PT88716B

PT88716B - Processo para a preparacao de novos derivados de didesoxicitidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88716B
Application number: PT88716A
Authority: PT
Inventors: John Joseph Partridge; Steve Tam
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1992-12-31
Also published as: ZA886890B; HUT47592A; JPH01132597A; NO884497D0; EP0311100A2; DK564088D0; FI884627A0; NO884497L; MC1982A1; HU201090B; EP0311100A3; YU187788A; AU2355488A; IL87949A0; NZ226481A; DK564088A; FI884627A; KR890006624A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE

DIDESOXICITIDINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a novos- derivados de didesoxi-ci ti di na. Es tes compos tos apresentam mai or estabil i dade e são mais lipofílicos do que os derivados nucleosTdicos· conhecidos e são mais eficazes ao penetrarem a barreira hemato-encefalica.

A presente invenção diz também respeito a novos compostos intermediários utilizados para a síntese dos compostos da preseji te invenção,

A presente invenção refere^se também a um processo a pre paração dos referidos derivados de didesoxi-citídina,

A presente invenção engloba também um método para evitar ou tratar uma infecção retroviral , em particular de AIDS CHXV) num paciente, por administração, ao paciente de uma quantidade eficaz inactivadora do virus, de compostos da presente invenção,

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos de formula geral

na qual o traço interrompido representa uma ligação facultativa ;

B representa um grupo OH ou de formula geral OC(O)R;

C representa um grupo de fórmula geral NHC(O)R, ou

N=CH-NR₂R₃;

R, R·], R₂ e R₃ representam, independentemente, um grupo alquilo, de cadeia linear ou ralificada, alcoxi-alquilo (por exemplo metoxi-meti1 o), aralquilo (por exemplo benzilo), ari1oxi-alqui1 o (por exemplo fenoxi-meti1 o) , arilo (por exemplo fenilo facultativamente substituído com um atomo do halogéneo, alquilo (C-j-C^) ou alcoxi (c_rc₄).

Os compostos preferidos de formula geral Γ são aqueles em que a ligação a traço interrompido não estã presente. Também são preferidos os compostos de formula geral I em que B represen ta ura grupo de fórmula geral QC(O)R e R representa um grupo meti_ lo, etilo, propilo, isopropilo, n-pentacilo, n-heptadeci 1 o, feni_ 1 o ou benzi 1, ν’ ι

São ainda preferidos os compostos de formula geral Γ na qual C representa um grupo de fórmula geral NRCCOJRp θ R-j Γθ’ presenta um grupo metilo, etilo, propilo, isoproptlo, n--pentade’cilo, n-heptadeci1 o, fenilo ou benzilo.

São partieularmente preferidos os compostos de formula geral I em que B representa um grupo OR, tais como N-butanoi1-2¹ , 3¹-di deso-xi ci ti di na.

A presente inyenção também se refere a um processo para a preparação de compostos análogos de di desoxi^cittdina de acordo com a presente inyenção,

Em particular, a presente inyenção refere-se a ura proce£ so para a preparação de compostos de formula geral

na qual o traço interrompido representa uma ligação everi tual ;

B representa um grupo OH ou de formula geral OCCO)R;

C representa ura grupo de formula geral NHC(O}R-j ou N =

CH - NR₂R₃;

R, Rp R^ e ^3 ^ΓθΡ^Γθ^56ηΐ3™9 independentemente, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada como , alcoxi-alquilo, aralquilo, ari1oxi-alqui1 o ou arilo, o qual consiste era fazer reagir

a) um composto da fórmula geral

na qual a ligação a traço interrompido e eventual e C' representa um grupo NH^ ou de formula geral N=CH-NR₂ R₃, com um anidrido de formula geral CRCO^O ou com um halo geneto da formula geral RCOX em que R tem o significado definido antes e X representa um atomo de halogéneo; ou

b) um composto de formula II em que C' representa um gru po NH₂, com um composto de fórmula geral

R₄0 ,ch-nr₂r₃

R₄O na qual R₄ representa um grupo alquilo inferior e R₂ e Rg tem os significados definidos antes , e se apropriado hidrogenar a ligação a traço interrompido presente num t

—5 — hidrogenar a ligação a traço interrompido presente num composto de fórmula geral I obtido e/ou hidrolisar selectivamente um gru po ester B ou um grupo acilamida ou um grupo de uma base de Schiff num composto de fórmula geral I obtido.

Os exemplos de anidridos de formula geral CRCQl^O são os anidridos aromáticos tais como o anidrido benzoico; anidridos araicanoicos, tais como o anidrido feni1-acetico e os anidridos alcanóicos, tais como o anidrido acético, anidrido propiónico , anidrido 2-meti1-propiónico, anidrido butanóico, anidrido palmítico e anidrido esteárico. Os exemplos- de halogenetos da fÓrroula geral RCOX são os halogenetos de ãcido aromãtico, tais como o cloreto de benzoilo, halogenetos de aralcanoilo, tal como cloreto de fenil-acetilo e os halogenetos de alcanoílo, tal como o cl£ reto de acetilo. De preferencia, faz-se reagir um composto de formula geral II com um anidrido de fórmula geral (RCQJ^Q, Se apropriado, pode efectuar-se a reacção de um composto de formula geral II com ura anidrido de formula geral CRCQl^Q ou com uro halo gento de formula geral RCOX, na presença de um agente de condensação, por exemplo uma base orgânica como a piridina, dimetil-¹.

-amino-piridina ou trimetilamina. Se necessário, pode estar pre sente ura dissolvente orgânico, por exemplo dimetilformamida, Em alternativa, pode utilizar-se como dissolvente a Base, por exemplo a piridina, Se se utilizar um composto inicial de fórmula geral II em que C' representa um grupo NH^, obtém-se um composto de fórmula geral I em que B representa um grupo de fórmula -Of.COJR-j e C representa um grupo de formula geral -NRCCOÍR-j 5 isto é, a acilação ocorre tanto para o grupo hidroxi na pos-ição 5' como pa

-6ra o grupo amina. Se a acilação se efectuar num dissolvente alcoólico, tal como o etanol, apenas e acilado o grupo -NH/ propor cionando deste modo composto de formula geral I na qual B representa um grupo OH e C representa um grupo de fórmula geral -NH(C0)Rp Os compostos de formula I na qual B representa um grjj po de formula geral -O(CO)R e C representa um grupo NH₂ podem ser obtidos mediante hidrólise de um composto de formula geral I na qual B representa um grupo de formula geral - O(CO]R e C representa um grupo de formula geral -NH-CH^NR^^, Por sua vez , estes últimos compostos podem ser preparados fazendo reagir 2‘,3'-didesidro-2-3¹-didesoxi-citidina ou 2¹,3¹-didesoxi-citidina (isto ó, um composto de fórmula geral II era que C¹ representa um grupo NH₂) com um composto de formula geral CR4OI₂CHNR₂R₃, por exemplo N ,N-dimeti1-formamida dimeti! acetal.

Os compostos de fórmula geral I em que a ligaçao a traço interrompido estã presente podem ser hidrogenados por mÓtodos co nhecidos, por exemplo por hidrogenação catalítica utilizando metais nobres como catalisadores para proporcionar os compostos cor respondentes de formula geral I em que a ligação a traço interrom pi do foi eliminada.

