CZ297366B6

CZ297366B6 - Bicyklická aromatická aminokyselina, zpusob její prípravy, její pouzití a farmaceutický prostredek,který ji obsahuje

Info

Publication number: CZ297366B6
Application number: CZ0287599A
Authority: CZ
Inventors: Diefenbach@Beate; Goodman@Simon; März@Joachim; Raddatz@Peter; Rippmann@Friedrich; Wiesner@Matthias
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2006-11-15
Also published as: NO993901D0; AU735313B2; AR010894A1; ZA981178B; KR20000071030A; DK0964856T3; SK107199A3; CN1085205C; TR199901962T2; SI0964856T1; NO313289B1; JP4327257B2; SK284646B6; BR9807345A; HUP0001138A3; EP0964856B1; ES2183332T3; CZ287599A3; WO1998035949A1; PL335101A1

Abstract

Bicyklické aromatické aminokyseliny vzorce I, kdeznamená R.sup.5.n. NH.sub.2.n., H.sub.2.n.N-C(=NH) nebo H.sub.2.n.N-C(=NH)-NH, pricemz primární aminoskupiny jsou poprípade chráneny beznou skupinouchránící aminoskupinu nebo jsou poprípade substituovány 1, 2 nebo 3 R.sup.10.n., CO-R.sup.10.n. nebo SO.sub.2.n.R.sup.10.n., nebo znamená R.sup.6.n., R.sup.6.n. 1H-imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, 1H-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 2-iminoiminodiazolidin-4-on-5-yl, 1-alkyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-yl, pyrimidin-2-yl nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl, a jejich fyziologicky vhodné soli jsou jakozto GPIIb/IIa-antagonisty ajako inhibitory .alfa..sub.v.n.-integrinu pro výrobu farmaceutických prostredku k potírání napríklad patologických angiogenních nemocí, trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádoru, osteoporózy, zánetu a infekcí. Reseníse také týká zpusobu prípravy sloucenin vzorce I.

Description

Bicyklická aromatická aminokyselina, způsob její přípravy, její použití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká bicyklických aromatických aminokyselin, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy například ze světového patentového spisu WO 94/29273, WO 96/00730 a WO 96/18602.

Úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště použitelné k výrobě léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I

Cl), kde znamená

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶ nebo SO2R¹⁰,

R³ atom vodíku,

R⁴ atom vodíku nebo kyslíku,

R⁵ NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny jsou popřípadě chráněny běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebojsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰, nebo znamená R⁶,

R⁷, R⁸ na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku, nebo

R⁷ a R⁸ spolu dohromady vazbu,

X atom kyslíku nebo dusíku,

Y atom kyslíku,

-1 CZ 297366 B6

W, Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená O, S, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH,

NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂, nebo CA=CA',

R⁶ skupinu 1 H-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, 1 H-benzimidazol-2-ylovou, 2Hpyrazol-2-ylovou, lH-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoiminodiazolidin-4-on-5-ylovou, 1alkyl-l,5-dihydroimidazoM-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou,

R⁹ H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar nebo SO₃H,

R¹⁰ H, A, Ar nebo aralkylen se 7 až 14 atomy uhlíku,

R¹¹ H nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovanou nebo skupinou R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovanou, přičemž jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Ar monocyklický nebo bicyklický aromatický systém nesubstituovaný nebo skupinou A a/nebo R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný s žádným, s jedním se dvěma, se třemi nebo se čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, acyl skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, trifluoracetylovou nebo benzoylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle 0, 1,2, 3 nebo 4, a její fyziologicky vhodné soli.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti obzvlášť cenné farmakologické vlastnosti. Především jsou inhibitory integrinu, přičemž obzvláště brzdí vzájemné působení a_v-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu v případě integrinů α_νβ₃ a α_νβ5· Zcela obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu jakožto antagonisty adhezních receptorů pro vitronektinový receptor α_νβ₃. Toto působení se může doložit například zkouškou, kterou popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990). B. Felding-Habermann a D. A. Cheresh (Curr. Opin. Cell. Biol., 5, str. 864, 1993) popsali význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a původce nemocí, zvláště se zřetelem na vitronektinový receptor α_νβ₃.

Závislost vzniku angiogeneze vzájemným působením vaskulámích integrinů a extracelulámích matricových proteinů popsal P. C. Brooks, R. A. Clark a D. A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).

Možnost inhibice vzájemného působení a tak navození apoptóze (programovaná smrt buněk) angiogenních vaskulámích buněk cyklickým peptidem popsal P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D. A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu brání připoutávání živých buněk na odpovídající matricové proteiny a v souhlase s tím také připoutávání nádorových buněk na matricové

-2CZ 297366 B6 proteiny, se může získat v testu adheze buněk, který se provádí podobně, jako popsal F. Mitjans a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P. C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsal α_νβ3 antagonisty kboji proti rakovině a k ošetřování nádory navozujících angiogenních nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou proto používat jako účinné látky léčiv zvláště pro ošetřování nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických onemocnění jakož také k potlačení angiogeneze.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, například fibrinogenů na fibrinogenové receptory (glykoprotein Ilb/IIIa) zabraňují jakožto GPIIb/IIIa-antagonisty šíření rakovinových buněk metastázami. Tato skutečnost je doložena následujícím pozorováním:

Šíření nádorových buněk z lokálního nádoru do vaskulámího systému probíhá vytvářením mikroagregátů (mikrotrombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou ochranou v mikroagregátech zastíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunitního systému.

Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách žil, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkání. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováno vázáním fibrinogenů na receptory fibrinogenů na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPIIa/IIIb-antagonisty považovány za účinné látky brzdící metastázy.

Sloučeniny obecného vzorce 1 brzdí vedle vytváření fibrinogenů, fibronektinu a Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptorů krevních destiček také vázání dalších adhesivních proteinů, jako jsou vitronektin, kolagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu buněk různých typů. Brání zvláště vzniku trombů krevních destiček a mohou se proto používat k ošetřování trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy.

Vlastnosti sloučenin se mohou také dokázat způsoby, popsanými v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462 960. Brzdění vázání fibrinogenů na fíbrinogenový receptor se může doložit způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381 033.

Brzdicí působení na agregaci trombocytů se může doložit in vitro způsobem, který popsal Bom (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962).

Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků použitelných jakožto inhibitory integrinu. Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, přičemž znamená R² kafr-10-sulfonylovou skupinu, pro výrobu farmaceutických prostředků k potírání patologických angiogenních nemocí, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou jakožto účinné složky léčiv používat v humánní a ve veterinární medicíně k profylaxi a/nebo k terapii nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, nádorová onemocnění, osteolytické nemoci, jako je osteoporóza, patologická angiogenní onemocnění, jako jsou záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopatie, makulámí degenerace, myopie, okulámí histoplasmóza, reumatická arthritis, osteoarthritis, rubeotický glaukom, vředovitá kolitis, Krohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastii, virová infekce, bakteriální infekce, houbová infekce, akutní selhání ledvin a při hojení ran k podpoře procesu hojení.

-3CZ 297366 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou jakožto antibakteriálně působící látky používat při operacích v případě používání biologických materiálů, implantátů, katheteru nebo stimulátorů srdce.

V tomto případě působící antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu spočívá v tom, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo

b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

R²-L (III), kde R² má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo

c) se zmýdelňuje ester obecného vzorce I, a/nebo

d) skupina R¹ a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu R¹ a/nebo R⁵, a/nebo

e) se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v několika stereoizomémích formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a Lformy) a jejich směsi (například DL-formy).

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organizmu rychle štěpí na účinné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Používané zkratky mají následující význam:

Ac

BOC

CBZ nebo Z

DCC1

DMF

DOPA acetyl

Zerc-butoxykarbonyl benzyloxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid dimethylformamid (3,4-dihydroxyfenyl)alanin

-4CZ 297366 B6

DPFN

EDC1

Et

Fmoc

HOBt

Me

Mtr

HONSu

OBn

OBut

Oct

OMe

OEt

Om

POA

TBTU

TFA

Trt

Z nebo CBZ

3,5-dimethylpyrazol-l-formamidiniumnitrát

N-ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)karbodiimid ethyl

9-fluorenylmethoxykarbonyl

-hydroxybenzotriazol methyl

4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl

N-hydroxysukcinimid benzylester terc-butylester oktanoyl methylester ethylester omithin fenoxyacetyl O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetrafluorborát trifluoroctová kyselina trityl (trifenylmethyl) benzyloxykarbonyl

Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, například skupina symbolu A a A', jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.

V obecném vzorci se alkylovou skupinou míní s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izo-butylová, .srA-butylová, fórc-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-l-methylpropylová, l-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová, heptylová, oktylová, nonylová nebo decylová.

Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, nebo 3-methylová skupina.

V úvahu přicházejí také zbytky bicyklických terpenů, především skupina kafr-10—ylová.

Alkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, dále také hexylenová, heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Aralkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina alkylenfenylová například především skupina benzylová nebo fenethylová.

Cykloalkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylenová, 1,2- nebo 1,3-cyklobutylenová, 1,2- nebo 1,3-cyklopentenylová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylenová a dále skupina 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cykloheptylenová.

Skupinou CO-A je alkanoylová nebo cykloalkanoylová skupina, s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.

Acylovou skupinou se míní acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, která má 1,2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku s výhodou například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluoracetylová nebo benzylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny alkylové, alkylenové, cykloalkylové, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové se uvádějí příkladně Hal, OA, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA,

-5CZ 297366 B6

SO₂A, SO₂Ar a/nebo SO₃H, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny Ar a arylenové se uvádějí příkladně skupina A a/nebo Hal, OA, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar a/nebo SO₃H, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.

Ve skupině alkylové, alkylenové, cykloalkylové, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové mohou být vždy jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.

Ar-CO znamená aroylovou skupinu, s výhodou skupinu benzoylovou nebo naftoylovou.

Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, 0-, m- nebo p-tolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, 0-, m- nebo p-propylfenylovou, 0-, m- nebo p-izopropylfenylovou, 0-, m- nebo />-butylfenylovou, 0-, m- nebo 72-kyanfenylovou, 0-, m- nebo p-methoxyfenylovou, 0-, m- nebo /?-ethoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-fluorfenylovou, 0-, m- nebo p-bromfenylovou, 0-, m- nebo p-chlorfenylovou, 0-, m- nebo p-methylthiofenylovou, 0-, m- nebo /2-methylsulfinylfenylovou, 0-, mnebo p-methylsulfonylfenylovou, 0-, m- nebo p-aminofenylovou, 0-, m- nebo p-methylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3.4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl^l-chlorfenylovou, 2-methyl-5chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-chlorfenylovou skupinu, skupinu 2-brom-3-methylfenylovou, 2brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyI3-bromfenylovou, 2-methyl^l-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4bromfenylovou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-tri-fórc-butylfenylovou,

2.5- dimethylfenylovou, /2-jodfenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor—1-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4,6-triizopropylfenylovou, naftylovou, 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Dále znamená Ar s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo

3- pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo

5-izothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5ylovou, l,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3thiadiazol^l- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4Hthiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-,

4- , 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoizoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzothiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7benz-2,l,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7

-6CZ 297366 B6 nebo 8-izochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinazolinylovou skupinu.

Arylen má stejný význam jako symbol Ar, přičemž je však další vazbou aromatického systému vázán na sousední skupinu.

Heterocykloaiylen znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3- nebo 1,3-pyrrolidinylovou, 1,2-, 2,4-,

4.5- nebo 1,5-imidazolidinylovou, 1,2-, 2,3-nebo 1,3-pyrazolidinylovou, 2,3-, 3,4-, 4,5-nebo 2m5-oxazolidinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4-, nebo 1,4-izoxazolidinylovou, 2,3-, 3,4-, 4,5-nebo 2,5thiazolidinylovou, 2,3-, 3,4-, 4,5- nebo 2,5-izothiazolidinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4- nebo 1,4— piperidinylovou, 1,4- nebo 1,2-piperazinylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 1,2,3-tetrahydrotriazol-1,2- nebo 1,4-ylovou, l,2,4-tetrahydrotriazol-l,2- nebo -3,5-ylovou, 1,2- nebo

2.5- tetrahydrotetrazolylovou, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou,

1.2.4- tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4- nebo -4,5-ylovou, 1,3,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4, -4,5- nebo 1,5-ylovou, l,2,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-,-3,4-,-4,5-nebo 1,5-ylovou, 1,2,3— thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 2,3- nebo 3,4-morfolinylovou, 2,3-, 3,4- nebo

2.4- thiomorfolinylovou skupinu.

Symbol R⁶ znamená heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma kruhy, s výhodou znamená skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izothiazolylovou, 2-, 3nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-

1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3-nebo-5-ylovou, 1-nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3— oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, l,3,4-thiadiazol-2- nebo 5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-,

5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4^4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-,

6- nebo 7-benzizothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-izochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenované.

Symbol R⁶ může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou,

2.5- dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxoIan-4ylovou, tetrahydro-2— nebo 3—thienylovou, 2,3—dihydro—1—, —2—, —3—, —4— nebo 5—pyrrolylovou,

2.5- dihydro-l-, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro1—, 2- nebo 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, tetrahydro-

1- , -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3— dioxan-2-, —4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo 4-pyridazinylovou, hexahydro-Ι-, -

2- , —4— nebo 5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -

3- , -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7nebo 8-izochinolylovou skupinu.

Uvedené heterocyklické kruhy mohou mít také jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH nebo =0.

CZ 297366 Β6

Symbol R⁶ zcela obzvláště s výhodou znamená skupinu 1 H-imidazolyl-2-ylovou, thiazol-2ylovou, 1 H-benzimidazol-2-ylovou, 2-H-pyrazol-2-ylovou, 1 H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1 -alkyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou.

Symbol R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ig, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-,

Y NH nebo O,

R¹⁰ H, A nebo benzylovou skupinu,

R H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

b) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ R⁶

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-

Y NH nebo O,

R⁶ heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 atomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH a =0,

R¹⁰ H, A nebo benzylovou skupinu,

R¹¹ H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2, lc) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-

Y NH nebo O,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kafr-10-ylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹¹ H,

-8CZ 297366 B6 m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2, ld) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =O,

R⁵ R⁶

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-

Y NH nebo O,

R⁶ heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 atomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo s jedním, se dvěma nebose třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH a =0,

R¹⁰ H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kafr-10-ylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹¹ H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

e) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R'°, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ R⁶

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-

Y NH nebo O,

R⁶ skupinu 1 H-imidazolyl-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, 1 H-benzimidazol-2-ylovou, 2-H-pyrazol-2-ylovou, 1 H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5ylovou, 1-A-l ,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou,

R” H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2, lf) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =O,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂-

Y NH nebo O,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ H,

g) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

-9CZ 297366 B6

R⁵ R⁶,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X -NH, O nebo -CH₂Y NH nebo O,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ H,

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR”, kde R” znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nej širším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylový nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluyiová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetyiová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako karbobenzoxyskupina (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenyl

-10CZ 297366 B6 methoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

Skupiny Boc, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou zpravidla nové. Mohou se však připravovat o sobě známými způsoby.

Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo/j-tolylsulfbnyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako jsou triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin.

Může být příznivá přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.

Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně -30 až 140 °C, zpravidla -10 až 90 °C a zvláště přibližně 0 až přibližně 70 °C.

- 11 CZ 297366 B6

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, «-butanol nebo /erc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat tak, že se ester sloučeniny obecného vzorce I zmýdelní. Účelně se to provádí solvolýzou nebo hydrogenolýzou, jak shora uvedeno, například použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi dioxanu a vody při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou 10 až 40 °C.

Dále je možné převádět skupinu symbolu R? a/nebo R⁵ na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo R⁵. Obzvláště se může karboxylová kyselina převádět na ester karboxylové kyseliny.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Kromě toho je možné běžnou skupinu, chránící aminoskupinu, nahrazovat atomem vodíku, přičemž se chránící skupina, jak shora uvedeno, odštěpuje solvolyticky nebo hydrogenolyticky nebo se běžná skupina, chránící aminoskupina, uvolňuje solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p—toluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky vhodné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diizopropylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové, nebo diizopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky

- 12CZ 297366 B6 aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/izopropanol/acetonitril například v objemovém poměru 82 : 15 : 3.

Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 1 získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory v boji proti nemocem, jako jsou zvláště patologická angiogenní onemocnění, trombózy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arterioskleróza, nádory, záněty a infekce.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu kboji proti patologickým angiogenním nemocem, nádorům, osteoporóza, zánětům a infekci.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu US 4 472 305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

-13CZ 297366 B6

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M⁺ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Za tlaku místnosti se po dobu šesti hodin hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu roztok 12 g BOC-3-nitro-L-tyrosinbenzylesteru (1). Katalyzátor se oddělí a po obvyklém zpracování se získá 11,7 g BOC-3-amino-L-tyrosinbenzylesteru (2), FAB 387.

Roztok 9,3 g 2, 2,36 g maleinanhydridu a 3,3 ml triethylaminu ve 150 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 20:1 až 10:1. Získá se 5,1 g benzylesteru (2S)-2-fórc-butyloxykarboxyamido3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny, jako směsi diastereomerů („3“), FAB 485.

Roztok 1 g 3 a 0,79 g 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu ve 20 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 1 g Z-guanidinu a 1,75 ml ethyldiizopropylaminu a míchá se dvanáct hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému toluol/methanol 10:1) 0,2 g benzylesteru (2S)-2-tórc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3on-6-yl)propionové kyseliny (4), FAB 660.

Za tlaku místnosti a při teplotě místnosti se hydrogenuje v přítomnosti 100 mg palladia (10% na aktivním uhlí) roztok 200 mg 4 a 3 ml systému voda/3 ml dioxanu. Hodnota pH se udržuje 4 až 5 přidáváním IN kyseliny chlorovodíkové. Katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí jednu hodinu preparativní chromatografií HPLC (RP-18, za použití jako elučního činidla gradientu acetonitril/voda + 0,3 % TFA 1:80 až 99:1) a získá se 40 mg trifluoracetátu (2S)-2-/ercbutyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3on-6-yl)propionové kyseliny (5), FAB 660.

Příklad 2

V prostředí chránícího plynu se nechá reagovat roztok 6 g Z-L-DOPA-ethylesteru (6), 25 ml ethanolu a 25 ml vody s 2,3 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C, přidá se 4,5 ml epibromhydrinu a zahřeje se na teplotu 90 °C. Reakční směs se míchá dvě hodiny, zpracuje se obvyklým způsobem a surový produkt se čistí na silikagelu. Získá se 5,6 g směsi (8) polohově izomemích diastereomemích párů, které se nedají oddělit:

- 14CZ 297366 B6 ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3-(3R,3 S)-hydroxymethyl-l ,4-benzodioxan-6yl)propionové kyseliny (7a) a ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-(2R,2S)hydroxymethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (7b), FAB 416.

Smíchá se roztok 2 g 8 ve 30 ml pyridinu při teplotě 0 °C s 0,413 ml methansulfonyichloridu, míchá se po dobu dvou hodin a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 2,2 g ethylesteru (2S)2-benzyloxykarboxamido-2-(2/3-methylsulfonyloxymethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (9), FAB 494.

Při teplotě 75 °C se dvanáct hodin míchá roztok 1,6 g 9, 1,6 g natriumazidu a 30 ml dimethylformamidu. Po obvyklém zpracování se získá ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3azidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (10), FAB 411.

Smíchá se roztok 1,25 g 10 a 25 ml methanolu se 3,4 ml IN roztoku sodného louhu a směs se míchá dvanáct hodin při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 1,3 g (2S)— 2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-azidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (11), FAB 413.

