ 4—甲基二苯甲基胺 Me 甲基 M t r 4 一甲氧基一 2 ，3 ，6 —三甲基苯基磺醯 基 NMM N—甲基嗎林基 〇 B z 1 苄酯

Oct 辛醯基 〇 E t 乙酯 〇M e 甲酯 〇t B u 第三丁酯 P 0 A 苯氧基乙醯基

Sal 水楊醯基 T F A 三氟乙酸

Trt 三苯甲基（三苯基甲基） 若前述胺基酸可具有數種鏡像異構形式，則上文及下 文中，例如式I化合物之成分，包括所有此等形式及其混 合物（例如D L形式）。此外，可提供具有對應之已知保 本紙張尺度適州1^^^^準(^〜8 ) /\4規格（210、;< 297公楚) 7〇7 — ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477793 A7 B7 五、發明説明（7 ) 護基之胺基酸，例如作爲式I化合物之成分。 本發明化合物亦包括所謂之前驅藥物衍生物，即經例 如烷基或醯基、糖或寡糖修飾之式I化合物，其於體內迅 速分解成本發明活性化合物。 此亦包括本發明化合物之生物可降解性聚合物衍生物 ，如例如 Int · J · Pham · Hi，6 1 -67(1 995)所描述。 未詳細表示其結構之胺基酸係具有（S )或（L )構 型。 本發明另外有關一種製備如申請專利範圍第1項之式 I化合物之方法，其特徵爲 (a )式I I I化合物 Η - Z -〇 Η I I I 其中 Ζ係爲 C - Β - Α-· 部 中 •火 /0 消 ft 竹

_ΝΗ X

X -C舞Η 或 ΗΝ—Α—Β_ (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙张尺度速州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -10- V. 477793

X

A7 B7 五、發明説明) HN—A—B—C~ 而X、A、B、及C具有如申請專利範圍第1項之定 義， 或式I I I化合物之反應性衍生物使用環化劑處理， 或 (b )式I化合物係藉著使用溶解化劑或氫解劑處理 而自其官能性衍生物釋出， 且/或其中式I之鹼性或酸性化合物係藉著使用酸或 鹼處理而轉化成其鹽之一。 前文及後文中，若未另外陳述’則基團X、A、B、 〇、尺1、1^2、111、11、口、（1及2具有式1、11、及 I I I所示之定義。 於前式中，X以Η、Ha 1或烷基爲佳，尤其是Η、 C 1、或 C Η 3。 前式中，院基具有1 一 6個碳原子，以甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基爲 佳，另有戊基、1—、2 -或3_甲基丁基、1 ’ 1—、 1 ，2 —或2，2 —二甲基丙基、1 一乙基丙基、己基、 1—、2 —、3 —或 4 —甲基戊基、1，1—、1，2 — 、1，3—、2，2—、2，3—或3，3—二甲基丁基 、1 一或2 —乙基丁基、1—乙基一 1 一甲基丙基、1 — 本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐）_11_ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477793 A7 ___ — — ______ B7 五、發明説明自) 乙基一2 —甲基丙基、1 ，1 ，2 —或1 ，2 ，2 —三甲 基丙基。烷基以甲基特佳。 尺7、尺8、119及111。以^[爲佳。 胺基酸及胺基酸殘基亦可經衍化，以N -甲基、N -乙基、N —丙基、N —苄基或C α —甲基衍生物爲佳。 其他較佳者有側鏈羧基之甲基、乙基、丙基、丁基、 第三丁基、新戊基或苄基酯，亦有精胺酸之衍生物，其-ΝΗ — C ( = ΝΗ) — ΝΗ2基上可經乙醯基、苯甲醯基、 甲氧羰基或乙氧羰基所取代。 R 6及R 6 ‘以例如Η、甲基或乙基爲佳，另外有苄基或 苯基。 〇R 6以例如羥基或甲氧基爲佳。 C OR6係爲烷醯基，以甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 醯基、戊醯基或己醯基爲佳。 A r係爲苯基，其可未經取代，以一如前述者一經單 取代爲佳’尤其是苯基、鄰〜、間一或對一甲苯基、鄰一 、間一或對一乙基苯基、鄰〜、間一或對一丙基苯基、鄰 一、間一或對一異丙基苯基、鄰一、間一或對一第三丁基 苯基、鄰一、間一或對一三氟甲基苯基、鄰一、間一或對 一羥基苯基、鄰一、間一或對一硝基苯基、鄰一、間一或 對一胺基苯基、鄰一、間一或對一（N 一甲胺基）苯基、 鄰一 '間一或對—乙醯胺基苯基、鄰一、間一或對一（三 氟甲氧基）一苯基、鄰一、間一或對一氰基苯基、鄰一、 間一或對一甲氧基苯基、鄰〜、間一或對一乙氧基苯基、 本紙張尺度適家標率(〔奶卜4規格（—7Γ- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

