KR19990076877A - 비트로넥틴 수용체 길항제 - Google Patents

비트로넥틴 수용체 길항제 Download PDF

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KR19990076877A
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패디아 이. 알리
윌리엄 이. 본디넬
리차드 엠. 키난
토마스 웬 푸 쿠
윌리엄 에이치. 밀러
제임스 새머넨
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스티븐 베네티아너
스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이며, 이는 골다공증 치료에 유용한 비트로넥틴 수용체 길항제이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피브리노겐 길항제 템플릿이고;
W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 연결 잔기이고;
Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며, 단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나만이 N이고;
R'은 H 또는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rg는 H 또는 C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORg이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)3-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2에 의해서 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
U 및 V는 부재하거나, CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)c, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, CRg=CRg, C≡C, Ar 또는 Het이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
u는 0 또는 1이다.

Description

비트로넥틴 수용체 길항제
〈발명의 분야〉
본 발명은 비트로넥틴 수용체를 저해하는 약제학적 활성 화합물로서, 비트로넥틴 수용체의 저해가 필요한 질병, 예를 들면 염증, 종양, 혈관형성, 동맥경화증, 협착증, 및 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 제약학적으로 활성인 화합물에 관한 것이다.
〈발명의 배경〉
인테그린은 다양한 세포 상에서 발현하는 막투과 당단백질인 세포 결합 수용체의 수퍼패밀리이다. 이들 세포 표면 결합 수용체는 피브리노겐 수용체인 gpIIb/IIIa 및 비트로넥틴 수용체인 αvβ3를 포함한다. 피브리노겐 수용체 gpIIb/IIIa는 혈소판 표면 상에서 발현하고, 이는 혈소판 응집 및 출혈 상처 부위의 지혈 응혈의 형성을 매개한다 (문헌 [Philips, et al., Blood., 1988, 71, 831] 참조).
비트로넥틴 수용체 αvβ3은 내피 세포, 평활근, 파골세포, 및 종양 세포를 비롯한 다수의 세포 상에서 발현하고, 따라서 다양한 기능을 갖는다. 파골세포의 막상에서 발현된 αvβ3수용체는 골 재흡수 과정에 작용하여 골다공증을 전개시키는 것으로 여겨지고 있다. (문헌 [Ross, et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703; Fisher, et al., Endocrinology 1993, 132, 1411; Bertolini, et al., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146,252; 유럽 특허 제528 587호 및 동 제528 586호] 참조). 사람 정맥 평활근 세포상에서 발현된 αvβ3수용체는 신내막내로의 이동을 자극하여, 혈관형성술 후에 동맥경화증 및 협착증의 발생을 초래한다. (문헌 [Brown, et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815] 참조). 또한, 최근의 연구는 αvβ3길항제가 혈관유래 혈관의 괴사를 야기함으로써 종양 회사를 촉진시킬수 있음을 보여주고 있다. (문헌 [Brooks, et al., Cell, 1994, 79, 1157] 참조). 따라서, 비트로넥틴 수용체를 차단하는 제제는 이 수용체에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 골다공증, 동맥경화증, 협착증 및 종양의 치료에 유용할 것이다.
예를 들면, Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0 381 033호, Hartman, et al.에 의한 유럽 특허 제0 540 334호, Blackburn, et al.에 의한 국제 특허 제93/08174호, Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제95/18619호, Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제94/14776호, Blackburn, et al.에 의한 국제 특허 제95/04057호, Egbertson, et al.에 의한 유럽 특허 제0 478 328호, Sugihara, et al.에 의한 유럽 특허 제529,858호, Porter, et al.에 의한 유럽 특허 제0 542 363호 및 Fischer, et al.에 의한 유럽 특허 제0 635 492호, 및 많은 다른 특허들은 피브리노겐 수용체를 선택적으로 저해하는데 유용한 특정 화합물을 개시하고 있다. 1995년 6월 29일에 출원된 PCT/US95/08306 (SmithKline Beecham Corp.) 및 1995년 6월 29일에 출원된 PCT/US95/08146 (SmithKline Beecham Corp.)은 비트로넥틴 수용체 선택성 길항제를 개시하고 있다. 그러나, 강력한 비트로넥틴 수용체 길항제인 화합물을 보고한 것은 거의 없다. 이제, 적당히 치환된 특정 아미노 피리딘 화합물이 비트로넥틴 수용체의 강력한 억제제임이 발견되었다. 구체적으로는, 아미노 피리딘 잔기이 피브리노겐 길항제 템플릿과 결합하여 피브리노겐 수용체 보다는 비트로넥틴 수용체의 더욱 강력한 저해제인 화합물을 제조할 수 있음을 밝혀내었다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 이후 기재되는 바와 같이, 비트로넥틴 수용체 억제를 위한 약물학적 활성을 가지며, 염증, 종양, 심장혈관 장애, 예를 들면 동맥경화증 및 협착증, 및 골다공증과 같은 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비트로넥틴 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적인 측면으로는, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 및 골다공증의 치료에 유용하다.
〈발명의 상세한 설명〉
본 발명은 피브리노겐 수용체 보다는 비트로넥틴 수용체의 더욱 강력한 억제제인 신규한 화합물로 이루어진다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)에 따른 임의로 치환된, ο-아미노 피리딘 잔기에 결합된 피브로겐 수용체 길항제 템플릿 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
상기 식에서,
A는 피브리노겐 길항제 템플릿이고;
W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 연결 잔기이고;
Q1, Q2및 Q3은 독립적으로 N 또는 C-Ry이며, 단 Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나만이 N이고;
R'은 H 또는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rg는 H 또는 C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORg이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2이고;
U 및 V는 부재하거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)c, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, CRg=CRg, C≡C, Ar 또는 Het이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
u는 0 또는 1이다.
바람직하게는, Q1, Q2, Q3및 Q4는 모두 CH이고, u는 0이다.
적당하게는, R'은 H이고, R''는 H 또는 C1-4알킬이다.
적당하게는, W는 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-이다.
피브리노겐 수용체 길항제는 혈소판-결합 피브리노겐 수용체 GPIIb-IIIa에로의 피브리노겐 결합을 억제하는 제제이다. 많은 피브리노겐 길항제가 당 업계에 공지되어 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "피브리노겐 수용체 길항제 템플릿"은 피브리노겐 수용체 길항제의 중심체 구조를 의미하며, 상기 중심체는 산성기를 함유하고, 염기성 질소 잔기로 치환된 유기기에 결합되어 있다. 통상적으로는, 중심체 구조는 산성 잔기와 염기성 질소 잔기 사이에 위치하는 고정 형태를 추가하며, 이를 위해서 1개 이상의 고리 구조 또는 아미드 결합을 함유한다. 약 12 내지 14개, 더욱 바람직하게는 13 또는 12개의 매개 공유 결합이 분자간 최단 경로를 통해 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿의 산성기와 화학식 (I)의 피리딘 잔기의 질소 간에 존재할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 피브리노겐 수용체 길항제를, 피브리노겐 수용체 길항제의 염기성 질소기를 임의로 치환된 ο-아미노-피리딘기로 대체함으로써 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환시키는 것이다. 또한, 산성 잔기 및 피리딘의 질소 사이의 매개 공유 결합의 수는 피브리노겐 길항제의 산성 잔기와 염기성 질소기 사이의 매개 공유 결합의 수보다 적은 약 2 내지 5개, 바람직하게는 3 또는 4개일 것이다. 연결 잔기 W는 피브리노겐 길항제 템플릿의 산성 잔기와 피리딘의 질소 원자 사이에 적당한 공간이 얻어지도록 선택할 수 있다. 일반적으로, 피브리노겐 길항제는 산성 잔기 (예를 들면, 양성자를 제공하거나 전자쌍을 수용하는 원자) 및 염기성 잔기 (예를 들면, 양성자를 수용하거나 전자쌍을 공여하는 원자) 사이에 약 16 Å의 분자간 거리를 가질 것인 반면, 비트로넥틴 길항제는 각 산성 및 염기성 중심 간에 약 14 Å의 거리를 가질 것이다.
본 발명의 설명을 위하여, 국제 특허 제93/08174호에서 적당한 피브리노겐 길항제 템플릿으로서 개시된 7-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-벤조디아제핀 피브리노겐 길항제 템플릿을 이용하여 강력하고 선택적인 피브리노겐 길항제인 화합물 (R,S)-7-[[[4-(아미노이미노메틸)페닐]아미노]카르보닐]-4-(2-페닐에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산을, 4-(아미노이미노메틸)페닐 잔기를 6-아미노-피리드-2-일 잔기로 대체시킴으로써 강력하고 선택적인 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환시켰다. 하기의 그림 1에 나타낸 바와 같이, 윗그림의 경우에서는 산성 잔기와 염기성 잔기 사이에 16개의 매개 공유 결합이 있는 반면에, 아래 그림의 피브리노겐 길항제의 경우에는 본 발명의 비트로넥틴 길항제 중에 13개의 매개 공유 결합이 있다.
도 1
사실, 4-(아미노이미노메틸)페닐 잔기는 당 업계에 공지된 피브리노겐 길항제 템플릿 상의 통상의 치환체이고, 이 잔기가 임의로 치환된 (6-아미노피리드-2-일)메틸 잔기로 간단히 치환되어 공지된 피브리노겐 길항제 템플릿을 갖는 화합물을 비트로넥틴 길항제로 전환시키는 유도체로서 기능할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 부가 염, 착체 또는 전구약제를 포함한다. 전구약제는 생체내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분할될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두가 본 발명의 영역 내에 포함된다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체, 예를 들면,및와 같은 호변이성질체 형태로 존재하는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하거나 R'에 의한 적당한 치환에 의해 하나의 형태로 고정되든 간에 본 발명 내에 포함되는 것으로 간주한다.
화학식 (I)의 화합물은 비트로넥틴 (αVβ3) 수용체에로의 비트로넥틴 및 기타 RGD-함유 펩티드의 결합을 억제한다. 파골세포 상의 비트로넥틴 수용체의 억제로 인해 파골세포의 골 재흡수가 억제되고 이는 골 재흡수가 병인원과 관련된 질병, 예를 들면 골다공증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다수의 상이한 유형의 세포 상의 비트로넥틴 수용체를 억제하므로 상기 화합물은 염증, 및 동맥경화증 및 협착증과 같은 심장혈관 질병 치료에 유용하고, 항-전이제 및 항종양제로서도 유용할 것이다.
하기 표 I은 본 발명을 수행하는데 유용한 중심체 구조를 갖는 특정 피브리노겐 수용체 길항제를 서술하고 있다. 상기 템플릿의 제조 방법 및 상기 템플릿을 사용하는 특정 화합물을 비롯한 전체 기재 내용에 있어 상기 특허 출원 및 다른 공보를 참조해야 한다. 상기 특허 출원 및 다른 공보의 전체 명세서를 참고 문헌으로 본 명세서에 인용하였다. 하기 목록으로 본 발명의 영역을 한정하려는 것은 아니며, 단지 특정 공지된 템플릿을 서술하는 것이다.
〈표 1〉
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Muller, et al., 생쥐 및 원숭이에서 비-펩티드 피브리노겐 수용체 길항제 BIBU 52의 전구약제인 BIBU 104의 경구 활성, Thromb, Haem, 69, 975, 1993.
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특정 실시태양에서, 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿A는 1993년 1월 7일자로 공개된 Bondinell 등의 WO 93/00095에 정의된, 하위 구조-화학식 (VI)의 융합된 6/7 고리 비시클릭 고리, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
A1내지 A5는 임의로 O, S 및 N의 군으로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는, 가능한 치환의 7-원 고리를 형성하며, 상기 S 및 N은 임의로 산화될 수 있고;
D1내지 D4는 임의로 두 개 이하의 질소 원자를 함유하는, 가능한 치환된 6원 고리를 형성하고;
R은 R7, 또는 =O, R11또는 R7중 하나 이상에 의해서 임의로 치환된, Q-C1-4알킬, Q-C2-4알케닐, Q-C2-4알키닐의 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환기이고;
R*은 H, Q-C1-6알킬, Q-C1-6옥소알킬, Q-C2-6알케닐, Q-C3-4옥소알케닐, Q-C3-4옥소알키닐, Q-C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, Ar 또는 Het이며, 이는 R11중 하나 이상에 의해 임의로 치환되고;
Q는 H, C3-6시클로알킬, Het 또는 Ar이고;
R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2및 Tet이고;
R8은 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3또는 AA1이고;
R9는 OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2또는 -CO2R'이고;
R11은 H, 할로, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R', -CONR'2, Q-C0-6알킬-, Q-C1-6옥소알킬-, Q-C2-6알케닐-, Q-C2-6알키닐-, Q-C0-6알킬옥시-, Q-C0-6알킬아미노- 또는 Q-C0-6알킬-S(O)r- 이고;
R12는 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' 또는 S(O)mNR'2이고;
R13은 R', -CF3, -SR' 또는 -OR'이고;
R14는 R', C(O)R', CN, NO2, SO2R' 또는 C(O)OR15이고;
R15는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;
R'은 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;
R"은 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR15이고;
R"'은 R" 또는 AA2이고;
AA1은 아미노기를 통하여 부착되고, 카르복실기가 임의로 보호된 아미노산이고, AA2는 카르복실기를 통하여 부착되고, 아미노기가 임의로 보호된 아미노산이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 또는 1이고;
t는 0 내지 2이다.
화학식 (II)에 대해서, 적합하게는
A1은 CR1R1, CR1, NR1, N, O 또는 S(O)x이고;
A2는 CR2R2', CR2, NR2이고;
A3은 CR3R3', CR3, NR3, N, O 또는 S(O)x이고;
A4는 CR4R4', CR4, NR4, 또는 N이고;
A5는 CR5R5', CR5, NR5, N, O 또는 S(O)x이고;
D1내지 D4는 CR11, CR6또는 N이고;
R1및 R1'는 R*또는 R이거나, 모두 =O이고;
R2및 R2'은 R*, R 또는 =O이고;
R3및 R3'은 R*, R 또는 =O이고;
R4및 R4'은 R*, R 또는 =O이고;
R5및 R5'은 R*, R 또는 =O이고;
x는 0 내지 2이다.
보다 적절하게는, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S이고; A2는 CR2R2', NR2또는 CR2이고; A3는 CR3R3'이고; A4는 CR4R4', CR4, NR4또는 N이고; A5는 CR5R5', CR5, NR5, N, O이고; D1내지 D4는 CH이고; R2또는 R4는 R이고; R3, R3'및 R5, R5'은 =O 또는 R*, H이다.
바람직하게, A1은 CHR1, CR1, NR", N 또는 S이고; A2는 CR2또는 CR2R2'이고; A3는 CR3R3'이고; A4는 CR4R4', 또는 NR4이고; A5는 CR5R5'이고; D1내지 D4는 CH이다.
하나의 실시태양에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3는 C=O이고, A4는 NR4이고, A5는 CHR5이다.
또다른 실시태양에서, A1은 NR1이고, A2는 CHCR2이고, A3는 CR3R3'이고, A4는 NR4이고, A5는 C=O이다.
또다른 실시태양에서, A1및 A4는 C=O이고, A2는 NR2이고, A3는 CHR3'이고, A5는 NR5이다.
바람직한 실시태양에서, A1은 NR1이고, A2는 CHR2이고, A3는 C=O이고, A4는 NR'이고,. A5는 CHR5이다.
화학식 (II)의 대표적인 하위 구조-화학식은 각각의 하기 화학식 (IIa)-(IIi)이다:
,,,
,,,
,,.
바람직한 템플릿은 하기 화학식 (III)으로 나타내었다.
상기 식에서,
A1-A2는 NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR1=C, CHR1-CH, O-CH 또는 S-CH이고;
R1은 H, C1-6알킬 또는 벤질이고;
R2는 (CH2)qCO2H이고;
R4는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고;
q는 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, A1-A2가 NH-CH이고, R2는 CH2CO2H이다. 적당하게는, R3은 메틸이고, W (상기 화학식 (I)에서 정의한 것과 같다)는 (CH2)aNR'CO이다. 적당하게는, Ri는 NHR', CN, CO2H, 비오틴, 벤즈이미다졸로 치환되거나, 임의로 치환된 페닐에 의해서 치환된다.
본 발명의 템플릿을 사용하는 비트로넥틴 길항제의 구체적인 예는 하기와 같다:
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(페닐에틸)-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[2-(6-메틸-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리미디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; 또는
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[2-[3-(피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산이 있다.
바람직한 화합물은 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산이다.
벤조디아제핀 피브리노겐 수용체 템플릿 A의 또다른 실시태양은 하위 구조-화학식 (IV)의 1,4-벤조디아제핀 2,5-디온으로 표시된다.
상기 식에서,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf, 또는 NHC(O)Rf이고; 및
Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.
적합하게, Rh는 CH2CH2CO2H이다.
하기 표 II 중의 (V) 내지 (XV)는 본 발명의 범위내에 포함되는 기타 바람직한 피브리노겐 수용체 템플릿을 요약한 것이다. 1990년 8월 8일 공개된 Alig, et al의 EP 0381033에 기재된 바와 같다:
<표 II>
식 중,
R21및 R22는 독립적으로 H 또는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이며, 단, R21또는 R22중 하나는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이고;
Z는 -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2-CH=CH 또는 CH=CHCH2이고; 및
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시 또는 Z-CORf이다.
하기 화학식 (VI)은 1992년 4월 1일자로 공개된 Egbertson, et al의 EP 0478328에 기재되어 있다.
식 중,
R6는 아릴, C1-10알킬, C3-6시클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알크아릴, C1-10알킬티오알킬, C1-10알콕시티오알킬, C1-10알킬아미노, C4-10아르알킬아미노, C1-10알카노일아미노, C4-10아르알카노일아미노, C1-10알카노일, C4-10아르알카노일, 또는 C1-10카르복시알킬이고; 및
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.
하기 화학식 (VII)은 1993년 5월 19일자로 공개된 Eldred, et al의 EP 0542 363에 기재되어 있다.
식 중,
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 CH 또는 N이며, 단, M1이 CH인 경우에, M2는 N이고;
G'은 N 또는 N+R"이다.
하기 화학식 (VIII)은 1993년 4월 21일자로 공개된 Porter, et al의 EP 05378\980에 기재되어 있다.
식 중,
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 CH 또는 N이며, 단, M1은 CH이고, M2는 N이다.
하기 화학식 (IX)은 1995년 1월 25일자로 공개된 Klinnick, et al의 EP 0 635,492에 기재되어 있다.
식 중,
M1은 CH 또는 N이고;
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;
D3는 CH2또는 C=O이고;
Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.
하기 화학식 (X)은 1995년 2월 9일자 공개된 Blackburn, et al의 WO 95/04057에 기재되어 있다.
식 중,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;
Rh는 (CH2)nCO2Rf이고;
B는이다.
하기 화학식 (XI)은 1993년 5월 5일자 공개된 Hartman, et al의 EP 0540331 에 기재되어 있다.
식 중, L*은 -C(O)NRg-(CH2)-, -C(O)-(CH2)q-, NRg-(CH2)q-, -O-(CH2)q-, 또는 S(O)k-(CH2)q- 이다.
하기 화학식 (XII)은 1993년 3월 3일자 공개된 Sugihara, et al의 EP 0 529,858에 기재되어 있다:
하기 화학식 (XIII)은 1992년 5월 6일자로 공개된 Himmeisbach, et al의 EP 0483667에 기재되어 있다:
식 중,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.
