RS58498B1 - Jedinjenja dihidrobenzofurana korisna u lečenju dijabetesa i gojaznosti - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na fuzionisano heterociklično jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije enteropeptidaze i korisno je u lečenju i profilaksi gojaznosti, dijabetes melitusa, itd., i lek koji sadrži isti.

Osnova pronalaska

[0002] Enteropeptidaza je serin proteaza koja prevodi tripsinogen, koji se izlučuje iz pankreasa posle obroka, u tripsin. Tripsin u stanju aktiviranom enteropeptidazom zatim aktivira prekursore proteaze kao što je himotripsinogen, prokarboksipeptidaza i proelastaza. Ovi aktivni oblici proteaza razlažu proteine iz hrane u aminokiselinske jedinice, i rezultujuće aminokiseline su apsorbovane iz tankog creva. Na taj način, inhibitori enteropeptidaze su sposobni da suprimiraju razlaganje proteina i apsorpciju i korisni su kao terapeutski lekovi za gojaznost.

[0003] Primeri heterocikličnih jedinjenja obuhvataju sledeće:

(1) Jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije tripsina i korisno je u lečenju ili profilaksi bolesti bubrega i bolesti koje uključuju tripsin, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:

[Hem. 1]

gde

prsten A predstavlja

[Hem. 2]

R<1>predstavlja H, halogen, niži alkil, ili OH;

R<2>predstavlja H, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani aromatičan heterocikličan prsten, izborno supstituisani ne-aromatičan heterocikličan prsten, -C(O)-nižim alkilenom-izborno supstituisani aril, ili izborno supstituisani niži alkil;

L<1>predstavlja -Y<1>-niži alkilen-Y<2>- ili -C(O)-N(R<6>)-;

Y<1>predstavlja vezu ili -C(O)-;

Y<2>predstavlja vezu, -N(R<6>)-, ili -C(O)-N(R<6>)-;

L<2>predstavlja -(niži alkilen izborno supstituisan sa CO2H ili slično)-, -Y<3>-cikloheksandiil-Y<4>-, ili -Y<3>-fenilen-Y<4>-, ili L<2>mogu da formiraju izborno supstituisani ciklični amino zajedno sa R<2>;

Y<3>predstavlja vezu ili niži alkilen;

Y<4>predstavlja vezu, niži alkilen, ili -C(O)-;

R<3>predstavlja H, niži alkil izborno supstituisan halogenom, halogen, OH, -O-niži alkil, cikloalkil, aril ili slično;

R<4>predstavlja niži alkil izborno supstituisan halogenom, halogen, OH, -O-niži alkil, cikloalkil, aril, ili slično;

svaki R<5>i R<6>predstavljaju H ili niži alkil;

svaki X<1>, X<2>, i X<3>predstavljaju CH ili N, uz uslov da je najmanje jedan od X<1>, X<2>, i X<3>jednak N;

m predstavlja ceo broj od 0 do 4;

p predstavlja ceo broj od 0 do 3; i

q predstavlja ceo broj od 0 do 4

(Patentna literatura 1).

(2) Jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije serin proteaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti, hiperlipidemije, dijabetes melitusa, dijabetičkih komplikacija i metaboličkog sindroma, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:

[Hem. 3]

gde

svaki R1, R2, R3, i R4 predstavljaju H ili slično;

HetAr predstavlja izborno supstituisani heteroaromatični prsten;

X predstavlja izborno supstituisani niži alkilen ili slično;

Y predstavlja karbonil ili slično;

A predstavlja

[Hem. 4]

ili slično; i

svaki R6 i R7 predstavljaju H, izborno supstituisani niži alkil, ili slično (Patentna literatura 2). (3) Jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije serin proteaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti, hiperlipidemije, dijabetes melitusa, dijabetičkih komplikacija i metaboličkog sindroma, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:

[Hem. 5]

gde

D predstavlja benzen prsten, naftalen prsten ili piridin prsten;

Het predstavlja heterociklični prsten;

R1 predstavlja H ili slično;

R2 predstavlja nitro, niži alkil ili slično;

X predstavlja izborno supstituisani niži alkilen;

Z predstavlja -N(R3)- (gde R3 predstavlja H, izborno supstituisani niži alkil, izborno supstituisani niži cikloalkil, ili slično);

Y predstavlja jednogubu vezu ili -(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q- (gde svaki R4a i R4b predstavljaju H, niži alkil, ili aralkil, i svaki p i q predstavljaju ceo broj od 0 do 5); i A predstavlja -CO2R6 (gde R6 predstavlja H ili niži alkil) ili

[Hem. 6]

(gde Q predstavlja izborno supstituisani niži alkilen, i R7 predstavlja H ili niži alkil)

(Patentna literatura 3).

(4) Jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije enteropeptidaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti i dijabetesa povezanog sa abnormalnim metabolizmom masti, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:

[Hem. 7]

gde

B predstavlja bor;

W predstavlja funkcionalnu grupu koja sadrži azot (

[Hem. 8]

);

X predstavlja linker (CX<1>X<2>)p;

svaki Y i Z predstavljaju OH, OR (gde R predstavlja alkil), homocikličan prsten, heterocikličan prsten ili slično;

R<1>predstavlja aminoacil, acil, ili slično; i

R<2>predstavlja H, alkil ili OR (gde R predstavlja H ili alkil)

(Patentna literatura 4).

(5) Jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije serin proteaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti, dijabetes melitusa, itd., pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom: [Hem. 9]

gde

svaki R<1>i R<2>predstavljaju alkil ili slično; i

X predstavlja -OR<3>, -NR<4>R<5>, ili slično

(Patentna literatura 5).

Spisak citata

Patentna literatura

[0004]

PTL 1: WO2013/039187

PTL 2: WO2011/071048

PTL 3: WO2012/169579

PTL 4: WO2009/071601

PTL 5: WO2013/187533

Kratak opis pronalaska

Tehnički problem

[0005] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti fuzionisano heterociklično jedinjenje koje ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti, dijabetes melitusa, i lek koji sadrži isto.

Rešenje problema

[0006] Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli korisne studije za postizanje cilja i posledično završili predmetni pronalazak nalaženjem da jedinjenje predstavljeno formulom (I) prikazanom u daljem tekstu ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze.

Prema tome, predmetni pronalazak je kao što sledi:

[0007]

[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

[Hem. 10]

gde

prsten A predstavlja benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe;

R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa COOH; i

R<2>predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH i dalje izborno supstituisanu sa SO3H,

ili njegova so (ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I)).

[2] Jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegova so, gde R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim COOH.

[3] Jedinjenje prema bilo kom od gore navedenog [1] ili njegova so, gde R<2>predstavlja C1-

6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH.

[4] Jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegova so, gde prsten A predstavlja benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim COOH, i R<2>predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH.

[5] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je N-(((3S)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.

[6] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je N-(((3R)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.

[7] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je N-((6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.

[8] Lek koji sadrži jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegovu so.

[9] Lek prema gore navedenom [8], za upotrebu kao inhibitor enteropeptidaze.

[10] Lek prema gore navedenom [8], za upotrebu u profilaksi ili lečenju gojaznosti.

[11] Lek prema gore navedenom [8], za upotrebu u profilaksi ili lečenju dijabetes melitusa.

[12] Jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju gojaznosti.

[13] Jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju dijabetes melitusa.

[14] Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegovu so i prateći lek.

Korisni efekti pronalaska

[0008] Jedinjenje (I) ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti i/ili dijabetes melitusa.

Detaljan opis pronalaska

[0009] Predmetni pronalazak je detaljno opisan u sledećem tekstu.

[0010] Definicija svakog supstituenta korišćenog u predmetnoj specifikaciji je detaljno opisana u sledećem tekstu. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.

[0011] U predmetnoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" obuhvata fluor, hlor, brom i jod.

[0012] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.

[0013] Ovde u daljem tekstu, svaki simbol formule (I) je opisan u sledećem tekstu.

[0014] Prsten A predstavlja benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe.

[0015] Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajaći supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0016] Prsten A je

benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora) i C1-6alkil grupe (npr., metil), poželjno benzen prsten.

[0017] R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu (npr., metil, etil) supstituisanu sa COOH. R<1>je poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) supstituisani sa jednim

COOH,

poželjnije atom vodonika.

[0018] R<2>predstavlja C1-6alkil grupu (npr., metil, etil, propil) supstituisanu sa jednim ili dva COOH i dalje izborno supstituisan sa SO3H.

[0019] R<2>je

poželjno C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil) supstituisana sa jednim ili dva COOH, poželjnije C1-6alkil grupa (npr., etil) supstituisana sa dva COOH.

[0020] U formuli (I), delimična struktura predstavljena formulom (II):

[Hem. 11]

je poželjno struktura predstavljena formulom (III):

[Hem. 12]

[0021] Specifični primeri poželjnog jedinjenja (I) obuhvataju sledeće:

1

{Jedinjenje A}

[0022] Jedinjenje (I) gde

prsten A je benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 (poželjno 1) supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora) i C1-6alkil grupe (npr., metil);

R<1>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) supstituisani sa jednim COOH; i R<2>je C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil) supstituisana sa jednim ili dva COOH.

{Jedinjenje B }

[0023] Jedinjenje (I) gde

prsten A je benzen prsten;

R<1>je atom vodonika; i

R<2>je C1-6alkil grupa (npr., etil) supstituisana sa dva COOH.

[0024] Primeri soli jedinjenja predstavljene formulom (I) obuhvataju soli metala, amonijum soli, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselim aminokiselinama.

[0025] Poželjni primeri soli metala obuhvataju soli alkalnih metala kao što je so natrijuma, so kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma; so aluminijuma.

[0026] Poželjni primeri soli sa organskom bazom obuhvataju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N'-dibenziletilendiaminom.

[0027] Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom obuhvataju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom.

[0028] Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom obuhvataju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom.

[0029] Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom obuhvataju soli sa argininom, lizinom, ornitinom. Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.

[0030] Među gore navedenim solima, poželjna je farmaceutski prihvatljiva so.

[0031] Jedinjenje (I) može biti korišćeno u obliku proleka.

[0032] Prolek jedinjenja (I) je jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) sareakcijom pomoću enzima, želudačne kiseline, itd. pod fiziološkim uslovima u živom telu, to jest, jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, itd. prema enzimu; jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) hidrolizom itd. pomoću želudačne kiseline, itd.

[0033] Primeri proleka jedinjenja (I) obuhvataju: jedinjenje u kome je amino jedinjenja (I) acilovan, alkilovan ili fosforilisan (npr., jedinjenje u kome je amino jedinjenja (I) ejkozanoilovan, alanilovan, pentilaminokarbonilovan, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovan, tetrahidrofuranilovan, pirolidilmetilovan, pivaloiloksimetilovan ili terc-butilovan i lično); jedinjenje u kome je hidroksi jedinjenja (I) acilovan, alkilovan, fosforilovan ili boronovan (npr., jedinjenje u kome je hidroksi jedinjenja (I) acetilovan, palmitoilovan, propanoilovan, pivaloilovan, sukcinilovan, fumarilovan, alanilovan ili dimetilaminometilkarbonilovan); jedinjenje u kome je karboksi jedinjenja (I) esterifikovan ili amidovan (npr., jedinjenje u kome je karboksi jedinjenja (I) C1-6alkil esterifikovan, fenil esterifikovan, karboksimetil esterifikovan, dimetilaminometil esterifikovan, pivaloiloksimetil esterifikovan, etoksikarboniloksietil estrifikovan, ftalidil estrifikovan, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil estrifikovan, cikloheksiloksikarboniletil estrifikovan ili metilamidovan); i slično. Među njima, jedinjenja u kojima je karboksi jedinjenja (I) esterifikovan sa C1-6alkilom kao što je metil, etil, terc-butil i slično su poželjno korišćena. Ova jedinjenja mogu biti proizvedena od jedinjenja (I) pomoću postupka koji je sam po sebi poznat.