Do roztoku 1,3 g 11 ve 40 ml pyridinu a 20 ml vody se zavádí při teplotě místnosti sirovodík po dobu 30 minut a směs se nechá stát dvanáct hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá 1,5 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-aminomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (12), FAB 387.

Roztok 0,3 g 12, 0,23 g DPFN a 0,22 ml triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se míchá dvanáct hodin při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se získá preparativní chromatografií HPLC (za obdobných podmínek jako podle příkladu 1 při čištění 5) oddělení 2-guanidinomethylových sloučenin od 3-guanidinomethylových sloučenin. Výtěžek 80 mg (2S)-2-benzyIoxykarboxamido-3-(2-(2R,S)-guanidinomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (13), FAB 429.

Příklad 3

Roztok 0,95 g BOC-glycinu a 0,96 g karbonyldiimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se míchá dvě hodiny. Přidá se 0,7 g 12 a míchá se dalších dvanácti hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,66 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-/eFC-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (14), FAB 544.

Nechá se reagovat 0,15 g (14) v 5 ml dichlormethanu s 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se osm hodin. Po odstranění rozpouštědla se přidá postupně 10 ml dimethylformamidu, 80 mg DPFN a 70 μΐ triethylaminu. Směs se ohřeje na teplotu 80 °C a míchá se dvanáct hodin.

Čištění a izolování 2/3 izomerů se provede preparativní chromatografií HPLC jako podle příkladu 1. Získá se 42 mg (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (15), FAB 486.

Příklad 4

Roztokem 0,45 g 14 v 10 ml dioxanu a 5 ml vody se nechá v přítomnosti 0,2 g palladia (10% na uhlí) probublávat dvě hodiny vodík. Po odstranění katalyzátoru a obvyklém zpracování se získá 0,28 g (2S)-2-amino-3-(2/3-/erc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l ,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (16), FAB 410.

-15CZ 297366 B6

Do roztoku 0,28 g 16 v 5 ml acetonitrilu se přidá 430 μΐ N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidu (BSTFA), načež se směs vaří tři hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se 66 μΐ pyridinu a

0,188 g chloridu R-kafr-10-sulfonové kyseliny a míchá se tři hodiny při teplotě 70 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,26 g (2S)-2-(R)-kafrsulfononamidoamido-3-(2/3-terc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (17), FAB 624.

Obdobně jako při přípravě (15) se získá po odštěpení BOC-skupiny a guanylaci z 0,25 g 17 58 mg (2S)-2-(R)-kafrsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (18), FAB 566.

Obdobně se získá reakcí 16 s butylsulfonylchloridem (2S)-2-butylsulfonamido-3-(2/3-terc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina se 4-tolylsulfonylchloridem (2S)-2-(4-tolylsulfbnamido-3-(2/3-/erc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l ,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s benzylsulfonylchloridem (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(2/3-terc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s fenylsulfonylchloridem (2S)-2-fenylsulfonamido-3-(2/3-Zerc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina se 2-naftylsulfonylchloridem (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(2/3-fórc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s cyklohexylsulfonylchloridem (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-(2/3-Zerc-butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina

Odštěpením BOC-skupiny a guanylaci se získá (2S)-2-butylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-fenylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina

Příklad 5

Roztok 0,3 g (3) a 0,248 g 2-aminobenzimidazolu (A) v 10 ml dimethylformamidu se smísí s 0,26 g TBTU, 26 mg HOBT a 0,34 ml N-methylmorfolinu a míchá se dvanáct hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 0,14 g benzylesteru (2S)-(2-/erc-butyloxykarbox

-16CZ 297366 B6 amido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-yl)propionové kyseliny (19).

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá hydrogenaci 19 60 mg (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-

6-yl)propionové kyseliny (22), FAB 510.

Obdobně se získá reakcí 3 s 2-aminoimidazolem (B) benzylester (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (20) a následným štěpením benzylesteru (2S)-2-Zerc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydrO“2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethylJ2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (23), FAB 460, a se 2-aminomethylbenzimidazolem (C) benzylester (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)methylkarbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (21), a následně štěpením benzylesteru (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)methylkarbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (24), FAB 524.

Příklad 6

Nechá se reagovat roztok 2 g 3 s 50 ml dichlormethanu s 5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se získají 2 g benzylesteru (2S)— amino-3-{3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny. Trifluoracetát (25), FAB 385.

Do roztoku 1 g 25 a 0,3 ml triethylaminu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1,2 ml BSTFA a směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Při teplotě 40 °C se přidá 0,19 ml pyridinu a 0,55 g chloridu (R)-kafr-10-sulfonové kyseliny a míchá se 12 hodin při teplotě 70 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,41 g benzylesteru (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-karboxymethyl—2H—1,4—benzoxazin—3—on—6—yljpropionové kyseliny (26). FAB 599.

Obdobně se získá reakcí 25 s butylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl)propionové kyseliny se 4-tolylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s benzylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s fenylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl)propionové kyseliny s 2-naftylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny

-17CZ 297366 B6 a s cyklohexylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 26 s A benzylester (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylkarbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (27), FAB 714, s B benzylester (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (29).