Finalmente, obtem-se quantidades aproximadamente equivalentes de derivados éster-5¹-hidroxi e de deriyados N-amida quan do se tratar um compostos ester-5'-hidroxi ou N-amida com amónia/ yãgua/metanol ou metanol/ãgua/trietilamina,

Conforme anteriormente referido, os compostos da presente invenção demonstrara maior estabilidade e são mais lipofflicos

do que os derivados nucleotidicos conhecidos, A Tabela I seguijn te apresenta os valores de coeficiente de partilha dos compostos seleccionados da presente invenção, os quais constituem uma indicação do grau InpofTlico de um composto,

Tabela I

Coeficiente de partilha aparente entre n-octanol e tampão fosfato pH 7,4*

Composto

5'-acetato de N-acetil 2’,3¹-dide si dro-2¹,3¹-di desoxi-ci tidina

5'-acetato de N-aceti1-2',3'-didesoxi-ci ti dina

Coeficiente de Partilha ,39

0,62

N-aceti1-2¹,3' -didesoxi-citidina

0-22

5'-acetato de 2¹,3¹-didesoxi-citidina £ 5 ¹-propanoato de N-propanoil-2 ¹,3 '-.didesoxi

-ci ti dina

N-propanoi1-2¹,3¹-di desoxi ci tidi na

5¹ -(2-meti1)-propanoato de N-(2-metil-propanoi112¹,3¹-di desoxi-ci ti di na

0-14

6,8

0,83

58,0

N-(2-meti1-propanoil)2',3'-di desoxi-ci ti di na

2,38 — 8 —

Tabela I (cont,)

5'-butanoato de N-butanoi1-2',3'-didesoxi-ci ti di na

N-butanoil-2¹,3¹-didesoxi-ci ti di na

5¹-palmitoato de N-palroitoi1-2',3¹-didesoxi -ci ti dina

N-benzoi1-2¹,3'-di desoxi-ci ti dina

2¹ ,3'-di desi dro-2¹,3¹-di desoxi-ci ti di na

2¹,3¹-di desoxi-ci ti di na

70,0

2,67

1000

15,0

0,03

0,05 * 0 coeficiente de partilha aparente entre n-octanol e tampão fosfato aquoso pH 7,4 (pH do sangue humano), deterrainou--se de acordo com o método clássico de Hansch e outros, Chem Rev, 71 , 525 (1971).

Testou-se a estabilidade de compostos seleccionados da presente invenção e- metanol/agua ou em plasma sanguíneo humano conforme se indica a seguir;

Testou-se a estabilidade dos compostos seguintes em plasma humano .

Composto N?

5'-propanoato de N-propanoil-2¹,3'-didesoxi-citidina la

5¹-(2'-meti 1-propanoato) de N-(2-metil-propanol1) 2¹,3¹-didesoxi-ci ti di na lb

Composto (cont.)

5'-butanoato de N-butanoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina 1c

N-propanoi 1 -2 ¹ ,3 ¹ -di des oxi -ci ti di na 2 a

N- (2-me ti 1 -pro p a no i 1) -2' ,3 ¹ - di des oxi-ci tidina 2 b

N-butanoil-2^,,3'-didesoxi-citidina 2c

2',3¹-didesoxi-citidina 4 >

Deterrainou-se primeiro, as condições de HPLC necessárias para ensaiar as amostras, isto e, uma coluna C-18 de fase‘inversa utilizando um sistema de dissolvente de proporções variáveis entre metanol:fosfato de sodio 0,000111 de pH ajustado para 6,8.

Seguidamente determinou-se o valor de U,V, máximo entre a estabilidade máxima para cada amostra-era metahoTrâgua, - Depois de se completar esta determinação estudou-se a estabilidade em plasma humano.

>

Utilizou-se plasma humano na experiência recolhido de um paciente e conservado era congelação ate se utilizar, equipamento de HPLC utilizado na experiência foi um si£ tema de gradinete constituido por uma coluna Model 1061 Gradient Master, uma bomba Constametric I e uma bomba Constrametric III, Utilizou-se um detector LDC Spectromometer ΠΙ e um auto injector Maters 712B ttisp, As experiências exploratorias mais antigas foram efectuadas com um equipamento Hewlett-Packard 1040A Diode-Array Detector. Para testar todas as amostras uti-10lizou-se um ODS-3 RAC II, 5u, 15 cm por 4,Q mm coluna ID (WHAT MANN, Clifton, N, J.). 0 sistema do solvente era constituído por metanol: NaH^PO^ 0,001M (pH 6,8} nas proporções seguintes:

lb,	2b	- 5Q;50:
la,	2a	- 43:57;
lc,	2c	- 50:50..

Pesou-se cada composto num tubo de ensaio cónico de 15 ml e dissolveu-se em DMSO para preparar uma solução de reserya de 10 mg/ml. As amostras para a curva padrão foram preparadas diluindo a solução em DMSO, de reserva, com a fase movei, do modo segui nte:

Para 100 jug/ml di1 ui-se 0,Q4 ml reserva ate 4 ml da solução de (solução -1}

dilui-se 2 ml de solução 1 ate 4 ml (solução#2} dilui-se 01,8 ml de solução 2 atê 4 ml (solução -·3)

Fez-se a diluição das amostras experimentais no intervalo (0,07 ml — 7 ml) com plasma e retiraram-se porções de 0,4 ml, fez-se a filtração (0,22 u, Gelman), nos momentos indicados (0, 0.5, 1, 2, 4 e 24 horas).

Os dados para os cromatogramas forami recolhidos utilizan

-11 do Nelson 3000 Data System, Fez-se a medição das alturas de pico a partir dos valores de padrão de calibração de cada compos^ to e traçou-se o grãfico era função das concentrações conhecidas. Calculou-se uma curva linear de mínimos quadrados (não ponderados) e fez-se novamente o calculo das concentrações e todas as amostras a partir desta curva. Os resultados apresentam-se nas tabelas II-VIII,

Tabela II

Estabj1 idade em Metanol/Agua

Composto Tempo % N, 0-diacilo % N-acilo °t· 0- % ddc (exemplo 59) (dias) (la,lb,lc) (2a,2b,2c) acil- 4 (3a,3b ,3c) la

100

TS

2a

100 lb

100

2b

100

1c

100 .2.0

2c

100

-12^

Tabela III

Estabilidade em plasma Humano a 37°C Çpg/ml]

Composto	Tempo	%N, 0-		% 0-	%ddc
(exemplo 59)	(dias)	di aci 1 o (1 a)	acilo (2a)	acilo
la	0	86	5	-	1
	0,5	7Q	22		2
	1	40	42		1
	2	17	79		1
	4	10	91	-Ϊ.	1
	24	1	81		3

Tabela Π

Estabilidade em plasma humano 37°C (jug/ml)

Composto (exemplo 59)

2a

Tempo (di as)_

Q

0,5

7, N- % acilo (_2 a) d d e f 4)

-13Tabela V

Estabilidade em Plasma Humano a 37°C Qjg/ml)

Composto (exemplo 59)	Tempo (di as)	1. N, 0- d i a c i 1 o (1 b)	l N- acilo C2b)	l 0- acilo	% ddc (4)
lb	0	95	3	C3b)
	0,5	83	8	-	-
	1	38	49		-
	2	9	60	-	-
	4	4	72	-	-
	24	3	88	...	5

Tabela VI
Estabi1i dade	era plasma	humano a	37°C	(jug/ml)
Composto	Tempo	% N-		%
(exemplo 59)	(dias)	acilo	(2B)	ddc (4)

2b

83

0,5 88

61

78

89

92

Quadro VII

Composto	Tempo	ί N, 0-
(exemplo 59)	(dias)	di aci 1 o Clc)
1c	0	64
	0,5	23
	1	10
	2	7
	4	6
	24	6

Estabilidade em plasma

humano a 37°C Qug/ral)
% N- acilo	% 0 ·*-	% ddc (4)
(,2c)	acilo (3c)
4			-
7			-
71
74
72
68

Quadro VIII

Estabilidade em plasma humano a 37°C (yig/ml)

Composto	Tempo	$ IH Ί,
(exemplo 59)	(dias)	actl o C2tc) 'ddc (4)
2c	0	101
	0,5	95
	1	92
	2	9Q
	4	85
	24	77

-15Concentração do Composto Uti1i zado:

Dissolvente utilizado:

Células alvo utilizadas

Preparação de yirus utilizada:

Os compostos seleccionados da presente invenção foram submetidos a teste no Ensaio de Inibição do Efeito FtIV-ci topatico conforme descrito na publicação de Mits-uya e outros, $cien ce, Vol. 226, pp. 172-174 (1984),

Q,1 : 1 ; 10 5 2Q ; 1QO^M solução de cloreto de sodio tamponada cora fosfato células ATH8 (2xlQ^ por ensaio)

HTLV-IIIg £2000 partículas de virus/celula)

Os resultados estão resumidos nas figuras de 1 a 5, As φ barras negras representara as células alvo que sobreviverara trata das com o composto quando se adiciona HTLV^III. As· barras- mais claras representara as células alvo tratadas cora o composto que sobreyiveram na ausência de virus,

Os compostos da presente invenção podem ser administra·^ dos por qualquer via adequada incluindo as- vias oral ou intravenosamente, As doses podem ser administradas era dias alternados, E possível fazer a administração das doses alternadamente ou era corabinação com outros agentes terapêuticos anti-virais incluindo por exemplo 3'-azido-3-desoxi^tiraidina (AZT), não constituindo

-16este composto uma limitação,

Embora seja possível administrar os compostos de fÕrmula geral I isolados, e preferível que se apresentem sob a forma de uma composição farmacêutica. As composiçoes da presente invenção contem, pelo menos, um composto de formula geral I junto com um ou yãrios veículos aceitáveis e eventualmente outros agentes terapêuti cos.

J As composições da presente invenção, adequadas para admi_ nistração oral podem apresentar-se sob a forma de unidades Simples, tais como capsulas, comprimidos ou pastilhas contendo, cada um, uma quantidade predeterminada de um composto de formula geral I; sob a forma de pôs pu grânulos·, sob a forma de uma solução ou suspensão num líquido aquoso; ou sob'.a forma de uma erauj[ são líquida õleo-em-Sguaou de uma emulsão agua-em-õl eo, Os, compostos de formula geral I também se podem apresentar sob a forma de uma massa, electuãrio ou pasta,

As composiçoes adequadas para administração intravenosa englobam as soluçoes aquosas e não aquosas isotõnicas, esterilizadas para injecção as quais podem conter agentes anti-oxidantes, agentes tampão, bacteriostãticos e solutos que asseguram a isotor nia da composição com o sangue do paciente; englobam também sus^ pensões aquosas e não aquosas esterilizadas que podem conter ageji tes de suspensão e agentes espessantes.

Descrever-se-a mais pormenorizadamente a presente invenção através dos exemplos seguintes os quais se apresentam apenas

ϋ com fins ilustrativos. Nos exemplos que seguem, todas as temperaturas estão era graus Celsius.

Exemplo 1

Agitou-se durante a noite a temperatura ambiente uma mis_ tura de 0,021 g (0,00010 mole) de 2 ¹,3 '-didesidro-2',3¹-didesoxi-citidina, de 0,25 ral de anidrido acético, e de 1,0 ml de piridina. Concentrou-se a mistura até a secura sob vacuo. Triturou-se o produto solido com 1 ml de tetrahidrofurano â temperatura de 0°C e depois recristalizou-se com 20 ml de tetrahidrofurano que_n te para proporcionar 5'-acetato de N-acetil 2¹ ,3'-didesidro-2' j3¹ -didesoxi-citidina 5'-acetato. P. F. 350°C; £^7_D ²⁵ (C 0,33, DM50).

Exemplo 2

Por um processo análogo ao do exemplo 1, quando se trata 2¹ ,3 ¹-didesidro-2¹,3¹-didesoxi-citidina com anidrido propiónico em piridina, pode obter-se o composto que se segue, 5'-propanoato de N-propanoi 1-2', 3¹-didesidro-2¹, 3'-didesoxi-citidina,

Exemplo 3

Por um processo análogo ao do Exemplo 1 quando se trata

2¹,3¹-didesidro-2*,3¹-didesoxi-citidina com anidrido 2-metil-pr£ pionico em piridina pode obter-se 5'-(2-metil-propanoato de N-(2-meti 1-propanoi1)2',3 *-didesidro-2¹,3'-di desoxi-citidina, — 1 8Exemplo 4

Por um processo análogo ao do Exemplo 1 quado se trata

2¹,3¹-didesidro-2¹,3 *-didesoxi-citidina com anidrido butanoico em piridina pode obter-se 5¹-butanoato de N-butanoil 2¹,3¹-didesi dro-2¹,3‘-di desoxi-ci ti dina.

Exemplo 5

Por ura processo análogo ao do Exemplo 1 quando se trata

2¹,3¹-didesidro-2¹,3¹-didesoxi-citidina cora anidrido palraTtico era piridina pode obter-se 5¹-palraitoato de N-palmitoil 2' ,3'-didesi dro-ci ti di na.

Exemplo 6

Por ura processo análogo ao do Exemplo 1 quando se trata 2 ¹,3¹-didesidro-2',3'-didesoxi-citidina cora anidrido esteárico era piridina pode obter-se 5'-estearato de N-estearoi1-2¹,3'-dide si dro-2¹,3¹-di desoxi-ci tidi na.

Exemplo 7

Por um processo análogo ao do Exemplo 1, quando se trata 2',3¹-didesidro-2',3'-didesoxi-citidina cora anidrido de ácido be_n zoico era piridina pode obter-se 5^l-benzoato de N-benzofl 2^3^-di desi dro-2¹,3¹-di desoxi -ci tidi na,

19Exemplo 8

Por um processo analogo ao do Exemplo 1, quando se trata

2¹,3¹-didesidro-2¹,3'-didesoxi-citidina com anidrido fenil-acéti co em piridina pode obter-se 5¹-(feni1-acetato) de N-(feni1-aceti 1) 2 ¹,3 ' -di desi dro-2 ¹ ,3 ¹ -didesoxi -c-iti dina,

Exemplo 9.

Hidrogenou-se uma solução de 8,QQ g de 5'-acetato de N-£ ceti1-2¹,3¹-didesidro-2',3¹-didesoxi-citidina em 500 ml de metanol/tetrahidrofurano, 1:1, sobre 0,10 g de catalizador paládio a 10% de carvão a pressão de 1 atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a solução através de uma placa de 174'' (6 mm) de terra de diatomãceas e evaporou-se ate a secura sob vãcuo. Dissolveu-se o resíduo em 600 ml de acetonitrilo quen-e, filtrou-se e concentrou-se até 200 ml para se efectuar a cristalização. Arrefeceu-se a mistura para 0°C durante 1 hora e filtrou-se , Fizeram-se duas colheitas obtendo-se um total de 6,5Q g de 5'-acetato de N-acetil 2¹ ,3¹-didesoxi-citidina, P. F, 21Q^O-211^OC; d^ + +92° (c 0,49, CH₃0H).

Exemplo 10

Por ura processo analogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5¹-propanoato de N-propanoil-AAS^didesidro-2¹,3¹-dedesoxi-citidina sobre o catalizador palãdio a 10% sobre carvão em metanol-tetrahidrofurano, 1:1, obtém-se 5'-propanoato de N8-propanoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina,

-20Exemplo Π

Por um processo análogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5¹ -(2-raeti1-propanoato de N-(2-metil-propanoi12¹ , 3 ¹-didesidro-2¹,3'-dedesoxi-citidina sobre ocatalizador paládio a 10% sobre carvão em metanol/tetrahidrofurano, 1:1, pode obter-se 5¹-(2-meti1-propanotao de N-( 2-meti 1-propanoi l ] 2 ' ,.3 '-di desoxi-ci ti di na.