[0034] Prolek jedinjenja (I) može takođe biti onaj koji je konvertovan u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima, kao što su oni opisani u IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

[0035] U predmetnoj specifikaciji, prolek može da formira so. Primeri takve soli obuhvataju one ilustrovane kao što je gore navedena so jedinjenja predstavljenog formulom (I).

[0036] Postupci za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani u sledećem tekstu.

[0037] U postupcima proizvodnje datim u daljem tekstu, početni materijali ili reagensi korišćeni u svakom koraku i svako dobijeno jedinjenje mogu da formiraju so. Primeri takvih soli obuhvataju istu kao gore navdenu so jedinjenja prema predmetnom pronalasku i slično.

[0038] Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku slobodno jedinjenje, ono može biti prevedeno u so od interesa pomoću postupka koji je poznat sam po sebi. Nasuprot tome, kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku so, ono može biti prevedeno u slobodan oblik ili različiti tip soli od interesa pomoću postupka koji je sam po sebi poznat.

[0039] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti korišćeno u kasnijoj reakciji diektno u obliku njegovog reakcionog rastvora ili posle dobijanja kao sirovog proizvoda. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i/ili prečišćeno iz reakcione smeše pomoću načina za odvajanje kao što su koncentrovanje, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakcionisanje, hromatografija, i slično prema konvencionalnom postupku.

[0040] Kada su jedinjenja početnih materijala ili reagenasa za svaki korak komercijalno dostupna, ti komercijalno dostupni proizvodi mogu biti korišćeni direktno.

[0041] Za reakciju u svakom koraku, reakciono vreme može da se razlikuje u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača i obično je 1 minuta do 48 časova, poželjno 10 minuta do 8 časova, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0042] Za reakciju u svakom koraku, reakciona temperatura može da se razlikuje u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača i obično je -78C ("C" predstavlja "stepene Celzijusa") do 300C, poželjno -78C do 150C, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0043] Za reakciju u svakom koraku, pritisak može da se razlikuje u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača i obično je 1 atm do 20 atm, poželjno 1 atm do 3 atm, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0044] Za reakciju u svakom koraku, na primer, može se koristiti mikrotalasni aparat za sintezu kao što je Initiator proizveden od Biotage Japan Ltd. i slično. Reakciona temperatura može da se razlikuje u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača i obično je sobna temperatura do 300C, poželjno 50C do 250C, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Reakciono vreme može da se razlikuje u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača i obično je 1 minut do 48 časova, poželjno 1 minut do 8 časova, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0045] Za reakciju u svakom koraku, reagens je korišćen u 0.5 ekvivalenata do 20 ekvivalenata, poželjno 0.8 ekvivalenata do 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je reagens korišćen kao katalizator, reagens je korišćen u 0.001 ekvivalenata do 1 ekvivalenta, poželjno 0.01 ekvivalenata do 0.2 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada reagens takođe služi kao reakcioni rastvarač, reagens je korišćen u količini rastvarača.

1

[0046] Za reakciju u svakom koraku, reakcija je izvedena bez rastvarača ili posle rastvaranja ili suspendovanja u odgovarajućem rastvaraču, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Specifični primeri rastvarača obuhvataju rastvarače opisane u Primerima i sledeće:

Alkohole: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol, itd.;

Etre: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, itd.;

Aromatične ugljovodonike: hlorobenzen, toluen, ksilen, itd.;

Zasićene ugljovodonike: cikloheksan, heksan, itd.;

Amide: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, itd.;

Halogenisane ugljovodonike: dihlorometan, ugljen tetrahlorid, itd.;

Nitrile: acetonitril, itd.;

Sulfokside: dimetil sulfoksid, itd.;

Aromatične organske baze: piridin, itd.;

Kisele anhidride: anhidrid sirćetne kiseline, itd.;

Organske kiseline: mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, itd.;

Neorganske kiseline: hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, itd.;

Estre: etil acetat, itd.;

Ketone: aceton, metil etil keton, itd.; i

Vodu.

[0047] Ovi rastvarači mogu biti korišćeni kao smeša dva ili više od njih u odgovarajućem odnosu.

[0048] Kada je baza korišćena za reakciju u svakom koraku, na primer, korišćena je bilo koja od sledećih baza ili baza opisanih u Primerima.

Neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid, itd.;

Bazne soli: natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum bikarbonat, itd.;

Organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin, itd.;

Alkoksidi metala: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, itd.;

Hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid, itd.;

Amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, itd.; i Organski litijumi: n-butil litijum, itd.

[0049] Kada je kiselina ili kiseli katalizator korišćen za reakciju u svakom koraku, na primer, korišćena je bilo koja od sledećih kiselina ili kiselih katalizatora ili kiselina ili kiselih katalizatora opisanih u Primerima.

Neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, itd.;

Organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina, itd.; i

Lewis-ove kiseline: bor trifluorid-dietil etar kompleks, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid, itd.

[0050] Reakcija u svakom koraku je izvedena u skladu sa postupkom koji je sam po sebi poznat, na primer, postupak opisan u Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (edited by The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989), itd., ili postupak opisan u Primerima, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0051] Reakcija protekcije ili deprotekcije funkcionalne grupe u svakom koraku je izvedena u skladu sa postupkom koji je poznat sam po sebi, na primer, postupak opisan u "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), itd., ili postupak opisan u Primerima. Primeri zaštitnih grupa za hidroksil grupu ili fenolnu hidroksil grupu alkohola ili slično obuhvataju zaštitne grupe etarskog tipa kao što su metoksimetil etar, benzil etar, t-butildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar, i slično; zaštitne grupe tipa estra karboksilne kiseline kao što je estar sirćetne kiseline i slično; zaštine grupe tipa estra sulfonske kiseline kao što je estar metansulfonske kiseline i slično; zaštitne grupe tipa estra ugljene kiseline kao što je t-butil karbonat i slično; itd.

[0052] Primeri zaštitnih grupa za karbonil grupu aldehida obuhvataju zaštitne grupe tipa acetala kao što je dimetil acetal i slično; zaštitne grupe tipa cikličnog acetala kao što je ciklični 1,3-dioksan i slično; itd.

1

[0053] Primeri zaštitnih grupa za karbonil grupu ketona obuhvataju zaštitne grupe tipa ketala kao što je dimetil ketal i slično; zaštitne grupe tipa cikličnog ketala kao što je ciklični 1,3-dioksan i slično; zaštitne grupe tipa oksima kao što je O-metiloksim i slično; zaštitne grupe tipa hidrazona kao što je N,N-dimetilhidrazon i slično; itd.

[0054] Primeri zaštitnih grupa za karboksil grupu obuhvataju zaštitne grupe tipa estra kao što je metil estar i slično; zaštitne grupe tipa amida kao što je N,N-dimetilamid i slično; itd.

[0055] Primeri zaštitnih grupa za tiol obuhvataju zaštitne grupe tipa etra kao što je benziltio etar i slično; zaštitne grupe tipa estra kao što je estar tiosirćetne kiseline, tiokarbonat, tiokarbamat, i slično; itd.

[0056] Primeri zaštitnih grupa za amino grupu ili aromatičnog heterocikličnog prstena kao što je imidazol, pirol, indol ili slično obuhvataju zaštitne grupe tipa karbamata kao što je benzil karbamat i slično; zaštitne grupe tipa tipa amida kao što je acetamid i slično; zaštitne grupe tipa alkilamina kao što je N-trifenilmetilamin i slično; zaštitne grupe tipa sulfonamida kao što je metansulfonamid i slično; itd.

[0057] Zaštitna grupa može biti uklonjena pomoću postupka koji je poznat sam po sebi, na primer, postupak uz upotrebu kiseline, baze, ultravioletnog svetla, hidrazina, fenilhidrazina, natrijum N-metilditiokarbamata, tetrabutilamonijum fluorida, paladijum acetata ili trialkilsilil halogenida (npr., trimetilsilil jodida, trimetilsilil bromida), postupak redukcije ili slično.

[0058] U slučaju izvođenja reakcije redukcije u svakom koraku, primeri korišćenog redukcionog sredstva obuhvataju hidride metala kao što je litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, diizobutil aluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borohidrid, tetrametilamonijum triacetoksi borohidrid, i slično; borani kao što je borantetrahidrofuran kompleks i slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; itd.

[0059] Katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlar-ov katalizator ili slično mogu biti korišćeni u postupku za redukciju ugljenik-ugljenik dvogube veze ili trogube veze.

[0060] U slučaju izvođenja reakcije oksidacije u svakom koraku, primeri korišćenog oksidujućeg sredstva obuhvataju per-kiseline kao što je m-hloroperbenzoeva kiselina (MCPBA), vodonik peroksid, t-butil vodonik peroksid, i slično; perhlorate kao što je tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorate kao što je natrijum hlorat i slično; hlorite kao što je natrijum hlorit i slično; perjodate kao što je natrijum perjodat i slično; reagense joda visoke valence kao što je jodozilbenzen i slično; reagense koji sadrže mangan kao što je mangan dioksid, kalijum permanganat, i slično; olova kao što je olovo tetraacetat i slično; reagense koji sadrže hrom kao što je piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC),

1

Jones-ovi reagensi, i slično; jedinjenja halogena kao što je N-bromosukcinimid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksid-piridin kompleks; osmijum tetraoksid; selen dioksid; 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ); itd.

[0061] U slučaju izođenja reakcije ciklizacije radikala u svakom koraku, primeri korišćenih inicijatora radikala obuhvataju azo jedinjenja kao što je azobisizobutironitril (AIBN) i slično; inicijatore radikala koji su rastvorljivi u vodi kao što je 4-4'-azobis-4-cijanopentanska kiselina (ACPA) i slično; trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid; itd. Primeri korišćenog reagensa radikala obuhvataju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid, i slično.

[0062] U slučaju izvođenja Wittig-ove reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog Wittigovog reagensa obuhvataju alkiliden fosforane. Alkiliden fosforani mogu biti pripremljeni pomoću postupka koji je sam po sebi poznat, na primer, reakcije fosfonijum soli sa jakom bazom.

[0063] U slučaju izvođenja Horner-Emmons reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa obuhvataju estre fosfonosirćetne kiseline kao što je metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat, i slično; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organski litijumi i slično.

[0064] U slučaju izvođenja Friedel-Crafts reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa obuhvataju Lewis-ovu kiselinu i kiseli hlorid ili alkilaciono sredstvo (npr., alkil halogenide, alkohole, olefine, itd.). Alternativno, organska ili neorganska kiselina može biti korišćena umesto Lewis-ove kiseline i anhidrid kiseline kao što je anhidrid sirćetne kiseline ili slično može biti korišćen umesto kiselog hlorida.

[0065] U slučaju reakcije aromatične nukleofilne supstitucije u svakom koraku, nukleofil (npr., amini, imidazol, itd.) i baza (npr., bazne soli, organske baze, itd.) su korišćeni kao reagensi.

[0066] U slučaju izvođenja reakcije nukleofilne adicije posredovane preko karbanjona, reakcije nukleofilne 1,4-adicije posredovane preko karbanjona (reakcija Michael-ove adicije), ili reakcije nukleofilne supstitucije posredovana preko karbanjona u svakom koraku, primeri baze korišćene za generisanje karbanjona obuhvataju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze, organske baze i slično.

[0067] U slučaju izvođenja Grignard-ove reakcije u svakom koraku, primeri Grignard-ovog reagensa obuhvataju aril magnezijum halogenide kao što je fenil magnezijum bromid i slično; i alkil magnezijum halogenide kao što je metil magnezijum bromid i slično. Grignard-ov reagens može biti pripremljen pomoću postupka koji je sam po sebi poznat, na primer,

1

reakcije alkil halogenida ili aril halogenida sa metalom magnezijumom u prisustvu etra ili tetrahidrofurana kao rastvarača.