Štěpením benzylesteru hydrogenací se získá z 27 (2S)-2-[(R)-kafrsulfbnamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (28), FAB 624, a z 29 (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (30). FAB 638.

Podobně se získá reakcí:

benzylesteru (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl}propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-butylsulfbnamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]—2H—1,4—benzoxazin—3—on—6—yljpropionové kyseliny, z benzylesteru (2 S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny,

-18CZ 297366 B6 z benzylesteru (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s B benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-(naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s B benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s C benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]—2H—1,4—benzoxazin—3—on—6—yljpropionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]—2H—1,4—benzoxazin—3—on—6—yljpropionové kyseliny.

Obdobně se získají odštěpením benzylesteru hydrogenaci následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina,

-19CZ 297366 B6 (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)methylkarbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-

1.4- benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-

1.4- benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl-2H-

1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-fenylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-y 1} propionová kysel ina, (2S)-2-fenylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbainoylmethyl]-2H-

1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-

1.4- benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-cyklohexyIsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina.

Příklad 7

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získá:

z 19 benzylester (2S)-(-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-

1.4- benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (31a), FAB 500, z 20 benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (31b), z 21 benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (31c)

-20CZ 297366 B6

Smísí se roztok 0,13 g 31a v 15 ml dichlormethanu s 22 μΐ chloridu butylsulfonové kyseliny (D) a 71 μΐ triethylaminu a míchá se 30 hodin. Po obvyklém zpracování se surový produkt hydrogenuje podle příkladu 1. Získá se po vyčištění preparativní chromatografií HPLC 13 mg (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2Hl,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (32a), FAB 530.

Obdobně se získá reakcí D a následnou hydrogenaci s31b (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (32b) as 31c (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yI}propionová kyselina (32c)

Příklad 8

Roztok 2,1 g 1, 3,7 g diesteru 2,4-dibromadipové kyseliny, 1,4 g uhličitanu draselného a 0,137 g 18-Krone-6 ve 100 ml toluenu se míchá dvě hodiny při teplotě 80 °C. Po obvyklém zpracování se získá 1,8 g benzylester (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3-nitro-4-(l,4bis(ethoxykarbonyl)-4-brombutyloxy)fenyl]propionové kyseliny (34) v podobě bezbarvého sirupu, FAB 696.

Roztok 1,5 g 34 a 0,7 g natriumazidu v 60 ml dimethylformamidu se míchá dvanáct hodin při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se získá 1,3 g benzylesteru (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3-nitro-4-( 1,4-bis(ethoxykarbonyl)-4-azidobutyloxy)fenyl]propionové kyseliny (35), FAB 658.

V 50 ml methanolu se rozpustí 1,1 g 35, smísí se s 5,9 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se 5 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,85 g (2S)-2-Zerc-butyloxykarboxamido3-[3-nitro-4-(l,4-bis-karboxyl-4-azidobutyloxy)fenyl]propionové kyseliny (36), FAB 512.

Roztok 0,5 g 36 v 10 ml dioxanu a 5 ml vody se hydrogenuje šest hodin v přítomnosti 0,1 palladia (10% na aktivním uhlí). Hodnota pH se udržuje pomocí IN kyseliny chlorovodíkové 4 až 6. Odstraněním rozpouštědla se získá 0,21 g (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-[3,4dihydro-2,3-amino-3-karboxylpropyl)-2H-( 1,4-benzoxazin-3-on-6-yl]propionové kyseliny (37), FAB 456.

Surový produkt 37 (0,2 g) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, 2 ml ethanolu a 1 ml vody a guanyluje se 24 hodin s 0,354 g DPFN v přítomnosti 0,5 ml triethylaminu při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,1 g (2SŤ-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(3guanidino-3-karbonylpropyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-yl]propionové kyseliny (38), FAB 480.

Roztok 50 mg 38 (trifluoracetát) ve 2 ml dimethylformamidu se smísí s 32 mg 2-chlor-lmethylpyridiniumjodidu a 60 μΐ ethyldiizopropylaminu a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 22 mg (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-[3-(2-imino-4oxoimidazolidin-5-yl)propyl]-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl]propionové kyseliny (39).

-21 CZ 297366 B6

Příklad 9

Roztok benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3-hydroxymethyl-l ,4-benzodioxan-6-yl}propionové kyseliny v dimethylformamidu se nechá reagovat s ekvimolámím množstvím tercbutylesteru kyseliny bromoctové a s hydridem sodným. Směs se míchá dvě hodiny a po obvyklém zpracování se získá benzylester 2-butylsulfonamido-3-(2-íerc-butoxykarbonylmethoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl]propionové kyseliny.

Obdobně se získá po následném odštěpení BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou, reakcí s 2aminobenzimidazolem a štěpením benzylesteru hydrogenací (2S)-2-butylsulfonamido-3-{2[(lH-imidazol-2-ylkarbamoyl)methoxymethyl]-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl}propionové kyseliny.