/ /^3 A7 〜〜________________— B7 i、發明説明（10 ) 〜、間—或對—羧基苯基、鄰一、間—或對一甲氧基羰 本基、鄰―、間一或對一乙氧基幾基苯基、鄰一、間一 或對〜苄氧羰基苯基、鄰一、間一或對—（羧基甲氧基） 本"基、鄰一、間〜或對—（甲氧羰基甲氧基）苯基、鄰一 、間〜或對一（甲氧羰基乙氧基）苯基、鄰一、間—或對 〜（N，N —二甲胺基）苯基、鄰―、間—或對一（N- 乙胺基）苯基、鄰一、間一或對一（N，N -二乙胺基） 苯基、鄰一、間〜或對一氟苯基、鄰一、間一或對一溴苯 基、鄰一、間一或對一氯苯基、鄰一、間一或對一（二氟 甲氧基）苯基、鄰一、間一或對一（氟甲氧基）苯基、鄰 〜、間一或對一甲醯基苯基、鄰一、間一或對—乙醯基苯 基、鄰一、間一或對一丙醯基苯基、鄰一、間一或對一丁 醯基苯基、鄰一、間一或對一戊醯基苯基、鄰一、間一或 對一（甲磺醯胺基）苯基、鄰一、間一或對一苯氧基苯基 、鄰一、間一或對一甲硫基苯基、鄰一、間一或對一甲基 亞磺醯基苯基、鄰-、間-或對一甲基磺醯基苯基或萘基 〇 胺基保護基以乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯基乙醯基 、苯甲醯基、甲苯基、POA、甲氧羰基、乙氧羰基、2 ，2，2 —三氯乙氧羰基、Bo C、2 —碘乙氧羰基、 CBZ (鑛卡氧基〃 ）、4 一甲氧；氧鑛基、Fmo c 、M t r或苄基爲佳。 式I化合物具有至少兩個對掌性中心，因此可具有各 種立體異構形式。’式I包括所有形式。 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、j /Γ, 部 中 -火 it 消 竹 477793 A7 B7 五、發明説明（η ) 是故，本發明尤其有關一種式I之化合物，其中至少 一個前述基團具有一個前述較佳定義。某些較佳化合物可 由下式I a、I b及I c表示，其對應於式I而其中 於I a中X係爲Η、烷基或Ha 1 ， R 1，R 2 係爲 Η， m係爲〇， η係爲3， p，r係爲1，而 Q係爲2或3，且 於lb中X係爲H、烷基或Hal ， R 1，R 2 係爲 Η， m係爲〇， η係爲3， Ρ係爲1， r係爲0，而 Q係爲1，且 於I c中X係爲H、烷基或Ha 1 ， R 1及R 2 —起形成 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -14 - 477793 A7 ______ B7 五、發明説明X2 ) Q係爲2。 式I化合物及用於其製備之起始物質或可藉已知方法 製備，諸如文獻所描述（例如標準文獻諸如Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart ) 即於已知而適於前述反應之反應條件下。此情況下， 亦可使用已知而本發明未詳細說明之變化方法。 若需要，則起始物質亦可於原位形成，其不與反應混 合物單離，而係立即進一步反應以產生式I化合物。式I 化合物可例如根據以下流程圖1及2製備： 請 閲 讀 背 面 % 事 項 再, 衰裝 頁 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 15 _ 477793 A7 B7 五、發明説明（13 流程圖1 : 〇ja Ο 〇

HOv^^O NO， 〇JL IV ’0·ΝΗ4.

NO^ V

soa^eQH

1. Boo-av-OH MeO 2.. HC1/二鸣烷 i 3. Boc-Arg(Mtr)-OH

no2 NH I Gly—Arg(Mtr)—Boc VII

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本1TC i.HCl/二鸣烷

Z o

I.RaNi 2·環化~ 3冰解 4'丟除Mtr o 丁 -5

HOkzO

VM 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 477793 A7 B7 五、發明説明（14 流程圖2 :