[0068] U slučaju izvođenja Knoevenagel reakcije kondenzacije u svakom koraku, aktivno jedinjenje metilena ograničeno sa dve grupe koje privlače elektrone (npr., malonska kiselina, dietil malonat, malononitril, itd.) i baza (npr., organske baze, metalni alkoksidi, neorganske baze) su korišćeni kao reagensi.

[0069] U slučaju izvođenja Vilsmeier-Haack reakcije u svakom koraku, fosforil hlorid i derivat amida (npr., N,N-dimetilformamid, itd.) su korišćeni kao reagensi.

[0070] U slučaju izvođenja reakcije azidacije alkohola, alkil halogenida ili estara sumporne kiseline u svakom koraku, primeri korišćenog azidacionog agensa obuhvataju difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsilil azid, natrijum azid, i slično. Za azidaciju alkohola, na primer, korišćen je postupak upotrebom difenilfosforilazida i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ena (DBU), postupak upotrebom trimetilsilil azida i Lewis-ove kiseline, ili slično.

[0071] U slučaju izvođenja reakcije reduktivne aminacije u svakom koraku, primeri korišćenog redukcionog sredstva obuhvataju natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je supstrat jedinjenje amina, primeri korišćenog karbonil jedinjenja obuhvataju paraformaldehid kao i aldehide kao što je acetaldehid i slično i ketone kao što je cikloheksanon i slično. Kada je supstrat karbonil jedinjenje, primeri korišćenih amina obuhvataju primarne amine kao što je amonijak, metilamin, i slično; sekundarne amine kao što je dimetilamin i slično; itd.

[0072] U slučaju izvođenja Mitsunobu reakcije u svakom koraku, estri azodikarboksilne kiseline (npr., dietil azodikarboksilat (DEAD), diisopropil azodikarboksilat (DIAD), itd.) i trifenilfosfin su korišćeni kao reagensi.

[0073] U slučaju izvođenja reakcije esterifikacije, reakcije amidacije ili reakcije formiranja uree u svakom koraku, primeri korišćenog regensa obuhvataju acil halogenide kao što je kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; anhidride kiselina, aktivne estre i aktivirane karboksilne kiseline kao što je estar sumporne kiseline i slično. Primeri aktivatora za karboksilne kiseline obuhvataju karbodiimid kondenzaciona sredstva kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzaciona sredstva kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid n-hidrat (DMT-MM) i slično; kondenzaciona sredstva estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforilazid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilamino fosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil halo-formati kao što je etil hloroformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-

1

tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihove kombinacije; itd. U slučaju upotrebe karbodiimid kondenzacionog sredstva, aditiv kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), ili slično može biti dodatno dodat u reakciju.

[0074] U slučaju izvođenja reakcije kuplovanja u svakom koraku, primeri korišćenog metalnog katalizatora obuhvataju jedinjenja paladijuma kao što je paladijum (II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis(trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzlidenaceton)dipaladijum(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, i slično; jedinjenja nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl (0) i slično; jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum (III) hlorid i slično; jedinjenja kobalta; jedinjenja bakra kao što je bakar oksid, bakar (I) jodid, i slično; jedinjenja platine; itd. Baza može biti dalje dodata u reakciju. Primeri takve baze obuhvataju neorganske baze, bazne soli i slično.

[0075] U slučaju izvođenja reakcije tiokarbonilacije u svakom koraku, tipično, difosfor pentasulfid je korišćen kao tiokarbonilaciono sredstvo. Pored difosfor pentasulfida, može biti korišćen reagens koji ima strukturu 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfida, kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) ili slično.

[0076] U slučaju izvođenja Wohl-Ziegler reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog halogenacionog sredstva obuhvataju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid i slično. Toplota, svetlost ili inicijator radikala kao što je benzoil peroksid, azobisizobutironitril, ili slično mogu biti dodati u reakciju da bi se na taj način ubrzala reakcija.

[0077] U slučaju izvođenja reakcije halogenacije hidroksi grupe u svakom koraku, primeri korišćenog halogenacionog sredstva obuhvataju halogenovodoničnu kiselinu i kiseli halogenid neorganske kiseline, specifično, hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid ili slično za hlorinaciju, i 48% bromovodoničnu kiselinu ili slično za brominaciju. Takođe, može biti korišćen postupak za dobijanje alkil halogenida iz alkohola delovanjem trifenilfosfina i ugljen tetrahlorida ili ugljen tetrabromida, itd. Alternativno, može biti korišćen postupak za sintezu alkil halogenida preko dva reakciona koraka koji obuhvataju konverziju alkohola u estar sulfonske kiseline i kasniju reakciju sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.

[0078] U slučaju izvođenja Arbuzov reakcije u svakom koraku, primeri korišćenih reagenasa obuhvataju alkil halogenide kao što je etil bromoacetat i slično; i fosfite kao što je trietilfosfit, tri(izopropil)fosfit i slično.

1

[0079] U slučaju izvođenja reakcije esterifikacije sulfona u svakom koraku, primeri korišćenog sulfonacionog sredstva obuhvataju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, anhidrid metansulfonske kiseline, anhidrid p-toluensulfonske kiseline i slično.

[0080] U slučaju izvođenja reakcije hidrolize u svakom koraku, kiselina ili baza je korišćena kao reagens. Za reakciju kisele hidrolize t-butil estra, mogu se dodati mravlja kiselina, trietilsilan ili slično u cilju reduktivnog hvatanja t-butil katjonskih sporednih proizvoda.

[0081] U slučaju izvođenja reakcije dehidratacije u svakom koraku, primeri korišćenog dehidratacionog sredstva obuhvataju sumpornu kiselinu, difosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, aluminu, polifosfornu kiselinu i slično.

[0082] Od jedinjenja (I), jedinjenje (6) može biti proizvedeno pomoću postupka navedenog u daljem tekstu od jedinjenja (1) ili jedinjenja (2).

gde R<1>' predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa terc-butoksikarbonil grupom; R<2>' predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednom ili dve terc-butoksikarbonil grupe; R<3>predstavlja C1-6alkil grupu; i ostali simbolli su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0083] Jedinjenje (1) i jedinjenje (2) mogu biti proizvedeni pomoću postupka koji je sam po sebi poznat.

[0084] Jedinjenje (6) takođe može biti proizvedeno pomoću sledećeg postupka od jedinjenja (3).

2

gde R<1>" predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa benziloksikarbonil grupom; R<2>" predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednom ili dve benziloksikarbonil grupe; i ostali simboli su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0085] Jedinjenje (6) može biti proizvedeno pomoću reakcije cijanamida sa jedinjenjem (9) pod kiselim uslovima.

[0086] Jedinjenje (I) može imati izomere kao što su optički izomeri, stereoizomeri, pozicioni stereoizomeri, rotacioni izomeri i slično. U takvom slučaju, svi ovi izomeri i njihove smeše su takođe uključeni u jedinjenje (I). Na primer, kada jedinjenje (I) ima optičke izomere, optički izomeri razdvojeni iz racemata su takođe uključeni u jedinjenje (I). Ovi izomeri mogu biti dobijeni kao pojedinačno jedinjenje putem pristupa sinteze, pristupa odvajanja (npr., koncentrovanje, ekstrakcija rastvarača, hromatografija na koloni, rekristalizacija, itd.), pristupa optičkog razdvajanja (npr., postupak frakcione kristalizacije, postupak hiralne metode, postupak diastereomera, itd.) i slično koji su poznati sami po sebi.

[0087] Jedinjenje (I) može biti u obliku kristala. Oblici pojedinačnih kristala i polimorfne smeše su oba uključeni u jedinjenje (I). Kristali mogu biti proizvedeni putem kristalizacije jedinjenja (I) primenom postupka kristalizacije koji je poznat sam po sebi.

[0088] Pored toga, jedinjenje (I) može biti farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Ovde, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su čvrste na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke osobine (npr., strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost itd.). Kokristal i kokristalna so mogu biti proizvedeni kokristalizacijom koja je sama po sebi poznata. U predmetnoj specifikaciji, tačka topljenja označava tačku topljenja koja se meri upotrebom, na primer, mikro aparata za tačku topljenja (Yanaco model MP-500D ili Buchi model B-545) ili DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) aparata (SEIKO EXSTAR6000), itd.

[0089] Uopšteno, tačke topljenja mogu da variraju u zavisnosti od aparata za merenje, uslova merenja, itd. U predmetnoj specifikaciji, kristali mogu biti kristali koji ispoljavaju vrednost različitu od tačaka topljenja koje su ovde opisane, sve dok je ta vrednost unutar granica greške.

[0090] Kristali predmetnog pronalaska su odlični u fizičkohemijskim osobinama (npr., tačka topljenja, rastvorljivost, stabilnost) i biološkim osobinama (npr., dispozicija (osobina apsorpcije, raspodela, metabolizam, izlučivanje), manifestacija efikasnosti) i veoma su korisni kao lek.

[0091] Jedinjenje (I) može biti solvat (npr., hidrat, itd.) ili može biti ne-solvat (npr., ne-hidrat, itd.). Svi oni su uključeni u jedinjenje (I).

[0092] Jedinjenje obeleženo izotopom (npr.,<3>H,<13>C,<14>C,<18>F,<35>S,<121>I, itd.) ili slično je takođe uključeno u jedinjenje (I).

[0093] Oblik konverzije deuterijuma gde je<1>H konvertovan u<2>H(D) takođe je uključen u jedinjenje (I).

[0094] Jedinjenje (I) obeleženo ili supstituisano izotopom može biti korišćeno kao, na primer, trejser (PET trejser) za upotrebu u pozitron emisionoj tomografiji (PET), i korisno je u oblastima medicinske dijagnoze i slično.

[0095] Jedinjenje (I) (ovde u daljem tekstu skraćeno kao jedinjenje prema predmetnom pronalasku) ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze, naročito, in vivo, i korisno je kao inhibitor enteropeptidaze.

[0096] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima nisku toksičnost (npr., akutnu toksičnost, hroničnu toksičnost, genetičku toksičnost, reproduktivnu toksičnost, kardijačnu toksičnost, karcinogenost). Na taj način, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti pripremljeno u farmaceutskoj kompoziciji pojedinačno ili u mešavini sa farmakološki prihvatljivim nosačem ili slično i na taj način primenjeno bezbedno na sisara (npr., miša, pacova, hrčka, zeca, mačku, psa, govedo, ovcu, majmuna, čoveka). Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje stanja ili bolesti uzrokovanih enteropeptidazom.

[0097] Takođe, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je nisko apsorbabilno oralno i odlično je u metaboličkoj stabilnosti.

[0098] Specifično, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje gojaznosti na bazi simptomatske gojaznosti ili proste gojaznosti, stanja bolesti ili bolesti povezanih sa gojaznošću, poremećajem ishrane, dijabetes melitusom (npr., dijabetes melitusom tipa 1, dijabetes melitusom tipa 2, gestacionim dijabetes melitusom, dijabetes melitusom kod gojaznosti), hiperlipidemijom (npr., hipertrigliceridemijom, hiperholesterolemijom, holesterolemijom sa visokim LDL, holesterolemijom sa niskim HDL, postprandijalnom hiperlipidemijom), hipertenzijom, sračnom insuficijencijom, dijabetičkim komplikacijama [npr., neuropatijom, nefropatijom, retinopatijom, dijabetičkom kardiomiomatijom, kataraktom, makroangiopatijom, osteopenijom, hiperosmolarnom dijabetičkom komom, infektivnim bolestima (npr., respiratornom infekcijom, infekcijom urinarnog trakta, gastrointestinalnom infekcijom, infekcijama dermalnog mekog tkiva, infekcijom donjeg uda), dijabetičkom gangrenom, kserostomijom, hipakuzisom, cerebrovaskularnim poemećajem, poremećajem cirkulacije periferne krvi], metaboličkim sindromom (stanjima bolesti koje imaju 3 ili više izabranih od hipertriglicerid(TG)emijom, holesterol(HDL-C)emijom sa niskim HDL, hipertenzijom, abdominalnom gojaznošću i smanjenom tolerancijom glukoze), sakropenijom, refluksnim ezofagitisom i slično.