하기 화학식 (XIV)은 1993년 11월 3일자 공개된 Linz, et al.의 EP 0 567 968에 기재되어 있다:
하기 화학식 (XV)은 1993년 4월 28일자 Bovy, et al.의 EP 0 539 343에 기재되어 있다:
식 중,
Rd는 Het-C0-6알킬이고;
Z", Z"'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로, ORf, CN, S(O)kRf, CO2Rf또는 OH 이다.
본 발명에 사용되는 상기 피브리노겐 수용체 템플릿에 대한 서술은 계류중인 공개 특허 출원으로부터 얻었다. 상기 템플릿의 제조 방법 및 상기 템플릿을 사용하는 특정 화합물을 포함하는 전체 기재내용에 관하여 상기 특허 출원을 참조해야하며 상기 특허 출원의 전체 명세서가 참고문헌으로 본원에 인용된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 달리 명시되지 않는한 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분해될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포환 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두는 본 발명의 범위내이다. 특정 위치에서 특정 치환체의 의미는 달리 명시되지 않는한 이의 의미 또는 다른 치환체의 의미와는 독립적이다.
펩티드 및 화학 기술에 보통 사용되는 약자 및 기호가 본 발명을 서술하기 위해 본원에 사용되고 있다. 일반적으로, 아미노산 약자는 IUPAC-IUB 연합 위원회의 Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984) 에 서술된 바의 생화학 명명법을 따른다.
본원에 사용된 바의 C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4 의 임의로 치환된 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸을 포함하나다. 또한 C1-6알킬은 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 및 그의 단순 지방족 이성질체를 포함한다. C0-4알킬 및 C0-6알킬은 또한 알킬기의 존재가 필수적이지 않음을 나타낸다 (예를 들어, 공유 결합의 존재).
C1-4알킬 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6옥소알킬이 임의로 치환기 Rx에 의해 치환될 수 있으며, Rx는 탄소상에 존재하여 안정한 구조를 초래하고 통상의 합성 기술에 의해 입수가능하다. Rx에 대한 적당한 기로는 C1-4알킬, OR1, SR1, C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬술폭시, -CN, N(R1)2, CH2N(R1)2, -NO2, -CF3,-CO2R'3-CON(R1)2, -COR1, -NR1C(O)R1, OH, F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r- (r 은 0 내지 2) 이 있다.
본 발명에서 사용된 바, Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3 개의 치환기, 특히 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 트리플루오로알킬, OH, F, Cl, Br 또는 I 에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
Het 또는 헤테로사이클은 통상의 화학 합성에 의해 안정하고 사용가능하며, 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로사이클을 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6 원 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10 원 비시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 벤조푸릴, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌린, 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 티아졸, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라- 및 퍼히드로-퀴놀린 및 이소퀴놀린이 있다. 화학합성에 의해 입수가능하고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, Het 고리상의 3 개 이하의 치환기의 가능한 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.
C3-7시클로알킬은 탄소수 3 내지 7 의 임의로 치환된 카르보시클릭 고리계를 말하며, 이는 두개 이하의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유할수 있다. C3-7시클로알킬의 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸이 있다. 화학합성에 의해 입수가능하고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬 고리상의 3 개 이하의 치환기의 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.
의 고리는 2 위치에서 질소 원자로 치환된 1 개 이상의 질소를 함유하는 6-원 고리이다. 고리는 임의로 부가적 질소 원자를 가질 수 있으므로, 파라진, 피리다진 또는 피리미딘일 수 있다. 치환체 Ry는 안정한 구조를 이룰 수 있는 임의의 Q1내지 Q4일 수 있다. u값이 1인 경우, 기재된 화합물은 N-산화물일 것이고, u 값이 0인 경우, 질소상에 산소 치환체가 없는 것이 분명할 것이다. 피리딘 고리가 바람직하다.
본 명세서에서 특정 라디칼기들이 약자로 표시되어 있다. t-Bu는 삼차 부틸 라티칼을 말하며, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 말하고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 말하고, Ph는 페닐 라디칼을 말하고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, BrZ는 o-브로모벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, ClZ는 o-클로로벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, Bzl은 벤질 라디칼을 말하고, 4-MBzl 은 4- 메틸 벤질 라디칼을 말하고, Me는 메틸을 말하고, Et는 에틸을 말하고, Ac는 아세틸을 말하고, Alk는 C1-4알킬을 말하고, Nph는 1- 또는 2-나프틸을 말하고 cHex 는 시클로헥실을 말한다. Tet는 5-테트라졸릴을 말한다.
본원에서 특정 시약들이 약자로 표시되어 있다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를, DMAP는 디메틸아미노피리딘을, DIEA는 디이소프로필에틸 아민을, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드를 언급한다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을, THF는 테트라히드로푸란을, DIEA는 디이소프로필에틸아민을, DME는 디메톡시에탄올을, DMF는 디메틸 포름아미드를, NBS는 N-브로모-숙신이미드를, Pd/C는 탄소상 팔라듐 촉매를, PPA는 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물을, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를, HF는 히드로플루오르산을, TEA는 트리에틸아민을, TFA는 트리플루오로아세트산을, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 언급한다.
화학식 (I)의 화합물은 예컨대. 화학식(XVI)의 화합물을 화학식(XVII)의 화합물과 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 반응시켜 제조된다.
전형적인 방법으로는, 아미드 결합을 형성하는 커플링, 변위 치환 반응 및 팔라튬 촉매 커플링을 포함한다.
예를 들어, W가 에테르 또는 아민 결합을 함유하는 경우에, 이 결합은 변위 반응에 의해 형성될 수 있고 L1및 L2중 하나는 아미노 또는 히드록시기를 함유할 것이고 나머지는 치환가능한 기, 예컨대. 클로로, 브로모 또는 요오도기를 함유할 것이다. W가 아미드 결합을 함유하는 경우에, 전형적으로 L1및 L2중 하나는 아미노기를 함유할 것이고 나머지는 카르복시기를 함유할 것이다. 다른 접근법으로, L1은 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 유도체일 수 있고, L2는 아미노기를 함유하고 아미드 결합은 이 아미노기는 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매내에서 일산화탄소와 팔라듐-촉매 아미노카르보닐화에 의해 형성될 수 있다.
L1및 L2의 정확한 동일성은 결합 형성 부위에 따라 좌우될 것이 자명하다. 결합 -(CHR")r-U-(CHR")s-V-의 일반 제조 방법은 예를 들어, EP-A 0 372 486 및 EP-A 0 381 033 및 EP-A 0 478 363에 서술되어 있으며, 이는 참고 문헌으로 본원에 인용된다.
예를 들어, V가 CONH 라면, L1은 -NH2일 것이고, L2는 OH (산에서) 또는 Cl (산 염화물에서)일 것이고, R6"은 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-C(O)일 수 있으며, 작용기들은 임의로 보호될 수 있다. 예를 들어, R6"은 (벤질옥시카르보닐-아미디노)벤조일- 또는 (Nα-Boc,Nguan-Tos)아르기닐- 일 수 있다. L2가 OH인 경우에, 커플링제가 사용된다.
유사하게, V가 NHCO라면, L1은 -CO2H 또는 CO-Cl일 수 있고, L2는 -NH2일 수 있고, R6"는 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-일 수 있다. 예를 들어, R6"은 (벤질옥시카르보닐-아미디노)페닐, (벤질옥시카르보닐아미노)메틸벤질- 또는 6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실- 일 수 있다.
V가 NHSO2라면, L1은 SO2Cl 일 것이고, L2는 -NH2일 수 있고 R6"은 상기와 같을 수 있다. V가 SO2NH 일 경우에, L1은 -NH2일 수 있고, L2는 SO2Cl일 수 있다. 상기 술포닐 클로라이드의 제조 방법은 예를 들어, J. Org. Chem., 23, 1257 (1958) 에 기재되어 있다.
V가 CH=CH라면, L1은 -CHO일 것이고, L2는 CH=P-Ph3일 것이고, R6"은 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-1일 수 있다. 또한, L1이 CH=P-Ph3이고, L2가 CHO, 예를 들어, R6"가 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-1-CHO일 수 있다.
V가 CH2CH2인 경우에는 V가 CH=CH인 적당한 보호된 화합물의 환원에 의해 얻어진다.
V가 CH2O, CH2N 또는 C≡C인 경우에, L1은 각각 -OH, -NH 또는 -C≡CH 일 수 있고; L2는 -Br 일 수 있고; R6"은 W-(CR' 2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR' 2)s-일 수 있다. 예를 들어, R6"은 (벤질옥시카르보닐아미노)-메틸벤질- 또는 2-(N-벤질-4-피페리디닐)-에틸일 수 있다. 유사하게 U 또는 V가 OCH2, NR'CH2또는 C≡C일 수 있고, L1은 -CH2Br일 수 있고, L2는 -OH, -NH 또는 -C≡CH일 수 있다. 또한, U 또는 V가 C≡C인 경우에, L1은 Br, I 또는 CF3SO3일 수 있고, L2는 C≡CH일 수 있고, 커플링은 팔라듐 및 염기에 의해 촉매될 수 있다.
V가 CHOHCH2인 화합물은 V가 CH=CH인 적당히 보호된 화합물로부터 J.Org.Chem., 54, 1354 (1988)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
V가 CH2CHOH인 화합물은 V가 CH=CH인 적당히 보호된 화합물로부터 Tet. Lett., 31, 231 (1990)에 기재된 바의 히드로보로화 및 염기성 산화에 의해 얻을수 있다.
화학식 (II)의 중심 6-7 융합 고리계는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다 (예를 들어, Hynes, et al., H. Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller, et al., Helv. Chim. Acta., 1982, 65, 2118; Mori, et al., Heterocylces, 1981, 16, 1491). 유사하게, 벤즈아제핀, 1,4-벤조티아제핀, 1,4-벤즈옥사제핀 및 1,4-벤조디아제핀의 제조 방법은 예를 들어, Bondinell 등의 국제 특허 출원 WO 93/00095에 기재되어 있다.
대표적인 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿은 하기의 반응식 A 내지 CC에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 A는 Blackburn 등의 WO 93/08174에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 A>
a) COCl2, Na2CO3, 톨루엔; b) β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트, DMAP, 피리딘; c) CH3I, 2,6-루티딘, DMF; d) α-브로모아세틸 브로마이드, E3tN, CH2Cl2; e) NaH, DMF; f) Pd(OAc)2, dppf, CO, DMSO, 65 ℃; g) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBT-HO, DIEA CH3CN; h) H2, 10% Pd/C, EtOH.
반응식 B는 Blackburn, et al의 WO 95/04057에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 B>
a) COCl2, NaHCO3, 톨루엔; b) β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DMAP, 피리딘; c) α-브로모아세틸 브로마이드, Et3N, CH2Cl2; d) NaH, DMF; f) 로우슨(Lawesson) 시약, THF, 50 ℃, 2 시간; f) CH3I, NaOH, (n-Bu)4N.H2O, CH2Cl2/H2O, 실온, 2 시간; g) 프로파르길 아민, 톨루엔, 피리딘 히드로클로라이드, 환류, 6 시간; h) Pd(OAc)2, dppf. CO, DMSO, 65 ℃, 18 시간; i) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBT.H2O, DIEA, CH3CN; j) LiOH, H2O, THF, 18 시간.
반응식 C는 Porter, et al.의 EP 0542363에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 C>
a) NaBH3CN, HCl, CH3OH; b) HCl, 디옥산, CH2Cl2; c) 1-클로로-3-[(2-피리디닐)아미노]프로판, DIEA, THF; d) NaOH, H2O, CH3OH.
반응식 D는 Porter, et al.의 EP 0537980에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 D>
a) 1-클로로-3-[(2-피리디닐)아미노]프로판, DIEA, THF; b) NaOH, H2O, CH3OH.
D-1은 THF 중의 DIEA와 함께 1-클로로-3-[(2-피리디닐)아미노]프로판으로 알킬화되고, 생성되는 에스테르를 수성 CH3OH 중의 NaOH로 비누화시켜 D-2를 얻는다. 별법으로, tert-부틸 에스테르를 CHCl2또는 디옥산과 같은 적당한 용매 중의 TFA 또는 HCl로 분해할 수 있다.
반응식 E는 Porter, et al.의 EP 0542363에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 E>
a) NaBH3CN, HCl, CH3OH, EtOH, 분자체; b) TFA, CH2Cl2; 2-클로로피리딘-N-옥시드, NaHCO3, 부탄올; d) HCO2K, 10% Pd/C, CH3OH; e) 1N NaOH, CH3OH.
NaBH3CN, HCl 및 CH3OH 및 EtOH 중의 분자체를 사용하여 E-2와 함께 E-1의 환원적 아민화, 이 후, CH2Cl2중의 THF로 생성물을 처리하여 E-3을 얻는다. 가열하면서 2-클로로피리딘-N-옥시드 및 부탄올 중의 NaHCO3로 E-3을 처리한 후, HCO2K 및 CH3OH 중의 10 % Pd/C로 N-옥시드의 환원 및 CH3OH 중의 1 N NaOH로 에틸 에스테르를 비누화하여 E-4를 얻는다.
반응식 F는 Porter, et al.의 EP 0537980에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 F>
a) NaBH3CN, HCl, CH3OH, EtOH, 분자체; b) TFA, CH2Cl2; C) 2-클로로피리딘-N-옥시드, NaHCO3, 부탄올; d) HCO2K, 10% Pd/C, CH3OH; e) 1N NaOH, CH3OH.
NaBH3CN, HCl 및 CH3OH 및 EtOH 중의 분자체를 사용하여 F-2와 함께 F-1의 환원적 아민화, 이어서, CH2Cl2중의 TFA로 생성물을 처리하여 F-3을 얻는다. 가열하면서 2-클로로피리딘-N-옥시드및 부탄올 중 NaHCO3으로 F-3 처리 후, HCO2K 및 CH3OH 중의 10 % Pd/C로 N-옥시드의 환원 및 CH3OH 중의 1 N NaOH로 에틸 에스테르를 비누화시켜 F-4를 얻는다.
반응식 G는 Beavers, et al.의 WO 95/25091에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 G>
a) N-[2-(피리디닐)아미노]부티르산, BOP-Cl, NMM, CH2Cl2; b) LiOH, H2O, THF; c) β-알라닌 벤질 에스테르, EDC, HOBT, NMM, CH2Cl2; d) H2, 10% Pd/C, AcOH, THF, H2O.
실시예 1의 Nα-Boc-D-lys(Cbs)-OH 대신에 N-[2-(피리디닐)아미노]부티르산으로 치환한 것을 제외하고, Beavers, et al. WO 95/25091의 방법에 따라서 F-4를 얻는다.
반응식 H는 Hartman, et al.의 EP 0540334에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 H>
a) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, Et3N, 벤젠; b) 1.0N LiOH, H2O, CH3OH; c) β-알라닌 에틸 에스테르, BOP, Et3N, CH3CN; d) LiOH, H2O, THF, CH3OH.
Hartman, et al.의 EP 0540334에서, 디메틸 4-(브로모메틸)벤젠-1,3-디카르복실레이트, H-1을 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소-1H-이소인돌-5-카르복스아미드에 대하여 서술된 통상적인 조건하에, N-(2-피리디닐)에틸렌디아민과 같이 적합하게 관능화된 아민으로 처리하여 H-4를 얻는다.
하기 반응식 I는 Egbertson, et al.의 EP 0478363에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 I>
a) 4-[2-피리디닐)아미노]부탄올, Ph3P, DEAD, CH3Cl2, 벤젠; b) 1.0N LiOH, THF, H2O.
N-(n-부틸술포닐)-L-티로신 메틸 에스테르, I-1을 4-[(2-피리디닐)아미노]부타놀과 같이 적합하게 관능화된 알코올로 처리하여 I-4를 얻는다.
하기 반응식 J는 Duggan, et al.의 J. Med. Chem. 1995, 38, 3332에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 J>
a) 피발로일 클로라이드, Et3N, THF, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논; b) Ti(O-i-KR)Cl2, 아크릴로니트릴, DIEA, CH2Cl2; c) H2, PtO2, CH3OH, CHCl3; d) NaHCO3, CH3CN; e) NaHMDS, f) 1N NaOH, CH3OH; g) 3-(R)-메틸-β-알라닌 에틸 에스테르, HCl, EDC, HOBT, Et3N, DMF; h) 1N NaOH, CH3OH.
5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노산, J-1과 같이 적합하게 관능화된 카르복실산을 활성화시키고, 리튬(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 같은 키랄 보조제와 반응시켜 키랄 이반스(Evans) 시약을 생성한다. 아크릴로니트릴과 함께 티타늄 에놀레이트의 알킬화 후, 니트릴 환원 및 락탐 형성으로 락탐 J-2를 얻을 수 있다. 에틸 브로모아세테이트와 같은 시약과 함께 락탐의 알킬화 후, 에스테르 비누화를 수행하여 카르복실산 J-3을 얻는다. 생성되는 카르복실산 유도체 J-3을 예를 들어, EDC 및 HOBt 또는 SOCl2를 사용하여 카르복실산의 활성화된 형태로 전환시키고, 활성화된 형태를 후속해서 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어, 3(R)-메틸-β-알라닌 에틸 에스테르와 같은 적당한 아민와 반응시킨다. 산 중화가 요구되는가에 따라서, DIEA 또는 피리딘과 같은 염기 첨가가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법이 공지되어 있고, 예를 들어 표준 참고 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) 또는 Bodansky의 "The Practice of Peptide Synthesis" (Springer-Verlag 발행)]에서 찾아볼 수 있다. 에틸 에스테르의 가수분해는 J-2의 J-3으로의 전환에 대해서 서술된 통상적인 조건에 따라서 수행하여 카르복실산 J-4를 제공한다. 별법으로, 바람직하다면, 분리될 수 있는 중간체 카르복실산염 또는 유리 카르복실산의 카르복실산염이 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
하기 반응식 K는 WO 93/07867에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 K>
a) 2-클로로피리딘, N-옥시드 히드로클로라이드, NaHCO3, tert-알킬 알코올; b) HCO2NH4, Pd/C, EtOH; c) TsCl, NaH, THF; d) p-TsOH·H2O, 아세톤, H2O; e) NH2OH·HCl, NaOAc, CH3OH; f) NCS, DMF; g) tert-부틸 3-부테노에이트, Et3N; h) 4M HCl, 디옥산, CH2Cl2; I) 에틸 3-아미노부티레이트, EDC, HOBt·H2O, DIEA, CH3CN; j) 1.0N LiOH, THF, H2O.