CH3 BoCjO

ΜβΟν^,Ο

X

RaNi ΜβΟ^^.0

H-ArgiMirHSIy-O-^u

(讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 部 中 kil 率 ]< _τ 消 /今 卬

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才、紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0 X 297公釐） _ ι 了 _ 477793 A7 B7 五、發明説明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 來自流程圖1之重要3 —胺基一 3 —（ 3 —硝基苯基）-丙酸單元係根據J · 〇rg · Chem · 25,1 758( 1 960)自3 —硝 基；醛、丙二酸及乙酸銨製備。於類似化合物之合成中， 使用對應之硝基苄醛衍生物。 式I化合物可藉著式I I I化合物於胜肽合成條件下 環化而製得。此情況下，反應係藉胜肽合成之習知方法進 行，例如 Houben-Weyl，1 · c ·，15/11 冊，第 1至 806頁（1974)。 該反應以於脫水劑例如碳化二亞胺諸如D C C I或E D C I存在下，及其他例如丙烷磷酸酐（對照Angew · Chem · ,129(1980))、二苯基磷醯疊氮或2 —乙氧基— N -乙氧羰基一 1，2 -二氫喹啉存在下，於惰性溶劑諸 如鹵化烴諸如二氯甲烷、醚類諸如四氫呋喃或二噁烷、醯 胺諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、腈諸如乙腈中，於 二甲基亞砚中或於此等溶劑存在下，於介於約一 1 〇及 4 0 °C間之溫度下進行，以介於〇及3 0 °C間爲佳。爲了 促使分子內環化優於分子間環化，習於稀溶液中操作。 根據所用之條件，反應時間係介於數分鐘及1 4曰之 間。 亦可採用式I I I化合物之衍生物，以預先活化之羧 酸爲佳，或羧酸鹵化物、對稱或混合酐或活性酯以取代式 I I I化合物。典型醯化反應中用以使羧基活化之基團係 描述於文獻中（例如標準文獻諸如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -18 - 477793 A7 B7 )r 部 中 Jk il 消 f: 竹 ή： t 五、發明説明（16 活化酯習於原位形成，例如藉著添加Η 羥基丁二醯亞胺。 於酸鍵結劑存在下使用酸鹵化物時，該 惰性溶劑中進行，以有機鹼諸如三乙胺、二 啶或喹啉爲佳。 亦可添加鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、 氫鹽或鹼金屬或鹼土金屬之其他弱酸鹽，以 絶爲佳。 式I I I之起始物質通常係新穎化合物 之胜肪合成方法製備。 式I化合物可藉著溶劑分解，尤其是水 而自其官能性衍生物釋出。 用於溶劑分解或氫解之較佳起始物質係 保護胺基及/或羥基以取代一或多個游離胺 之化合物，以具有胺基保護基以取代鍵結於 子之化合物爲佳，例如對應於式I而含有Ν 式Ν Η 2基團之化合物（其中R /係爲胺基保 Β 〇 c 或 C Β Ζ )。 起始物質亦佳，其具有羥基保護基以取 子，例如對應於式I而含有R 〃〇一苯基以 之化合物（其中R 〃係爲羥基保護基）。 起始物質分子中亦可存有多個相同或相 基及/或羥基。若所含之保護基彼此相異， 擇性地移除。 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19 - 〇B t或Ν — 反應通常係於 甲基苯胺、吡 碳酸鹽或碳酸 鉀、鈉、鈣或 。其可藉已知 解，或藉氫解 含有對應之經 基及/或羥基 氮原子之氫原 H R /基以取 護基，例如 代羥基之氫原 取代羥基苯基 異經保護之胺 則其經常可選 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ιί 部 中 •λ il _τ 消 Λ\ 印 477793 A7 B7 W·…〜一 ·:，.，.— 一一. ·._ -· 一一 .一 **" _ '" """ ' Mil. -Τ· - . _ - - I I ι,ιι ,1» mumiimi· »<>! i , . . . - φ 五、發明説明（17 ) y胺基保護基〃一辭通常係已知，而意指適於保護（ 阻斷）胺基使其不進行化學反應，但分子中另一個位置已 進行所需之化學反應後則可輕易移除之基團。此等基團一 般係爲未經取代或經取代之醯基、芳基、芳氧基甲基或芳 烷基。因爲胺基保護基係於進行所需反應（或反應序列） 後移除，其性質及尺寸不嚴格；然而，以具有1 一 2 0個 碳原子者爲佳，尤其是1一8個碳原子。$醯基〃一辭於 本發明中係意指最寬定義。包括自脂族、芳脂族、芳族或 雜環羧酸或磺酸所衍化之醯基，及尤其是烷氧羰基、芳氧 羰基、特別是芳烷氧羰基。