[0099] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je naročito korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje gojaznosti ili sredstvo za profilaksu ili lečenje dijabetes melitusa na osnovu aktivnosti inhibicije enteropeptidaze.

[0100] Primeri simptomatske gojaznosti obuhvataju endokrine gojaznosti (npr., Cushing-ov sindrom, hipotiroidizam, insulinom, dijabetes melitus tipa II kod gojaznosti, pseudohipoparatiroidizam, hipogonadizam), centralnu gojaznost (npr., hipotalamična gojaznost, sindrom frontalnog režnja, Kleine-Levin sindrom), genetičku gojaznost (npr., Prader-Willi sindrom, Laurence-Moon-Biedl sindrom), lekom-indukovanu gojaznost (npr., gojaznost uzrokovana steroidima, fenotiazini, insulini, sredstva sulfoniluree (SU), betablokatori) i slično.

[0101] Primeri stanja bolesti ili bolesti povezane sa gojaznošću obuhvataju smanjenu toleranciju glukoze, dijabtes melitus (naročito, dijabetes melitus tipa 2, dijabetes melitus kod gojaznosti), abnormalni metabolizam lipida (koji ima isto značenje kao hiperlipidemija navedena u prethodnom tekstu), hipertenziju, srčanu insuficijenciju, hiperurikemiju/giht, masnu jetru (uključujući nealkoholni steato-hepatitis), koronarne bolesti (infarkt miokarda, angina pektoris), cerebralni infakrt (cerebralna tromboza, prelazni ishemični napad), bolesti kostiju ili zglobova (osteoartritis kolena, osteoartritis kuka, spondylosis deformans, lumbago), sindrom apnee kod spavanja/Pickwick sindrom, poremećaj menstruacije (poremećaj menstrualnog ciklusa, abnormalnost količine krvi izgubljene prilikom mentruacije i menstrualnog ciklusa, amenoreja, abnormalnost simptoma povezanih sa menstruacijom), metabolički sindrom i slično.

2

[0102] Japansko društvo za dijabetes objavilo je dijagnostičke kriterijume za dijabetes melitus u 1999.

[0103] Prema ovom izveštaju, dijabetes melitus označava stanje koje ispunjava bilo koji od nivoa glukoze u krvi u stanju gladovanja (koncentracija glukoze u venskoj plazmi) od 126 mg/dl ili više, 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u venskoj plazmi) od 200 mg/dl ili više u testu tolerancije 75 g oralne glukoze (75 g OGTT), i uobičajeni nivo glukoze u krvi (koncentracija glukoze u venskoj plazmi) od 200 mg/dl ili više. Takođe, stanje koje se ne odnosi na gore navedeni dijabetes melitus, i nije stanje koje ispoljava "nivo glukoze u stanju gladovanja (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) manji od 110 mg/dl ili 2-časovnu vrednost (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) manji od 140 mg/dl u testu tolerancije 75 g oralne glukoze (75 g OGTT)" (normalni tip) je označen "granični tip".

[0104] Takođe, dijagnostički kriterijumi dijabetes melitusa objavljeni su u 1997. od strane ADA (američke asocijacije za dijabetes) i u 1998 od strane WHO (svetske zdravstvene organizacije).

[0105] Prema ovim izveštajima, dijabetes melitus označava stanje koje ispunjava nivo glukoze u krvi u stanju gladovanja (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) od 126 mg/dl ili više i 2-časovnu vrednost (koncentracija glukoze u venskoj plazmi) od 200 mg/dl ili više u testu tolerancije 75 g oralne glukoze.

[0106] Prema gore navedenim izveštajima ADA i WHO, smanjena toleracija glukoze (IGT) označava stanje koje ispunjava nivo glukoze u stanju gladovanja (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) manji od 126 mg/dl i 2-časovnu vrednost (koncentracija glukoze u venskoj plazmi) od 140 mg/dl ili više i manje od 200 mg/dl u testu tolerancije 75 g oralne glukoze. Prema izveštaju od ADA, stanje koje ispoljava nivo glukoze u stanju gladovanja (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) od 110 mg/dl ili više i manje od 126 mg/dl je označeno kao IFG (smanjena glukoza u stanju gladovanja). Sa druge strane, prema izveštaju WHO, stanje IFG (smanjene glukoze u stanju gladovanja) koje ispoljava 2-časovnu vrednost (koncentraciju glukoze u venskoj plazmi) manju od 140 mg/dl u testu tolerancije 75 g oralne glukoze je označeno kao IFG (smanjena glukoza u stanju gladovanja).

[0107] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je takođe korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje dijabetes melitusa, dijabetes melitusa graničnog tipa, smanjene tolerancije glukoze, IFG (smanjene glukoze u stanju gladovanja) i IFG (smanjene glikemije u stanju gladovanja) određenih prema gore navedenim dijagnostičkim kriterijumima. Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da spreči napredovanje graničnog tipa, smanjene tolerancije glukoze, IFG (smanjene glukoze u stanju gladovanja) ili IFG (smanjene glikemije us tanju gladovanja) u dijabetes melitus.

[0108] Jedinjenje prema predmetnom ponalasku ima aktivnost supresije dobitka na telesnoj težini i kao takvo, može se koristiti kao sredstvo za supresiju dobitka na telesnoj težini kod sisara. Sisar na koga se jedinjenje prema predmetnom pronalasku primenjuje može biti sisar kod koga je poželjno izbegavanje dobitka na telesnoj težini i može biti sisar koji genetički ima rizik od dobitka na telesnoj težini ili može biti sisar pogođen bolešću koja je posledica načina života kao što je dijabetes melitus, hipertenzija i/ili hiperlipidemija, itd. Dobitak na telesnoj težini može biti uzrokovan prekomernim unosom hrane ili nutriciono neuravnoteženom ishranom ili može biti posledica istovremeno primenjenih lekova (npr., insulinskih senzitizera i slično koji imaju aktivnost sličnu PPAR-gama agonistu, kao što je troglitazon, rosiglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon i slično). Takođe, dobitak na telesnoj težini može biti dobitak na telesnoj težini pre postizanja gojaznosti ili može biti dobitak telesne težine kod gojaznog pacijenta. U ovom kontekstu, gojaznost je definisana kao prisustvo BMI (indeksa telesne mase: telesna težina (kg) / [visina (m)]<2>) od 25 ili više (prema kriterijumima Japanskog udruženja za ispitivanje gojaznosti (JASSO)) za Japance ili prisustvo BMI od 30 ili više (prema kriterijumima WHO) za Zapadnjake.

[0109] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je takođe korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje metaboličkog sindroma. Incidenca kardiovaskularne bolesti je značajno visoka kod pacijenata sa metaboličkim sindromom, u poređenju sa pacijentima sa jednom bolešću koja je posledica načina života. Na taj način, profilaksa ili lečenje metaboličkog sindroma je izuzetno važno za prevenciju kardiovaskularne bolesti.

[0110] Dijagnostički kriterijumi za metabolički sindrom su objavljeni od strane WHO u 1999. i od strane NCEP u 2001. Prema dijagnostičkim kriterijumima WHO, individua koja ima hiperinsulinemiju ili abnormalnu toleranciju glukoze kao uslov i dva ili više od visceralne gojaznosti, dislipidemije (visoki TG ili niski HDL) i hipertenziju dijagnostifikovana je tako da ima metabolički sindrom (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Prema dijagnostičkim kriterijumima Panela III za lečenje odraslih Nacionalnog programa za edukaciju o holesterolu (vodič za ishemijsku bolest srca) u SAD, individua koja ima tri ili više od visceralne gojaznosti, hipertrigliceridemije, holesterolemiju sa niskim HDL, hipertenziju i abnormalnu toleranciju glukoze dijagnostifikovana je tako da ima metabolički sindrom (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National

2

Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol.285, 2486-2497, 2001).

[0111] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje, na primer, osteoporoze, kaheksije (npr., kancerozne kaheksije, tuberkulozne kaheksije, dijabetičke kaheksije, kaheksije povezane sa bolešću krvi, kaheksije povezane sa endokrinom bolešću, kaheksije povezane sa infektivnom bolešću ili kaheksije uzrokovane sindromom stečene imunodeficijencije), masne jetre, sindroma policističnih jajnika, boleti bubrega (npr., dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, nefrotičkog sindroma, hipertenzivne nefroskleroze, bolesti bubrega u krajnjem stadijuma), mišićne distrofije, infarka miokarda, angine pektoris, cerebrovaskularnog poremećaja (npr., cerebralnog infarkta, šloga), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, anksioznog poremećaja, demencije, sindroma insulinske rezistencije, sindroma X, hiperinsulinemije, parestezije uzrokovane hiperinsulinemijom, akutne ili hronične dijareje, inflamatorne bolesti (npr., hroničnog reumatoidnog artritisa, spondylitis deformans, arthritis deformans, lumbaga, gihta, post-operativne ili post-traumatke inflamacije, nadimanja, neuralgije, laringofaringitisa, cistitisa, hepatitisa (uključujući ne-alkoholni steatohepatitis), pneumonije, pankreatitisa, enteritisa, inflamatorne bolesti creva (uključujući inflamatornu bolest debelog creva), ulceroznog kolitisa, povrede želudačne mukoze (uključujući povredu želudačne mukoze uzorokovanu aspirinom)), povredu mukoze tankog creva, malapsorpcije, testikularne disfunkcije, sindroma visceralne gojaznosti i sarkopenije.

[0112] Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje različitih kancera (naročito, kancera dojke (npr., invazivnog duktalnog kancera dojke, neinvanzivnog duktalnog kancera dojke, inflamatornog kancera dojke, itd.), kancera prostate (npr., kancera prostate zavisnog od hormona, kancera prostate nezavisnog od hormona, itd.), kancera pankreasa (npr., duktalnog kancera pankreasa, itd.), kancera želudca (npr., papilarnog adenokarcinoma, mukoznog adenokarcinoma, adenoskvamoznog karcinoma, itd.), kancera pluća (npr., nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, malignog mezotelioma, itd.), kancera debelog creva (npr., gastrointestinalnog stromalnog tumora, itd.), rektalnog kancera (npr., gastrointestinalnog stromalnog tumora, itd.), kolorektalnog kancera (npr., porodičnog kolorektalnog kancera, naslednog ne-polipoznog kolorektalnog kancera, gastrointestinalnog stromalnog tumora, itd.), kancera tankog creva (npr., ne-Hodgkin-ovog limfoma, gastrointestinalnog stromalnog tumora, itd.), kancera jednjaka, kancera dvanestopalačnog creva, kancera jezika, faringealnog

2

kancera (npr., nazofaringealnog kancera, kancera orofarinksa, hipofaringealnog kancera, itd.), kancera pljuvačne žlezde, tumora mozga (npr., pinealnog astrocitoma, pilocitnog astrocitoma, difuznog astrocitoma, anaplastičnog astrocitoma, itd.), neurilemoma, kancera jetre (npr., primarnog kancera jetre, ekstrahepatičnog kancera žučnog kanala, itd.), kancera bubrega (npr., kancera renalnih ćelija, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, itd.), kancera žučnog kanala, endometrijalnog kancera, kancera materice, grlića materice, kancera jajnika (npr., epitelijalnog kancera jajnika, tumora ekstragonadalne germinativne ćelije, tumora germinativne ćelije jajnika, tumora jajnika niskog malignog potencijala, itd.), kancera bešike, kancera uretre, kancera kože (npr., intraokularnog (okularnog) melanoma, karcinoma Merkelovih ćelija, itd.), hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, tiroidnog kancera (npr., medularnog tiroidnog kancera, itd.), paratiroidnog kancera, kancera nazalne šupljine, kancera sinusa, tumora kosti (npr., osteosarkoma, Ewing-ovog tumora, sarkoma materice, sarkoma mekog tkiva, itd.), angiofibroma, sarkoma retine, kancera penisa, testikularnog tumora, pedijatrijskog solidnog tumora (npr., Wilms-ovog tumora, pedijatrijskog tumora bubrega, itd.), Kaposi-evog sarkoma, Kaposi-evog sarkoma uzrokovanog SIDA-om, tumora maksilarnog sinusa, fibroznog histiocitoma, leiomiosarkoma, rabdomiosarkoma, leukemije (npr., akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, itd.), itd.).