쉽게 이용가능한 2-(3-아미노프로필)-1,3-디옥솔란, K-1[Chem. Pharm, Bull; 1982, 30, 909-914를 Misra, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2165-2170에 기재된 통상적인 프로토콜에 따라서, 피리딜 유도체 K-2로 전환시킨다. K-2에서 아미노피리딘 잔기의 질소 원자들 하나의 보호는 바람직하게는, THF와 같은 불활성 용매 중에서 통상적으로 NaH 또는 수성 알칼리 금속 수산화물과 같은 적합한 염기 존재하에 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드와의 반응에 의해서 K-3을 생성한다. 후속되는 화학 반응과 양립가능한 한, 당업자에게 공지된 또다른 보호기가 사용될 수 있고, 바람직하다면 제거될 수 있다. 그러한 보호기는 Greene의 문헌["The Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience에서 발행)에 기재되어 있다. 알데히드 K-4를 얻기 위한, K-3의 디옥솔라닐 보호기의 제거가 바람직하게는 수성 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 같은 온화한 산성 조건하에서 편리하게 수행될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 공정에 의해서, 알데히드는 알독심 K-5로 전환되고, WO95/14682 및 WO95/14683에 서술된 방법에 의해서 이러한 알독심은 옥시미노일 클로라이드 유도체 K-6으로 산화된다. WO95/14682 및 WO95/14683에 기재된 프로토콜에 따라서, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에 적당한 염기 예를 들어, Et3N 또는 DIEA 존재하에 tert-부틸 3-부테노에이트 (Tet. Lett. 1985, 26, 381-384)와 같은 올레핀과 K-6의 반응으로 시클로부가물 K-7을 얻는다. K-7의 tert-부틸 에스테르를 표준 산성 조건, 통상적으로 CH2Cl2중의 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 하에 제거함으로써 카르복실산 K-8을 수득한다. 예를 들어, EDC 및 HOBt 또는 SOCl2를 사용하여 카르복실산을 활성화시키고, 활성화된 형태를 후속해서 DMF, CH2Cl2, CH3CN과 같은 중성 용매 중에서 β-알라닌 유도체와 같은 적당한 아민과 반응시켜 K-9를 얻는다. 산 중화가 요구되는가에 따라서, DIEA 또는 피리딘과 같은 염기의 첨가가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법이 공지되어 있고, 표준 참고 서적 ["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol" I-VI (Wiley-Interscience 발행) 또는 Bodansky의 "The Practice of Peptide Synthesis"(Springer-Verlag 발행)에서 찾아볼 수 있다. β-알라닌 유도체는 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해서 라세미 형태 또는 임의의 순수한 형태로 쉽게 입수할 수 있다. 대표적인 방법이 WO 93/07867에 기재되어 있다. 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 CH3OH 또는 EtOH 중의 NaOH와 같은 수성 염기를 사용하여 K-9의 술포닐 보호기 및 에틸 에스테르를 제거한다. 중간체 카르복실산염을 적합한 산, 예를 들어, TFA 또는 HCl로 산성화하여 카르복실산 K-10을 얻을 수 있다. 별법으로, 바람직하다면, 중간체 카르복실산 염이 분리될 수 있고, 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해서 유리 카르복실산의 카르복실산염이 제조될 수 있다.
하기 반응식 L는 Alig, et al.의 EP0372486에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 L>
a) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, DIEA, DMF; b) NaOH, H2O, CH3OH.
Alig, et al.의 EP0372486에 기재된 대로 제조된 L-1을 DMF 또는 CH3CN과 같은 적당한 용매 중에서 EDC 및 DIEA의 존재하에 N-(2-피리디닐)-β-알라닌과 같은 적합하게 치환된 카르복실산과 함께 축합시킴으로써 L-2를 생산한다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법에 공지되어 있고, 예를 들어, 표준 참고 서적["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI "(Springer-Verlag 발행)]에서 찾아볼 수 있다. 수성 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서, NaOH와 같은 적합한 시약과 함께 비누화함으로써 에스테르의 가수분해가 수행된다. 별법으로, L-2 중의 벤질 에스테르가 CH3OH, EtOH 또는 AcOH과 같은 적합한 용매 중에서 수소 및 Pd/C와 같은 적합한 촉매를 처리함으로써 산으로 전환될 수 있다.
하기 반응식 M은 Alig, et al.의 EP 0505868에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 M>
a) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, DIEA, DMF; b) CF3CO2H, CH2Cl2.
Alig, et al.의 EP 0505868에 기재된 대로 제조된 M-1은 DMF 또는 CH3CN과 같은 적당한 용매 중에서 EDC 및 DIEA의 존재하에 N-(2-피리디닐)-β-알라닌과 같은 적합하게 치환된 카르복실산과 함께 축합시킴으로써 M-2를 생산한다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법에 공지되어 있고, 예를 들어, 표준 참고 서적["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI "(Springer-Verlag 발행)]에서 찾아볼 수 있다. M-2의 에스테르 가수분해가 트리플루오로아세트산 또는 염산과 함께 수행되어 M-3을 얻는다. 별법으로, M-2의 에스테르는 CH3OH와 같은 적합한 용매 중에서 1 N NaOH와 같은 적합한 시약과 함께 비누화될 수 있다.
하기 반응식 N은 WO 93/07867에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 N>
a) 3-(카르보메톡시)프로피오닐, DIEA, CH2Cl2; b) 1.0N NaOH, CH3OH; c) 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트, EDC, HOBt·H2O, DIEA, CH3CN; d) 1.0N LiOH, THF, H2O.
2-[(3-아미노프로프-1-일)아미노]피리딘과 같이 적합하게 관능화된 아민을 통상적으로 CH2Cl2중성 용매 중에서 Et3N, DIEA 및 피리딘과 같은 적당한 산 스캐빈져 존재하에, 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 N-2를 얻는다. 수성 CH3OH 또는 EtOH 중의 NaOH, 또는 수성 THF 중의 LiOH와 같은 수성 염기를 사용하여 N-2의 메틸 에스테르를 가수분해하고, 중간체 카르복실레이트 염을 TFA 또는 HCl와 같은 적합한 산으로 산성화시켜 카르복실산 N-3을 얻는다. 별법으로, N-1을 통상적으로, CH2Cl2중성 용매 중에서 Et3N, DIEA 및 피리딘과 같은 적당한 염기 존재하에 숙신 무수물과 반응시켜 N-3를 직접 얻을 수 있다. 얻어지는 카르복실산 유도체 N-3을 예를 들어, EDC 및 HOBt 또는 SOCl2를 사용하여 카르복실산의 활성화된 형태로 전환시키고, 활성화된 형태를 후속해서 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN과 같은 적당한 용매 중에서 공지된 에틸 3-아민-4-펜티노에이트(WO 93/07867)과 같은 적합한 아민과 반응시켜 N-4를 얻는다. 산 중성화가 요구되는가에 따라서, DIEA 또는 피리딘과 같은 염기의 첨가가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법에 공지되어 있고, 예를 들어, 표준 참고 서적["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI "(Springer-Verlag 발행) 또는 Bodansky의 "The Practice of Peptide Synthesis" (Springer-Verlag 발행)]에서 찾아볼 수 있다. N-4의 에틸 에스테르 가수분해가 N-2의 N-3으로의 전환에 대해서 서술한 통상적인 조건에 따라서 수행됨으로써 카르복실산 N-5를 얻는다. 별법으로, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해서, 바람직하다면, 분리될 수 있는 중간체 카르복실산염 또는 유리 카르복실산의 카르복실산염이 제조될 수 있다.
하기 반응식 O는 Sugihara, et al.의 EP 0529858에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 O>
a) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, DIEA, DMF; b) CF3CO2H, CH2Cl2.
Sugihara, et al.의 EP 0529858에 기재된 대로 제조된 O-1을 N-(2-피리디닐)-β-알라닌과 같이 적합하게 치환된 카르복실산과 함께 축합시킴으로써 O-2를 얻고, tert-부틸 에스테르가 TFA와 함께 분해된 후, Sugihara, et al.의 일반적인 공정, 실시예 59를 수행하여 O-3을 얻는다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 부가적인 방법에 공지되어 있고, 예를 들어, 표준 참고 서적["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI "(Springer-Verlag 발행)]에서 찾아볼 수 있다.
하기 반응식 P는 Himmelsbach, et. al., AU-A-86926/91에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 P>
a) 4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페닐, Cs2CO3, DMF; b) 1N NaOH, CH3OH.
Himmelsbach, et. al., AU-A-86926/91, 실시예 VI(29)에 설명된 대로 제조된 화합물 P-1을4-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]페놀과 같은 적당하게 치환된 페놀로 처리하고, Himmelsbach, et. al.의 실시예 3(51)의 일반적인 방법을 수행하여 P-2를 얻는다. P-2의 tert-부틸 에스테르를 CH3OH 중의 1 N NaOH로 가수분해하여 P-3을 얻는다. 별법으로, tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2와 같은 적합한 용매 중에서 TFA 또는 HCl과 함께 분해할 수 있다.
하기 반응식 Q는 Linz, et al.의 EP 0567968에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 Q>
a) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, Ph2POCl, Et3N, DMAP, THF; b) NaH, BrCH2CO2CH3, DMF; c) KOtBu, CH3I, DMF; e) LiOH, H2O, THF.
4-시아노아닐린을 대신하여 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민을 치환하는 것을 제외하고는, Linz, et al.의 EP0567968에 기재된 과정에 따라 수행함으로써 Q-5를 얻는다.
하기 반응식 R은 Wayne, et al.의 WO 94/22834에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 R>
a) N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CH3CN; b) 1N NaOH, CH3OH.
1-(4-피리딜)피페라진을 대신하여 N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민을 치환하는 것을 제외하고는, Wayne, et al.의 WO 94/22834에 기재된 과정에 따라 수행함으로써 R-3을 얻는다.
하기 반응식 S는 Wayne, et al.의 WO 94/22834에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 S>
a) N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CH3CN; b) 1N NaOH, CH3OH
1-(4-피리딜)피페라진을 대신하여 N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민을 치환하는 것을 제외하고, Wayne, et al.의 WO 94/22834의 방법을 따라서 수행하여 S-3을 얻는다.
하기 반응식 T는 Alig, et al.의 EP 0381033에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 T>
a) (Boc)2O, NaOH, 디옥산, H2O; b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, 아세톤; c) 4M HCl, ; d) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, DIEA, DMF; e) 1N NaOH, CH3OH.
T-1을 수성 디옥산 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 수산화나트륨을 처리하여 T-2를 얻고, 이를 페놀성 산소상에서 아세톤 중의 탄산칼륨 및 벤질 브로모아세테이트과 함께 알킬화하여 T-3을 얻는다. T-3 중 Boc기를 디옥산 중의 염산과 함께 제거하고, 얻어지는 T-4를 DMF 중의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌, DIEA 및 EDC와 함께 질소상에서 아실레이트화한다. 별법으로, 벤질 에스테르를 CH3OH, EtOH 또는 AcOH와 같은 적합한 용매 중에서 Pd/C와 같은 적합한 촉매 및 수소를 처리함으로써 분해시킬 수 있다.
하기 반응식 U는 Alig, et al.의 EP 0381033에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 U>
a) (Boc)2O, NaOH, 디옥산, H2O; b) BrCH2CO2CH3, K2CO3, 아세톤; c) 4M HCl, 디옥산; d) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, DIEA, DMF; e) 1N NaOH, CH3OH.
U-1을 수성 디옥산 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 수산화나트륨을 처리하여 U-2를 얻고, 이를 페놀성 산소상에서 아세톤 중의 벤질 브로모아세테이트 및 탄산칼륨과 함께 알킬화하여 U-3을 얻는다. U-3의 Boc기를 DMF 중의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC 및 DIEA와 함께 질소상에서 아실화하여 U-5를 얻는다. U-5의 메틸 에스테르를 CH3OH 중의 1M NaOH와 함께 처리하여 분해함으로써 U-6을 얻는다.
하기 반응식 V는 Himmelsbach, et. al., EP 0587134에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 V>
a) 글리콜알데히드 이량체, NaBH3CN, H2O, CH3CN, pH 6-7; b) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, COCl2; c) CH3SO2Cl, Et3N, CH2Cl2; d) NaI, KN(TMS)2THF, 아세톤, 환류; e) NH2NH2H2O; f) 1N NaOH, EtOH.
반응식 V는 V-5로 나타내진 2-옥소-이미다졸리딘 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서, V-1과 같은 아민을 글리콜알데히드 이량체 및 소듐 시아노보로히드리드와 환원적 아미드화 반응은 V-2와 같은 2 차 아민을 생성한다. 예를 들어, N-(2-피리디닐)에틸렌디아민과 같은 1 차 아민을 포스겐으로 처리하여 이소시아네이트를 얻고, 이를 분리하지 않고 2 차 히드록시에틸아민과 함께 반응시킴으로써 V-3과 같은 히드록시에틸우레아를 생성한다. 히드록시에틸우레아4를 트리플루오로술포닐 클로라이드 및 Et3N으로 처리하는 것과 같이, Himmelsbach, et. al., EP0587134, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 히드록실기를 메탄술포네이트 또는 요오디드와 같은 이탈기로 전환시키고, 2-옥소-이미다졸리딘, V-4로 고리화시킨 다음, Himmelsbach, et. al., EP0587134, 실시예 III에 기재된 바와 같이, NaI 그리고, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아지드로 처리하였다. V-4의 히드라진 처리 및 에스테르의 비누화 결화, V-5를 얻는다.
하기 반응식 W는 M. J. Fisher et. al., EP 0635492에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 제조 방법을 설명한다.
<반응식 W>
a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF; b) BBr3, CH2Cl2; c) (CF3SO2)2O, 피리딘; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; f) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, EtOH.
따라서, D.J. Sall 및 G.L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216에 설명된 방법에 의해서, 화합물 W-1과 같은 6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린을 제조한다. 이소퀴놀린을 3 급 아민 존재하에 할로아세트산 에스테르로 처리하여 화합물 W-2로 나타낸 2-아세트산 에스테르를 얻을 수 있다. 6-메톡시 화합물을 예를 들어, BBr3과 함께 당업계에 공지된 방법에 의해서 상응하는 6-히드록시 화합물로 전환시키고, 트리플루오로술폰산 무수물과 함께 트리플레이트로 전환된다. 팔라듐-촉매의 카르보닐화는 화합물 W-5와 같은 6-카르복시 화합물을 얻을 수 있고, 그 후 표준 아미드 결합 생성 시약을 사용하여 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민으로 나타내진 아민과 함께 축합하여 화합물 W-6과 같은 바람직한 아미드를 얻는다. 비누화는 실시예 W의 표제 화합물, W-7을 얻을 수 있다. 별법으로, 화합물 W-4로 나타낸 트리플레이트와 팔라듐-촉매된 카르보닐화 반응은 N-(2-피리디닐)에틸레디아빈을 트랩핑하고, 비누화 후 W-7을 제공한다.
하기 반응식 X는 M.J. Fisher et. al., EP 0635492에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 3,4-디히드로이소퀴노린-1-온 화합물 제조 방법을 제공한다.
<반응식 X>
a) 1. LiN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF; b) BBr3, CH2Cl2; c) (CF3SO2)2O, 피리딘; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; f) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, EtOH.
따라서, D.J. Sall 및 G.L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216에 의해서 설명된 방법에 의해서 제조된 1-옥소 화합물 X-1을 LiN(TMS)2와 같은 염기 및 할로아세트산 에스테르로 처리하여 화합물 X-2로 나타내진 2-아세트산 에스테르를 얻는다. 그 후, 1-옥소 화합물이 반응식 U에 나타난 반응물의 동족류로 사용되어 반응식 U에 나타난 바와 같이, 상응하는 1-옥소 동족체를 치환함으로써 실시예 X의 표제 화합물, X-7을 제공한다. 별법으로, 반응식 U에서와 같이 화합물 X-4로 나타내진 트리플레이트와 팔리듐-촉매된 카르보닐화 반응은 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민으로 나타내지는 아민을 트랩핑할 수 있으며, 비누화 후 실시예 X의 화합물, X-7과 같은 아미드를 제공한다.
반응식 Y는 M.J. Fisher et. al., EP 0635492에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 6-아실아미노테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<반응식 Y>
a) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, HOBt, DIEA, DMF; b) TFA, CH2Cl2.
따라서, M.J. Fisher et. al., EP 0635492에 기재된 방법에 따라서 제조된 화합물 Y-1로 나타내진 6-아미노-2-tert-부틸옥시카르보닐-테트랄-1-온을 N-(2-피리디닐)-β-알라닌과 같은 카르복실산의 활성화된 형태와 함께 축합하고, 탈에스테르화 후 아미드 Y-2를 제공한다.
반응식 Z는 M.J. Fisher et. al., EP 0635492에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 6-아미노아실테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<반응식 Z>
a) (CF3SO2)O, 피리딘; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; d) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH.
따라서, M.J. Fisher et. al., EP0635492에 기재된 방법에 따라서 제조된, 화합물 Z-1로 나타내진 에톡시카르보닐메틸-6-히드록시-테트랄-1-온을 트리플릭 무수물로 처리하여 화합물 Z-1로 나타내진 트리플레이트를 공급하고, 이를 팔라듐 촉매의 카르보닐화 반응에 사용되어 화합물 Z-3과 같은 카르복실산을 얻고, 그 후 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민과 같은 아민과 같은 축합하여, 탈에스테르화 후 실시예 Z에 의해서 나타내진 6-아미노아실 화합물을 공급한다. 별법으로, Z-2 화합물로 나타내진 트리플레이트와 팔라듐-촉매된 카르보닐화 반응은 N-(2-피리디닐)에틸레디아민을 트랩핑하고, 비누화 후 실시예 Z에 의해서 나타내진 상응하는 6-아미노아실 화합물, Z-5를 제공한다.
반응식 AA는 M.L. Denney et. al., EP 0655439에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 5-아실아미노벤조푸란 및 5-아실아미노벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<반응식 AA>
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, NaI, THF; b) 1. DBU, EtOH, 2. HCl, EtOH; c) DiBAL, -78℃, THF; d) NH, THF; e) H2, 10% Pd/C, EtOH; f) N-(2-피리디닐)-β-알라닌, EDC, HOBT, Et3N, DMF; g) 1N NaOH, CH3OH.
따라서, 화합물 AA-1로 나타내진 5-니트로살리실알데히드를 할로아세트산 에스테르를 처리함으로써 화합물 AA-2로 나타내진 페녹시아세트산 에스테르를 얻는다. 화합물 AA-3로 나타내진 2-알콕시카르보닐푸란은 알데히드를 DBU와 같은 염기로 처리함으로써 얻어진다. 2-알콕시카르보닐기는 예를 들어, DiBAL와 함께 알데히드로 환원된다. 위티히(Wittig) 반응 결과, 화합물 AA-5로 나타내진 2-아실레이트 에스테르를 얻을 수 있고, 이를 화합물 AA-6로 나타내진 벤조푸란-2-프로피온산 에스테르 및 화합물 AA-7로 나타내진 디히드로벤조푸란-2-프로피온산 에스테르로 환원된다. 그 후, 아민 AA-6을 N-(2-피리디닐)-β-알라닌고 같은 카르복실산의 활성화된 유도체와 함께 축합하고, 탈에스테르 후 실시예 AA의 표제 화합물로 나타내지는 아민, AA-8을 제공한다. 별법으로, 아민 AA-7을 카르복실산의 활성화된 유도체, 예를 들어, N-(2-피리디닐)-β-알라닌와 함께 축합하고, 탈에스테르화 후 AA-9로 나타내지는 아민을 제공한다.
반응식 BB-1, BB-2 및 BB-3은 M.L. Denney et. al., EP 0655439에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 5-아미노아실디히드로벤조푸란 및 5-아미노아실벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<반응식 BB-1>
a) TBDMS-Cl, 이미다졸, THF; b) DiBAL, -78℃, THF; c) NaH, THF; d) H2, 5% Pd/C, EtOH; e) Et4NF, THF.