& Exsmplo 12

Por ura processo análogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5'-butanoato de N-butanoil-^^S^dldesidro-^'^'-didesoxi-citidina sobre catalizador paládio a 10% sobre carvão em metanol/tetrahidrofurano, 1:1? pode obter-se 5'-Butanoato de N-butanoi1-2',3¹-di desoxi-citidtna,

Exemplo 13 >

Por um processo análogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5'-palmitoato de N-palmitotl-2¹,3¹-didestdro-2¹,

3¹-didesoxi-citidina sobre o catalizador paládio a 10% em carvão, em metanol/tetrahidrofurano, 1:1, pode obter-se 5¹-palraTtoatode N-palmi tol-2¹,3¹-didesoxi-citidina,

Exemplo 14

Por um processo análogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5'-estearato de N-estearoi!-2',3¹-didesidro-2',3'—21 -didesoxi-citidina sobre o cataiizador paladio sobre carvão a 10% em metanol/tetrahidrofurano , 1:1, pode obter-se 5'-estearato de N-estearoi1-2',3'-di desoxi-ci ti dina,

Exemplo 15

Por um processo analogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5'-benzoato de N-benzoil-Y^S^didesidro-ú'^'-didesoxi-citidina sobre o catalizador paladio a 10% em carvão em metanol/tetrahidrofurano, 1:1. pode obter-se 5'-benzoato de N-benzoi1-2¹,3¹-di desoxi-citi dina.

Exemplo 16

Por ura processo análogo ao do Exemplo 9, quando se faz a hidrogenação de 5 ¹-(fenil-acetato de N-Çfenil-aceti11-2',3¹-dide sidro-2¹,3‘-didesoxi-citidina com o catalizador paladio a 10% so bre carvão era metanol/tetrahidrofurano, 1:1, pode oBter-se 5'-feni 1 -acetato de N-feni 1 -aceti 1 -2 ¹ ,3 ¹ -didesoxi'-citidina,

Exemplo 17

Durante 3 horas agitou-se B temperatura de 0,0.21 g (0,00010 mole) de 2',3¹-dtdesoxi-citidina, de Q,25 ral de anidrido acético e de 1,Q ml de piridina anidra. Depois diluiu-se a mistura homogénea com 5 ral de metanol e agitou-se a 25°C durante Q,5 horas. Evaporou-se a mistura atê a secura sob vãcuo, 0 resíduo recristalizou com 1,0 ral de acetonitrilo para proporcionar 0,024 g de 5'-acetato de N-acetil-2¹,3¹-âidesoxi-citidina.

-22P. F. 210-211°C; £^3^ ^{+ 91}° C^c °»⁵⁰)» CH₃0H).

Exemplo 18

Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 10,0 g (0,047 mole) de 2 ' ,3¹-didesoxi-citidina, de 25,0 g (0,192 mole) de anidrido propiónico e de 50 ml de piridi_ na anidra. Depois evaporou-se a solução homogénea ate S secura, sob vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo, filtrou-se através de uma placa de 1/8'¹ (3 mm) de terra de diatómaceas e evaporou-se ate ã secura sob vacuo. Triturou-se o produto sólido com quatro porçóes de 100 ml de hexano e secou-se para proporcionar 8,8 g de 5¹-propionato de N-propanoi1o-2¹,3¹ -di desoxi-ci ti di na. P. F. 110-112°C; £ ozj ₊ 83° (c 0,59 , CHgOH). Este sólido formou geles cora uma diversidade de dissolventes .

Exemplo 19

Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 9,50 g (0,045 mole) de 2¹ ,3¹-didesoxi-citidina, 30,0 g (0,190 mole) de anidrido-2-meti1-propionico e 60 ml de piridina anidra. Evaporou-se a solução homogénea ate a secura sob vÓcuo, Dissolveu-se o resíduo em 3Q0 ml de eter quente, filtrou-se e evaporou-se ate a secura sob vacuo. Dissolveu-se o produto sõli do em 150 ml de éter quente e adicionou-se 150 ml de hexano. Ao arrefecer ate a temperatura ambiente formou-se um gel espesso , Isolou-se o gel por filtração e secou-se sob vacuo para proporcici nar 6,60 g de 5¹-(2-meti1-propanoato) de Ν-2-metil-propanoi1-2¹,3'-23-didesoxi-citidina. P. F. 12O-122°C; £<x.Jθ²⁵ + 86° (c 0,60 ,

CH₃0H).

Exemplo 20

Durante 18 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 10,5 g (0,50 mole) de 2 *,3¹-didesoxi-citidi na, 35,0 g (0,221 mole) de anidrido butanoico e 70 ml de piridina anidra , Depois evaporou-se a solução homogénea ate a secura sob vãcuo , Dissolveu-se o resíduo era 350 ml de acetato de etilo quente, fil_ trou-se e evaporou-se até B secura sob vacuo. Triturou-se o resíduo com 200 ml de eter e com 2Q0 ml de hexano quente e secou-se para proporcionar 8,55 g de 5'-butanoato de N-butanoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina. P. F, 98-99°C; _Q ²⁵ + 82° (c 0,53 ,

CH₃OH).

Exemplo 21

Durante duas horas agitou-se a temperatura de Q°C uma mistura de 0,021 g (0,00010 mole) de 2¹,3'-didesoxi-cítidina , 0,25 ml de cloreto de palmitoilo e de 1 ml de piridina. Dilui-se a mistura com alguns pedaços de gelo e manteve-se a agitação durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura com 75 ml de cloreto de metileno. Lavou-se esta solução com duas porções de 25 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio. Extraíu-se as camadas aquosas com 25 ml de cloreto de metileno, Fez-se a secagem das camadas orgânicas reunidas· sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se atê B secura sob vãcuo.

resíduo recristalizou cora uma quantidade mínima de metanol qu

-24te para proporcionar 0,058 g de 5¹-palraitato de N-palmitoil-2¹,3¹ -di desoxi-ci ti di na. P. F, 86-89°C; £ + 44° (c 0,48, CHg,

OH) .

Exemplo 22

Por um processo analogo ao do Exemplo 20, quando se trata 2¹,3¹-didesoxi-citidina com cloreto de estearoilo em piridina pode obter-se 5'-estearato de N-estearoi1-2¹,3’-didesoxi-citidina.

Exemplo 23

Por ura processo analogo ao do Exemplo 21, quando se trata 2¹,3'-didesoxi-citidina com anidrido benzoico em piridina pode obter-se 5'-benzoato de N-benzoi1-2',3¹-didesoxi-citidina,

Exemplo-24 >

Por um processo analogo aos dos exemplos 20. ou 21, quando se trata 2¹,3¹-didesoxi-citidina com cloreto de fentl-acetf1 o ou anidrido-fenil-acetfeo em piridina pode obter-se 5'-fenil-ae£ tato de N-feni1-acetil-2¹,3¹-didesoxi-citidina,

Exemplo 25

Durante uma hora agitou-se 3 temperatura de 7Q-75°C uma mistura de 21,1 g (0,100 mole} de 2',3'-didesoxi-eitfdina de 30,0 g (0,29 mole) de anidrido acético e de 1,0 litros- de etanol absoluto. Evaporou-se a solução homogénea até a secura sob vacuo. Depois diluiu-se o produto solido com 100 ml de tolueno e evaporou-se até ã secura soh vãcuo para proporcionar 25,3 g de N-acetil-2¹, 3'-didesoxi-citidina sobre a forma solida, P. F, 140°C. f<*JD²⁵ + 103° (c 0,56, CH30H).