Obdobně se získá 2-(4-tolylsulfbnamido-3-{2-[(lH-imidazol-2-ylkarbamoyI)methoxymethyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-yl}propionová kyselina.

Příklad 10

Reakcí 25 s 2,2,2-trichlor-l,l-dimethylethylesterem chlormravenčí kyseliny a následným štěpením benzylesteru hydrogenací se získá (2S)-2-{[(2,2,2-trichlor-l,l-dimethyl)ethyl]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionová kyselina (40).

Obdobně poskytuje reakce 40 s A trifluoracetát (2S)-2—{[(2,2,2—trichlor—l,l—dimethyl)ethyloxy]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny, FAB 726.

Cl

Cl Cl

Obdobně se získá (2S)-2-{[(neopentyloxy)ethyl]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionová kyselina, FAB 524.

Příklad 11

Reakcí BOC-3-amino-L-tyrosinethylesteru s 5-benzylesterem (2S)-brompentadikyseliny [získatelnou reakcí gama-benzylesteru L-glutaminové kyseliny s dusitanem sodným a s bromidem draselným v kyselině sírové] a EDC1 v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá po dvanáctihodinovém míchání a po obvyklém zpracování benzylester (4S)-4-bronM-[5-((2S)-2-tercbutyloxykarbonylamino-2-ethoxykarbonylethyl)-2-hydroxyfenylkarbamoyl]máselné kyseliny, FAB 608.

-22CZ 297366 B6

Udržováním po dobu dvanácti hodin s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluenu na teplotě 100°C se získá po obvyklém zpracování ethylester (2S)-3-[(2R)-2-(2-benzyloxykarbonylethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]-oxazin-6-yl]-2-/erc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, FAB 527. Hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí se získá ethylester (2S)-2/erc-butoxykarbonylamino-3-[(2R)-2-(2-karboxyethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2Hbenzo[l,4]oxazin-6-yl]propionové kyseliny (41), FAB 437.

Obdobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 41 s A ethylester (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-<)n-6-yl}-propionové kyseliny (42) a s B ethylester (2S)-2-tórc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-2-imidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny (43), FAB 502.

Štěpením ethylesteru v případě 42 a 43 vodným roztokem hydroxidu sodného se získají sloučeniny (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl](2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina, FAB 524 a (2S)-2-í<?rc'-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl](2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 474.

Obdobně se získá sloučenina (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl](2S)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionovákyselina, FAB 474.

Příklad 12

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získají ze 42 a 43 následující sloučeniny:

ethylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2Hl,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (44) a ethylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (45), FAB 402.

-23CZ 297366 B6

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 44 s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny a z toho štěpením esteru (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 620.

Obdobně se získá reakcí 45 s 3-chlor-6-methoxyfenylsulfonylchloridem (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s 1-naftylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(l-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl](2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s (R)-kafr-10-sulfonylchloridem ethylester (2S)-2-[(R)-kafr-10-sulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s butylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(butylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl](2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s propylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-iniidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s butylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl](2Rj-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s pentylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s benzylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl](2R)-2H~1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s benzolsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzolsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl](2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, a štěpením esteru následující deriváty propionové kyseliny (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfbnamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 578, (2 S)—2—(1 -naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2Hl,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 564,

-24CZ 297366 B6 (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 570, (2S)-2-[(R)-kafr-10-sulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 588, (2S)-2-(butylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2Hl,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 494, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 460, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2Hl,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 474, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 488, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 508, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 528, (2S)-2-benzolsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 514.

Obdobně se získá (2S)-2-(l,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 578.

Příklad 13

Ve 300 ml 2,5 n kyseliny sírové se rozpustí 25 g F-0m(N^delta-Z) se 37 g bromidu draselného a smísí se při teplotě 0 °C s 9,7 g natriumnitritu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 11 g (2S)-2-brom-4-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny v podobě oleje, El 330.

Následnou reakcí s BOC-3-amino-E-tyrosinethylesterem a EDC1 v dichlormethanu se po 12hodinovém míchání při teplotě místnosti a po obvyklém zpracování a následující reakci produktu s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluenu při teplotě 100 °C získá ethylester (2S)—3—[(2R)—2— (3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-yl]-2-/ercbutoxykarbonylaminopropionové kyseliny (46), FAB 556.

Hydrolýzou esteru vodným roztokem hydroxidu sodného a následným odštěpením Z-skupiny hydrogenaci (v přítomnosti palladia na uhlí) v systému dioxan/voda se získá (2S)—3—[(2R)—2—(3— aminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-yl]-2-/cvc-biitoxykarbonylaminopropionová kyselina, FAB 394.

Obdobně jako podle příkladu 3 se z ní získá reakcí s DPFN (2S)-3-[(2R)-2-(3-guanidinopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo-[l,4]oxazin-6-yl]-2—terc-butoxykarbonylaminopropionová kyselina, FAB 436.

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získá ze 46 ethylester (2S)-2-amino-3-[(2R)-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2Hbenzo[l,4]oxazin-6-yl]propionové kyseliny (47), trifluoracetát, FAB 456.