<반응식 BB-2>
a) (CF3SO2)2O, 피리딘; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; d) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O e) 1N NaOH, EtOH.
<반응식 BB-3>
a) (C3SO2)2O, 피리딘; b) CO, Pd(Oc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; d) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH.
따라서, M.L. Denney et. al., EP 0655439에 기재된 방법으로 제조된, 화합물 BB-1과 같은 5-히드록시벤조푸란-2-카르복실산 에스테르를 TBDMS-Cl로 처리하여 에스테르의 TBDMS 유도체, BB-1-2를 제공한다. 에스테르를 화합물 BB-1-3과 같은 알데히드로 환원시킨다. 촉매 환원으로, 벤조푸란-2-아세트산 에스테르 및 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 방법에 의해서, 각 에스테르의 실릴 에테르기의 분해는 화합물 BB-1-6으로 나타내지는 벤조푸란-2-아세트산 에스테르 및 화합물 BB-1-7으로 나타내지는 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르를 얻을 수 있다.
반응식 BB-2 및 BB-3에서 나타낸 바와 같이, 각 페놀은 팔라듐-촉매된 카르보닐화를 경유하여, 화합물 BB-2-9 또는 BB-3-13과 같은 카르복실산으로 전환될 수 있고, 그 후 이들은 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민과 같은 아민과 함께 축합되고, 탈에스테르화 후 실시예 CC(BB-2-11) 또는 실시예 DD(BB-3-15)의 표제 화합물의 아미드를 제공한다. 별법으로, 화합물 BB-2-8 또는 BB-3-12으로 나타내지는 트리플레이트와 팔라듐-촉매의 카르보닐화 반응은 N-(2-피리디닐)에틸렌디아민과 함께 트랩핑하고, 탈에스테르화 후 실시예 CC(BB-2-11) 또는 실시예 DD (BB-3-15)의 상응하는 6-아미노아실 화합물을 제공한다.
반응식 CC는 추가의 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
<반응식 CC>
a) Boc-Gly, EDC, HOBT, DIEA, CH3CN; b) TFA, CH2Cl2; c) 5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노산, EDC, HOBT, DIEA, DMF; d) 1N LiOH, THF, CH3CN.
중간체 CC-2의 제조는 상기 참조된 Bodansky 간행물에 기재된 표준 펩티드 결합 생성 조건하에 시판용 tert-부톡시카르보닐글리신 (Boc-Gly)과 함께, 공지된 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트(WO 93/07867)의 커플링으로 시작된다. 이러한 반응의 생성물은 산성 조건하 CC-2에 탈보호되고, Boc 보호기의 제거 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 상기 참조된 Bodansky 및 Greene 발행물을 참조하여 이러한 상태를 설명한다. 2 개의 중간체 CC-2 및 5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노산을 표준 펩티드 커플링 조건하에서 커플링하여 CC-3를 얻고, 이를 가수분해하여 수성 THF 및 CH3CN 중의 수산화리튬과 함께 CC-4를 수득한다.
모화합물 및 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산으로부터 적합한 용매 중에서 표준의 방식으로 화합물의 산 부가염을 제조한다. 몇몇 화합물은 허용 가능한 분자내 염 또는 양성 이온을 형성한다. 모화합물을 적합한 양이온을 함유하는 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리하거나, 적합한 유기 아민으로 처리하여 양이온 염을 제조한다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +와 같은 양이온이 제약상 허용가능한 염 중에 존재하는 양이온의 특정 예이다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체로 이루어진 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 약제의 제조에 사용할 수 있다. 이후에 기재되는 바와 같이 제조한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 용액제로서 또는 동결건조된 분말제로서 제제화할 수 있다. 분말제는 사용 전에 적합한 희석제 또는 다른 제약상 허용가능한 담체를 가하여 재생시킬 수 있다. 액체 제형은 완충액, 등장액, 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 통상의 등장성 염 용액, 물 또는 완충된 나트륨 중의 표준 5 % 덱스트로스 또는 암모늄 아세테이트 용액이 있다. 상기 제제는 비경구 투여에 특히 적합하지만, 또한 경구 투여에 사용되거나 흡입을 위하여 흡입기 또는 분무기에 계량된 투여량으로 함유될 수 있다. 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화 나트륨 또는 시트르산 나트륨과 같은 부형제를 가할 수 있다.
별법으로, 상기 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화하거나, 타정하거나, 유제 또는 시럽으로 제조할 수 있다. 조성물을 증강시키거나 안정화시키기 위하여, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위하여, 제약상 허용가능한 고상 또는 액상 담체를 가할 수 있다. 고상 담체로는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백도토 (terra alba), 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴이 있다. 액상 담체로는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 염수 및 물이 있다. 또한, 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지연형 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고상 담체의 양은 변하지만, 바람직하게는 투여 단위 당 약 20 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 필요시에, 정제 형태를 위해 제분, 혼합, 입제화, 및 압착하고, 경질의 젤라틴 캡슐 형태를 위해 제분, 혼합 및 충진시키는 종래의 조제 기술에 따라 제약 제형을 제조한다. 액상 담체를 사용할 경우, 제형은 시럽, 엘릭시르, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁제 형태일 것이다. 상기 액상 제제는 직접적으로 경구투여하거나 연질의 젤라틴 캡슐 안에 충진할 수 있다.
또한, 직장 투여를 위해, 본 발명이 화합물을 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 혼합하고, 좌약으로 성형할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항질이며, 잠재적인 병세가 비트로넥틴 수용체와 상호 작용하는 리간드 또는 세포에 기인하는 질병 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 골 기질의 손실이 병을 초래하는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 골다공증, 상피소체기능항진증, 페제트병, 악성 종양의 과칼슘혈증, 골 전이에 의해 생성된 골용해성 장해, 고정 또는 성 호르몬 부족에 의한 골 손실의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항암제, 항염증제, 항-앤지오제네시스제 및 항-전이제로서 유용하며, 암, 동맥경화증 및 재발협착증의 치료에 유용하다고 여겨진다.
펩티드는 약제의 농도가 골 재흡수 또는 기타의 이러한 징후를 방지하기에 충분하도록 환자에게 경구 또는 비경구 투여한다. 펩티드를 함유하는 제약 조성물은 환자의 상태에 따라 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 투여한다. 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏이 바람직할 것이다. 급성 치료용으로는, 비경구 투여가 바람직하다. 근육내 환제 주사도 유용하지만, 물 또는 생리 식염수 중의 5 % 덱스트로스 중의 펩티드 또는 적합한 부형제를 갖는 유사한 제형의 정맥내 주사가 가장 효과적이다. 전형적으로, 비경구 투여량은 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏일 것이다. 화합물은 1 일에 총 투여량이 약 0.4 내지 약 400 ㎎/㎏/1 일이 되도록 하루에 1 내지 4 회 투여한다. 당업자는 화합물이 투여되는 정확한 농도 및 방법을 약제의 혈중 농도를 치료 효과를 갖는데 요구되는 농도와 비교하여 용이하게 측정한다.
화합물은 필요한 약리 효과를 갖는데 요구되는 화합물의 농도를 결정하기 위하여 몇 가지 생물학적 검정법 중 하나로 테스트할 수 있다.
비트로넥틴 결합 억제
ανβ3에 결합하는 고체-상 [3H]-SK&F-107260 : 완충액 T (2 mM CaCl2및 1 % 옥틸글루코시드 함유) 내의 사람 태반 또는 사람 혈소판 ανβ3(0.1-0.3 ㎎/㎖)을 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(완충액 A) 및 0.05 % NaN3를 함유하는 완충액 T로 희석시킨 다음, 바로 웰 당 0.1 ㎖로 96-웰 ELISA 플레이트 (Corning, New York, NY)에 가하였다. ανβ30.1-0.2 ㎍을 웰 마다 가하였다. 플레이트를 4℃ 에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 실험시에, 웰을 완충액 A로 1 회 세척하고 실온에서 1 시간 동안 상기 완충액 내 3.5 % 소 혈청 알부민 0.1 ㎖와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에 웰을 완전히 흡인하고, 0.2 ㎖ 완충액 A로 2 회 세척하였다.
화합물을 100 % DMSO에 용해시켜 2 mM 원액을 얻고, 이를 결합 완충액 (15 ㎖ 트리스-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2)로 희석시켜 100 μM 농도의 최종 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 원하는 최종 화합물 농도로 희석시켰다. 다양한 농도의 표지되지 않은 길항질 (0.001-100 μM)을 3 개 조의 웰에 가하고, 이어서 [3H]-SK&F-107260 (65-86 Ci/mmol) 5.0 nM을 가하였다.
플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 웰을 완전히 흡인하고 웰-대-웰 방식으로 얼음 냉각된 완충액 A 0.2 ㎖로 1 회 세척하였다. 수용체를 1 % SDS 0.1 ㎖로 용해시키고 결합된 [3H]-SK&F-107260를 베크만 LS 액상 신틸레이션 계수기 (Beckman LS Liquid Scintillation Counter)에서 레디 세이프 (Ready Safe) 3 ㎖를 가하여 액상 신틸레이션 계수에 의해 측정하였고, 효율은 40 % 이었다. [3H]-SK&F-107260의 비특이적 결합을 SK&F-107260 2 μM의 존재 하에 측정하였고, 결합은 일정하게 총 방사성리간드 유입량의 1 % 미만이었다. IC50([3H]-SK&F-107260의 결합을 50 % 억제하는 길항질 농도)는 비선형 최소 제곱 곡선-조정 절차에 의해 측정하였고, LUNDON-2 프로그램으로 수정하였다. Ki (길항질의 해리 상수)는 등식 : Ki=IC50/(1+L/Kd)에 따라 계산하였고, 여기서 L 및 Kd는 각각 [3H]-SK&F-107260의 농도 및 해리 상수이었다.
본 발명의 화합물은 SK&F-107260에 대하여 0.01 내지 25 마이크로몰 농도의 농도 범위로 비트로넥틴 결합을 억제한다. 바람직한 화합물은 1 마이크로몰농도 미만의 농도에서 비트로넥틴 결합을 억제한다.
또한, 본 발명의 화합물은 EP 528 587에 기재된 피트 형성 검정과 같은, 골 형성 억제를 평가하기 위한 당업계의 표준 검정법으로 생체 외 및 생체 내에서 골 재흡수 시험을 하며, 또한 상기 검정법은 래트 파골세포 대신에 사람 파골세포, 및 문헌 [우론스키 (Wronski) 등, Cells and Materials, 1991, Sup. 1, 69-74]에 서술된 난외과절개된 래트 모델을 사용하여 수행될 수 있다.
부갑상선외과절개 래트 모델
각각의 실험군은 5-6 마리의 수컷 스프라그-돌리 래트로 구성한다. 래트를 사용하기 7 일 전에 부갑상선외과절개한다 (Taconic Farms 제공). 사용하기 24 시간 전에 순환하는 이온화 칼슘 농도를 혈액이 헤파린화 튜브 내로 꼬리 정맥 천자에 의해 회수된 후에 바로 전체 혈액에서 측정한다. 이온화 Ca 농도가 (시바-코닝 모델 634 칼슘 pH 분석기로 측정) 1.2 mM/L 라면, 래트를 포함시킨다. 그 다음 래트에게 칼슘이 없는 음식 및 탈이온수를 급식한다. 실험 시작 시에, 래트 중량은 약 100 g 이다. 기준선 Ca 농도를 측정하고 래트에게 단일 정맥 내 (꼬리 정맥) 환제 주사로서 대조군 부형제 (염수) 또는 (염수에 용해된) 화합물을 투여한 후에, 바로 사람 파라티로이드 호르몬 1-34 펩티드 (hPTH1-34, 투여량 0.2 ㎎/㎏ 염수/0.1 % 소 혈청 알부민, 바켐, Ca) 또는 PTH 부형제를 1 회 피하 주사하여 투여한다. PTH에 대한 칼슘 반응 (및 이 반응에 대한 화합물의 기타 효과)을 화합물/PTH 투여 2 시간 후에 측정한다.
래트 척골 드리프트 모델
각각의 실험군은 실험 시작 시에 약 30-40 g 체중을 갖는 8-10 마리의 수컷 스프라그-돌리 또는 위스타 래트로 구성한다. 시험 제제를 7 일의 기간동안 1 회 또는 여러 회 일일 투여량으로서 적당한 경로에 의해 투여한다. 처음 투여량의 투여 전에, 래트에게 적당한 시점에서 골 형성 표면 위치를 표지하는 형광 마커 (테트라사이클린 25 ㎎/㎏, 또는 칼세인 10 ㎎/㎏)을 1 회 투여량 투여한다. 화합물의 투여를 완료한 후에 래트를 죽이고, 두 앞발을 팔꿈치로부터 떼어내고, 다리를 무릎으로부터 떼어내고 피부를 제거한다. 샘플을 동결시키고, 마이크로톰 척 상에 수직으로 고정시킨다. 척골의 중간축 영역의 횡단면을 저온유지 장치 내에서 절단한다. 골 재흡수율을 피질골의 등 안쪽 부분에서 형태에 따라 측정한다. 측정은 다음과 같이 수행한다 : 골막 표면의 골흡수량은 골막 표면이 0 일째에 내막 골 형성 표면에 삽입된 형광 라벨을 향해 진전된 거리와 같다. 상기 거리는 0 일째의 라벨 및 피질 표면 사이의 골의 폭으로부터 7 일째의 폭을 빼서 계산한다. 1일 당 재흡수율 (단위: 마이크론)은 결과를 7 로 나누어 계산한다.
사람 파골세포 재흡수 검정법 ("피트 검정법")
* 파골세포-추출 세포 현탁액의 분취량을 액상 질소 저장물로부터 이동시켜, 신속하게 37 ℃ 로 데우고 원심분리 (1000 rpm, 4 ℃에서 5 분)에 의해 RPMI-1640 배지에서 1 회 세척한다.
* 배지를 흡인하고 이를 쥐의 항-HLA-DR 항체로 대체하고, RPMI-1640 배지 내에서 1:3으로 희석한다. 30 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고, 종종 세포 현탁액을 혼합한다.
* 세포를 원심분리 (1000 rpm, 4 ℃에서 5 분)에 의해 찬 RPMI-1640으로 2 회 세척하고, 세포를 멸균된 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮긴다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 (Neubauer) 계수 챔버 내에서 계수한다.
* 염소 항-생쥐 IgG 로 피복된 충분량의 마그네틱 비드 (5/단핵 세포)를 저장병으로부터 이동시켜 새로운 배지 5 ㎖에 놓는다 (이것은 독성 아지드 보존제를 세척한다). 자석 상에 비드를 고정하여 배지를 제거하고 새로운 배지로 대체한다.
* 비드를 세포와 혼합하고, 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시킨다. 현탁액을 종종 혼합한다.
* 비드-피복된 세포를 자석 상에 고정하고, 잔류 세포 (파골세포가 풍부한 분획)를 멸균된 50 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따른다.
* 새로운 배지를 비드-피복된 세포에 가하여 트래핑된 파골세포를 제거한다. 이 세척 공정을 10 회 반복한다. 비드-피복된 세포를 버린다.
* 파골세포를 기공이 큰 일회용 플라스틱 파스퇴르를 사용하여 샘플로 챔버를 충진하여 계수 챔버 내에서 계수한다.
* 세포를 원심분리에 의해 펠릿화하고, 파골세포의 밀도를 10 % 소 태아 혈청 및 1.7 g/ℓ의 중탄산나트륨을 보충한 EMEM 배지 내에서 1.5×104/㎖로 조정한다.
* (매 처리마다) 세포 현탁액 3 ㎖ 분취량을 15 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따른다. 세포를 원심분리에 의해 펠릿화한다.
* 각각의 3 ㎖ 튜브에 적당한 처리물을 가한다 (EMEM 배지 내 50 uM로 희석됨). 또한, 적당한 부형제 대조군, 양성 대조군 (100 ㎍/㎖로 희석된 87 MEM1) 및 유사형 대조군 (100 ㎍/㎖로 희석된 IgG2a)을 포함시킨다. 37 ℃에서 30 분간 인큐베이션 한다.
* 세포 0.5 ㎖ 분취량을 48-웰 플레이트 내 멸균 상아질 슬라이스 상에 파종하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션 한다. 각각의 처리물을 5 번 스크리닝한다.
* 슬라이스를 따뜻한 PBS (6-웰 플레이트에서 10 ㎖/웰)를 6 회 교체하여 세척한 다음, 새로이 처리하거나 대조군으로 한다. 37 ℃에서 48 시간 동안 인큐베이션 한다.
주석산염 내산성 포스파타제 (TRAP) 절차 (파골세포 결합 세포에 대한 선택적 염색)
* 슬라이스를 인산염 완충 염수에서 세척하고 5 분 동안 (0.2 M 나트륨 카코딜레이트 중의) 2 % 글루테르알데히드 내에서 고정시킨다.
* 상기를 물 중에서 세척하고 37 ℃에서 5 분 동안 TRAP 완충액 중에서 인큐베이션시킨다.
* 찬물 중에서 세척한 후에, 이를 찬 아세테이트 완충액/심홍색 석류석 중에서 4 ℃에서 5 분 동안 인큐베이션 한다.
* 과량의 완충액을 흡인하고 슬라이스를 물 중에서 세척한 후에 공기 건조시킨다.
* TRAP 양성 파골세포를 브라이트-필드 현미경에 의해 계수한 후, 음파 처리에 의해 상아질 표면으로부터 제거한다.
* 피트 부피를 니콘/레이저테크 (Nikon/Lasertec) ILN21W 공촛점 현미경을 사용하여 측정한다.
RGD-매개된 GPⅡb-Ⅲa 결합의 억제
GPⅡb-Ⅲa의 정제
10 유니트의 오래된, 세척된 사람 혈소판 (적십자로부터 얻음)을 3 % 옥틸글루코시드, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2내에 4 ℃에서 2 시간 동안 약하게 교반하여 용해시켰다. 용해물을 100,000 g에서 1 시간 동안 원심분리시켰다. 얻어진 상등액을 20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2,1 % 옥틸글루코시드 (완충액 A)를 사용하여 미리 평형화시킨 5 ㎖ 렌즈콩 렉틴 세파로스 4B 컬럼 (E.Y. Labs)에 도포하였다. 2 시간 인큐베이션 후에, 컬럼을 찬 완충액 A 50 ㎖로 세척하였다. 렉틴-보유 GPⅡb-Ⅲa를 10 % 덱스트로스를 함유하는 완충액 A로 용출시켰다. 모든 절차를 4 ℃에서 수행하였다. 얻어진 GPⅡb-Ⅲa는 SDS 폴리아클리아미드 겔 전기영동에 의해 입증된 바 95 % 초과로 순수하였다.
리포솜 내에 GPⅡb-Ⅲa의 삽입
포스파티딜세린 (70%) 및 포스파티딜콜린 (30%) 의 혼합물 (아반티 폴라 리피즈)을 질소 스트림 하에 유리관의 벽에 건조시켰다. 정제된 GPⅡb-Ⅲa를 최종 농도 0.5 ㎎/㎖로 희석하고, 단백질:인지질 비가 1:3 (w:w)으로 인지질과 혼합시켰다. 혼합물을 재현탁시키고, 배쓰 초음파 장치에서 5 분 동안 초음파 처리하였다. 계속해서, 혼합물을 1000 배 과량의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2(2 회 교체)에 대하여 12,000-14,000 분자량 임계 투석 관을 사용하여 밤새도록 투석시켰다. GPⅡb-Ⅲa - 함유 리포솜을 12,000 g 에서 15 분 동안 원심분리시키고, 투석 완충액 중에서 약 1 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 재현탁시켰다. 리포솜을 필요할 때까지 -70 ℃에서 저장하였다.