[0113] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može takođe biti korišćeno za sekundarnu prevenciju ili supresiju gore navedenih različitih bolesti (npr., kardiovaskularnih događaja kao što je infarkt miokarda i slično).

[0114] Lek koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti dobijen upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili u mešavini sa farmakološki prihvatljivim nosačem prema postupku koji je sam po sebi poznat (npr., postupak opisan u japanskoj farmakopeji, itd.) kao postupak za proizvodnju farmaceutskih preparata, i bezbedno primenjen oralno ili parenteralno (npr., primenjen intravenski, intramuskularno, subkutano, u organ, u nazalnu šupljinu, intrakutano, preko okularne instalacije, intracerebralno, rektalno, vaginalno, intraperitonealno, u unutrašnjost tumora, u blizinu tumora i slično, i primenjen direktno na leziju) na sisara kao, na primer, tablete (uključujući tablete obložene šećerom, tablete obložene filmom, sublingvalne tablete, oralno raspadajuće tablete, bukalne tablete i slično), pilule, praškove, granule, kapsule (uključujući mekane kapsule, mikrokapsule), pastile, sirupe, tečnosti, emulzije, suspenzije, preparate sa kontrolisanim oslobađanjem (npr., preparate sa brzim oslobađanjem, preparate sa produženim oslobađanjem, mikrokapsule sa produženim oslobađanjem), aerosolove, filmove, (npr., oralno raspadajuće filmove, flaster filmove za primenu na oralnu mukozu), injekcije (npr., subkutane injekcije, intravenske injekcije,

2

intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije), transfuzije, dermalne preparate, masti, losione, flastere, supozitorije (npr., rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), pelete, nazalne preparate, plućne preparate (inhalante), kapi za oči i slično.

[0115] U toku proizvodnje oralnog preparata, omotač može biti nanet kako je neophodno za svrhu maskiranja ukusa, enteričke osobine ili trajnosti.

[0116] Primeri baze za omotač koja bi se koristila za omotač obuhvataju bazu šećernog omotača, bazu omotača od vodenog filma, bazu omotača od enteričkog filma i bazu omotača od filma za produženo oslobađanje.

[0117] Kao baza šećernog omotača, korišćena je saharoza. Pored toga, jedna ili više vrsta izabranih od talka, istaloženog kalcijum karbonata, želatina, gume arabike, pululana, karnauba voska i slično može biti korišćeno u kombinaciji.

[0118] Primeri baze omotača od vodenog filma obuhvataju celulozne polimere kao što je hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietil celuloza, metilhidroksietil celuloza itd.; sintetičke polimere kao što je polivinilacetal dietilaminoacetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovački naziv)], polivinilpirolidon itd.; i polisaharidi kao što je pululan itd.

[0119] Primeri baze omotača od enteričkog filma obuhvataju celulozne polimere kao što je hidroksipropilmetil celuloza ftalat, hidroksipropilmetil celululoza acetat sukcinat, karboksimetiletil celuloza, celuloza acetat ftalat itd.; akrilne polimere kao što je kopolimer L metakrilne kiseline [Eudragit L (trgovački naziv)], kopolimer LD metakrilne kiseline [Eudragit L-30D55 (trgovački naziv)], kopolimer S metakrilne kiseline [Eudragit S (trgovački naziv)] itd.; i prirodne supstance kao što je šelak itd.

[0120] Primeri baze omotača od filma za produženo oslobađanje obuhvataju celulozne polimere kao što je etil celuloza itd.; i aktilne polimere kao što je aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (trgovački naziv)], etil akrilat-metil metakrilat kopolimerna suspenzija [Eudragit NE (trgovački naziv)] itd.

[0121] Gore navedene baze omotača mogu biti korišćene posle mešanja sa dve ili više njihovih vrsta u odgovarajućim odnosima. Za oblaganje, na primer, može se koristiti sredstvo za zaštitu od svetlosti kao što je titanijum oksid, crveni gvožđe oksid i slično.

[0122] Sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u farmaceutskom preparatu je oko 0.01 do oko 100 tež.% celog preparata. Doza se razlikuje u zavisnosti od subjekta primene, puta primene, bolesti, simptoma i slično. Na primer, kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku oralno primenjuje na pacijenta sa dijabetes melitusom (telesne težine: oko 60 kg), dnevna doza je oko 0.01 do oko 30 mg/kg telesne težine, poželjno oko 0.1 do oko 20 mg/kg

2

telesne težine, poželjnije oko 1 do oko 20 mg/kg telesne težine, aktivnog sastojka [jedinjenja prema predmetnom pronalasku]. Ova doza može biti primenjivana odjednom ili u nekoliko porcija na dan (npr., u jednoj do tri porcije na dan).

[0123] Primeri farmakološki prihvatljivog nosača navedenog u prethodnom tekstu obuhvataju različite organske ili neorganske nosačke materijale koji se konvencionalno koriste kao materijali za pripremu. Njihovi primeri obuhvataju: ekscipijense, lubrikante, vezujuća sredstva i sredstva za raspadanje za čvrste preparate; rastvarače, solubilizujuća sredstva, suspendujuća sredstva, izotonična sredstva, puferujuća sredstva i umirujuća sredstva za tečne preparate; i slično. Pored toga, ako je neophodno, takođe se mogu koristiti konvencionalni aditivi kao što je konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač, adsorbent, sredstvo za vlaženje i slično.

[0124] Primeri ekscipijensa obuhvataju laktozu, aharozu, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, laka anhidrovana silicijumova kiselina i slično.

[0125] Primeri lubrikanta obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidna silika i slično.

[0126] Primeri vezujućeg sredstva obuhvataju kristalnu celulozu, saharozu, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum i slično.

[0127] Primeri sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, karboksimetil skrob natrijum, L-hidroksipropilcelulozu i slično.

[0128] Primeri rastvarača obuhvataju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.

[0129] Primeri solubilizujućeg sredstva obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.

[0130] Primeri suspendujućeg sredstva obuhvataju surfaktante kao što je stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionska kiselina, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat i slično; hidrofilne polimere kao što je polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično; i slično.

[0131] Primeri izotoničnog sredstva obuhvataju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol i slično.

2

[0132] Primeri puferujućeg sredstva obuhvataju: puferske rastvore kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati i slično; i slično.

[0133] Primeri umirujućeg sredstva obuhvataju benzil alkohol i slično.

[0134] Primeri konzervansa obuhvataju estre parahidroksibenzoeve kiseline, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slično.

[0135] Primeri antioksidanta obuhvataju sulfite, askrobinsku kiselinu, alfa-tokoferol i slično. Primeri boje obuhvataju boje za hranu od ugljene smole koje su rastvorljive u vodi (npr., boje za hranu kao što su crvena boja za hranu br. 2 i br. 3, žuta boja za hranu br. 4 i br. 5, plava boja za hranu br.1 i br.2, i slično), boje koje su nerastvorljive u vodi (npr., soli aluminijuma gore navedenih boja za hranu od ugljene smole koje su rastvorljive u vodi), prirodne boje (npr., beta-karoten, hlorofil, crveni gvožđe oksid) i slično. Primeri zaslađivača obuhvataju saharin natrijum, dikalijum gliciriizinat, aspartam, stevija i slično.

[0136] Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno u kombinaciji sa lekom osim jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0137] Primeri leka (u daljem tekstu nekada skraćen kao istovremeni lek) koji se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku obuhvataju sredstva protiv gojaznosti, terapeutska sredstva za dijabetes melitus, terapeutska sredstva za dijabetičke komplikacije, terapeutska sredstva za hiperlipidemiju, antihipertenzivna sredstva, diuretike, hemoterapeutska sredstva, imunoterapeutska sredstva, anti-inflamatorne lekove, antitrombotička sredstva, terapeutska sredstva za osteoporozu, vitamine, lekove protiv demencije, lekove za poboljšanje erektilne disfunkcije, terapeutske lekove za polakiuriju ili urinarnu inkotinenciju, terapeutsko sredstvo za teškoće prilikom uriniranja i slično. Specifični njihovi primeri obuhvataju sledeće.

[0138] Primeri sredstva protiv gojaznosti obuhvataju inhibitore unosa monoamina (npr., fentermin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tezofensin), agoniste 2C receptora serotonina (npr., lorkaserin), antagoniste 6 receptora serotonina, modulatore H3 receptora histamina, modulator GABA (npr., topiramat), antagoniste neuropeptida Y (npr., velneperit), antagoniste kanabinoidnog receptora (npr., rimonabant, taranabant), antagoniste ghrelina, antagoniste receptora ghrelina, inhibitore ghrelinacilacionog enzima, antagoniste opioidnog receptora (npr., GSK-1521498), antagoniste receptora za oreksin, agoniste 4 receptora melanokortina, inhibitore 11 beta-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., AZD-4017), inhibitore pankreasne lipaze (npr., orlistat, cetilistat), agoniste beta 3 (npr., N-5984), inhibitore diacilglicerol aciltransferaze 1 (DGAT1), inhibitore acetilCoA karboksilaze (ACC), inhibitore stearoil-CoA dezasićenog enzima, inhibitore mikrozomalnog proteina transfera triglicerida (npr., R256918), inhibitore kotransportera Na-glukoze (npr., JNJ-28431754, remogliflozin), inhibitore NF kapa (npr., HE-3286), agoniste PPAR (npr., GFT-505, DRF-11605), inhibitore fosfotirozin fosfataze (npr., natrijum vanadat, Trodusquemin), agoniste GPR119 (npr., PSN821, MBX-2982, APD597), aktivatore glukokinaze (npr., AZD-1656), leptin, derivate leptina (npr., metreleptin), CNTF (cilijarni neurotrofni faktor), BDNF (neurotrofni faktor poreklom iz mozga), agoniste holecistokinina, preparate peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1) (npr., preparate životinjskog GLP-1 ekstrahovane iz pankreasa govečeta ili svinje; preparati humanog GLP-1 genetički sintetisani upotrebom Escherichia. coli ili kvasca; fragmente ili derivate GLP-1 (npr., eksenatid, liraglutid)), preparate amilina (npr., pramlintid, AC-2307), agoniste neuropeptida Y (npr., PYY3-36, derivate PYY3-36, obineptid, TM-30339, TM-30335), preparate oksintomodulina: preparate FGF21 (npr., preparate životinjskog FGF21 ekstrahovane iz pankreasa govečeta ili svinje; preparate humanog FGF21 genetički sintetisane upotrebom Escherichia coli ili kvasca; fragmente ili derivate FGF21), anoreksigena sredstva (npr., P-57) i slično.