此類醯基實例有烷醯基諸如乙 醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基諸如苯基乙醯基；芳醯 基諸如苯甲醯基或甲苯醯基；芳氧基烷醯基諸如P 0A ; 烷氧羰基諸如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2 —三氯乙 氧羰基、B 〇 c、2 -碘基乙氧羰基；芳烷氧羰基諸如 CBZ ( >羰基苄氧基〃）、4 一甲氧基苄氧羰基、 F m 〇 c ;芳磺醯基諸如M t r。較佳胺基保護基係爲 Bo c及Mt r、及其他CBZ、Fmo c、苄基及乙醯 基。 ''羥基保護基〃 一辭同樣係已知，而意指適於保護羥 基使之不進行化學反應，但於分子中另一個位置已進行所 需之化學反應後則可輕易移除之基團。此等基團一般係爲 未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，而另外亦可使 用烷基。羥基保護基之性質及尺寸不嚴格，因其係於所需 化學反應或反應序列後再次移除；以具有1 - 2 0個碳原 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度速/1]中國國家標準（(：奶）/\4規格（210/ 297公釐） 20- 477793 A7 B7 五、發明説明（18 ) 子之基團爲佳，尤其是1 -例有苄基、對羥基苯甲醯基 乙醯基，苄基及第三丁基特 三丁酯形式下經保護爲佳。 式I化合物根據所用之 用三氟乙酸或過氯酸而自其 用其他無機強酸諸如鹽酸或 酸或磺酸諸如苯-或對甲苯 ，但非必要。適當之惰性溶 諸如乙酸、醚類諸如四氫呋 基甲醯胺、鹵化烴類諸如二 、乙醇或異丙醇，及水。亦 用過量三氟乙酸而不添加其 氯酸之比例9 : 1之混合物 溫度係介於約0及約5 0 °C 溫）進行切除爲佳。 基團Boc、〇tBu 使用三氟乙酸移除或於1 5 3至5N鹽酸移除，該Fm 二甲基甲醯胺中使用約5 — 氫吡陡溶液移除。 三苯甲基係用以保護胺 胺酸及半胱胺酸。根據所需 氟乙酸/1 0%硫酚時，移 1 0個碳原子。羥基保護基實 、對甲苯磺醯基、第三丁基及 佳。該C〇〇Η基團以於其第 保護基例如使用強酸，習慣使 官能性衍生物釋出，但亦可使 硫酸、強有機羧酸諸如三氯乙 磺酸。亦可存有其他惰性溶劑 劑以有機溶劑爲佳，例如羧酸 喃或二噁烷、醯胺類諸如二甲 氯甲烷，及其他醇類諸如甲醇 可使用前述溶劑之混合物。使 他溶劑爲佳，乙酸與7 0 %過 形式的過氯酸爲佳。切除反應 間，以於1 5及3 0 °C間（室 及M t r可例如於二氯甲烷中 一 3 0 °C下於二噁烷中使用約 〇 c基係於1 5 — 3 0 °C下於 50%之二甲胺、二乙胺或六 基酸組織胺酸、天冬胺酸、榖 之最終產物進行移除，使用三 除所有胺基酸之三苯甲基’使 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂——*— 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 21 _ 477793 A7 B7 五、發明説明（19 ) (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 用三氟乙酸/苯甲醚或三氟乙酸/硫代苯甲醚時，僅移除 組織胺酸、天冬胺酸及榖胺酸之三苯甲基，而保留位於半 胱胺酸側鏈上者。 訂 可氫解移除之保護基（例如C B Z或苄基）可例如於 催化劑（例如貴金屬催化劑諸如鈀，簡便地承載於擔體諸 如碳上）存在下使用氫處理而移除。適用於此處之溶劑係 前述者，尤其是例如醇類諸如甲醇或乙醇或醯胺類諸如二 甲基甲醯胺。氫解通常係於介於約0及1 0 0 t間之温度 下及介於約1及200ba r間之壓力下進行，以20 -3CTC及l_l〇ba r爲佳。CBZ基團之氫解係例如 於甲醇中使用1 0%碳上鈀或於甲醇/二甲基甲醯胺中於 碳上鈀上使用甲酸銨（取代氫）於2 0 - 3 0 °C下進行。 式I之鹼可使用酸轉化成結合之酸加成鹽，例如使等 量之鹼及酸於惰性溶劑諸如乙醇中反應，之後蒸發。產生 生理上可接受之鹽之酸尤其適合。因此可使用無機酸，例 如硫酸、硝酸、氫鹵酸、諸如鹽酸或氫溴酸、磷酸諸如原 磷酸、胺基磺酸及其他有機酸，尤其是脂族、脂環族、芳 脂族、芳族或雜環單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸 、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、 庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果 酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸酸、異菸酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2 -羥基乙磺酸、苯磺酸、對 甲苯磺酸、萘單一及二磺酸、十二基硫酸。生理上不可接 受之酸所形成之鹽例如苦味酸鹽，可用以單離及/或純化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 477793 A7 B7 .一一一.一一_一—丨.，..