GPⅡb-Ⅲa에 대한 경쟁 결합
피브리노겐 수용체(GPⅡb-Ⅲa)에 대한 결합은 RGD-형 리간드로서 [3H]-SK&F-107260을 사용하여 간접 경쟁 결합법에 의해 검정했다. 결합 검정은 96-웰 여과 플레이트 조립물 (메사추세츠주 베드포드 소재 밀리포어 코포레이션 제조) 내에서 0.22 ㎛ 친수성 듀라포어 막을 사용하여 수행했다. 웰을 10 ㎍/㎖ 폴리리신 (미주리주 세인트 루이스 소재 시그마 케미칼 코포레이션 제조) 0.2 ㎖를 사용하여 실온에서 1 시간 동안 예비도포시켜 비특이적 결합을 차단시켰다. 다양한 농도의 표지되지 않은 벤자디아자핀을 5 개의 웰 내에 첨가하였다. [3H]-SK&F-107260를 4.5 nM의 최종 농도에서 각각의 웰에 도포하고, 이어서 정제 혈소판 GPⅡb-Ⅲa-함유 리포솜 1 ㎍을 가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션 하였다. GPⅡb-Ⅲa-결합 [3H]-SK&F-107260를 밀리포어 여과 매니폴드를 사용하는 여과, 및 이어서 얼음-냉각 완충액을 사용한 세척 (2 회, 각각 0.2 ㎖)에 의해 미결합물로부터 분리시켰다. 필터 상에 잔류하는 결합 방사능은 베크만 액상 신틸레이션 계수기 (모델 LS6800)에서 1.5 ㎖ 레디 솔브 (캘리포니아주 풀러톤 소재의 베크만 인스트루먼트 제조) 내에서 계수하였고, 효율은 40 % 이었다. 비특이적 결합은 비표지 SK&F-107260 2 μM의 존재 하에 측정하였고, 샘플에 가해진 총 방사능은 0.14 % 미만으로 일정하였다. 모든 자료 수치는 5 개 측정치의 평균이다.
경쟁 결합 자료는 비선형 최소 제곱 곡선 적용 방법에 의해 분석했다. 상기 방법은 길항질의 IC50(평형 상태에서 [3H]-SK&F-107260의 특이적 결합을 50 % 억제하는 길항질 농도)을 제공한다. IC50은 쳉 & 프루소프 (Chang & Prusoff) 식 : Ki=IC50/(1+L/Kd)에 근거한 길항질의 평형 해리 상수 (Ki)에 관한 것으로, 여기서 L은 경쟁 결합 검정에 사용된 [3H]-SK&F-107260 의 농도 (4.5 nM)이고, Kd는 스켓챠드 (Scatchard) 분석에 의해 측정된 바와 같이 4.5 nM인 [3H]-SK&F-107260의 해리 상수이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 비트로넥틴 수용체에 대한 친화도가 피브리노겐 수용체에 대한 것보다 4 배 더 크다. 보다 바람직한 화합물은 10 배 이상의 활성비를 갖는다.
혈관 평활근 세포 이동 검정
본 발명의 화합물을 전형적으로 하기의 앤지오제네시스를 초래하는 것과 같은, 동맥의 재발협착증을 막는 능력을 평가하기 위하여, 동맥 또는 정맥 주의 평활근의 이동 및 증식 억제력을 시험하였다.
래트 또는 사람 대동맥 평활근 세포를 사용했다. 세포 이동은 8 ㎛ 기공을 갖는 폴리카르보네이트 막 (Costar)을 사용하여 트랜스 웰 (Transwell) 세포 배양 챔버 내에서 모니터링하였다. 필터의 하부 표면을 비트로넥틴으로 피복하였다. 세포를 2.5-5.0×106세포/㎖의 농도로 0.2 % 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 중에 현탁시키고, 20 ℃에서 20 분 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 예비 처리했다. 대조군으로서 용매만을 사용했다. 세포 현탁액 0.2 ㎖를 챔버의 상부 구획부에 놓았다. 하부 구획부는 0.2 % 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 0.6 ㎖를 함유했다. 95 % 공기/5 % CO2의 분위기에서 24 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션을 수행했다. 인큐베이션 후에, 필터의 상부 표면상의 비이동 세포를 약하게 스크래핑하여 제거하였다. 이어서, 필터를 메탄올 내에 고정시키고, 10 % 지엠사 (Giemsa) 염색제로써 염색시켰다. 이동율은 a) 필터의 하부 표면으로 이동된 세포 수를 계수하거나, b) 10 % 아세트산으로 염색된 세포를 추출하고, 600 nM 에서 흡광도를 측정함으로써 측정했다.
브루커 (Bruker) AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 각기 사용하여 250 또는 400 ㎒에서 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3은 중클로로포름이고, DMSO-d6은 육중디메틸술폭시드이며, CD3OD는 사중메탄올이다. 화학 전위는 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 아래 영역인 ppm (δ)으로 기록한다. NMR 자료에서의 약자는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 겉보기, br = 넓음. J는 ㎐ 단위로 측정한 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 적외선 (IR) 스펙트럼은 투광 모드에서 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 683 적외선 분광기 상에서 기록하였다. IR 밴드 위치는 파수의 역수 (㎝-1)로 기록한다. 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여, VG 70 FE, PE Syx API Ⅲ 또는 VG ZAB HF 기기 상에서 조사하였다. 원소 분석은 퍼킨-엘머 240 C 원소 분석기를 사용하여 수행하였다. 용융점은 토마스-후버 (Thomas-Hoover) 용융점 장치 상에서 조사하였고 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨로 기록하였다.
아날테크 실리카 겔 (Analtech Silica Gel) GF 및 이. 머크 실리카 겔(E. Merck Silica Gel) 60 F-254 박막 평판을 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 모두를 이 머크 키에젤겔 (E. Merck Kieselgel) 60 (230 내지 400 메쉬) 상에서 수행하였다. 분석 및 예비 HPLC는 레이닌 (Rainin) 또는 베크만 (Beckman) 크로마토그래피 상에서 수행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도된 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 의미한다. 5μ 아펙스-ODS (Apex-ODS)는 5μ의 통상적인 입도를 갖는 옥타데실실릴 유도 실리카 겔 크로마토그래피 지지체 [콜로라도주 리틀톤 소재의 존스 크로마토그래피사 제조]를 의미한다. YMC ODS-AQ (등록 상표)는 ODS 크로마토그래피 지지체이며, 일본 교토 소재의 YMC Co. Ltd.의 등록 상표이다. PRP-1 (등록상표)은 중합체 (스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체이고, 네바다주 르노 소재의 해밀톤사 (Hamilton Co.)의 등록 상표이다. 셀라이트 (Celite) (등록 상표)는 산 세척 규조토 실리카로 이루어진 필터 보조제이며, 콜로라도주 덴버 소재의 만빌사 (Manville Corp.)의 등록 상표이다.
메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 및 메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-페닐에틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트는 본디넬 (Bondinell) 등의 국제 특허 공개 제WO 93/00095호의 방법으로 제조하였다. 3급-부틸 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 및 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트는 본디넬 등의 국제 특허 공개 제WO 95/18619호의 방법으로 제조하였다.
중간 화합물의 제조
제조 A
벤질 3-[3,4-디히드로-8-카르복시-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트의 제조
a) 4-요오도-2-아미노 벤조산
4-요오도-2-니트로 벤조산을 수득하기 위하여, 문헌 [사손 (Sasson) 등, J. Org. Chem. 1986, 51, 2880-83]에 따라 4-요오도-2-니트로톨루엔의 산화를 수행한 후, 철 및 아세트산을 사용하여 니트로기를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 7-요오도이사토산 무수물
톨루엔 (80 ㎖) 중의 1.93 M COCl2용액을 제조 A(a)의 화합물 (26.3 g, 0.1 몰), Na2CO3(10.6 g, 0.1 몰) 및 H2O (250 ㎖)의 기계적으로 교반한 얼음 냉각 용액에 부가의 깔때기를 통하여 서서히 가하였다. 2 시간 후에, 침전된 생성물을 여과하여 분리하고, 고체를 H2O (200 ㎖), EtOH:Et2O의 1:1 혼합물 (300 ㎖), 및 Et2O (200 ㎖)를 연속 사용하여 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
c) 벤질 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
피리딘 (35 ㎖) 중의 제조 A(b)의 화합물 (5.0 g, 0.0173 몰), β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 (5.85 g, 0.0173 몰) 및 DMAP (0.5 g, 0.0041 몰)의 기계적으로 교반된 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해하고, 10 % 제2 황산구리 (50 ㎖, 2 회), 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회) 및 염수 (50 ㎖, 1 회)를 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 1: EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
d) 벤질 N-(2-메틸아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
DMF (15 ㎖) 중의 제조 A(c)의 화합물 (2.0 mmol), 2,6-루티딘 (0.35 ㎖, 3.0 mmol) 및 CH3I (0.19 ㎖, 3.0 mmol)의 기계적으로 교반된 용액을 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (75 ㎖) 중에 용해하고, 10 % 시트르산 (50 ㎖, 1 회), 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회) 및 염수 (50 ㎖, 1 회)를 연속 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 35 내지 65 % EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
e) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-요오도-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 mmol) 용액을 질소 분위기 하에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 제조 A(d)의 화합물 (0.305 g, 0.69 mmol), Et3N (0.144 g, 1.04 mmol)의 기계적으로 교반된 냉각된 (-30 ℃) 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖)를 사용하여 희석하고, 10 % 시트르산 (50 ㎖, 1 회), 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회)를 연속 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 DMF (3 ㎖)에 용해하고, 부가의 깔때기를 통하여 DMF (2 ㎖) 중의 NaH (25 ㎎, 1.04 mmol)의 슬러리에 가하고, 이것을 0 ℃까지 냉각시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 얼음 냉각 용액에 붓고, EtOAc (40 ㎖, 3 회)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회)를 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 40 내지 70 % EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
f) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-카르복시-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
DMSO (20 ㎖) 중의 제조 A(e)의 화합물 (3.2 mmol), Pd(OAc)2(0.16 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 (0.64 mmol)을 일산화탄소 벌룬 (balloon) 하에서 18 시간 동안 65 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화하고, CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
제조 B
에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-카르복시]-5-프로파논산
a) 에틸 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
피리딘 (35 ㎖) 중의 제조 A(b)의 화합물 (0.0173 몰), β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (0.0173 몰) 및 DMAP (0.5 g, 0.0041 몰)의 기계적으로 교반된 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 10 % 제2 황산구리 (50 ㎖, 2 회), 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회) 및 염수 (50 ㎖, 1 회)를 연속 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 1: EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 3-[3,4-디히드로-8-요오도-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 제조 B(a)의 화합물 (0.69 mmol) 및 Et3N (0.144 g, 1.04 mmol)의 기계적으로 교반된 냉각된 (-30 ℃) 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖)를 사용하여 희석하고, 10 % 시트르산 (50 ㎖, 1 회), 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회)를 연속 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 DMF (3 ㎖)에 용해하고, 부가의 깔때기를 통하여 DMF (2 ㎖) 중의 NaH (25 ㎎, 1.04 mmol)의 슬러리에 가하고, 이것을 0 ℃까지 냉각시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 얼음 냉각 용액에 붓고, EtOAc (40 ㎖, 3 회)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(50 ㎖, 1 회)를 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
c) 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2-티옥소-5-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
라웨슨 시약 (1.0 g)을 실온 및 질소 분위기 하에서 THF (10 ㎖) 중의 제조 B(b)의 화합물 (1.0 g, 2.49 mmol)의 용액에 가하고, 반응을 2 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 40 내지 60 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
d) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-요오도]-5-프로파노에이트
2 N NaOH (1.2 ㎖)을 CH2Cl2(10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖) 중의 제조 B(c)의 화합물 (0.95 g, 2.27 mmol), CH3I (0.2 g) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 황화수소의 격렬하게 교반한 이중상 용액에 실온에서 가하였다. 2 시간 후, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(25 ㎖, 2 회)를 사용하여 세척하였다. 혼합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 톨루엔 (10 ㎖)에 용해하고, 프로파르길 아민 (0.64 ㎖) 및 피리딘 염산염 (0.23 g)과 반응시켰다. 반응물을 6 시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
e) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-카르복시]-5-프로파논산
DMSO (20 ㎖) 중의 제조 B(d)의 화합물 (3.2 mmol), Pd(OAc)2(0.16 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 (0.64 mmol)의 용액을 일산화탄소 벌룬 하에서 18 시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화하고, CH2Cl2를 사용하여 추출하였다 (3 회). 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 크로마토그래피 (실리카 겔) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
제조 C
에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트의 제조
a) 에틸 4-[4-(3급-부톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
포터 (Porter) 등의 방법 (EP 0 542 363 A2)에 따라 NaBH3CN으로 환원성 아민화하여 3급-부틸 1-피페라진카르복실레이트 [알드리히 (Aldrich)] 및 에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트
디옥산/CH2Cl2중의 제조 C(a)의 화합물 및 4 M HCl의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 염산염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조 D
3-클로로-1-(2-피리디닐)프로필아민의 제조
a) 3-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]-1-프로판올
n-부탄올 중의 3-아미노-1-프로판올, 2-클로로피리딘-N-옥사이드 히드로클로라이드 및 NaHCO3의 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 수성 NaHCO3및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
b) 3-(2-피리디닐)아미노-1-프로판올
CH3OH 중의 제조 D(a)의 화합물, 포름산칼륨 및 10 % Pd/C의 혼합물을 아르곤 하에서 48 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
c) 3-클로로-1-(2-피리디닐)프로필아민
제조 D(b)의 용액을 18 시간 동안 CH2Cl2중의 염화티오닐로 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 E
에틸 4-[4-(2-아미노에틸)]-1-피페리딘아세테이트의 제조
a) 에틸 4-[4-[2-(부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
1-벤질피페라진을 4-[2-(부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-피페라진으로 대체하고, 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트를 에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, 포터 등의 EP 0 542 363 A2의 통상적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 4-[4-(2-아미노에틸)-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
제조 E(a)의 화합물을 CH2Cl2중의 THF로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조 F
에틸 1-히드록시-4-[4-(2-아미노에틸)-1-피페라지닐]시클로헥산아세테이트의 제조
에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트를 에틸 1-(히드록시)시클로헥산아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, 제조 E의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제조 G
N-[2-(피리디닐)아미노]부티르산의 제조
제조 V(b)의 화합물을 N-(1-옥소-2-피리디닐)아미노부티르산으로 대체한 것을 제외하고는 제조 V(c)의 방법에 따라 [토르토렐라 (Tortorella) 등, Gazz. Chim. Ital., 1967, 97, 85-95] 표제 화합물을 수득하였다.
제조 H
2-(4-히드록시부트-1-일아미노)피리딘의 제조
a) 2-(4-히드록시부트-1-일아미노)피리딘-N-옥사이드
3급 아밀 알콜 (50 ㎖) 중의 4-아미노-1-부탄올 (1.76 g, 20 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드 히드로클로라이드 (3.98 g, 24 mmol) 및 NaHCO3(8.40 g, 100 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 가열하여 환류시켰다. 48 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOH로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 재농축시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-(4-히드록시부트-1-일아미노)피리딘
진한 EtOH (50 ㎖) 중의 제조 H(a)의 화합물 (1.82 g, 10 mmol), 포름산 암모늄 (3.15 g, 50 mmol) 및 10 % Pd/C (10.64 g, 10 mmol)의 격렬하게 교반한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가온한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 (Celite: 등록 상표)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔사를 H2O (50 ㎖) 및 CHCl3(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
제조 I
5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노산의 제조
a) 에틸 5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노에이트 N-옥사이드
3급-아밀 알콜 (50 ㎖) 중의 에틸 5-아미노펜타노에이트 (2.9 g, 20 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드 히드로클로라이드 (3.98 g, 24 mmol) 및 NaHCO3(8.40 g, 100 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 가열하여 환류시켰다. 48 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOH를 사용하여 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 재농축시키고 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노에이트
진한 EtOH (50 ㎖) 중의 제조 I(a)의 화합물 (2.38 g, 10 mmol), 포름산 암모늄 (3.15 g, 50 mmol) 및 10 % Pd/C (10.64 g, 10 mmol)의 격렬하게 교반한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가온한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 (등록 상표)를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 H2O (50 ㎖) 및 CHCl3(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
c) 5-[(피리드-2-일)아미노]펜타노산
제조 I(b)의 화합물 (444 ㎎, 2.0 mmol), 1.0 N LiOH (3.0 ㎖, 3.0 mmol), THF (10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고나서 농축시켰다. 잔사를 H2O (5 ㎖) 중에 용해하고, 1.0 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 J
4-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]부탄알 옥심의 제조
a) 2-[3-(피리드-2-일)아미노프로프-1-일]-1,3-디옥솔란 N-옥사이드
3급-아밀 알콜 (250 ㎖) 중의 2-(3-아미노프로필)-1,3-디옥솔란 (100 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드 히드로클로라이드 (120 mmol) 및 NaHCO3(500 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 환류에서 가열하였다. 완료시에, 반응물을 냉각시키고, EtOH를 사용하여 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 재농축시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-[3-(피리드-2-일)아미노프로프-1-일]-1,3-디옥솔란
진한 EtOH (300 ㎖) 중의 제조 J(a)의 화합물 (60 mmol), 포름산 암모늄 (300 mmol) 및 10 % Pd/C (60 mmol)의 격렬하게 교반한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가온한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 (등록 상표)를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 H2O 및 CHCl3사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
c) 2-[3-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]프로프-1-일]-1,3-디옥솔란
수소화나트륨 (55 mmol)을 건조 THF (200 ㎖) 중의 제조 J(b)의 화합물 (50 mmol) 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (55 mmol)의 용액에 조심스럽게 가하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한 후, 포화 NH4Cl (200 ㎖)을 사용하여 급냉시키고, 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
d) 4-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]부탄알
아세톤 (180 ㎖) 및 H2O (20 ㎖) 중의 제조 J(c)의 화합물 (40 mmol) 및 p-TsOH·H2O (4 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 Et2O를 사용하여 희석하고, 5 % NaHCO3및 포화 염수를 연속 사용하여 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
e) 4-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]부탄알 옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 (33 mmol)를 0 ℃에서 CH3OH (150 ㎖) 중의 제조 J(d)의 화합물 (30 mmol) 및 무수 NaOAc (66 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 완결될 때까지 교반한 후, 농축시키고, 잔사를 H2O 및 EtOAc 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 5 % NaHCO3및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 K
2-[(3-아미노프로프-1-일)아미노]피리딘 디히드로클로라이드의 제조
a) 2-[3-[(3급-부톡시카르보닐)아미노]프로프-1-일아미노]피리딘-N-옥사이드
3급-아밀 알콜 (50 ㎖) 중의 N-Boc-1,3-디아미노프로판 (3.48 g, 20 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드 히드로클로라이드 (3.98 g, 24 mmol) 및 NaHCO3(8.40 g, 100 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 환류에서 가열하였다. 48 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, EtOH를 사용하여 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 재농축시키고 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-[3-[(3급-부톡시카르보닐)아미노]프로프-1-일아미노]피리딘
진한 EtOH (50 ㎖) 중의 제조 K(a)의 화합물 (2.67 g, 10 mmol), 포름산 암모늄 (3.15 g, 50 mmol) 및 10 % Pd/C (10.64 g, 10 mmol)의 격렬하게 교반한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 (등록 상표)를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 H2O (50 ㎖) 및 CHCl3(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 크로마토그래피하여 (실리카 겔) 표제 화합물을 수득하였다.
c) 2-[(3-아미노프로프-1-일)아미노]피리딘 디히드로클로라이드
디옥산 (25 ㎖, 100 mmol) 중의 4 M HCl을 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 제조 K(b)의 화합물 (1.26 g, 5.0 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 L
4-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]페놀의 제조
N-(아세틸)에틸렌디아민을 4-(2-아미노에틸)페놀로 대체한 것을 제외하고는, 제조 V(a) 및 (c)의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제조 M
벤질 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트 히드로클로라이드의 제조
a) 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]페놀
1,4-디옥산 (25 ㎖) 중의 디-3급-부틸 디카르보네이트 (5.96 g, 27.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드 (5.0 g, 24.8 mmol), 1,4-디옥산 (30 ㎖), H2O (25 ㎖) 및 1.0 N NaOH (25 ㎖, 25 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 24 시간 후에, 반응물을 실온까지 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 1.0 N NaOH (25 ㎖, 25 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 추가로 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (80 ㎖)를 사용하여 희석하고, 혼합물을 1.0 M NaHSO4를 사용하여 pH 2 까지 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하고, 합한 유기층을 H2O를 사용하여 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6.49 g, 99 %).