Exemplo 26

Durante duas horas agitou-se I temperatura de 65-70 C uraa mistura de 10,0 g (0,047 mole) de 2¹,3¹-didesoxi-citidina , 1,36 g de anidrido propiónico e 500 ml de etanol absoluto. Evaporou-se a solução homogénea até ã secura sob vácuo. Depois dis_ solveu-se o produto sólido em 200 ml deetanol absoluto, filtrou-se e evaporou-se até a secura sob vacuo, Recristalizou-se o solido com 100 ml de etanol absoluto quente para proporcionar em duas colheitas 5,0 g de N-propanoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina,

P. F. 167-169°C; Z<X7_D ²⁵ + 97° (c 0,50, Ct^OH).

Exemplo 27

Durante uma hora agitou-se a temperatura de 65-70°C uma mistura de 9,50 gramas (0,045 mole) de 2¹,3'-dfdesoxi-citidina, 15,8 g (0,100 mole) de anidrido 2-metil-propiónico e de 500 ml de etanol absoluto. Evaporou-se a solução homogénea até A secura no vacuo. Depois dissolveu-se o produto sólido com 20Q ml de etanol, filtrou-se e evaporou-se até a secura sob vacuo. 0 solido recri stal i zou a partir de 10Q ml de etanol absoluto queni te para proporcionar em duas colheitas 8,5Q g de uma mistura , 1:1, de Ν-2-meti1-propanoi1-2¹,3¹-dides oxi-citidina e de ãcido ~2 6 —

2-raeti 1 -propionico. P. F. 112-113⁰C; Ζ*<Χ7θ²⁵ + 69° (c 0,50 ,

CH₃0H).

Dissolveu-se uma amostra de 3,0 g em 500 ml de acetato de etilo quente e lavou-se esta solução com 200 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio, Extraiu-se a camada aquosa com 200 ml de acetato de etilo, fez-se a secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se ate a secura sob vãcuo para prq porcionar 1,50 gramas de Ν-2-meti 1 -propanoi 1 -2' ,3 '-di desoxi-ci ti_ dina, P.F. 58-62°C;; + 84° (c 0.48, CH^OH). Este composto formou geles cora uma diversidade de solventes.

Exemplo 28

Durante uma hora agitou-se a 65-70°C uma mistura de 9,50 gramas (0,045 mole) de 2‘,3¹-didesoxi-citidina, 15,8 g (0,100 mo le) de anidrido butanoico e de 500 ml de etanol absoluto. Evaporou-se a solução homogénea até 3 secura sob vãcuo. Depois dissol veu-se o produto solido em 200 ml de etanol absoluto, filtrou-se e concentrou-se atê 100 ml para efectuar a cristalização, Efectuou-se uma primeira colheita de 6,80 gramas de uma mistura a 2:1 de N-butanoil 2',3¹-didesoxi-citidina e de acido butanoico, P.F. 146-1 47°C; faí^⁵ + 78° (c 0,53, CH₃0H).

Dissolveu-se uma amostra de 6,60 em 50.0 ml de acetato de etilo quente e lavou-se esta solução com 100 ml de uma solução aquosa saturada de caobonato de hidrogénio e sodio, Extraiu-se a camada aquosa com 100 ml de acetato de etilo. Fez-se a secagem das camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio anidro, ί!

filtrou-se e evaporou-se ate a secura sob vacuo para proporcionar 4,50 g de N-butanoil 2 *,3 *-didesoxi-citidina. P.F. 154-156°C;

+ 88° (c 0,57, CH₃0H). Este produto formou geles- com uma variedade de dissolventes.

Exemplo 29

Por um processo análogo ao do exemplo 28, quando se trata 2',3 ¹ -didesoxi-citidina com uma solução de anidrido palmitico em etanol absoluto pode obter-se N-palraitoi 1-2 ¹,3 ¹-di desoxi-ci ti_ dina.

Exemplo 30

Por um processo análogo ao do exemplo 28, quando se trata 2¹,3¹-didesoxi-citidina com uraa solução de anidrido esteárico em etanol absoluto pode obter-se N-estearoil-2¹,3¹ -di desoxi -ci ti_ dina.

Exemplo 31

Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 1,0 gramas (0,00.47 mole) de 2 ¹,3¹ -di desoxi-eittdina, 2,30 g (0,010 mole) de anidrido benzoico e 100 ml de etanol absoluto, Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se ate â secura sob vácuo, TrJ_ turou-se o resíduo com 100 ml de eter para remover o sub produto benzoato de etilo. 0 resíduo recristalizou com 140 ml de acetato de etilo para proporcionar N-benzoil-2¹,3'-didesoxt^citidina,

-28P.F. 174-175°C; ZX7g5 _{+ aQ}o _{(e θ>5θ>}

Exemplo 32

Por um processo análogo ao do exemplo 28, quando se trata 2 ' ,3 ¹-didesoxi-citidina cora uma solução de anidrido fenil-acê tico em etanol absoluto pode obter-se N-feni1-aceti1-2¹,3'-didesoxi -ci ti di na.

Jr Exemplo 33

Durante uma hora agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 0,50 g (0,0017 mole) de 5'-acetato de N-aeetil-2',3'-didesoxi-citidina e de 100 ml de amónia metanõlica a 16%, Evaporou-se a mistura ãtê ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia era coluna de gel de sílica. A eluição com as primeiras fracções de cloreto de meti 1eno/metanol, 10:1, proporcionou 0,060 gramas de N-aceti 1 -2¹,3 ¹ -di desoxi -aiti di na j. P,F, 140°C;

H ZXJ7 ⁺ 1θ3^υ (c 0,56, CHqOH). A eluição das ultimas fracções de cloreto de meti 1eno/etanol, 10:1, proporcionou 0,100 g de 5'-ac£ tato de 2' ,3 ¹-di desoxi-ci tidina. P.F. 154-1 56°C ;+ 91° (c 0,45, CHgOH). Obtêm-se resultados idênticos quando se trata 5'-acetato de N-aceti1-2¹,3'-didesoxi-citidina cora metanol/ãgua/ trieti1-araina, 7:2:1, a temperatura ambiente durante uma hora.

Exemplo 34

Por ura processo anãlogo ao do exemplo 33, quando se tra-29- ?

!

•β ta 5¹-propionato de N-propanoil-2',3¹-didesoxi-citidina com amónia metanolica e se efectua a cromatografia em coluna pode obter -se N-propanoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina e 5¹-propanoato de 2',3‘-didesoxi-ci ti di na.

Exemplo 35

Durante uraa hora agitou-se 3 temperatura ambiente uma mistura de 3,40 gramas (0,0097 mole) de 5¹-(2-metil-propanoato) de N- (2-meti1-propanoi1)2¹,3¹-didesoxi-citidina e de 150 ml de amónia metanÓlica a 15% e evaporou-se ate a secura sob vacuo, Pu rificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com cloreto de metileno/metanol, 25:1, proporcionou Ν-2-meti 1-propanoi 1-2' ,3 '-di desoxi-ci ti di na ;ΖΧ7θ⁵ + 79° (c 0,50, CHjOH).

A eluição com cloreto de metileno/metanol, 15:1, proporcionou segui daraente 5 '-(2-meti 1 -propanoato) de 2 ¹,3 '-di desoxi-ci_ ti di na; ZX^⁵ + 57° (c 0,54, CH₃QH).

Exemplo 36

Durante uma hora agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 3,40 g (0,0097 mole) de 5'-butanoato de N-butanoil-2' ,3'-didesoxi-citidina, e 150 ml de aroÕnia metanÓlica a 15% e eyaporou-se ate a secura sob vacuo, Purificou-se o resíduo por cromatografia era coluna de gel de sílica, A eluição eom cloreto de metileno/metanol, 25:1, proporcionou N-butanoil-2¹,3¹-dideso-3 Ο

xi-citidina. A eluição com cloreto de roeti1eno/raetanol, 15:1 proporcionou 5'-butanoato de 2¹,3¹-didesoxi-citidina, P,F, 99-103°C; />7^5 _{+ 76}o _CH3oH).