…一一….一._ . 五、發明説明（20 ) 式I之化合物。 另一方面’式I之酸可藉著與鹼反應而轉化成生理上 可接受之金屬或銨鹽。適用於此情況之鹽尤其是鈉、鉀、 鎂、鈣及銨鹽，其他有經取代之銨鹽，例如二甲基一、二 乙基一或二異丙基銨鹽、單乙醇一、二乙醇一或二異丙基 銨鹽、環己基一或二環己基銨鹽、二苄基乙二胺鹽、及其 他例如與精胺酸或離胺酸形成之鹽。 本發明另外有關一種式I化合物及/或其生理上可接 受之鹽用於製造藥學製劑之用途，尤其是非化學方式。本 發明中，其可與至少一種固體、液體及/或半液體賦形劑 或輔劑及視需要與一或多種活性化合物結合而調製成適當 之劑型。 本發明另外有關一種藥學製劑，其包含至少一種式I 化合物及/或一種其生理上可接受之鹽。 此等藥學製劑可於人類或獸醫醫藥中作爲藥物。適當 之賦形劑有適於經腸（例如經口）或非經腸用藥、於吸入 噴劑形式下局部使用或用藥而不與該新穎化合物反應之有 機或無機物質，例如水、植物油、苄醇、院二醇、聚乙二 醇、丙三醇三乙酸酯、明膠、醣類諸如乳糖或澱粉、硬脂 酸鎂、滑石、石蠟。詳言之，經口用藥使用錠劑、九劑、 塗銳、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、汁劑或滴劑、直腸用藥 使用栓劑、非經腸用藥使用溶液，以油或水溶液爲佳，及 懸浮液、乳液或植入物，局部用藥使用軟膏、乳霜或粉末 。該新穎化合物亦可經冷凍乾燥，所得之冷凍乾燥物例如 23· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 477793 A7 ________ ____— _ B7 五、發明説明（21 ) 用於製造注射藥學製劑。所述之藥學製劑可經滅菌且/或 可含有輔劑諸如潤滑劑、防腐劑、安定劑及/或潤溼劑、 乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、調味劑及 /或一或多種其他活性化合物，例如一或多種維生素。 以吸入噴霧形式用藥時，可使用含有溶解或懸浮於推 進劑或推進劑混合物（例如二氧化碳或氟氯烴）中之活性 化合物之噴劑。此情況可簡便地使用霧化形式之活性化合 物，其可含有一或多種其他生理上可容受之溶劑，例如乙 醇。吸入溶液可借助習用吸入器用藥。 式I化合物及其生理上可接受之鹽可作爲整合素抑制 劑，用以控制疾病，尤其是循環疾病、血栓、心梗塞、冠 狀心臟疾病、動脈硬化、中風、心絞痛、腫瘤、骨質疏鬆 症、發炎、感染及血管造形術後之再狹窄。 式I化合物及/或其生理上可接受之鹽亦可用於由血 管形成所致或所促進之病程中，尤其是腫瘤或風溼性關節 炎。 此情況下，本發明物質通常可根據其他市售胜肽已知 之方式用藥，尤其是與US—A-4 472 305所 述之化合物相同，較佳劑量係介於約0 · 〇 5及5 0 0毫 克間，尤其是介於約0 · 5及1 0 0毫克每個劑量單元之 間。日劑量以介於約0 · 0 1及2毫克/公斤體重爲佳。 然而，每個患者之特定劑量係根據許多因素而定，例如所 用之特定化合物的效率、年齡、體重、一般健康狀態、性 別、飮食、用藥時間及路徑、排出率、醫藥組合物及欲施 -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 紙张尺度追州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477793 A7 _ B7 五、發明説明（22 ) 以治療之特定疾病之嚴重性。以非經腸用藥爲佳。 本發明化合物另外可作爲整合素配位體，用以製備供 製備純整合素使用之親和性層析管柱。 該配位體即式I化合物此時係經由碇系共價偶聯於聚 合物擔體，例如游離羧基。 適當之聚合物擔體係爲胜肽化學已知之聚合物固體相 ，以具有親水性爲佳，例如交聯多糖諸如纖維素、 Sepharose或Sephadex ®、丙嫌醯胺、基於聚乙二醇之聚合 物或Tentakel聚合物®。 用於供整合素純化使用之親和性層析之材料係於諸如 習用而胺基酸縮合已知之條件下製備。 式I化合物含有至少兩個對掌性中心，因此可具有消 旋或旋光性形式。所得之消旋物可藉已知方法機械性或化 學性分離或鏡像異構物。非鏡像異構物係藉著與旋光性離 析劑反應而自消旋混合物形成爲佳。適當之離析劑有例如 旋光性酸諸如D及L型之酒石酸、二乙醯基酒石酸、及二 苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光性樟 腦磺酸諸如Θ -樟腦磺酸。亦可借助充塡旋光性離析劑（ 例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸）之管柱離析鏡像異構物 ;適當之洗提劑係爲例如己烷/異丙醇/乙晴之混合物， 例如體積比8 2 : 1 5 : 3。 前文及後文中之所有溫度皆以°C表示。室溫係爲2 2 °C。於以下實施例中，〜習用操作〃意指視需要添加水， 視需要將混合物之P Η調至2及1 0之間，根據最終產物 >、紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐）-25 - (讀先閱讀背面之注意事項再^寫本頁}