1H NMR (250 ㎒, CDCl3) δ 6.70-8.05 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
b) 벤질 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트
아세톤 (100 ㎖) 중의 제조 L(a)의 화합물 (5.04 g, 19.0 mmol) 및 K2CO3(2.63 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 벤질 브로모아세테이트 (5.23 g, 22.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 환류에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤을 사용하여 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(300 ㎖)에 용해하고, H2O (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)를 연속 사용하여 세척하였다. 건조 (Na2SO4), 농축 및 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 1:3 EtOAc/헥산) 표제 화합물을 수득하였다 (7.28 g, 93 %).
1H NMR (250 ㎒, CDCl3) δ 6.85-7.95 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 2.95 (d, 3H), 1.45 (d, 9H).
c) 벤질 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (150 ㎖) 중의 제조 L(b)의 화합물 (7.26 g, 17.57 mmol) 및 4 M HCl의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 및 Et2O를 사용하여 저작하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (5.93 g, 97 %).
1H NMR (250 ㎒, CD3OD) δ 7.05-8.00 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
제조 N
디메틸 4-[2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트 히드로클로라이드의 제조
a) 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]-1,2-디히드록시벤젠
4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드를 아드레날론 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.0 mmol)로 대체한 것을 제외하고는, 제조 L(a)의 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물 (1.2 g, 19 %)을 제조하였다.
MS (ES) m/e 282.2 [M+H]+.
b) 디메틸 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트
제조 L(a)의 화합물을 제조 M(a)의 화합물 (0.9 g, 3.2 mmol)로 대체하고, 벤질 브로모아세테이트를 메틸 브로모아세테이트 (1.23 g, 8.0 mmol)로 대체한 것을 제외하고는, 제조 L(b)의 방법에 따라 표제 화합물 (1.11 g, 81 %)을 제조하였다.
MS (ES) m/e 426.2 [M+H]+.
c) 디메틸 4-[2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트 히드로클로라이드
제조 L(b)의 화합물을 제조 M(b)의 화합물 (1.11 g, 2.6 mmol)로 대체한 것을 제외하고는, 제조 L(c)의 방법에 따라 표제 화합물 (1.1 g, 정량)을 제조하였다.
MS (ES) m/e 326.0 [M+H]+.
제조 O
에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트의 제조
a) 에틸 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH3CN (10 ㎖) 중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (Sall 및 Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) (1.1 mmol), 에틸 클로로아세테이트 (1.17 mmol) 및 K2CO3(1.17 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 분배, 20-80 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 (6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH2Cl2(1.0 ㎖, 1.0 mmol) 중의 제조 O(a)의 화합물 (0.249 g, 1.0 mmol), 1 M BBr3의 용액을 -70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, EtOAc 중에 생성되는 오일의 용액을 H2O, 5 % NaHCO3및 H2O를 사용하여 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고, 오일로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.223 g, 95 %).
c) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세테이트
CH2Cl2(5㎖) 중의 제조 O(b)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol), 트리플루오로술폰산 무수물 (0.23 ㎖, 1.1 mmol) 및 Et3N (0.32 ㎖, 1.5 mmol)의 용액을 8 시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 이것을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 5 % NaHCO3및 H2O를 사용하여 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.300 g, 82 %).
d) 에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
10 % NH4CO3중의 제조 O(c)의 화합물 (0.367 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(0.022 g, 0.1 mmol), Ph3P (0.262 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.34 ㎖, 2.5 mmol) 및 NMP (5 ㎖)의 용액을 CO 분위기 하에서 8 시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 이것을 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.19 g, 72 %).
제조 P
에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세테이트의 제조
a) 에틸 (6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
THF (5 ㎖) 중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린 (Sall 및 Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) (0.39 mmol) 및 NaH (0.17 g, 0.43 mmol, 60 % 오일 분산액)의 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시키고난 후, 실온까지 냉각시켰다. 에틸 클로로아세테이트 (0.43 mmol)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 ㎖)를 사용하여 급냉시키고, EtOAc를 사용하여 세척하였다. 유기층을 합하고, H2O (10 ㎖)를 사용하여 세척하고, 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 (6-히드록시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH2Cl2(1.1 ㎖) 중의 제조 P(a)의 화합물 (0.263 g, 1.0 mmol) 및 1 M BBr3의 용액을 -70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 오일로 농축시키고, EtOAc 중에 용해하였다. 유기층을 H2O, 5 % NaHCO3및 H2O를 사용하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.20 g, 80 %).
c) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세테이트
피리딘 (5㎖) 중의 제조 P(b)의 화합물 (3.4 mmol) 및 트리플루오로술폰산 무수물 (3.4 mmol, ㎖)의 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 실온에서 1 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 H2O (5 ㎖)를 사용하여 급냉시키고, EtOAc을 사용하여 세척하였다. 유기상을 합하고, H2O (7 ㎖)를 사용하여 세척하고, 오일로 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 14 내지 75 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
d) 에틸 6-(카르복시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
10 % NH4CO3중의 제조 P(c)의 화합물 (0.23 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(0.026 g, 0.1 mmol), Ph3P (0.262 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.0 mmol) 및 NMP (7 ㎖)의 용액을 CO 분위기 하에서 8 시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 25 내지 75 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.31 g, 70 %).
제조 Q
에틸 (6-카르복시-테트랄린-2-일)아세테이트의 제조
a) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-테트랄린-2-일]아세테이트
제조 O(b)의 화합물을 에틸(6-히드록시-테트랄린-2-일)아세테이트 [피셔 (Fisher) 등, EP 0635492, 도식 6 및 실시예 20, A-D 편]로 대체한 것을 제외하고는, 제조 O(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 에틸 (6-카르복시-테트랄린-2-일)아세테이트
제조 O(c)의 화합물을 제조 Q(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 제조 O(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조 R
에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트 및 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트의 제조
a) 2-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로벤즈알데히드
THF (10 ㎖) 중의 5-니트로살리실알데히드 (알드리히) (0.167 g, 1.0 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.166 g, 1.0 mmol), K2CO3(0.276 g, 2.0 mmol) 및 NaI (0.015 g, 0.1 mmol)의 용액을 80 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 20 % CH2Cl2중의 CH3OH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.20 g, 87 %).
b) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)카르복실레이트
EtOH (10 ㎖) 중의 제조 R(a)의 화합물 (0.229 g, 1.0 mmol) 및 DBU (0.152 g, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 EtOH (10 ㎖)로 처리하였다. 용액을 HCl 기체로 2 분 동안 버블링하고, 5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 H2O, 5 % 시트르산, H2O, 5 % NaHCO3및 H2O를 사용하여 세척하였다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.19 g, 81 %).
c) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)카르복스알데히드
THF (1.0 ㎖, 1.0 mmol) 중의 제조 R(b)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol)의 냉각 용액 (-78 ℃)을 THF (1.0 ㎖, 1.0 mmol) 중의 1 M DiBAL로 처리하였다. 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 CH3CO2H (3 ㎖)를 사용하여 처리한 후, H2O (2 ㎖)를 사용하여 처리하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 처리하여 아세트산을 공비 제거하였다. 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.100 g, 52 %).
d) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)프로페노에이트
THF (5 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.224 g, 1.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 NaH (광물유 중의 60 % 현탁액, 0.04 g, 1.0 mmol)로 처리하였다. 제조 R(c)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol)을 상기 용액에 가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 20 % EtOAc/헥산) (EtOAc/헥산 0.5:9 내지 4:1) 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 77 %).
e) 에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트 및 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]프로피오네이트
10 % Pd/C (0.026 g)을 함유하는 EtOH (5 ㎖) 중의 제조 R(d)의 화합물 (0.261 g, 1.0 mmol) 용액을 1 시간 동안 45 psi에서 수소화하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 농도 구배, 25 내지 75 % EtOAc/헥산) 표제 화합물을 수득하였다.
제조 S
에틸 (5-카르복시-벤조푸란-2-일)프로피오네이트의 제조
a) 에틸 [5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)벤조푸란-2-일]카르복실레이트
THF 중의 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]카르복실레이트 [데니 (Denny) 등, EP 0655439] (0.206 g, 1.0 mmol), 3급-(부틸)디메틸실릴 클로라이드 (0.23 ㎖, 1.0 mmol) 및 이미다졸 (0.34 g, 1.0 mmol)의 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.35 g, 90 %).
b) 에틸 [5-[3급-(부틸)디메틸실릴옥시]벤조푸란-2-일]프로페노에이트
제조 R(b)의 화합물을 제조 S(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 제조 R(c) 및 R(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
c) 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트 및 에틸 [5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]프로피오네이트
EtOH (5 ㎖) 중의 제조 S(b)의 화합물 (0.234 g, 1.2 mmol) 및 10 % Pd/C (0.023 g, 10 중량%)의 혼합물을 1 시간 동안 50 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켰다. THF (10 ㎖) 중의 잔사 (0.34 g, 1.0 mmol) 및 Et4NF (0.149 g, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.25 g, 57 %).
d) 에틸 [5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조푸란-2-일)프로피노에이트
제조 O(b)의 화합물을 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트로 대체한 것을 제외하고는, 제조 O(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
e) 에틸 (5-카르복시-벤조푸란-2-일)프로피오네이트
제조 O(c)의 화합물을 제조 S(d)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 제조 O(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조 T
에틸 (5-카르복시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트의 제조
a) 에틸 [5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트
제조 S(c)로부터의 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트를 제조 S(c)로부터의 에틸 [5-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트로 대체한 것을 제외하고는, 제조 S(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 에틸 (5-카르복시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트
제조 S(d)의 화합물을 제조 T(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 제조 S(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조 U
에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]4-펜티노에이트 트리플루오로아세테이트의 제조
a) 에틸 (±)-3-[[(N-3급-부톡시카르보닐)글리실]아미노]-4-펜타노에이트
DIEA (0.92 ㎖, 5.32 mmol)을 실온에서 무수 CH3CN (15 ㎖) 중의 에틸 (±)-3-아미노-4-펜티노에이트 (0.3 g, 2.31 mmol), Boc-Gly (0.56 g, 3.19 mmol), HOBt·H2O (0.43, 3.19 mmol) 및 EDC (0.61 g, 3.19 mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 34 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(70 ㎖)를 사용하여 희석하고, 5 % NaHCO3(15 ㎖, 2 회) 및 염수 (15 ㎖)를 연속 사용하여 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산) 무색 오일로서 표제 화합물 (0.5 g, 79 %)을 수득하였다.
MS (ES) m/e 299.2 (M+H)+.
b) 에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]-4-펜티노에이트 트리플루오로아세테이트
THF (5 ㎖) 및 CH2Cl2(15 ㎖)의 용액을 실온에서 제조 S(a)의 화합물 (0.5 g, 1.68 mmol)에 한번에 모두 가하였다. 30 분 후에, 용액을 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 재농축하여 (잔여 TFA 제거) 담황색 시럽으로 표제 화합물을 수득하였다 (0.55 g, 106 %).
MS (ES) m/e 199.2 (M+H)+.
제조 V
N-(2-피리디닐)에틸렌디아민의 제조
a) N-아세틸-N'-(1-옥소-2-피리디닐)에틸렌디아민
N-(아세틸)에틸렌디아민 (0.5 g, 5 mmol), 2-클로로피리딘-N-옥사이드 히드로클로라이드 (1.6 g, 10 mmol), NaHCO3(1.6 g, 19 mmol) 및 n-부탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 100 ℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 계속하여, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 농도 구배, 2 % 내지 10 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.40 g, 45 %).
MS (ES) m/e 196 (M+H)+.
b) N-(1-옥소-2-피리디닐)에틸렌디아민
제조 V(a)의 화합물 (0.4 g) 및 진한 HCl (50 ㎖)의 혼합물을 4 일 동안 90 ℃까지 가열하고, 농축시키고, 잔사를 재결정하여 (CH3OH:CHCl3) 회백색의 침상으로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.2 g, 82 %).
MS (ES) m/e 154.2 (M+H)+.
c) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민
제조 V(b)의 화합물 (1.0 g, 5 mmol), 포름산칼륨 (2.2 g, 25 mmol), 10 % Pd/C (0.30 g) 및 CH3OH (20 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 48 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 호박색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.30 g, 41 %).
MS (ES) m/e 138.1 (M+H)+.
제조 W
메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-요오드-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조
a) 디메틸 (R)-말레이트 O-트리플레이트
디메틸 (R)-말레이트 (12.96 g, 80 밀리몰) 및 CH2Cl2(50 ㎖) 중 피리딘 (6.8 ㎖, 84 밀리몰)의 용액을 0℃ 아르곤하에서 불꽃 건조 플라스크에 무수 CH2Cl2(40 ㎖) 중 트리플산 무수물 (14.2 ㎖, 84 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 황색빛 오렌지색 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O (50 ㎖)을 첨가하여 켄치시키고, 유기상을 H2O 및 염수로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (22.45 g, 95%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 295.0 [M+H]+.
b) 디메틸 N-[2-(시아노)페닐]-(S)-아스파르테이트
1:1 CH3Cl:헥산 (80 ㎖) 중 제조 W(a)의 화합물 (22.4 g, 76.2 밀리몰)의 용액을 0℃ 아르곤하에서 불꽃 건조 플라스크에 2-아미노벤조니트릴 (9.0 g, 76.2 밀리몰) 및 1:1 CH3Cl:헥산 (100 ㎖) 중 2,6-디-3급-부틸피리딘 (14.5 g, 76.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 3일간 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시킨 후, 5% HCl 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 12% EtOAc/헥산)로 정제하여 맑은 오일로 표제 화합물 (12.3 g, 62%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 263.3 [M+H]+.
c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 W(b)의 화합물 (12 g, 45.7 밀리몰), Et3N (7.64 ㎖, 54.84 밀리몰), 및 CH3OH (200 ㎖) 중 라니-Ni (46 g, CH3OH로 예비세척)의 용액을 실온 H2벌룬하에서 2일간 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 촉매를 CH3OH로 3회 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 5% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (7.93 g, 74%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 235.3 [M+H]+. 표제 화합물은 NMR에 의해 약 23%의 (R)-에난시오머를 함유한 것으로 나타났다.
d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-요오드-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
피리딘-ICl 착물: CH2Cl2(100 ㎖) 중1M 아이오딘모노클로라이드를 CH2Cl2(20 ㎖) 중 피리딘 (8.5 ㎖, 105 밀리몰)의 용액에 천천히 첨가하고, 아르곤하에서 교반시키고, 5℃로 예비냉각시켜 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지하였다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 20분 동안 교반시켰다. 헥산 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 냉각조에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과로 회수하여, 헥산 및 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로 피리딘-ICl 착물 (22.5 g)을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
피리딘-ICl 착물 (1.27 g, 5.28 밀리몰)을 1:1 CH2Cl2:CH3OH (40 ㎖) 중 제조 W(c)의 화합물 (1.18 g, 4.8 밀리몰)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시키고, 1M NaHSO3(20 ㎖)로 처리하고, 생성된 고체를 여과로 회수하여 Et2O로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (1.72 g, 정량적)을 수득하였다: MS(ES) m/e 361.2 [M+H]+.
제조 X
메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H -1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조
a) 3급-부틸 4-플루오로-3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]벤조에이트
3급-부틸 3-브로모메틸-4-플루오로벤조에이트 (14 g, 48 밀리몰) 및 THF (300 ㎖) 중 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (25 g, 250 밀리몰)의 혼합물을 실온 아르곤하에서 4일간 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 Et2O과 10% K2CO3에 분배시켰다. 유기상을 10% K2CO3및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 8% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 오일로 표제 화합물 (10.7 g, 72%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 308.3 [M+H]+.
b) 3급-부틸 (S)-4-플루오로-3-[[[2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1,4-디옥소-4-메톡시-1-부틸](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]벤조에이트
시아누릭 플루오라이드 (2.8 ㎖, 36 밀리몰)을 실온 아르곤하에서 Cbz-L-아스파르트산-β-메틸 에스테르 (10 g, 36 밀리몰) 및 CH2Cl2(100 ㎖) 중 피리딘 (2.8 ㎖, 36 밀리몰)에 적가하고, 교반시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석시키고, H2O (100 ㎖)로 켄치시켰다. 혼합물을 여과시키고, 상을 분리한 후, 유기상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 Cbz-L-아스파르트산-β-메틸 에스테르 산 플루오라이드를 수득하였다. 산 플루오라이드를 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, CH2Cl2(200 ㎖) 중 제조 X(a)의 화합물 (5 g, 16 밀리몰) 및 피리딘 (3 ㎖, 37 밀리몰)에 적가하고, 0℃ 아르곤하에서 교반시켰다. 첨가를 완료한 후, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2)로 정제하여 무색 시럽으로 표제 화합물 (10 g, 100%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 571.2 [M+H]+.
c) 3급-부틸 (S)-4-플루오로-3-[[[2-아미노-1,4-디옥소-4-메톡시-1-부틸](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]벤조에이트
제조 X(b)의 화합물 (10 g) 및 CH3OH (200 ㎖) 중 10% Pd/C (2 g)의 혼합물을 H2(45 psi)분위기하에서 2시간 동안 흔들었다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 2% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 시럽 (6 g, 78%)으로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 436.9 [M+H]+.
d) 메틸 (S)-7-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
DMSO (60 ㎖) 중 제조 X(c)의 화합물 (5.8 g)의 용액을 125 ℃ 아르곤하에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0% 내지 5% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다: NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.49 (d, J=16.7Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.57 (d, J=6Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.99 (d, J=16.7Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (dd, J=16.2, 6.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=16, 6.4Hz, 1H), 1.57 (s, 9H).
e) 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
아니졸 (1.56 g, 14 밀리몰)을 0℃ 아르곤하에서 TFA (25 ㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(25 ㎖) 중 제조 X(d)의 화합물 (3 g, 7 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 진한 NH4OH로 추출시켜 수성상의 pH가 10이 되게 하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 세척하고, 3N HCl로 pH 4로 조절한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 회백색 고체 (2.1 g, 81%)로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 361.1 [M+H]+.