[0139] Ovde, kao terapeutsko sredstvo za dijabetes melitus, mogu se navesti insulinski preparati (npr., životinjski insulinski preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinje; humani insulinski preparati genetički sintetisani upotrebom Escherichia coli ili kvasca; cink insulin; protamin cink insulin; fragment ili derivat insulina (npr., INS-1), oralni insulinski preparat), insulinski senzitizatori (npr., pioglitazon ili njegova so (poželjno, hidrohlorid), rosiglitazon ili njegova so (poželjno, maleat), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazon, MBX-2044, Rivoglitazon, Aleglitazar, higlitazar, Lobeglitazon, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, jedinjenje opisano u WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 ili WO2008/099794), inhibitori alfa-glukozidaze (npr., vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat), biguanidi (npr., metformin, buformin ili njegova so (npr., hidrohlorid, fumarat, sukcinat)), insulinski sekretagogi (npr., sulfonilurea (npr., tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid ili kalcijumova so ili njen hidrat), inhibitori dipeptidil peptidaze IV (npr., Alogliptin ili njegova so (poželjno, benzoat), Trelagliptin ili njegova so (poželjno, sukcinat), Vildagliptin, Sitagliptin, Saksagliptin, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, beta-3 agonisti (npr., N-5984), GPR40 agonisti (npr., fasiglifam, jedinjenje opisano u WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 ili WO2008/001931), agonisti GLP-1 receptora (npr., GLP-1, GLP-1 MR preparati, liraglutid, eksenatid, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-

1

1131, albiglutid), agonisti amilina (npr., pramlintid), inhibitori fosfotirozin fosfataze (npr., natrijum vanadat), inhibitori glukoneogeneze (npr., inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, antagonisti glukagona, inhibitori FBPaze), inhibitori SGLT2 (natrijumglukoza kotransportera 2) (npr., dapagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozin, ASP1941), inhibitori SGLT1, inhibitori 11 beta-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., BVT-3498, INCB-13739), adiponektin ili njegov agonist, inhibitori IKK (npr., AS-2868), lekovi za poboljšanje rezistencije na leptin, agonisti receptora za somatostatin, aktivatori glukokinaze (npr., piragliatin, AZD1656, AZD6370, TTP-355, jedinjenja opisana u WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821, WO2008/050821, WO2008/136428 ili WO2008/156757), GIP (insulinotropni peptid zavisan od glukoze), agonist GPR119 (npr. PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, analog FGF i slično.

[0140] Kao terapeutsko sredstvo za dijabetičke komplikacije, mogu se navesti inhibitori aldoza reduktaze (npr., tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), neurotrofni faktor i njegova rastuća sredstva (npr., NGF, NT-3, BDNF, sredstvo za stimulaciju neurotrofne proizvodnje/izlučivanja opisano u WO01/14372 (npr., 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol), jedinjenje opisano u WO2004/039365), inhibitori PKC (npr., ruboksistaurin mezilat), inhibitori AGE (npr., ALT946, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT766), EXO-226, piridorin, piridoksamin), agonisti GABA receptora (npr., gabapentin, pregabalin), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (npr., duloksetin), inhibitori natrijumovih kanala (npr., lakozamid), aktivni kiseonični sakupljači (npr., tioktična kiselina), cerebralni vazodilatatori (npr., tiapurid, meksiletin), agonisti receptora za somatostatin (npr., BIM23190), inhibitori kinaze-1 za regulaciju signala apoptoze (ASK-1) i slično.

[0141] Kao terapeutsko sredstvo za hiperlipidemiju, mogu se navesti inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr., pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin ili njegova so (npr., natrijumova so, kalcijumova so)), inhibitori skvalen sintaze (npr., jedinjenje opisano u WO97/10224, na primer, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksi-2,2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2,3-dimetoksifenol)-2-okso-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina), jedinjenja fibrata (npr., bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat), anjonsko izmenjivačka smola (npr., kolestiramin), probukol, lekovi nikotinske kiseline (npr., nikomol, niceritrol, niaspan), etil ikozapentat, fitosterol (npr., sojasterol, gama orizanol (gama-orizanol)), inhibitori apsorpcije holesterola (npr., zehija), inhibitori CETP (npr., dalcetrapib, anacetrapib), preparati omega-3 masne kiseline (npr., etil estri 90 omega-3-masne kiseline (etil estri 90 omega-3-kiseline)) i slično.

2

[0142] Primeri antihipertenzivnog sredstva obuhvataju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (npr., kaptopril, enalapril, delapril, itd.), antagoniste angiotenzina II (npr., kandesartan cileksetil, kandesartan, losartan, losartan kalijum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan medoksomil), antagoniste kalcijuma (npr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin, amlodipin, cilnidipin, itd.), beta blokatore (npr., metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol, itd.), klonidin i slično.

[0143] Kao diuretik, na primer, mogu se navesti derivati ksantina (npr., teobromin natrijum salicilat, teobromin kalcijum salicilat, itd.), preparati tiazida (npr., etiazid, ciklopentiazid, trihlorometiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, benzilhidrohlorotiazid, penflutiazid, poli 5 tiazid, metiklotiazid, itd.), preparati antialdosterona (npr., spironolakton, triamteren, itd.), inhibitori karbonske anhidraze (npr., acetazolamid, itd.), hlorobenzensulfonamidna sredstva (npr., hlortalidon, mefrusid, indapamid, itd.), azosemid, izosorbid, etakrina kiselina, piretanid, bumetanid, furosemid i slično i slično.

[0144] Primeri hemoterapeutskog sredstva obuhvataju alkilaciona sredstva (npr., ciklofosfamid, ifosfamid), antimetabolite (npr., metotreksat, 5-fluorouracil), antibiotike protiv kancera (npr., mitomicin, adriamicin), sredstva protiv kancera biljnog porekla (npr., vinkristin, vindezin, taksol), cisplatin, karboplatin, etoposid i slično. Pored ostalog, poželjan je derivat 5-fluorouracila, Furtulon ili Neofurtulon ili slično.

[0145] Primeri imunoterapeutskog sredstva obuhvataju mikrobijalne ili bakterijske komponente (npr., derivat muramil dipeptida, Picibanil), polisaharide koji imaju imunopojačavajuću aktivnost (npr., lentinan, sizofiran, Krestin), citokine dobijene pomoću pristupa genetičkog inženjeringa (npr., interferon, interleukin (IL)), faktore koji stimulišu kolonije (npr., faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoietin) i slično. Pored ostalih, poželjni su interleukini kao što su IL-1, IL-2, IL-12 i slično.

[0146] Primeri anti-inflamatornog leka obuhvataju nesteroidne anti-inflamatorne lekove kao što su aspirin, acetaminofen, indometacin i slično.

[0147] Kao antitrombotičko sredstvo, mogu se navesti heparin (npr., heparin natrijum, heparin kalcijum, enoksaparin natrijum, dalteparin natrijum), varfarin (npr., varfarin kalijum), anti-trombinski lekovi (npr., aragatroban, dabigatran), inhibitori Fxa (npr., rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, YM150, jedinjenje opisano u WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 ili WO2005/113504), trombolitička sredstva (npr., urokinaza, tisokinaza, alteplaza, nateplaza, monteplaza, pamiteplaza), inhibitori agreagacije trombocita (npr., tiklopidin hidrohlorid, klopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, etil ikozapentat, beraprost natrijum, sarpogrelate hidrohlorid) i slično.

[0148] Primeri terapeutskog sredstva za osteoporozu obuhvataju alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, pamidronat dinatrijum, alendronat natrijum hidrat, inkadronat dinatrijum, risedronat dinatrijum i slično.

[0149] Primeri vitamina obuhvataju vitamin B1, vitamin B12i slično.

[0150] Primeri leka protiv demencije obuhvataju takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin i slično.

[0151] Primeri leka za poboljšanje erektilne disfunkcije obuhvataju apomorfin, sildenafil citrat i slično.

[0152] Primeri terapeutskog leka za polakiuriju ili urinarnu inkontinenciju obuhvataju flavoksat hidrohlčorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid i slično.

[0153] Primeri terapeutskog sredstva za teškoće prilikom uriniranja obuhvataju inhibitore acetilholin esteraze (npr., distigmin) i slično.

[0154] Pored toga, lek za koji je potvrđeno da ima aktivnost poboljšanja kaheksije bilo u životinjskim modelima ili klinički, tj., inhibitor ciklooksigenaze (npr., indometacin), derivat progesterona (npr., megestrol acetat), glukokortikoid (npr., deksametazon), metoklopramid lek, tetrahidrokanabinol lek, sredstvo za poboljšanje metabolizma masti (npr., ejkozapentaenska kiselina), hormon rasta, IGF-1 ili antitelo protiv faktora indukcije kaheksije TNF-alfa, LIF, IL-6 ili onkostatin M ili slično takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.

[0155] Alternativno, inhibitor glikacije (npr., ALT-711), lek za stimulaciju regeneracije nerava (npr., Y-128, VX853, prosaptid), antidepresiv (npr., desipramin, amitriptilin, imipramin), antiepileptički lek (npr., lamotrigin, Trileptal, Kepra, Zonegran, Pregabalin, Harkoserid, karbamazepin), antiaritmijski lek (npr., meksiletin), ligand receptora acetilholina (npr., ABT-594), antagonist receptora endotelina (npr., ABT-627), inhibitor unosa monoamina (npr., tramadol), narkotički analgetik (npr., morfin), agonist GABA receptora (npr., gabapentin, MR preparat gabapentina), agonist alfa 2 receptora (npr., klonidin), lokalni analgetik (npr., kapsaicin), lek protiv anksioznosti (npr., benzotiazepin), inhibitor fosfodiesteraze (npr., sildenafil), agonist receptora za dopamin (npr., apomorfin), midazolam, ketokonazol ili slično mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.

[0156] U slučaju upotrebe jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka u kombinaciji, odgovarajuće količine lekova mogu biti redukovane unutar bezbednih opsega u

4

razmatranju sporednih efekata lekova. Pored toga, doza istovremenog leka može biti redukovana. Kao rezultat, sporedni efekti koji bi mogli biti izazvani istovremenim lekom mogu biti efikasno sprečeni.

[0157] Kombinovanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, mogu se postići superiorni efekti, kao što su:

(1) doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili istovremenog leka može biti redukovana u poređenju sa pojedinačnom primenom jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili istovremenog leka;

(2) period tretmana može biti podešen izborom istovremenog leka koji ima različit mehanizam delovanja od onog kod jedinjenja prema predmetnom pronalasku;

(3) produženi terapeutski efekat može biti dizajniran izborom istovremenog leka koji ima različit mehanizam delovanja od onog od jedinjenja prema predmetnom pronalasku;

(4) sinergistički efekat može biti postignut kombinovanom upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka; i slično.

[0158] U slučaju upotrebe jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovrmenog leka u kombinaciji, vreme primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka nisu ograničeni, i jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek mogu biti primenjeni istovremeno ili prema rasporedu na subjekta na koga se vrši primen. Doza istovremenog leka može da se prilagodi prema dozi korišćenoj u kliničkim stiuacijama i može biti odgovarajuće određena u zavisnosti od subjekta na koga se vrši primena, puta primene, bolesti, kombinacije i slično.

[0159] Primeri načina primene jedinjenja prema predmentom pronalasku i istovremenog leka obuhvataju sledeće: (1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenom obradom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, (2) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, istim putem primene, (3) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko istog puta primene na postepen način, (4) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko različitih puteva primene, (5) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko različitih puteva primene na postepen način (npr., primena po redosledu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek, ili u obrnutom redosledu) i slično.

Primeri

[0160] Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u sledećem tekstu pozivanjem na sledeće Primere, Test primere i Primere formulacije, koje ne bi trebalo tumačiti kao ograničavajuće. Pored toga, predmetni pronalazak može biti modifikovan bez udaljavanja od obima pronalaska.