Exemplo 37

Por um processo análogo ao do exemplo 36, quando se trata 5¹-palmitoato de N-palraitoi1-2¹,3¹-didesoxi-eitidfna cora amónia metanolica pode obter-se N-palmitoi1-2¹,3 *-diâesoxi -ci tidina e 5¹-palmitoato de 2',3'-didesoxi-citidina,

Exemplo 38

Por ura processo análogo ao do exemplo 36, quando se trata 5'-estearato de N-estearoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina cora amónia metanolica pode obter-se N-estearoil-2¹,3¹-didesoxi-citidina e 5'-estearato de 2¹,3¹-didesoxi-citidina,

Exemplo' 39 >

Por ura processo análogo ao do exemplo 36, quando se trata 5'-benzoato de N-benzoil-2',3'-didesoxi-cttidina com amónia metanolica pode obter-se N-benzoi1-2¹,3¹-didesoxi-citidina e 5‘-benzoato de 2¹,3'-didesoxi-citidina,

Exemplo 40

Por um processo análogo ao do exemplo 36, quando se trata 5'-feni 1-acetato de N-fentl-acetil-2* ,3'-íâidesOxt-eiti dina ff com amónia metanolica pode obter-se N-feni1-acetil-2¹,3‘-didesoxi-citidina e 5¹-feni1-acetato de 2' ,3 ¹-didesoxi-citidina.

Exemplo 41

A uma solução de 1,05 g (0,005 mole) de 2¹,3¹-didesoxi-citidina em 5 ml de dimetilformamida adicionou-se 2 ml (0,015 mole) de Ν,Ν-dimeti1forraaraida-diraeti1-acetal, Depois de se agitar a temperatura ambiente durante 15 horas evaporou-se a solução reaccional sob yãcuo para proporcionar 1,2 g (93%) de ura pr£ duto sólido amarelo ténue constituído por 2¹,3 ' -di desoxi -N-Z7(di metil-ami nojmeti1eno7ci ti di na,

Exemplo 42

Durante uma hora agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 0,532 g (0,Q02 mole) de 2¹,3¹-di desoxi-N-Tfdimeti 1-aminojmeti 1 enojei tidina, 3,0 ml de anidrido .acético e 4,0 ml de piridina, para proporcionar 5'-aeetato de 2',3¹-didesoxi-N-ZIdimeti 1-aminojmeti1eno7citidina. Adicionou-se a esta solução 5,0 ml de metanol e evaporou-se a mistura até á secura sob vacuo, De pois diluiu-se o residuo com 5,0 ml de tolueno e evaporou-se ate ã secura sob vacuo. Fez-se a hidrólise do resíduo e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica, A eluição com cloreto de meti 1eno/metanol, 10:1, proporcionou 1,05 g de 5'-acetato de 2 ¹ ,3'-didesoxi-citidina, P.F, 1 54-1 56°C ; + 91° (c

0,45, CH₃0H).

-32Exemplo 43

Por um processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2 ¹,3 ¹-didesoxi-N-Z*(diraeti 1 araino)raetileno7-citidina com anidrj_ do propanoico e piridina pode obter-se 5' -pro.pionato de 2',3'-di_ desoxi-N-Z”(dimeti 1 -araino)meti 1 eno7citidina, Apos- a adiçao de metanol à solução de piridina e depois da cromatografia em coluna de gel de sflica pode obter-se 5¹-propionato de 2¹,3¹-didesoxi-citidina.

J

Exemplo 44

Por um processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2',3'-didesoxi-N-Qdimetil-amino)]iietileno7citidina cora anidri_ do 2-raeti1-propiònico e piridina pode obter-se 5¹-C2-metil-propinoato) de 2 ¹,3 ¹ -di desoxi-N-Z(dimeti1 -amino Jraeti 1 eno7 -eitidina, Depois de se adicionar o metanol a solução de piridina e após a cromatografia em coluna de gel de sílica pode obter-se 5'-(2-meti 1-propionato) de 2¹,3'-didesoxi-citidina,

Exemplo 45

Por ura processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2¹,3 ¹-di desoxi-N-/(dimetil-amino) metil eno7 eitidina com anidri_ do butanoico e piridina pode obter-se 5'-butanoato de 2¹ ,3 ¹ -di. desoxi-N-Z(.diraeti 1-arai nojmeti 1 eno7 ci ti di na, Depois de se adicionar metanol a solução de piridina e apos cromatografia era coluna de gel de sílica pode obter-se 5'-butanoato de 2¹,3¹ -didesoxi-pi_ ri di na.

— 33 —

Exemplo 46

Por um processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2 ¹,3¹-di desoxi-N-Z*(dimeti 1-ami no)meti leno7 ci tidina com anidrj, do de palmitoilo e piridina pode obter-se 5¹-palmitoato de 2',3' -didesoxi-N-Z(diraeti 1-amino)-meti 1 enq7 ci tidina, Depois de se adi, cionar metanol a solução de piridina e apos cromatografia em coluna de gel de silica pode obter-se 5'-palmitoato de 2',3'-didesoxi-ci ti di na.

Exemplo 47

Por ura processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2 ¹,3 '-di desoxi-N-zfCdimeti 1-ami no )meti Ienç7 ci ti di na com anidri. do de estearoilo e cora piridina pode obter-se 5'-estearato ' de 2',3 '-didesoxi-N-r(dimeti1-aroino)metileno?citidina, Depois de se adicionar metanol a solução de piridina e apos cromatografia em coluna de gel de silica pode obter-se 5'-estearato de 2^3^01desoxi-ci ti di na .

>

Exemplo 48

Por um processo análogo ao do exemplo 42, quando se trata 2¹,3¹-didesoxi-N-£Cdimeti 1-amino)meti 1 enojei tidina cora anidri do benzoico e piridina pode obter-se 5'-benzoato de 2',3'-dideso xi-N-f(dimetil-amino)metileno7citidina, Depois de se adicionar metanol ã solução de piridina e apos a cromatografia em coluna de gel de silica pode obter-se 5*-benzoato de 2',3*-didesoxi-citidina,

Exemplo 49

Por um processo analogo ao do exemplo 42, quando se trata 2 ¹,3 ¹ -didesoxi-N- (dimeti 1 -amino)meti1 enoVcitidina com anidri. do feni1-acetico e piridina pode obter-se 5¹-feni 1-acetato de 2¹,3'-didesoxi-N- (dimeti 1-ami no)meti 1 eno;? citidtna, Depois da adição de metanol a solução de piridina e apés a cromatografia em coluna de gel de sílica pode obter-se 5'-fenil-acetato de 2 ¹ ,3 ¹ - di desoxi-ci ti di na ,

Exemplo 50

Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 2,09 g de 2¹,3¹-desidro-2¹,3¹-didesoxi-eittdina, 2,38 gramas de N,N-diraeti1forraamida-dimeti1-acetal e 4 ml de Ν,Ν-dime. ti 1formamida. Eyaporou-se a mistura ate 3 secura â temperatura de 40-45°C/0,5 mm Hg, 0 resíduo cristalizou em repouso, A recris^ talizaçao com cloreto de metileno/hexano proporcionou depois 2¹,3 ¹ - di desi dro-2' ,3 ' - d i desoxi -N- (dimetil -ami nojmeti 1 eno ct tt di. na, P.F. 150-151°C; Z*7q⁵ + 50.8° (c 0,534, CHgOH),

Quando se trata depois esta substancia com um anidrido em piridina e possíyel obter os compostos seguintes, de acordo com o exemplo 42:

anidrido acético 5'-acetato de 2¹,3¹-didestdro-2¹,3'-didesoxi -N-/Cdimettl -aminoImeti 1 eno7cití dina

5¹-propanoato de 2¹,3'-dtdesidroanidrido propionico

anidrido 2-raeti1-propioni co anidrido butanoico anidrido palmítico anidrido esteárico anidrido benzoico anidrido feni1-acetico