-25 CZ 297366 B6

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 47 s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfdnamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, se 3-chlor-6-methoxyfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(3-chlor-6-methyloxyfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl) propionové kyseliny, s naftylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(l-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionové kyseliny, s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s (R)-kafr-l O-sulfonylchloridem ethylester (2S)-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionové kyseliny, s butylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, FAB 576, s propylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s izobutylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-izobutoxykarboxamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionové kyseliny, s pentylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, FAB 570, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionové kyseliny, s benzylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s benzosulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzolsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionové kyseliny.

Z uvedených esterů kyseliny propionové chráněných Z-skupinou se štěpením esteru a hydrogenací získají následující sloučeniny:

(2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina,

-26CZ 297366 B6 (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfěnylsulfbnainido)~3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(l-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-(butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 408, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-benzolsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3on-6-yl] propionová kyselina.

Obdobně jako podle příkladu 3 se získají z uvedených propionových kyselin reakcí s DPFN následující sloučeniny:

(2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-l-(l-ⁿaftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl) propionová kyselina, (2S)-2-(butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 456, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-y 1} propionová ky se 1 ina, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 450, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl} propionová kyselina,

-27CZ 297366 B6 (2S)-2-benzolsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl}propionová kyselina.

Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.

Příklad A: injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 1 dvakrát destilované vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: čípky

Roztaví se směs účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F: Dražé

Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, na které se o sobě známým nanese povlak ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragakantu a barviva.

Příklad G: Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se plní obvyklým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

-28CZ 297366 B6

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Bicyklické aromatické aminokyseliny vhodné jakožto GPIIb/II antagonisty a jako inhibitory a_vintegrinu pro výrobu farmaceutických prostředků k potírání například patologických angiogenních nemocí, trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I ¢1), kde znamená

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶ nebo SO2R¹⁰,

R³ atom vodíku,

R⁴ atom vodíku nebo kyslíku,

R , R na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku, nebo

-29CZ 297366 B6

R⁷aR⁸ spolu dohromady vazbu, X atom kyslíku nebo dusíku, Y atom kyslíku, w,z na sobě nezávisle chybí nebo znamená O, S, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂, nebo CA=CA', R⁶ skupinu lH-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2Hpyrazol-2-ylovou, lH-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoiminodiazolidin-4-on-5-y!ovou, 1alkyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou, R⁹ H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar nebo so₃h, R¹⁰ H, A, Ar nebo aralkylen se 7 až 14 atomy uhlíku, R¹¹ H nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovanou nebo skupinou R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovanou, přičemž jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry, Ar monocyklický nebo bicyklický aromatický systém nesubstituovaný nebo skupinou A a/nebo R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný s žádným, s jedním se dvěma, se třemi nebo se čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, acyl skupinu formylovou, acefylovou, propionylovou, bufyrylovou, trifluoracetylovou nebo benzoylovou, Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4,

a její fyziologicky vhodné soli.

2. Bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce 1 podle nároku 1 ve formě enantiomeru nebo diastereomeru.
3. Bicyklická aromatická aminokyselina vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

a) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionovou kyselinu,

b) (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoethyl)-2H-l,4benzoxazin-3-on-yl]propionovou kyselinu,

c) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6yl)propionovou kyselinu,

d) (2S)-2-/erc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionovou kyselinu,

-30CZ 297366 B6

e) (2S)-2-Zí^,rc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionovou kyselinu,

f) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[2-(2-imino-4-oxoimidazolidin-5yl)ethy 1]—2H—1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionovou kyselinu

g) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl](2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionovou kyselinu

h) (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[bl-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionovou kyselinu ajejich fyziologicky vhodné soli.
4. Způsob přípravy bicyklické aromatické aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejích solí, vy z n a č u J í c í se tím, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu, který má místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny tak, že se nechá funkční derivát reagovat se solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, například se silnou kyselinou nebo s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, nebo

b) se nechává reagovat bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce II (II) kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R^{6 7}, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m a n mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III

R-L (III), kde R² má význam uvedený v nároku 1, a L znamená atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo

c) se zmýdelňuje ester obecného vzorce I, a/nebo

d) skupina R¹ a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu R¹ a/nebo R⁵ a/nebo

e) se zásaditá nebo kyselá bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu bicyklickou aromatickou aminokyselinu obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2 a/nebo jednu její fyziologicky přijatelnou sůl.
6. Bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli jakožto léčiva k ošetřování trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce a arteriosklerózy.

-31 CZ 297366 B6
7. Bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli jakožto léčiva k ošetřování patologických angiogenních nemocí, trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
8. Bicyklická aromatická aminokyselina obecného vzorce I kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli jakožto léčiva k ošetřování patologických angiogenních nemocí, trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
9. Použití bicyklická aromatické aminokyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejích fyziologicky vhodných solí k výrobě léčiva.
10. Použití bicyklická aromatické aminokyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejích fyziologicky vhodných solí k výrobě léčiva, které je inhibitorem a_v-integrinu.