477793 A7 B7 五、發明説明（23 ) 之成分’使用乙醚或二氯甲烷萃取，分離有機相，以硫酸 $內乾燥’過濾、並蒸發，殘留物於矽膠上層析及/或結晶純 化。R T =於以下系統中於η p L C上之滯留時間（分鐘 )： 管柱： Lichrosorb ®RP18 (250x4 ; 5 微米 ) 洗提劑A :於水中之〇 · 1 %三氟乙酸 洗提劑B :於9 0 %乙晴、1 0 %水中之0 · 1 %三 氟乙酸 流速：1毫升/分鐘 梯度：2〇-95%B/50分鐘 於2 1 5毫微米下偵測。 非鏡像異«物之分離以於前述條件下進行爲佳。 質譜（MS) : FAB (快速原子撞擊）（M + H) + 實施例1 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

8S, 14S-IB _. _ 魏 本紙張尺度適 ‘) A4^ml 21〇X2.97^f ) . 26 - 477793 A7 B7 ---------------------------------------------------^ ~ s ' ~ ~----------------- 五、發明説明如） 欲環化之化合物 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 如流程圖1般地合成（3R ’ S) — 3〜胺基一 3 一 (4 一甲基一3 —硝基苯基）丙酸甲酯（3r，s— ιχ )。此酯根據已知方法切除成鏡像異構物’ （3 S ) - 3 一胺基一 3 —（4 一甲基—3 —硝基苯基）丙酸甲酯（ 3 S - I X )如流程圖2般地反應產生經M t r保護之化 合物3S — 3 —（3 — {3 —〔1—(羧甲基胺甲醯基） 一 4 一胍基一 1 S — 丁基胺甲醯基〕丙醯胺基} 一 4 一甲 基苯基）丙酸甲酯（S，S — XIV)。 環化 6 1 6毫克經M t r保護之化合物3 S - 3 -（ 3 — { 3 —〔 1 一（羧甲基胺甲醯基）—4 一胍基一 1 s —丁 基胺甲醯基〕丙醯胺基} 一 4 一甲基苯基）丙酸甲酯（S ，S — XIV)溶於80毫升二甲基甲醯胺中，以800 毫升二氯甲烷稀釋。混合物冷卻至- 2 0 °C，連續添加 300 毫克 EDCI、98 毫克 DMAP 及 〇 · 176 毫 升Ν Μ Μ。溫至室溫，並攪拌隔夜。濃縮溶液，殘留物攪 入半飽和之碳酸氫鈉溶液中。抽氣過濾沉澱物並洗滌。得 到4 0 0毫克物質，其藉製備用Η P L C純化。層析後， 得到4 4毫克經M t r保護之環狀化合物（8 S，1 4 S )—〔8 —（3 —胍丙基）一18 —甲基—3，6 ，9 ， 12 —四合氧基一 2，7，10，13 —四氮雜雙環〔1 3.3.1〕十九—1(18)，15(19)，16 — 本紙張尺度適用中國( CNS ) A4規格（210'/ 297公釐1 27: 477793