-2^3¹ -di desoxi -N-/ (dimeti 1 -ami no) meti 1eno/ci ti dina

5¹-(2-meti1-propanoato) de 2',3'-didesi dro -2 ¹ ,3¹-di desoxi-N-/(dimeti1 -ami no)meti1eno/ci tidi na

5'-butanoato de 2¹,3¹-didesidro-2¹,3¹-di desoxi-N/(dimeti 1-ami no)raeti1eno/ci tidi na

5'-palraitoato de 2',3¹-didesidro-2',3'-di desoxi-N-/(dimeti1-ami no)me ti leno/ci ti di na

5'-estearato de 2',3*-didesidro- _;-2^3¹ -di desoxi-N- /(dimeti 1 -ami no-rae ti leno/ci tidi na

5'-benzoato de 2',3'-didesidro-2',3 * -di desoxi-N-/(dimeti!-arainoíraeti 1eno /ci tidi na

5¹-feni 1-acetato de 2'»3'-didesidro-2¹,3'-di desoxi-N-/(dimetíl-amino]raeti 1 eno /ci ti di na ,

Quando se expoe cada um destes compostos a um gel de sílica obtem-se o correspondente 5'-ester de Z^S^didesidro-Z'^'-di desoxi -ci ti d i ná ,

-36//

Exemplo 51

Durante a noite agitou-se a temperatura ambiente uma mi_s tura de 2,09 gramas (0,010 mole) de 2¹,3¹-didesidro-2¹,3¹-dides£ xi-citidina, 5,10 g (0,050 mole)' de anidrido acético e de 50 ml de etanol absoluto. Eyaporou-se ate a secura a solução homogénea sob vácuo. Triturou-se o produto sólido com éter para proporcionar 2,2 g de N-acetil 2¹,3¹-didesidro-2',3'-didesoxi-citidina SÓ lido, P.F. > 350°C.

J

Exemplo 52

Durante a noite agitou-se á temperatura ambiente uma mijs tura de 2,09 g (0,010 mole) de 2' ,3 ¹ -didesidro-2¹ ,3 ¹ -didesoxi-ci^ tidina, 6,50 g (0,050 mole) de anidrido propiónico e 50 ml de etanol absoluto, Eyaporou-se até ã secura a solução homogénea, sob vácuo. Triturou-se o solido com éter/hexano para proporcionar 2,2 g de N-propanoi1-2¹,3¹-didesidro-2¹,3'-didesoxi-citidina sob a forma solida, P.F, 168-170°C (mole), 300°C com decomposição; /X7 θ⁵ + 101° (c 0,59, MeoH).

Exemplo 53

Durante a noite agitou-se a temperatura ambiente uma mi£ tura de 2,09 g (0,010 mole) de 2' ,3 ¹-di desi dro-2 ¹,3 ¹-didesoxi-ci_ tidina, 7,91 g (0,050 mole) de anidrido 2-metil-propionico e de 50 ml de etanol absoluto, Evaporou-se a solução homogénea até ã secura, triturou-se o resíduo cora éter/hexano, 1:1, para propor-2J

Ί cionar 2,1 g de Ν-2-meti1-propanoi1-2',3¹-didesidro-2',3¹-dideso xi-citidina, no estado solido e branco, P.F. 68-7Q°C (mole), 285°C (decomposição);Μ θ⁵ + 78° (c 0,57, MeoH),

Exemplo 54

Durante a noite agitou-se a temperatura ambiente uma mis_ tura de 2,09 gramas (0,010 mole) de 2',3'-didesidro-2',3'-dides£ xi-citidina, 7,91 g (0,050 mole) de anidrido butanoico e 50 ml de etanol absoluto. Evaporou-se a solução homogenea ate ã secura. Triturou-se o resíduo cora eter para proporcionar 2,4 g de N-buta noi1-2',3'-didesidro-2',3'-didesoxi-citidina, no estado solido e branco, P.F. 112- 115°C (funde), 320°C (decomposi ção); + + 82° (c 0,47, MeoH).

Exemplo 55

Por um processo análogo ao do exemplo 54, quando se trata 2 ' ,3 '-didesidro-2¹,3'-didesoxi-citidina com uma solução de anidrido palraítico em etanol absoluto pode obter-se N-palmitoil-2 ¹ ,3 ¹ -di desi dro-2' ,3'-di desoxi-ci tidi na,

Exemplo 56

Por um processo analogo ao do exemplo 54, quando se trata 2',3'-didesidro-2',3¹-didesoxi-citidina com uma solução de anidrido esteárico em etanol absoluto pode obter-se N-estearoi1 -2 ¹ ,3'-di desi dro-2 ¹,3 ¹ -di des oxi - ci tidi na ,

Exeraplo 57

Por ura processo análogo ao do exemplo 54, quando se trata 2¹,3¹-didesidro-2',3'-didesoxi-citidina cora uma solução de anidrido benzoico era etanol absoluto, pode obter-se N-benzoil-2' ,3^,-didesidro-2^l,3¹-di desoxi-ci tidi na.

Exeraplo 58

Por ura processo análogo ao do exeraplo 54, quando se trata 2¹,3¹-didesidro-2¹,3¹-didesoxi-citidina cora uma soluçáo de anidrido feni1-acetico era etanol absoluto pode obter-se N-benzoil 2^3¹ -di desidro-2¹,3 ¹-di desoxi-ci ti di na ,

Exeraplo 59 £ possTyel preparar comprimidos por processos convencionais utilizando os seguintes ingredientes;

ròq/f a sTi4 fras

0,10 149,25

0,15

40,0 8,40 2,10

A. Ingredi entes

1. Composto de forraula geral I

2. Lactose anidra

3. Oxido vermelho de ferro#7067

4. Celulose microcristalina (Avicel PH-102)

5. Croscarraelose de sodio, tipo A

6. Estearato de magnésio

Total

200,00 mg tf z

mg/ Pastilhas

5,00

144,20

0,10

Β. Ingredi entes

1. Composto de formula geral I

2. Lactose anidra

3. FD&C Azulai Lake

4. Celulose microcristalina (Avicel PH-1O2)

5. Croscarmelose de sodio, tipo A

6. Estearato de magnésio >

Exemplo 6Q

40,0

8,40

2,30

Total 200,00 mg

E possíyel preparar um põ esteril para injecções aplican do técnicas conyencionai s de 1iofi1ização, utilizando os· ingredi_ entes seguintes:

Ingredientes

1. Composto de formula geral I

2. Manitol

3. Acido clorídrico (1% y/y)

4. Agua para injecções mg/frasco

10,00

50,00

Nota;

1. Utiliza-se a solução de acido clorídrico para ajustar o pH da solução total antes de 1iofi1ização.

2, A agua para injecções e quase totalmente evaporada durante a 1iofi1ização.

Claims

1. - Processo para a preparação de compostos de formula geral

C na qual a ligação a tracejado Ó eventual; B representa um grupo OH ou um grupo de formula geral 0C(0)R; C representa um grupo de formula geral NHC(O)R^ ou N=CH-NR₂R₃ nas quais R-|, R₂ e Rg representam, independentemente, um gr£ po alquilo, alcoxi-alqui1 o, aralquilo, ariloxi-alquilo ou arilo de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de:

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

HO

II

-41na qual a ligação a tracejado e eventual e C' representa um grupo NH₂ ou um grupo de formula geral N=CH-NR₂Rg com um aminoãvido de formula geral (RC0)₂ ou um halogeneto da fór mula geral RCOX na qual R tem o significado definido antes e' X representa um ãtomo de halogéneo;

b) se fazer reagir um composto de fórmula geral II, na qual C¹ representa um grupo NH₂, com um composto de forrnu la geral

R„0 na qual R^ representa um grupo alquilo inferior e R₂ e Rg tem o significado definido antes, e, se necessário , de se hidrogenar a ligação tracejada presente num compo^ to de fórmula geral I obtido e/ou de se hidrolisar sele£ tivamente um grupo ester B ou um grupo de base Schiff C num composto de formula geral I obtido.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2¹,3¹-dedisidro-2'-3'-didesoxi-cidina ou 2 ¹ ,3¹-didesoxi-citidina com um anidrido de fórmula geral (RCO)₂0 no seio de um dissolvente alcoólico, para se obter um composto de formula geral I na qual B representa um grupo OH e C representa um grupo OH e C representa um grupo de formula geral NHC(O)R.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de no conjunto de formula geral II a ligação tracejada estar ausente.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto de formula geral II com um composto de formula geral (RCO^G ou RCOX na qual R representa um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-pentadeci1 o, n-heptadecilo, fenilo ou benzilo.