제조 Y
N-(6-메틸-2-피리디닐)에틸렌디아민의 제조
2-클로로피리딘-N-옥사이드 대신에 6-메틸-2-클로로피리딘-N-옥사이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조 V의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 152 [M+H]+.
제조 Z
N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민의 제조
a) N-Boc-N-메틸-N'-(1-옥소-2-피리디닐)에틸렌디아민
N-Boc-N-(메틸)에틸렌디아민(문헌: Synth. Commun. 1993, 23, 2443-2449) (849.2 mg, 4.87 밀리몰), 2-클로로피리딘 N-옥사이드 히드로클로라이드 (970 mg, 5.84 밀리몰), 및 3급-아밀 알콜 (12 ㎖) 중 NaHCO3(2.05 mg, 24.4 밀리몰)의 혼합물을 아르곤하에서 가열 환류시켰다. 41.5시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOH로 희석시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로부터 재농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 5% CH3OH/CHCl3)시켜 점착성의 황색 오일로 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다(863.1 mg, 66%): MS(ES) m/e 268 [M+H]+.
b) N-Boc-N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민
활발히 교반시킨 제조 Z(a)의 화합물 (863.1 mg, 3.23 밀리몰), 포름산암모늄 (1.02 g, 16.2 밀리몰), 및 무수 EtOH (16 ㎖) 중 10% Pd/C (344 mg, 0.32 밀리몰) 의 혼합물을 가열 환류시켰다. 8시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 포름산암모늄 (2.04 g, 32.4 밀리몰) 및 10% Pd/C (3.44 g, 3.23 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 14.5시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트(CeliteR)를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 H2O (20 ㎖)과 CHCl3(20 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CHCl320㎖로 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 EtOAc/CHCl3중 5% CH3OH)시켜 담황색 오일로 표제 화합물을 수득하였다(267.4 mg, 33%): MS(ES) m/e 252 [M+H]+.
c) N-메틸-N'-(2-피리디닐)에틸렌디아민 디히드로클로라이드
디옥산 (5.3 ㎖, 21.2 밀리몰) 중 4M HCl을 0℃에서 스트림 중에서 무수 CH2Cl2(5.3 ㎖) 중 제조 Z(b)의 화합물 (267.4 mg, 1.06 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시켜 황색, 흡습성 고체로 표제 화합물(229.4 mg, 97%)을 수득하였다: MS(ES) m/e 152 [M+H]+.
제조 AA
N-(2-피리미디닐)에틸렌디아민의 제조
a) N-Boc-N'-(2-피리미디닐)에틸렌디아민
N-(Boc)에틸렌디아민 (0.80 g, 5.0 밀리몰) (문헌: Syn. Commun. 1990, 20, 255-264)을 1-프로판올 (12 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(1.2 g, 9.0 밀리몰), 2-클로로피리미딘 (0.91 g, 8.0 밀리몰)로 차례로 처리하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 ㎖)에 붓고, EtOAc 30 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 황색 고체 (1.6 g)로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 238.9 [M+H]+.
b) N-(2-피리미디닐)에틸렌디아민 히드로클로라이드
제조 AA(a)의 화합물 (1.6 g, 6.7 밀리몰)을 CH2Cl2(6 ㎖)에 용해시키고, 디옥산 (16.7 ㎖) 중 4M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 농축시킨 후, CH2Cl210 ㎖로 3회 공비시켜 황색 고체 (1.2 g, 100%)로 표제 화합물을 수득하였다(1.2 g, 100%): MS(ES) m/e 139.0 [M+H]+.
제조 BB
N-(6-메틸-3-피리다지닐)에틸렌디아민의 제조
a) N-아세틸-N'-(6-메틸-3-피리다지닐)에틸렌디아민
3-클로로-6-메틸피리다진 (1.29 g, 10 밀리몰), N-(아세틸)에틸렌디아민 (638 mg, 6.25 밀리몰) 및 무수 DMF (10㎖) 중 NaHCO3(1.6 g)의 혼합물을 아르곤하에서 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 8% CH3OH/CH2Cl2)로 정제시켜 황색 고체 (700 mg, 44%)로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 195.0 [M+H]+.
b) N-(6-메틸-3-피리다지닐)에틸렌디아민
제조 BB(a)의 화합물(700 ㎎, 3.6 밀리몰)과 진한 HCl(10 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O로 연마하여 자색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(691 ㎎): MS(ES) m/e 152.9 [M+H]+.
제조 CC
N-(3-피리다지닐)에틸렌디아민의 제조
a) 3-클로로피리다진
3-(2H)-피리다지논(1 g, 10.4 밀리몰)을 옥시염화인(10 ㎖)로 90℃에서 4시간 동안 처리하였다. 혼합물을 얼음(100 g)에 붓고, 50% NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2150 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(750 ㎎, 63%): MS(ES) m/e 115 [M+H]+.
b) N-아세틸-N'-(3-피리다지닐)에틸렌디아민
제조 CC(a)의 화합물(750 ㎎, 6.6 밀리몰), N-(아세틸)에틸렌디아민 (673 ㎎, 6.6 밀리몰), 및 무수 DMF (10 ㎖) 중 NaHCO3(2 g)의 혼합물을 아르곤하에서 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 8% CH3OH/CH2Cl2)로 정제시켜 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(710 ㎎, 60%): MS(ES) m/e 180.8 [M+H]+.
c) N-(3-피리다지닐)에틸렌디아민
제조 CC(b)의 화합물(700 ㎎, 3.9 밀리몰) 및 진한 HCl (10 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2OH로 연마시켜 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 138.1 [M+H]+.
실시예 1
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 V(c)의 화합물 (0.15 g, 1.1 밀리몰), 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.325 g, 1.1 밀리몰), HOBT (0.19 g, 1.3 밀리몰), EDC (0.27 g, 1.3 밀리몰) 및 CH3CN (5 ㎖) 중 DIEA (1.6 ㎖, 9 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc과 H2O에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 2 내지 5% CH3OH/CH2Cl2)로 정제시켜 무색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다(0.175 g, 39%): MS(ES) m/e 412.4 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 1(a)의 화합물 (0.175 , 0.42 밀리몰), LiOHㆍH2O (0.027 g, 0.65 밀리몰), THF (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 3N HCl로 pH 5로 조절하였다. 용액을 짧게 가온하고 밤새 방치하였다. 생성된 결정을 여과로 회수하고, 건조시켜 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(0.13 g, 77%): MS(ES) m/e 398.4 [M+H]+. C20H23N5O4ㆍ5/8H2O의 계산치: C, 58.78; H, 5.98; N, 17.14. 분석치 C, 58.65; H, 6.03; N, 16.96.
실시예 2
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 V(c)의 화합물을 제조 V(b)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 1(a)의 과정에 따라, 무색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 428.4 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 1(a)의 화합물을 실시예 2(a)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 1(b)의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 414.5 [M+H]+. C20H23N5O5ㆍ5H2O의 계산치: C, 56.86; H, 5.73; N, 16.58. 분석치 C, 56.63; H, 5.67; N, 16.32.
실시예 3
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 W(d)의 화합물 (720 ㎎, 2 밀리몰), 제조 V(c)의 화합물 (672 ㎎, 3 밀리몰), DIEA (1.8 ㎖, 10 밀리몰), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (20 ㎖) 중 (Ph3P)2PdCl2(140 ㎎, 0.2 밀리몰)의 혼합물을 110℃까지 CO 벌룬하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 7% CH3OH/CH2Cl2)로 정제시켜 담황색 반고체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 398.2 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
1M LiOH (3.8 ㎖, 3.8 밀리몰)을 실온에서 1:1 CH3OH:THF (20 ㎖) 중 실시예 3(a)의 화합물 (1 g, 2.5 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고, TFA (20%)로 산성화시킨 후, 크로마토그래피(ODS, 6% CH3CN/H2O-0.1% TFA)로 정제시켰다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 모으고, 농축시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물[약 23%의 R-에난시오머를 함유할 수 있음. 제조 W(c) 참조]을 수득하였다: MS(ES) m/e 384.2 [M+H]+. C19H21N5O4ㆍ2.5TFA의 계산치: C, 41.87; H, 3.44; N, 10.17. 분석치: C, 42.01; H, 3.62; N, 10.15.
실시예 4
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 제조 X(e)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 1(a)의 과정에 따라, 백색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 479.7 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 1(a)의 화합물을 실시예 4(a)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 1(b)의 과정에 따라, 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 466.1 [M+H]+. C21H22F3N5O4ㆍ0.8H2O의 계산치: C, 52.56; H, 4.96; N, 14.60. 분석치 C, 52.88; H, 5.00; N, 14.10.
실시예 5
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(페닐에틸)-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(페닐에틸)-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-페닐에틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (2 밀리몰), EDC (0.38 g, 2 밀리몰), HOBTㆍH2O 및 제조 V(c)의 화합물(1.65 밀리몰)을 혼합하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 5% Na2CO3로 처리한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피시켜 백색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다: MS (ES) m/e 502 [M+H]+.
b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(페닐에틸)-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 5(a)의 화합물(0.16 g, 0.4 밀리몰)을 CH3OH (10 ㎖) 및 THF (1 ㎖)에 용해시키고, 1N NaOH (0.5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시킨 후, 잔사를 H2O에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 수성층의 pH를 묽은 HCl로 5.5 내지 6으로 조절하고, 형성된 고체를 여과하여 H2O와 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 488 [M+H]+. C27H29N5O4ㆍ0.625H2O의 계산치: C, 65.01; H, 6.11; N, 14.04. 분석치 C, 64.95; H, 5.92; N, 13.94.
실시예 6
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[2-(6-메틸-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[2-(6-메틸-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 V(c)의 화합물을 제조 Y의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 5(a)의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 426 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[2-(6-메틸-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 5(a)의 화합물을 실시예 6(a)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 5(b)의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 412 [M+H]+. C21H25N5O4ㆍ0.5H2O의 계산치: C, 59.99; H, 6.23; N, 16.66. 분석치 C, 59.69; H, 6.15; N, 16.37.
실시예 7
(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
EDC (195.5 ㎎, 1.02 밀리몰)을 실온에서 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (248.4 ㎎, 0.85 밀리몰), 제조 Z(c)의 화합물 (229.4 ㎎, 1.02 밀리몰)의 화합물, HOBtㆍH2O (137.8 ㎎, 1.02 밀리몰), 및 무수 CH3CN (4.3 ㎖) 중 DIEA (0.74 ㎖, 4.25 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10% CH3OH/CHCl3) 시켜 담황색 발포체로 표제 화합물을 수득하였다(353.8 ㎎, 98%): MS(ES) 426 [M+H]+.
b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
1N LiOH (1.0 ㎖, 1.0 밀리몰)을 실온에서 THF (4.2 ㎖) 중 실시예 7(a)의 화합물 (353.8 ㎎, 0.83 밀리몰) 및 H2O (3.2 ㎖)의 용액에 한번에 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 농축 건조시키고, 잔사를 H2O (4 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 EtOAc 4 ㎖로 2회 추출하고, EtOAc층을 제거하였다. 수용액을 1.0 N HCl로 pH 6으로 산성화시키고, 5℃에서 밤새 방치하였다. 이 용액을 크로마토그래피(ODS, 12% CH3CN/H2O-0.1% TFA)시키고, 원하는 생성물을 함유한 분획을 모으고, 농축시킨 후 동결 건조시켜 무색 분말로 표제 화합물(399.7 ㎎, 813%): MS(ES) m/e 412 [M+H]+. C21H25N5O4ㆍ1.5TFAㆍ0.75H2O의 계산치: C, 48.37; H, 4.74; N, 11.75. 분석치: C, 48.25; H, 4.89; N, 11.86.
실시예 8
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리미디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리미디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제조 AA(b) (1.2 g, 6.7 밀리몰)의 화합물, 메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.8 g, 6.1 밀리몰), EDC (1.7 g, 9.2 밀리몰) 및 DIEA (3.7 ㎖, 21.4 밀리몰)를 DMF (35 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 5% NaHCO3(50 ㎖)에 붓고, EtOAc 30 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 50 ㎖로 4회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 3% CH3OH/CH2Cl2)시켜 표제 화합물을 수득하였다(300 ㎎, 12%). 정제 HPLC(ODS -AQ), 50 × 250 ㎜, 80 ㎖/분, 14% CH3CN/H2O-0.1% TFA, 220 ㎚에서 UV 검출)로 추가의 정제를 행하였다: MS(ES) m/e 412.9 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.28 (d, J=2Hz, 2H), 8.18 (bt, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (bt, 1H), 6.57 (t, J=9.3Hz, 1H), 6.53 (d, J=8Hz, 1H), 6.32 (d, J=2Hz, 1H), 5.50 (d, J=16Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.84 (d, J=16Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.81 (dd, J=16.9Hz, 1H), 2.67 (dd, J=17.4Hz, 1H). C20H24N6O4ㆍ1.5TFA의 계산치: C, 47.34; H, 4.40; N, 14.40. 분석치: C, 47.21; H, 4.49; N, 14.13.
b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리미디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 8(a)의 화합물을 1N NaOH (3.4 ㎖) 및 H2O (2 ㎖)를 함유한 CH3OH (5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 교반시키고, 농축시킨 후 정제 HPLC (ODS-AQ, 50 × 250 ㎜, 80 ㎖/분, 14% CH3CN/H2O-0.1% TFA, 220 ㎚에서 UV 검출)로 정제시켜 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 399.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.30 (d, J=3Hz, 2H), 8.15 (bt, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (bt, 1H), 6.57 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.52 (d, J=8Hz, 1H), 6.30 (d, J=3Hz, 1H), 5.49 (d, J=18Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.84 (d, J=19Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.81 (d, J=19.9Hz, 1H), 2.55 (d, 1H). C19H22N6O4의 계산치: C, 57.28; H, 5.57; N, 21.09. 분석치: C, 57.59; H, 5.43; N, 20.97.
실시예 9
메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조 (SB 240375)
a) 메틸 (±)-7-[[[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
EDC (759 ㎎, 3.96 밀리몰)을 실온에서 제조 BB(b) (3.6 밀리몰), 메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.05 g, 3.6 밀리몰), HOBTㆍH2O (535 ㎎, 3.96 밀리몰), 및 무수 DMF 중 DIEA (2.07 ㎖, 11.88 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 0 내지 10% CH3OH/CH2Cl2)시켜 담황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(960 ㎎, 63%): MS(ES) m/e 427 [M+H]+.
b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
1M NaOH (4.0 ㎖, 4.0 밀리몰)을 실온에서 1:1 CH3OH:THF (20 ㎖) 중 실시예 9(a)의 화합물 (800 ㎎, 1.94 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반시키고, 농축시킨 후 잔사를 H2O에 용해시키고, 20% TFA로 산성화시키고, 크로마토그래피(ODS, 농도 구배, 5 내지 7% CH3CN/H2O-0.1% TFA)시켜 백색 분말로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 413.2 [M+H]+. C20H24N6O4ㆍ1.5TFAㆍ0.75H2O의 계산치: C, 46.27; H, 4.56; N, 14.08. 분석치: C, 46.04; H, 4.27; N, 13.78.
실시예 10
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조
a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
제조 BB(b)의 화합물을 제조 CC(c)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 9(a)의 과정에 따라, 담황색 고체(1.12 g, 76%)로 표제 화합물을 수득하였다. 200 ㎎ 샘플을 크로마토그래피(ODS, 10% CH3CN/H2O-0.1% TFA)로 추가로 정제하였다: MS(ES) m/e 413.2 [M+H]+. C20H24N6O4ㆍ1.5TFAㆍ0.5H2O의 계산치: C, 46.63; H, 4.51; N, 14.18. 분석치 C, 46.54; H, 4.65; N, 14.46.
b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[3-(피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 9(a)의 화합물을 실시예 10(a)의 화합물로 대신한 것만 제외하고는 실시예 9(b)의 과정에 따라, 백색 분말로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES) m/e 399.2 [M+H]+. C19H22N6O4ㆍ1.5TFAㆍH2O의 계산치: C, 44.98; H, 4.37; N, 14.31. 분석치 C, 44.82; H, 4.3; N, 14.31.