[0161] Termin "sobna temperatura" u sledećim Primerima označava opseg generalno od oko 10C do oko 35C. Odnos korišćen za mešani rastvarač označava zapreminski odnos, osim ukoliko je drugačije naznačeno. % označava tež.%, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0162] Termin "NH" u hromatografiji na koloni silika gela označava da je korišćen silika gel vezan za aminopropilsilan. Termin "C18" u HPLC (tečnoj hromatografiji visokog učinka) označava da je korišćen silika gel vezan za oktadecil. Odnos korišćen za eluiranje rastvarača označava zapreminski odnos, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0163] Skraćenice opisane u daljem tekstu su korišćene u sledećim Primerima.

mp: tačka topljenja

MS: maseni spektar

[M+H]<+>, [M+Na]<+>, [M-H]-: pik molekulskog jona

M: molarna koncentracija

N: normalno

CDCl3: deuterisani hloroform

DMSO-d6: deuterisani dimetil sulfoksid

<1>H NMR: protonska nuklearna magnetna rezonanca

LC/MS: tečna hromatografija/maseni spektrometar

ESI: elektrosprej jonizacija

APCI: hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku

THF: tetrahidrofuran

DME: 1,2-dimetoksietan

DMF: N,N-dimetilformamid

DMA: N,N-dimetilacetamid

NMP: 1-metil-2-pirolidon

HOBt: 1-hidroksibenzotriazol

WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

TFA: trifluorosirćetna kiselina

[0164]<1>H NMR je meren pomoću NMR tipa Fourier-ove transformacije. U analizi je korišćen ACD/SpecManager (trgovački naziv) ili slično. Nisu navedeni veoma široki pikovi protona hidroksil grupe, amino grupe i slično.

[0165] MS je merena upotrebom LC/MS. ESI ili APCI je korišćen kao jonizacioni postupak. Podaci su naznačeni stvarnom izmerenom vrednošću (nađenom). Uopšteno, zabeleženi su pikovi molekularnih jona. U slučaju jedinjenja koje ima terc-butoksikarbonil grupu, može se zabeležiti fragmentni pik jona poreklom od eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili tercbutil grupe. U slučaju jedinjenja koje ima hidroksil grupu, može se zabeležiti fragmentni jonski pik poreklom od eliminacije H2O. U slučaju soli, generalno se beleži molekularni jonski pik ili fragmentni jonski pik slobodnog oblika.

[0166] Vrednosti elementarne analize (Anal.) su naznačeni izračunatom vrednošću (izrač.) i stvarnom izmerenom vrednošću (zabeleženom).

Primer 1

N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

A) (S)-2-(6-Hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetna kiselina

[0167] 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1081 mL) dodat je (interna temperatura: 10C ili niža) u rastvor (S)-metil 2-(6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetata (180 g) u metanolu (360 mL) na 5C tokom 30 minuta, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (2354 mL) na 5C, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom (900 mL x2). Ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (140 mL) i zatim sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (166 g).

<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) delta 2.39-2.53 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.4, 5.6 Hz), 3.55-3.68 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 9.28 (1H, brs), 12.26 (1H, brs).

B) (S)-Dibenzil 2-(2-((S)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat

[0168] HOBt·H2O (111 g) i WSC hidrohlorid (138 g) su dodati u smešu (S)-2-(6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetne kiseline (127.5 g), (S)-dibenzil 2-aminosukcinat hidrohlorida (253 g), diizopropiletilamina (286 mL) i DMF (650 mL) na 0C, i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4.5 časa. U reakcionu smešu je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (1275 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Talog je sakupljen filtracijom i zatim ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (308 g).

MS: [M+H]<+>490.2.

C) (S)-Dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid) sukcinat

[0169] 4-Nitrobenzoil hlorid (110 g) je dodat u rastvor (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (96.6 g) u piridinu (500 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcionu smešu dodata je 1 M hlorovodonična kiselina (1500 mL), zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom (4000 mL). Ekstrakt je ispran 1 M hlorovodoničnom kiselinom (1500 mL), vodenim rastvorom amonijaka (mešani rastvor 28% rastvora amonijaka (20 mL) i vode (1000 mL)) dva puta, 1 M hlorovodoničnom kiselinom (1500 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL) i zatim sušen opreko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran tercbutil metil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (116 g).

MS: [M+H]<+>639.3.

D) (S)-2-(2-((S)-6-((4-Aminobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)ćilibarna kiselina

[0170] 10% paladijum na uglju (9 g) je dodat u rastvor (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (90 g) u THF (900 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa pod atmosferom vodonika. Slično, reagovao je (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat (90 g and 88.4 g). Svaka nerastvorljiva materija je otfiltrirana i zatim, dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod.

MS: [M+H]<+>429.2.

E) N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

[0171] 4 M hlorovodonik/ciklopentil metil etar (12.8 mL) je dodat u rastvor (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)ćilibarne kiseline (7.31 g) dobijen kao sirovi poroizvod pomoću gore navedenog postupka, cijanamida (2.153 g) i tercbutanola (150 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60C u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu, dodati su voda (150 mL) i vodeni rastvor (50 mL) amonijum acetata (3.95 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi kao u prethodnom tekstu u trajanju od 30 minuta. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran acetonitrilom/vodom (5:1) i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.81 g) kao sirovi proizvod.

[0172] Diaion HP-20 (trgovački naziv) (1.5 g) je dodat u smešu od 500 mg sirovog proizvoda dobijenog pomoću gore navedenog postupka i 1 M hlorovodonične kiseline/acetonitrila (25 mL, 20:80) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi kao gore u trajanju od 30 minuta. Nerastvorljiva materija je otfiltrirana i isprana sa 20% vodom/acetonitrilom (50 mL), i acetonitrilom u dobijenom filtratu je je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan sa amonijum acetatom i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (420 mg) kao sirovi kristali.2-Butanon (5 mL) je dodat u smešu dobijenih sirovih kristala (400 mg) i 10% vode/sirćetne kiseline (5 mL) na 50C, i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi kao gore u trajanju od 30 minuta i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran 2-butanonom/vodom (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg).

<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) delta 2.17-2.81 (4H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.21-4.34 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.81 (4H, brs), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Primer 2

N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

A) (S)-Di-terc-butil 2-(2-((R)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat

[0173] 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (25 mL) dodat je u smešu (R)-metil 2-(6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetata (2.55 g), metanola (25 mL) i THF (25 mL) uz hlađenje ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina (50 mL) uz hlađenje ledom, zatim je usledila ekstrakcija etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca. (S)-Di-terc-butil 2-aminosukcinat hidrohlorid (5.18 g), diizopropiletilamin (6.42 mL), WSC hidrohlorid (3.52 g) i HOBt·H2O (2.81 g) su dodati u smešu dobijene čvrste supstance i DMF (100 mL) uz hlađenje ledom, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran 1 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.087 g).

MS: [M-H]<->420.1.

B) (S)-Di-terc-butil 2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat

[0174] 4-Guanidinobenzoil hlorid hidrohlorid (3.68 g) je dodat u smešu (S)-di-terc-butil 2-(2-((R)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (3.31 g), piridina (4 mL) i NMP (4 mL) na 50C, i dobijena smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi kao gore. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan, zatim metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.566 g).

MS: [M+H]<+>583.3.

C) trifluoroacetat N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginske kiseline

[0175] (S)-Di-terc-butil 2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat (2.566 g) je rastvoren u TFA (50 mL) uz hlađenje ledom i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i diizopropil etar (100 mL) je dodat u smešu ostatka i acetonitrila (10 mL).

4

Talog je sakupljen filtracijom i zatim ispran acetonitrilom/diizopropil etrom (1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.435 g).

MS: [M+H]<+>471.2.

D) N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

[0176] Smeša trifluoroacetata N-(((3R)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginske kiseline (2.897 g), acetonitrila (15 mL) i vode (75 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen filtracijom, zatim ispran acetonitrilom/vodom (1:10), i sušen pod sniženim pritiskom na 60C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.123 g).

<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) delta 2.23-2.78 (4H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 4.30 (2H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (4H, brs), 7.99 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Primer 3

N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

A) 2-(6-Hidroksi-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetna kiselina

[0177] 10% paladijum na uglju (40 mg) je dodat u rastvor 2-(6-hidroksi-4-metilbenzofuran-3-il)sirćetne kiseline (200 mg)u metanolu (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa pod atmosferom vodonika. Nerastvorljiva materija je otfiltrirana, i zatim, dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (207 mg).

MS: [M-H]<->207.0.

B) (2S)-Di-terc-butil 2-(2-(6-hidroksi-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat

[0178] (S)-Di-terc-butil 2-aminosukcinat hidrohlorid (357 mg), WSC hidrohlorid (279 mg), HOBt·H2O (223 mg) i diizopropiletilamin (0.508 mL) dodati su u smešu 2-(6-hidroksi-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetne kiseline (202 mg) i DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi kao gore. Reakciona smeša je razblažena vodom, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 M hlorovodončnom kiselinom i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (322 mg).

MS: [M+Na]<+>458.2.

C) (2S)-Di-terc-butil 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamide) sukcinat trifluoroacetat

[0179] 4-Guanidinobenzoil hlorid hidrohlorid (129 mg) je dodat u dve porcije u smešu (2S)-di-terc-butil 2-(2-(6-hidroksi-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (120 mg), piridina (0.15 mL) i NMP (0.15 mL) na 50C, i dobijena smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi kao gore. Rakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)). Rastvarač je izdestilovan iz željene frakcije pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (87 mg). MS: [M+H]<+>597.1.

D) N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

[0180] Smeša (2S)-di-terc-butil 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat trifluoroacetata (87 mg) i TFA (0.5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril sistem koji sadrži 0.1% TFA)). Rastvarač je izdestilovan iz željene frakcije pod sniženim pritiskom. Vodeni rastvor (2 mL) amonijum acetata (18.9 mg) je dodavan ukapavanjem u ostatak i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.0 mg).

<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) delta 2.14-2.23 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.46 (3H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.17-4.36 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.41-8.09 (5H, m), 8.09-8.21 (2H, m).

Primer 10

N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

A) 2-(4-Fluoro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetna kiselina

[0181] Smeša metil 2-(4-fluoro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetata (254 mg), 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.5 mL) i metanola (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (4.5 mL), zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog magenzijum sulfata i rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (224 mg).

<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) delta 2.45-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 16.6, 4.0 Hz), 3.75-3.87 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.0, 6.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.00-6.06 (2H, m), 9.76 (1H, s), 12.35 (1H, brs).

B) (2S)-Di-terc-butil 2-(2-(4-fluoro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid) sukcinat

[0182] (S)-Di-terc-butil 2-aminosukcinat hidrohlorid (446 mg), WSC hidrohlorid (304 mg), HOBt·H2O (243 mg) i diizopropiletilamin (0.553 mL) dodati su u smešu 2-(4-fluoro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)sirćetne kiseline (224 mg) i DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi kao gore. Reakciona smeša je razblažena vodom, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (281 mg).

MS: [M+Na]<+>462.2.

4

C) (2S)-Di-terc-butil 2-(2-(4-fluoro-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat

[0183] 4-Guanidinobenzoil hlorid hidrohlorid (133 mg) je dodat u dve porcije u smešu (2S)-di-terc-butil 2-(2-(4-fluoro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (125 mg), piridina (0.2 mL) i NMP (0.2 mL) na 50C, i dobijena smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi kao gore. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan, zatim metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (136 mg).

MS: [M+H]<+>601.3.

D) N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

[0184] Smeša (2S)-di-terc-butil 2-(2-(4-fluoro-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (135 mg) i TFA (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)). Rastvarač je izdestilovan iz željenih frakcija pod sniženim pritiskom. Vodeni rastvor (3 mL) amonijum acetata (34.7 mg) je dodavan ukpavanjem u ostatak i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.5 mg).

<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) delta 2.29-2.36 (1H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.95 (1H, brs), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 4.73 (1H, q, J = 8.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.93 (4H, m), 7.94-8.04 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Primer 12

Hidrat N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginske kiseline

A) (S)-2-(2-((S)-6-((4-Aminobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)ćilibarna kiselina

[0185] 10% paladijum na uglju (8.5 g, ovlažen sa oko 50% vode) dodat je u rastvor (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinata (85 g) u THF (850 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa pod atmosferom vodonika. Slično, (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)sukcinat (85 g) je reagovao u trajanju od 4.5 časa. Svaka nerastvorljiva mtaerija je otfiltrirana, i zatim, dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod.