5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações- de 1 a 4, para a preparação de N-hutanoi1-2¹,3^r-didesoxicitidina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais independentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 4 para a preparação de:

N-aceti1-2¹,3'-di desoxici tidina;

N-propanoi1-2¹-3¹-di desoxi ci ti dina ;

N-(2-meti1-propanoi1)-2¹,3'-di desoxi citidi nas

N-palmitoi1-2¹ ,3'-didesOxicitina;

N-estearoi1-2¹,3¹-didesoxi ci tidina;

N-benzoi1-2¹,3¹-di desoxi citi dina;

N-(fenilaceti1J-2¹,3¹-di desoxi ci ti dina ?

2',3¹-didesoxl-N-ZCdimetilami noJmettleno7-eíttdtna$

-43r

5'-acetato de N-aceti1-2¹,3'-didesoxicitidina;

5¹-propanoato de N-propanoi1-2',3¹-didesoxicitidina;

5¹-(2-meti1-propanoato) de N-(2-meti1propanoi1)-2¹,3¹-didesoxi ci ti dina;

5 ¹-butanoato de N-butanoi1-2¹,3¹-didesoxicitidina;

5 *-palmitoato de N-palmitoi1-2',3¹-didesoxici tidina ;

5'-estearato de N-estearoi1-2',3¹-didesoxicitidina ;

5'-benzoato de N-benzoi1-2',3'-didesoxicitidina;

5'-(feni1 acetato) de N-(feni1aceti1)-2¹,3'-didesoxtcítidina;

5 ¹ -butanoato de 2 ¹,3 ¹ -di desoxi-N-ZJdiroetíl amino )me til enoj ci ti di na;

5'-palmi tato de 2 ¹,3 ¹ -di desoxi-N-/'(dimetil aminojmetil enoj c i t i d i n a ;

5 ' -estearato de 2 * ,3 ¹ -didesoxi-N-.JCdimeti l amino)meti l enoj ci ti di na;

5 ¹ -benzoato de 2' ,3 ¹ -didesoxi-N-/”( dimetil amino)mettl enoj ci ti dina;

5'-acetato de 2¹,3¹ -didesoxi-N-jfCdlmettl aminolmetil enoj ci ti di na ;

5'-propanoato de 2¹,3¹-didesoxi-NZÍdímetilaminolmetilenoj ci ti di na ;

5¹ - (2-meti 1 propanoato) de 2' ,3¹ -didesoxi'--N-/'(dtmetil amino). -metil enojei ti dina;

5¹ -(feni1 acetato) de 2¹,3'-didesoxT-N-Z(dimetMamino)metf-44lenq7 citidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de

1 a 4 para a preparação de:

N- aceti1-2¹,3'-desi dro-2¹,3'-di desoxi ci ti di na; N- - (2-meti1-propanoi1)-2¹,3'-di desidro-2¹,3¹-di desoxi ci- ti di na;

» N- propanoi 1 -2¹,3¹-di desi dro-2',3¹-di desoxi ci ti di na; palmi toi1-2¹,3¹-di desi dro-2¹,3¹- di desoxi ci ti di na; N· es tearoi1-2¹,3¹-di desi dro-2¹,3¹-di desoxi ci tidi na; N- butanoi1-2¹,3¹-di desi dro-2' ,3'-di desoxi ci tidina; N- -benzoil-2¹,3¹-di desi dro-2¹,3¹-di desoxi ci ti di na;

N-(feni1acetil)-2',3¹-dedesi dro-2¹,3¹-di desoxici tidina;

5 ¹ - acetato de N-acetil -2¹,3 ' -di desi dro-2' ,3¹ -didesoxici ti dina; • ‘-propanoato de N-prppanoi1-2',3'-didesidro-2¹,3‘-dide

soxi ci ti dina;

5'-(2-meti1propanoato) N-(2-meti 1propanoi!J-2¹,3¹-didesi dro-2¹,3¹-di desoxi-ci 11dina ;

5 ¹ -butanoato de N-butanoíl-2 ¹ ,3¹ -didesi dro-2 ¹ ,3 ¹ -dides-o xi-ci ti di na;

5¹-palmi toa to de N-palmitoil-2' ,3¹-didesidro-2' ,3'-di desoxi ci ti di na;

5'-estearato de N-estearoil-2¹,3¹-dfdestdro-2',3‘-dide/ soxi ci ti di na;

-45- r

5'-benzoato de N-benzoi1-2',3¹-didesidro-2',3¹-didesoxi ci ti di na;

5'-(feni1 acetato) da N-ffeni1aceti1)-2¹.3¹-didesidro-2¹, 3 ¹ -di desoxi ci ti dina;

2 ', 3 ¹ - di desidro-2¹,3¹-di desoxi-NZ( dimetilami no)meti1enoj-ci ti dina;

5 ¹ - acetato de 2',3¹-di desi dro-2 ' ,3 ¹ -didesoxi -N-/*(dimeti 1 ami no)meti 1 enojei ti di na;

5'-propanoato de 2¹,3¹-di desi dro-2¹,3¹-didesoxi-N-J(dimeti 1ami no)meti1enoj-ci ti dina;

5¹-(2-meti1-propanoato) de 2¹,3¹-didesidro-2',3'-didesoxi -N-J( dime ti 1 arai no)meti 1 enoj-ci ti di na;

5'-butanoato de 2¹,3¹ -didesidro-2¹,3¹-didesoxi-N-J(dime ti 1 araino)meti 1 enojei ti dina;

5¹ -(feni1 acetato) de 2',3^,-didesidro-2',3¹--didesoxi-N-/(dimeti 1 arai no)me ti 1 enojei ti di na;

5'-palrai tato de 2¹,3'-didesi dro-2¹,3¹-didesoxi-N-J(dime ti 1 arai no)meti 1 enejei ti di na;

5'-estearato de 2¹,3¹-di desi dro-2¹,3¹-didesoxi-N-J(dime ti 1 ami no)meti 1 enojei tidina;

5'-benzoato de 2',3¹-didesidro-2¹,3¹-didesoxi-N-J(dtmetilamino)meti 1 enoj-citidina, caracterizado pelo facto de se utj_ lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos·,

8. - Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas ,

-46caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, preparado de acordo cora a reivindicação 1 , ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo, com um veículo aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico.

Lisboa, 7 de Outubro de 1988

O Aqsnf? OHcictl do Pre de industriai

-47RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE DIDESOXI-CITIDINA E DE COMPOSIÇOES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM I

Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de formula geral >

caracterizado pelo facto :

a) de se fazer reagir um composto de formula geral

-48s com um anidrido de formula geral RCOX ou b) de se fazer reagir um composto de formula geral II, na qual C¹ representa um grupo ^{cora um com} posto de formula geral e, se necessário, de se hidrogenar a ligação tracejada presente num composto de fórmula geral Γ obtido e/ou de se hidrolisar selectivamente um grupo éster B ou um grupo aci1amido ou um grupo de base Schiff C num compos to de formula geral I obtido.

Os compostos assim obtidos possuem actividade contra retrovírus, em especial ΗΠ.