7 7 A B 五、發明説明紅) 三烯一14 —基〕乙酸甲酯，RT26 · 1 ; F A B 7 1 6 〇 M t r保護基之水解及移除 經M t r保護之環狀化合物（8 S，1 4 S ) -〔 8 —(3 —胍丙基）—18 —甲基一3 ，6 ，9 ，1 2 —四 合氧基—2，7，10，13 —四氮雜雙環〔13.3· 1〕十九一1 (18) ，15(19) ，16 —三烯一1 4 一基〕乙酸係於氫氧化鉀/甲醇中藉水解製備。2 5毫 克該化合物溶於4 · 3毫升9 8 %強之三氟乙酸中，於室 溫下攪拌隔夜。溶液於旋轉蒸發器中濃縮，殘留物以製備 用Η P L C純化。得到9 · 5毫克（8 S，1 4 S )—〔 8 — (3 —胍丙基）—18 —甲基一 3，6，9 ，12 — 四合氧基一2，7，1 0，1 3—四氮雜雙環〔1 3 · 3 • 1〕十九—1 (18) ，15 (19) ，16 —三烯— 14 —基〕乙酸（8S，14S— IB) ，RT20 · 2 ;F A B 4 9 0 。 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 28 - 477793 A 7 B7 五、發明説明泛6 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 ( Q = 2 ): 始自8 5毫克經M t r保護之化合物（8 S，1 4 S )—2 — (8 — (3 —胍丙基）—3 ，6 ，9 ，1 2 —四 合氧基—2，7，1 0，1 3 —四氮雜雙環〔1 3 · 3 · 1〕十九—16 ，18，19 —三烯—14 一基〕乙酸， 根據實施例1之方式，與1 4 · 7毫升9 8%三氟乙酸反 應，得到 13 毫克（8S，14S) —2— (8 —（3 — 胍丙基）一3，6 ，9，1 2 —四合氧基—2，7，1 0 ，13 —四氮雜雙環〔13 · 3 · 1〕十九—16，18

，19 —三烯一14 一基〕乙酸；RT18 · 3 ; FAB 4 9 0。 實施例3 ( Q = 3 ) ·· 始自3 0 0毫克經M t r保護之化合物（9 S，1 5 S)— 2— (9— (3 —胍丙基）—3，7，10，13 —四合氧基一2 ，8，11 ，14 —四氮雜雙環〔14 · 3 · 1〕二十一17，19 ，20 —三烯一15 —基〕乙 酸，根據實施例1之方式，得到7 4毫克（9 S，1 5 S )—2— (9— (3 —胍丙基）—3，7，10，13 — 四合氧基—2，8，11 ，14 —四氮雜雙環〔14 · 3 • 1〕二十—17，19 ，20 —三烯—15 —基〕乙酸 ;RT18.3;FAB490。 ¥紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -29 - 477793 A7 B7 五、發明説明㈡)

讀先閲讀背面之注意事項再填寫本lic

、1T 始自經M t r保護之化合物（6 S，1 2 S ) -（ 6 —(3 —胍丙基—4，7，1 0 —三合氧基一 2，5，8 ，11—四氮雜雙環〔11 · 3 · 1〕十七一1 (17) ，13，15 —三烯一 12 -基〕乙酸，根據實施例1之 方式，得到（6S，12S) — (6— (3 —胍丙基—4 ，7，1 0 —三合氧基—2，5，8，1 1—四氮雜雙環 〔11.3.1〕十七—1(17) ，13，15 —三嫌

酸乙 t—\基 I 2 IX 8 - 5例施 本紙張尺度速州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 3〇 - 477793 A7 五、發明説明)

讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 根據實施例1之方式合成以下化合物： L- T 、-5口 6 7

Ex· No, X c 5 H -CO-CH=CH-CO- C1 -co-ch2-ch2-co~ ch3 -co-ch2-ch2-co- Η -co~ch2-ch2-co- η R1，，及 R2 3 Η