MS: [M+H]<+>429.2.

B) hidrat N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina

[0186] 4 M hlorovodonik/ciklopentil metil etar (200 mL) je dodat u smešu (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetamid)ćilibarne kiseline (114 g) dobijene kao sirovi proizvod pomoću gore navedenog postupka, cijanamida (33.6 g) i tercbutanola (1100 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na 60C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu, dodati su voda (1100 mL) i zatim toluen (1100 mL) na sobnoj temperaturi (interna temperatura: 30C ili niža), i smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. Zatim, organski sloj je podvrgnut ekstrakciji sa vodom (1100 mL). Vodeni rastvor (500 mL) amonijum acetata (61.5 g) je dodat da bi se kombinovali vodeni slojevi na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi kao gore u trajanju od 1 časa. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom i acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120.5 g) kao sirovi proizvod.

acetonitril/voda (760 mL/3040 mL) je dodat u smešu sirovog proizvoda (120.5 g) dobijenog pomoću gore navedenog postupka i 1 M hlorovodonične kiseline (1000 mL), pored toga u to je dodat Diaion HP-20 (trgovački naziv) (600 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi kao gore u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (HP-20, voda/acetonitril), zatim je acetonitril uklonjen iz željene frakcije koncentrovanjem pod sniženim pritiskom na 35C, i dobijeni vodeni rastvor je neutralizovan dodavanjem amonijum acetata na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom i acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (97 g) kao sirovi kristali.

4

[0187] Smeša sirovih kristala (433.2 g) dobijenih gore navedenim postupkom i vode/sirćetne kiseline (500 mL/4500 mL) je mešana na 50C u trajanju od 30 minuta. Nerastvorljiva materija je otfiltrirana, zatim je 2-butanon (5000 mL) dodat u filtrat na 50C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana 2-butanonom/vodom/etanolom (1000 mL/200 mL/100 mL), zatim sušena pod sniženim pritiskom na 40C da bi se dobili kristali (357.5 g). Dobijeni kristali (357.5 g) su prosejani i zatim pulverizovani pomoću mlaznog mlina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340.6 g).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 2.29-2.37 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 3.81 (1H, kvin, J = 7.6 Hz), 4.21-4.32 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.63-6.70 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (4H, brs), 7.94 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz). Anal. izrač. za C22H22N4O8·0.4H2O: C, 55.32; H, 4.81; N, 11.73. Zabeleženo: C, 55.36; H, 4.73; N,11.69.

MS: [M+H]<+>471.2.

Optička čistoća: >99% ee., >99% de.

[0188] Eluiranje je izvedeno na najkraćem vremenu zadržavanja pod sledećim uslovima optičke analize.

Kolona: CHIROBIOTIC R (trgovački naziv) 4.6 mm ID × 250 mm L

Pokretna faza: voda/acetonitril/tritilamin/sirćetna kiselina = 900/100/0.3/0.3 (zapr./ zapr./ zapr./ zapr.) Podaci o razmaku rešetke (d) rentgenske difrakcije praha merene upotrebom rentgenskog difraktometra praha Ultima IV (Rigaku Corp.)

19.36 ± 0.5, 6.47 ± 0.1, 5.67 ± 0.1, 5.00 ± 0.1, 4.90 ± 0.1, 4.39 ± 0.1, 4.26 ± 0.1, 4.04 ± 0.1, 3.97 ± 0.1, 3.90 ± 0.1, 3.70 ± 0.1, 3.50 ± 0.1 i 3.12 ± 0.1 Å.

[0189] U Primerima 4 do 9 i 11, jedinjenja su proizvedena prema gore navedenim postupcima ili postupcima koji su njima ekvivalentni. Jedinjenja Primera su prikazana u donjim tabelama. MS u tabelama su naznačeni stvarnom izmerenom vrednošću.

[Tabela 1-1]

4

[Tabela 1-2]

4

Test Primer 1 aktivnost inhibicije humane enteropeptidaze

4

[0190] Humana rekombinantna enteropeptidaza (#REN-260, ITSI-Biosciences, LLC) je razblažena test puferom (50 mM Tricin (pH 8.0), 0.01 (tež./zapr.)% Tween 20, 10 mM CaCl2) da bi se pripremio 24 mU/mL rastvor enzima. Zatim, 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (čistoće: 97.2%, CPC Scientific, Inc.) proizveden prema postupku sinteze koji je sam po sebi poznat razblažen test puferom za pripremu 2.1 uM ("u" predstavlja "mikro") rastvora supstrata. Svako test jedinjenje je rastvoreno u DMSO da bi se pripremio 1 mM rastvor, koji je zatim razblažen 100-puta test puferom za pripremu rastvora jedinjenja. Rastvor jedinjenja (5 uL/komorici) i rastvor supstrata (5 uL/komorici) dodati su u 384-komornu crnu ploču (#784076, Greiner Bio-One) i mešani. Zatim, rastvor enzima (5 uL/komorici) je dodat u ploču i mešan da bi se započela reakcija. Intenzitet fluorescencije je meren na talasnoj dužini ekscitacije od 485 nm i talasnoj dužini fluorescencije od 535 nm upotrebom fluorescentnog uređaja za očitavanje ploče EnVision (PerkinElmer Inc.). Takođe, ista reakcija kao gore je izvedena osim što nije dodato test jedinjenje (grupa koja nije primala test jedinjenje). Pored toga, ista reakcija kao gore je izvedena osim što nije dodato ni test jedinjenje niti enzim (kontrolna grupa). Stopa inhibicije je izračunata iz intenziteta fluorescencije 2 časa posle početka reakcije prema sledećoj jednačini:

Stopa inhibicije (%) = (1-(intenzitet fluorescencije grupe koja je primala test jedinjenje – intenzitet fluorescencije kontrolne grupe)/(intenzitet fluorescencije grupe koja je primala test jedinjenje – intenzitet fluorescencije kontrolne grupe))x100

[0191] Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[Tabela 2]

4

[0192] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze.

Test Primer 2 Test povećanja koncentracije proteina u fecesu upotrebom miša hranjenog HFD

[0193] 0.5% suspenzija metilceluloze (grupa na koju je primenjivano test jedinjenje, 5 miševa po grupi) koja sadrži svako test jedinjenje (10 mg/kg) ili 0.5% suspenziju metilceluloze (grupa na koju nije primenjeno test jedinjenje (vehikulum), 5 miševa po grupi) oralno je primenjena na svakog miša hranjenog hranom sa visokim sadržajem masti (hranjenog sa HFD) (hranjen sa D12079B, mužjak, starosti 18 nedelja), i celi fecesi su dobijeni na dan 1 od primene. Suvi fecesi su rastvoreni u 0.5 N vodenom rastvoru natrijum hidroksida. Posle centrifugiranja na 12,000 rpm, koncentracija proteina je određena kvantitativno (Lowry postupak) upotrebom supernatanta za izračunavanje koncentracije proteina (mg/g fecesa) u 1 g fecesa. Srednja vrednost i standardna devijacija svake grupe su prikazani u daljem tekstu.

[Tabela 3]

[0194] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost povećanja koncentracije proteina u fecesu preko aktivnosti inhibicije enteropeptidaze.

Test Primer 3 Test na dejstvo protiv gojaznosti upotrebom DIO miša

[0195] 0.5% suspenzija metilceluloze (grupa na koju je primenjeno test jedinjeje, 5 ili 6 miševa po grupi) koja sadrži svako test jedinjenje (20 ili 60 mg/kg) ili 0.5% suspenzija metilceluloze (grupa na koju nije primenjeno test jedinjenje (vehikulum), 6 miševa po grupi) oralno je primenjena na svakog miša kod koga je ishranom indukovana gojaznost (DIO) (D12079B hrana, mužjak, starosti 46 nedelje) jdnom na dan u trajanju od 4 nedelje. Srednje vrednosti telesnih težina i standardne devijacije na početku primene i posle 4-nedelje kontinuirane primene prikazane su u daljem tekstu.

[Tabela 4]

[0196] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ispoljava aktivnost snižavanja telesne težine zavisno od doze i ima aktivnost protiv gojaznosti na bazi aktivnosti inhibicije enteropeptidaze.

Test Primer 4 Hipoglikemijska aktivnost na životinjski model dijabetes melitusa (2-nedeljna kontinuirana primena)

1

[0197] Mužjaci ob/ob miševa (starosti 6 nedelja) korišćeni su za pripremu dve grupe od kojih svaka obuhvata 5 individua. Jedna od grupa je hranjena kao kontrolna sa hranom bez jedinjenja u trajanju od 2 nedelje, dok je druga grupa koja je trebalo da primi tretman jedinjenjem hranjena hranom koja sadrži jedinjenje u koncentraciji od 0.03% u trajanju od 2 nedelje. Posle 2 nedelje, krv je sakupljena iz repne vene svakog miša i procenjivana je aktivnost poboljšanja dijabetes melitusa koja je postignuta tretmanom jedinjenjem. Nivoi glukoze u krvi su mereni upotrebom Hitachi automatskog analizatora model 7180 (Hitachi, Ltd.), i nivoi gliciranog hemoglobina su mereni upotrebom Tosoh automatskog analizatora glikohemoglobina HLC-723G8 (Tosoh Corp.).

[0198] Nivoi glukoze u krvi i gliciranog hemoglobina svake grupe posle 2-nedeljne primene su naznačeni kao srednja vrednost ± standardna devijacija u Tabeli 5.

[Tabela 5]

[0199] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, pokazano je da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost poboljšanja dijabetes melitusa (hipoglikemijska aktivnost) u in vivo testu.

Primer formulacije 1 (Proizvodnja kapsule)

[0200]

1) Jedinjenje Primera 1 30 mg

2) fini celulozni prah 10 mg

3) Laktoza 19 mg

4) Magnezijum stearat 1 mg

Ukupno: 60 mg

[0201] Sastojci 1), 2), 3) i 4) su mešani i punjeni u želatinsku ljusku kapsule.

2

Primer formulacije 2 (Proizvodnja tablete)

[0202]

1) Jedinjenje primera 1 30 g

2) Laktoza 50 g

3) Kukuruzni skrob 15 g

4) Karboksimetilceluloza kalcijum 44 g

5) Magnezijum stearat 1 g

Ukupno 1000 tableta: 140 g

[0203] Cele količine sastojaka 1), 2) i 3) i 30 g sastojka 4) su zamešene sa vodom i granulisane posle vakuumskog sušenja. Granulisani prahovi su mešani sa 14 g sastojka 4) i 1 g sastojka 5). Smeša je presovana upotrebom mašine za tabletiranje. Na ovaj način, dobijeno je 1000 tableta od kojih svaka sadrži 30 mg jedinjenja Primera 1.

Industrijska primenljivost

[0204] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima superiornu aktivnost inhibicije enteropeptidaze i korisno je u lečenju ili profilaksi gojaznosti i/ili dijabetes melitusa.

4

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

   gde prsten A predstavlja benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe; R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa COOH; i R<2>predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH i dalje izborno supstituisanu sa SO3H, ili njegova so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, naznačeno time što R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim COOH.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, naznačeno time što R<2>predstavlja C1- 6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, naznačeno time što prsten A predstavlja benzen prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim COOH, i R<2>predstavlja C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili dva COOH.
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(((3S)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(((3R)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-((6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L-asparaginska kiselina ili njena so.
8. 8. Lek koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu so.
9. 9. Lek prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u profilaksi ili lečenju gojaznosti.
10. 10. Lek prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u profilaksi ili lečenju dijabetes melitusa.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju gojaznosti.
12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju dijabetes melitusa.
13. 13. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu so i istovremeni lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5