실시예 11
3-[3,4-디히드로-8-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산의 제조
a) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
EDC (0.25 g, 1.3 밀리몰)을 실온에서 제조 A(f) (1.1 밀리몰), 제조 V(c)의 화합물 (1.1 밀리몰), HOBTㆍH2O (170 ㎎, 1.3 밀리몰), 및 무수 CH3CN (5 ㎖) 중 DIEA (0.9 ㎖, 4.4 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
b) 3-[3,4-디히드로-8-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산
실시예 11(a) (2 밀리몰) 및 EtOH (100 ㎖) 중 10% Pd/C (0.02 g)의 혼합물을 H2(50 psi) 분위기하에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-5-프로파노산의 제조
a) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(2-피리딜)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-5-프로파노에이트
EDC (0.25 g, 1.3 밀리몰)을 실온에서 제조 B(e) (1.1 밀리몰), 제조 V(c)의 화합물 (1.1 밀리몰), HOBTㆍH2O (170 ㎎, 1.3 밀리몰), 및 무수 CH3CN (5 ㎖) 중 DIEA (0.9 ㎖, 4.4 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-5-프로파노산
실시예 12(a) (54 밀리몰)의 화합물, LiOHㆍH2O (0.79 밀리몰), THF (5 ㎖), 및 H2O (2 ㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 3N HCl로 pH 5로 조절하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
4-[4-[3-(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산의 제조
a) 에틸 4-[4-[3-(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
제조 C(b)의 화합물, 제조 D(c)의 화합물, 및 THF 중 DIEA의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[4-[3-(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산
실시예 13(a)의 화합물, CH3OH 중 수성 NaOH의 용액을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후, 혼합물을 HOAc로 중화시키고, XAD-2 칼럼을 통해 탈염시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
1-히드록시 4-[4-[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]시클로헥산아세트산의 제조
제조 C(b)의 화합물을 1,1-디메틸에틸 1-히드록시-4-(1-피페라지닐)시클로헥산아세테이트로 대신한 것만 제외하고는 실시예 13의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다
실시예 15
4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산의 제조
a) 에틸 4-[4-[2-(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
제조 E(b)의 화합물, 2-클로로피리딘-N-옥사이드, 및 부탄올 중 NaHCO3를 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후 여액을 농축시켰다. 잔사를 H2O과 EtOAc에 분배시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
실시예 15(a)의 화합물, 포름산칼륨, 10% Pd/C 및 CH3OH를 가열하고, 냉각시키고, 여과한 후 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
c) 4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산
실시예 15(b)의 화합물 및 CH3OH 중 1N NaOH를 교반시켰다. 혼합물을 묽은 HCl로 pH 5로 조절하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
1-히드록시 4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]시클로헥산아세트산의 제조
제조 E(b)의 화합물 대신 제조 F의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
N-[3-[1-[[[(2-피리디닐)아미노]프로필]카르보닐]-3-피페리디닐]카르보닐]-β-알라닌의 제조
Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH 대신 제조 G의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 비버(Beavers) 등의 WO 95/25091의 실시예 1의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-2,3-디히드로-3-옥소-1H-이소인돌의 제조
N-Boc-4-피페리딘-2-에틸아민 대신 제조 V(c)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소-1H-이소인돌-5-카르복사미드의 제조를 위해 하르트만(Hartman) 등의 EP 0 540 334 A1, 제조 1-12의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(S)-2-(부틸술포닐아미노)-3-[4-[4-(N-피리드-2-일아미노)]]부틸옥시페닐프로피온산의 제조
4-[4-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-2-메틸]펜탄-2-올 대신 제조 H(b)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, (S)-2-(부틸술포닐아미노)-3-[4-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-2,2-디메틸]부틸옥시페닐프로피온산의 제조를 위해 에베르트손(Egbertson) 등의 EP 0478363 A2의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
N-[3(R)-[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]-2-옥소-1-피페리디닐]아세틸]-3(R)-메틸-β-알라닌의 제조
(N-Boc-피페리딘-4-일)부타노산 대신 제조 I(c)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 듀간(Duggan) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1995, 38, 3332]의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 21
3-[[3-[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노산의 제조
a) 4-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]부탄옥스이미노일 클로라이드
4-시안노벤즈옥심 대신에 제조 J(e)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, WO 95/14682, 실시예 1(b)의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3급-부틸 [3-[3-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세테이트
4-시아노벤즈옥스이미노일 클로라이드 대신에 실시예 21(a)의 화합물, 및 메틸 3-부테노에이트 대신에 3급-부틸 3-부테노에이트를 사용한 것을 제외하고는, WO 95/14682, 실시예 1(d)의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
c) [3-[3-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세트산의 제조
디옥산 (10 ㎖) 중 4M HCl을 0℃에서 CH2Cl2(40 ㎖) 중 실시예 21(b) (5 밀리몰)의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 완전히 교반시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
d) 에틸 3-[[3-[3-[N-피리드-2-일-N-(톨루엔술포닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노에이트의 제조
EDC (1.2 밀리몰)을 실온에서 실시예 21(c)의 화합물 (1 밀리몰), 에틸 3-(R,S)-아미노부티레이트 (1.2 밀리몰), HOBtㆍH2O (1.2 밀리몰), 및 무수 CH3CN (5 ㎖) 중 DIEA (4 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 완전히 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
e) 3-[[3-[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노산의 제조
1N LiOH (2.5 밀리몰)을 THF (2.5 ㎖) 중 실시예 21(d)의 화합물 (0.5 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 완전히 교반시키고, 이어서 1.0 N HCl로 중화시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22
N-[3-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌의 제조
a) 벤질 N-[3-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌에이트
알리그(Alig) 등의 EP 0372486의 벤질 N-(3-아미노벤조일)-β-알라닌에이트 (1 밀리몰), 쵸우드하리(Chowdhary) 등의 문헌[Indian J. Chem. 1990, 29A 280-284]의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰) 및 DMF (25 ㎖)중 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 5% NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) N-[3-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌
실시예 22(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 CH3OH (20 ㎖) 중 NaOH (1.5 ㎖)의 혼합물을 교반시키고 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하고, 수성상을 묽은 HCl로 pH 5로 조절하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
[[1-[N-[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산의 제조
a) 3급-부틸 [[1-[N-[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트
알리그 등의 EP 372486의 3급-부틸 [(1-티로실-4-피페리디닐)옥시]아세테이트 (1 밀리몰), 쵸우드하리 등의 문헌[Indian J. Chem. 1990, 29A 280-284]의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰) 및 DMF (25 ㎖) 중 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 5% NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) [[1-[N-[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트
실시예 23(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 CH2Cl2중 CF3CO2H의 혼합물을 교반시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
(±)-3-[[[[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜티노산의 제조
a) 메틸 4-[[3-[(2-피리딜)아미노]프로필]아미노]-4-옥소부티레이트
3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드 (0.74 ㎖, 6.0 밀리몰)을 0℃에서 제조 K(c)의 화합물 (5.0 밀리몰) 및 무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중 DIEA (4.4 ㎖, 25 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석시키고, H2O (25 ㎖) 및 5% NaHCO3(25 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨 후, 톨루엔으로부터 재농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[[3-[(2-피리딜)아미노]프로필]아미노]-4-옥소부티르산
실시예 24(a)의 화합물 (530.6 mg, 2.0 밀리몰), 1.0 N LiOH (3.0 ㎖, 3.0 밀리몰), THF (10 ㎖), 및 H2O (7 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O (5 ㎖)에 용해시키고, 1.0 N HCl로 중화시켰다. 침전물을 회수하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
c) 에틸 (±)-3-[[[[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜티노에이트
EDC (230 mg, 1.2 밀리몰)를 실온에서 실시예 24(b)의 화합물 (203.3 mg, 1.0 밀리몰), WO 93/07867의 에틸 (±)-3-아미노-펜티노에이트 (169.4 mg, 1.2 밀리몰), HOBtㆍH2O (162.2 mg, 1.2 밀리몰), 및 무수 CH3CN (5 ㎖) 중 DIEA (0.70 ㎖, 4 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
d) (±)-3-[[[[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜티노산
실시예 24(c)의 화합물 (187.2 mg, 0.5 밀리몰), 1.0 N LiOH (0.75 ㎖, 0.75 밀리몰), THF (2.5 ㎖), 및 H2O (1.7 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O (2 ㎖)에 용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 정제된 물질의 동결 건조한 후 ODS 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25
(S)-4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산의 제조
4-아미디노벤조산 히드로클로라이드 대신에 쵸우드하리 등의 문헌[Indian J. Chem. 1990, 29A 280-284]의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는 수지하라(Sugihara) 등의 EP 0529858의 실시예 59의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26
(3S,5S)-3-카르복시메틸-5-[[4-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]페닐]옥시메틸]-2-피롤리디논의 제조
a) (3S,5S)-3-[(3급-부톡시카르보닐)메틸]-5-[[4-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]페닐]옥시메틸]-2-피롤리디논
4'-시아노-3'-플루오로-4-(히드록시)비페닐 대신에 제조 L의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 히멜스바흐(Himmelsbach) 등의 AU-A-86926/91, 실시예 3(51)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) (3S,5S)-3-카르복시메틸-5-[[4-[2-[2-(피리디닐)아미노)에틸]페닐]옥시메틸]-2-피롤리디논
(3S,5S)-3-[(3급-부틸옥시카르보닐)메틸]-5-[(4'-아미디노-3'-플루오로-4-비페닐일)옥시메틸]-2-피롤리디논 대신에 실시예 26(a)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 히멜스바흐 등의 AU-A-86926/91의 실시예 7(93)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27
1-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온의 제조
4-시아노아닐린 대신에 제조 V(c)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 린쯔(Linz) 등의 EP 0567968의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28
4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산의 제조
a) 메틸 4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 제조 Z(c)의 화합물 (1 밀리몰)을 사용한 것을 제외하고는 웨인(Wayne) 등의 WO 94/22834, 실시예 1의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산
메틸 4-[2-[4-(4-피리디닐)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트 대신에 실시예 28(a)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 웨인 등의 WO 94/22834, 실시예 2의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 S
2,2'-[[4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)비스-아세트산의 제조
a) 디메틸 2,2'-[[4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세테이트
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 제조 Z(c)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 웨인 등의 WO 94/22834, 실시예 3의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2,2'-[[4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세트산
디메틸 2,2'-[4-[2-[4-(4-피리디닐)피페라진-1-일)아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세테이트 대신에 실시예 S(a)의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 웨인 등의 WO 94/22834, 실시예 4의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산의 제조
a) 메틸 4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트
제조 M(c)의 화합물 (1 밀리몰), 쵸우드하리 등의 문헌[Indian J. Chem. 1990, 29A 280-284]의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰), DMF (25 ㎖) 중 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 5% NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산
실시예 29(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 CH3OH (20 ㎖) 중 1N NaOH (1.5 ㎖)를 교반시키고 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하고, 수성상을 묽은 HCl로 pH 5로 조절하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산의 제조
a) 디메틸 4-[[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트
제조 M(c)의 화합물 대신에 제조 N(c)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 29(a)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산
실시예 29(a)의 화합물 대신에 실시예 30(a)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 29(b)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
1-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-3-[4-[2-(카르복시)에틸)]페닐]-3-옥소-이미다졸리딘의 제조
a) 에틸 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]프로피오네이트
히멜스바흐 등의 EP 0587134, 실시예 V의 과정에 따라, 글리콜알데히드 이합체(알드리(Aldrich)) (1 밀리몰)을 수성 CH3CN (pH 6-7)(10 ㎖) 중 메틸 2-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (1 밀리몰)의 용액에 첨가한 후, NaBH3CN (1.2 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 오일로 농축시키고, 잔사를 얼음물과 EtOAc의 혼합물에 용해시켰다. 수성층을 4N NaOH로 중화시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 오일로 농축시켰다. EtOAc 중 오일의 용액을 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 30% CH3OH/CH2Cl2-0.1% HOAc)시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) N-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-N'-히드록시에틸-N'-[4-[2-(에톡시카르보닐)에틸)]페닐]-우레아
히멜스바흐 등의 EP 0587134 및 EP 0612741의 과정에 따라, 제조 V(c)의 화합물 (1 밀리몰) 및 THF (10 ㎖) 중 COCl2의 용액을 -20℃에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후, 실시예 31(a)의 화합물 (1 밀리몰)을 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, EtOAc 중 잔류 용액을 5% 시트르산, 다음에 H2O로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, EtOAc 중 생성된 오일 용액을 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 30% CH3OH/CH2Cl2-0.1% HOAc)시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
c) N1-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-N3-[4-[2-(에톡시카르보닐)에틸)]페닐]-2-옥소-이미다졸리딘
히멜스바흐 등의 EP 0587134, 실시예 III 및 EP 0612741의 과정에 따라, 실시예 31(b)의 화합물 (1 밀리몰), 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 밀리몰) 및 CH2Cl2(10 ㎖) 중 Et3N (1.1 밀리몰)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류 용액 및 아세톤 (10 ㎖) 중 NaI (1.1 밀리몰)의 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 오일로 농축시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실일)아지드 (1.1 밀리몰)를 DMF (5 ㎖) 중 잔류 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 30분 동안 실온으로 가온하고, 이어서 오일로 농축시켰다. 잔사를 H2O와 CH2Cl2에 분배시켰다. 유기상을 혼합하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. EtOAc 중 오일 용액을 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 30% CH3OH/CH2Cl2-0.1% HOAc)시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
d) N1-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-N3-[4-[2-(카르복시)에틸)]페닐]-2-옥소-이미다졸리딘
히멜스바흐 등의 EP 0587134, 실시예 III 및 EP 0612741의 과정에 따라, 실시예 31(c)의 화합물 (1 밀리몰) 및 1N NaOH (1.2 ㎖, 1.2 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진한 HCl로 중화시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 5 내지 30% CH3OH/CH2Cl2-0.1% HOAc)시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
[6-[[[2-[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산의 제조
a) 에틸 [6-[[[2-[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세테이트
제조 O(d)의 화합물 (0.263 g, 1.0 밀리몰), 제조 V의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.151 g, 1.0 밀리몰), 및 DMF (7 ㎖) 중 Et3N (0.235 ㎖, 2.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 10 내지 50% CH3OH/CH2Cl2)시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.32 g, 68%).
b) [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산
실시예 32(a)의 화합물 (0.40 g, 1.0 밀리몰) 및 EtOH (8 ㎖) 중 1N NaOH (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 25 내지 73% CH3OH/CH2Cl2)시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.32 g, 69%).
실시예 33
[6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세트산의 제조
제조 O(d)의 화합물 대신에 제조 P(d)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32(a)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34
[6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세트산의 제조
a) 3급-부틸 [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세테이트
제조 O(d)의 화합물 대신에 피셔(Fisher) 등의 EO 0635492, 반응식 12 및 실시예 28, 파트 A 내지 D 및 제조 V의 화합물 대신에 쵸우드하리 등의 문헌[Indian J. Chem. 1990, 29A 280-284]의 N-(2-피리디닐)-β-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32(a)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b) [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세트산
실시예 34(a)의 화합물 (0.20 g, 0.85 밀리몰) 및 CH2Cl2(3 ㎖) 중 TFA (3 ㎖)의 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 오일로 농축시키고 Et2O로 처리하였다. 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(0.173 g, 74%)을 수득하였다.
실시예 35
[6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산의 제조
a) 에틸 [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산
실시예 25(d)의 화합물 대신에 실시예 27(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32(a)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
별법으로는, 제조 Q(a)의 화합물 (0.31 g, 1.0 밀리몰), 제조 V의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰), Pd(OAc)2(0.023 g, 0.1 밀리몰), Ph3P (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), 및 10% NH4CO3중 NMP (8 ㎖)의 용액을 CO 분위기하에서 8시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 농도 구배, 10 내지 66% CH3OH/CH2Cl28:1 내지 1:2)시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.28 g, 50%).
b) [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산
실시예 32(a)의 화합물 대신에 실시예 35(a)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32(b)의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
[5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조푸란-2-일]프로피온산의 제조
제조 O(d)의 화합물 대신에 제조 R(e)로부터 에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37
[5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산의 제조
제조 O(d)의 화합물 대신에 제조 R(e)로부터 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
[5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]메틸]아미노]카르보닐]벤조푸란-2-일]프로피온산의 제조
제조 Q(a) 또는 (b)의 화합물 대신에 제조 S(d) 또는 (e)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
[5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]메틸]아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산의 제조
제조 Q(a) 또는 (b)의 화합물 대신에 제조 T(a) 또는 (b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35의 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
(±)-3-[[[5-[(피리딘-2-일)아미노]펜타노일]글리실]아미노]-4-펜티노산의 제조
a) 에틸 (±)-3-[[[5-[(피리딘-2-일)아미노]펜타노일]글리실]아미노]-4-펜티노에이트
DIEA (5.43 밀리몰)를 실온에서 제조 U(b)의 화합물 (1.76 밀리몰), 제조 I(c)의 화합물 (1.55 밀리몰), HOBtㆍH2O (2.33 밀리몰), 및 무수 CH3CN (15 ㎖) 중 EDC (2.33 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 농축시킨 후, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) (±)-3-[[[5-[(피리딘-2-일)아미노]펜타노일]글리실]아미노]-4-펜티노산
1.0N LiOH (0.71 밀리몰)을 실온에서 THF (5 ㎖) 중 제조 EE(a)의 화합물 (0.285 밀리몰), H2O (5 ㎖) 및 CH3OH (1 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 교반시키고, 작은 부피로 농축시키고, 1.0 N AcOH (0.70 ㎖)로 중화시키기 전에 얼음조에서 냉각시켰다. 용액을 동결 건조시키고, 잔사를 역상 크로마토그래피 (ODS, CH3CN/H2O-0.1% TFA)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
상기 설명은 본 발명의 제조 방법과 용도를 충분히 기재하고 있다. 그러나, 본 발명은 전술한 특정 실시태양에 제한되지 않고, 하기 청구항의 범위 내 그의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에서 언급된 저널, 특허 및 기타 간행물의 다양한 참고 문헌은 당업계의 상태를 포함하고, 본 명세서에 충분하게 제시된 참고 문헌들이 인용된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 피브리노겐 길항제 템플릿이고;
    W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 연결 잔기이고;
    Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며, 단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나만이 N이고;
    R'은 H 또는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
    Rg는 H 또는 C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
    Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORg이고;
    Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬이고;
    Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)3-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2에 의해서 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    U 및 V는 부재하거나, CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)c, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, CRg=CRg, C≡C, Ar 또는 Het이고;
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    c는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    u는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, Q1, Q2, Q3및 Q4가 각각 CH이고, u가 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R'가 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, W가 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 하기 군으로부터 선택되고, 피리딘 고리 중의 제1 질소 및 산성 잔기 사이에 13 내지 14 개의 공유 결합을 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화합물.
    식 중,
    A1-A2는 NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR1=C, CHR1-CH, O-CH 또는 S-CH이고;
    R1은 H, C1-6알킬 또는 벤질이고;
    R2는 (CH2)qCO2H이고;
    R4는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고;
    q는 1, 2 또는 3이다.
  7. 제6항에 있어서, A1-A2가 NH-CH이고, R2가 CH2CO2H인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, W가 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    3-[3,4-디히드로-8-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산;
    3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(2-피리디닐)-2-아미노에틸]아미노]카르보닐]-5-프로파노산;
    4-[4-[3-(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산;
    1-히드록실 4-[4-[3-(2-피리디닐)아미노]프로필]-1-피페라지닐]시클로헥산아세트산;
    4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산;
    1-히드록실 4-[4-[2-(2-피리디닐)아미노]에틸]-1-피페라지닐]시클로헥산아세트산;
    N-[3-[1-[[[(2-피리디닐)아미노]프로필]카르보닐]-3-피페리디닐]카르보닐]-b-알라닌;
    5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2-[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]-2,3-디히드로-3-옥소-1H-이소인돌;
    (S)-2-(부틸술포닐아미노)-3-[4-[4-(N-피리드-2-일아미노)]]부틸옥시페닐프로피온산;
    N-[3(R)-[3-[(2-피리디닐)아미노)프로필]-2-옥소-1-피페피디닐]아세틸]-3(R)-메틸-b-알라닌;
    3-[[3-[3-[(2-피리디닐)아미노]프로필]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노산;
    N-[3-[[[2-[2-(피리디닐)아미노)에틸]카르보닐]아미노]벤조일]-b-알라닌;
    [[1-[N-[[(2-피리디닐)아미노)에틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산;
    (±)-3-[[[[3-[(2-피리디닐)아미노)프로필]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜티노산;
    (S)-4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노)에틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산;
    (3S,5S)-3-카르복시메틸-5-[[4-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]페닐]옥시메틸]-2-피롤리디논;
    1-[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온;
    4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산;
    2,2'-[[4-[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌] 비스(옥시)]비스-아세트산;
    4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산;
    4-[[[[2-[(2-피리디닐)아미노]에틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산;
    1-[2-[(2-(피리디닐)아미노]에틸]-3-[4-[2-(카르복시)에틸)]페닐]-3-옥소-이미다졸리딘;
    [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산;
    [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세트산;
    [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세트산;
    [6-[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산;
    [5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조푸란-2-일]프로피온산;
    [5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산;
    [5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]벤조푸란-2-일]프로피온산;
    [5-[[[[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산; 또는
    (±)-3-[[[5-[(피리딘-2-일)아미노]펜타노일]글리실]아미노]-4-펜티노산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[(1-옥소-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-7-[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(페닐에틸)-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[2-[2-(6-메틸-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리디닐)아미노]에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[2-[2-(피리미디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; 또는
    (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[2-[3-(피리다지닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 비트로넥틴 수용체의 길항 작용이 필요한 질병 상태의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 앤지오제네시스를 저해하거나, 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 또는 골다공증을 치료하기 위한 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약 제조에 있어서의 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유동물에서 비트로넥틴 수용체의 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 또는 골다공증을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  17. 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XVII)의 화합물과 임의의 반응성 관능기를 보호한 채로 반응시킨 다음, 임의의 보호기를 제거하고, 임의로는 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    식 중,
    Q1, Q2, Q3, Q4, Ry, R, u 및 A는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    L1및 L2는 반응하여 화학식(I)에서 정의된 W잔기 내에서 공유 결합을 형성하는 기이다.
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