部

I 消 f: 合 竹 以下實施例有關藥學製劑： 實施例A :注射用安瓶 1 0 0克式I之活性化合物及5克之磷酸氫二鈉於3 升二次蒸餾水中之溶液使用2 N鹽酸調至p Η 6 · 5 滅 >、紙張尺度適中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） _ 31 _ 477793 A7 _____________________________________ _________________ Β7 五、發明説明的） 菌過濾、分配於注射唯耳瓶中，於滅菌條件下冷凍乾燥並 滅菌密封。該注射瓶含有5毫克活性化合物。 實施例Β :栓劑 2 0克式I之活性化合物混合物與1 〇 〇克大豆卵隣 脂及1 4 0 0克可可脂一起熔化，倒入模具中，使之冷卻 。每個栓劑皆含有2 0毫克活性化合物。 實施例C :溶液 自1克式I之活性化合物、9 · 38克NaH2P〇4 • 2H2〇、28 · 48 克 Na2HP〇4· 12H2C)及 Ο · 1克氯化苄醛鎩於9 4 0毫升二次蒸餾水中製備溶液 。調至ρ Η 6 · 8，調至1升，並以輻射滅菌。該溶液可 於眼部滴劑之形式下使用。 實施例D :軟膏 克石蠟於滅 5 0 0毫克式I之活性化合物與9 9 . 菌條件下混合。 )V. 部 屮 il 跨、 而 -T 消 f: 竹 卬 ί: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 實施例Ε :錠劑 1公斤式I之活性化合物、4公斤乳糖、1 · 2公斤 馬鈴薯粉、0 . 2公斤滑石及〇 · 1公斤硬脂酸鎂之混合 物根據習用方式壓製成錠，使各錠劑含有1 0毫克之活性 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）-32 477793 A7 B7 發明説明) 實施例F :塗錠 與實施例E相同地壓錠，根據習用方式塗覆蔗糖、馬 鈴薯粉、滑石、黃蓍膠及著色劑之塗層。 實施例G :膠囊 2公斤式I之活性化合物根據習用方式分配於硬質明 膠膠囊中，使各膠囊含有2 0毫克活性化合物。 實施例Η :安瓶 1公斤式I之活性化合物於6 0升二次蒸餾水中之溶 '液經滅菌過濾、分配於安瓶中、於滅菌條件下冷凍乾燥並 無菌密封。每個安瓶含有1 0毫克活性化合物。 實施例I :吸入噴劑 部 中 a 卑 )1 JT 消 印 一誚先閱讀背面之注意事項^:填寫本頁) 1 4克式I之活性化合物溶於1 〇升等張氯化鈉溶液 中，溶液分配於具有泵抽機構之噴霧容器中。該溶液可噴 入口中或鼻中。一次噴灑量（約0 · 1毫升）對應於約 〇 · 1 4毫克劑量。 本紙張尺度通/彳]中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ 33 _

Claims (1)

1. 477793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 附件二（A )： 丨修正 丨補 充外 第87113657號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年8月修正 一種式I之化合物及其鹽 HO、^。

   G 式 爲爲 中係係 其 A B R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 y _—_ 團 基 之 ο·' f #. Η NH E 、ΝΙ§Γ η Η2) (C丨 2 R να ΝΗ 〇 1—_ C 爲 ^別 I 個 爲 r 係與 c p Η c 〇 C Γ\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 477793 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 m爲〇， η爲3，Q爲1、2或3， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1及R 2個別爲Η， X係爲Η或C i 4烷基。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，其爲選自 a) 2— (8— (3 —胍丙基）—3，6，9，12 —四合氧基一2 ，7 ，1〇，13 —四氮雜雙環〔13 . 3 · 1〕十九一16 ，18 ，19 —二燃—14 —基〕乙 酸； b) 2— (9 — (3 —胍丙基）一3，7， 1〇，1 3 —四合氧基一2 ，8 ，11 ，14 —四氮雜雙環〔14 • 3 · 1〕二十一17 ，19 ，2 0—三烯一15 —基〕 乙酸； c ) (8 — (3 —脈丙基）—18 —甲基一3 ，6 ， 9 ，1 2 —四合氧基一2 ，7 ，1〇，1 3 —四氮雜雙環 〔13.3.1〕十九—1(18)，15(19) ，1 6 —三烯—14 —基〕乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d ) (6— (3 —胍丙基）—4，7，10 —三合氧 基—2 ，5 ，8 ，11—四氮雜雙環〔11 · 3 · 1〕十 七—1 ( 1 7 )，1 3，1 5 —三烯—1 2 —基〕乙酸； 及其鹽。 3 . —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物及 其鹽之方法，其特徵爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 477793 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (a )式I I I化合物 Η - Z - 〇 Η I I I 其中 Ζ係爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X

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   ΗΝ-Α- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 而X、A、Β、及C具有如申請專利範圍第1項之定 義 或式I I I化合物之反應性衍生物使用環化劑處理， 或 (b ) ίΛ： I化合物係藉著使用溶解化劑或氫解劑處理 而自其官能性衍生物釋出， 且/或其中式I之鹼性或酸性化合物係藉著使用酸或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐◊ -3- 477793 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹼處理而轉化成其鹽之一。 4 · 一種具抑制整合素a V ^ 3活性之醫藥組合物，其 係用於控制循環疾病、血栓、心梗塞、冠狀心臟疾病、動 脈硬化、中風、心絞痛、腫瘤、骨質疏鬆症、發炎、感染 及血管造形術後之再狹窄，其包含至少一種如申請專利範 圍第1項之式I化合物及/或一種其生适上可接受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係可用 於由血管生成所致或所促進之病程中。 % -----------·裝--------fr,------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S Ν (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 j紙 本 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規