HU201090B - Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201090B
HU201090B HU885191A HU519188A HU201090B HU 201090 B HU201090 B HU 201090B HU 885191 A HU885191 A HU 885191A HU 519188 A HU519188 A HU 519188A HU 201090 B HU201090 B HU 201090B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dideoxycytidine
formula
didehydro
compound
methanol
Prior art date
Application number
HU885191A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47592A (en
Inventor
John Joseph Partridge
Steve Tam
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT47592A publication Critical patent/HUT47592A/hu
Publication of HU201090B publication Critical patent/HU201090B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új dideoxicitidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Ezek a vegyületek az ismert nukleozid származékoknál nagyobb stabilitást és lipofilicitást mutatnak és a vér-agy gátba hatékonyabban hatolnak be.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket retrovírus fertőzések - különösen AIDS (HIV) - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatjuk oly módon, hogy a betegnek a vírust inaktiváló mennyiségben valamely találmányunk szerint előállított vegyületet adunk be.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletú új vegyületek (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent,
B jelentése OH vagy OC/O/R,
C jelentése NHC/O/R1 vagy N=CH-NR2R3,
R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-6 vagy 14-18 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.,
R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kivéve az N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin, N-pivaloil-2’,3’-dideoxi-cit idÍn, N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidín-5’-propionát és N-pivaloil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-pivalét) előállítására.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben a szaggatott vonallal jelölt kötés nincs jelen. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése OC/O/R csoport és R metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-pentadecil- vagy n-heptadecil-csoportot képvisel.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben C jelentése NHC/O/R1 és R1 metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-pentadecil-, n-heptadecil- vagy fenil-csoportot képvisel.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a B helyén OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek pl. az N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű dideoxi-citidin-analógokat (mely képletben a szubsztituensek jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent és C’ jelentése NH2 vagy N=CH-NR2R3) valamely (R’COhO általános képletű savanhidriddel vagy R’COX általános képletű savhalogeniddel (mely képletekben R’ jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) reagáltatunk, vagy
b) valamely, C’ helyén NH2 csoportot tartalmazó (II, általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletú vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 és R3 jelentése a fent megadott) és kivánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben a szaggatott vonal helyén levő kötést hidrogénezzük és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületben B helyén levő észtercsoportot vagy C helyén levő acilamidovagy Schiff-bázis-csoportot szelektíven hidrolizálunk.
Az a) eljárásnál (R’CO)2Ü általános képletű anhidridként pl. benzoesavanhidridet; és alkánkarbonsavanhidrideket pl. ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, 2-metil-propion-: savanhidridet, palmitinsavanhidridet és sztearinsavanhidridet alkalmazhatunk. Az R’COX általános képletű savhalogenidek közül pl. az alábbiakat említjük meg: aromás savhalogenidek (pl. benzoil-klorid); és az alkanoil-halogenidek (pl. acetil-klorid). A (II) általános képletű vegyületet előnyösen valamely (R’CO)2O általános képletű anhidriddel hozzuk reakcióba. A (II) általános képletű vegyület és (R’CO)2O általános képletű anhidrid vagy R’COX általános képletű savhalogenid reakcióját a kívánt esetben kondenzálószer (pl. szerves bázisok, mint pl. piridin, dimetil-amino-piridin vagy trimetil-amin) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót kívánt esetben szerves oldószer (pl. dimetil-formamid) jelenlétében hajthatjuk végre vagy a bázis (pl. piridin) töltheti be az oldószer szerepét.
C’ helyén NH2 ' csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén B helyén -OCfOjR1 csoportot és C helyén -NHfCOJR1 csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet kapunk, azaz az acilezés az ö'-hidroxil-csoporton és az aminocsoporton egyaránt lejátszódik. Amennyiben az acilezést alkoholos oldószerben (pl. etanolban) végezzük el, csak az aminocsoport acileződik és B helyén hidroxilcsoportot és C helyén -NIKCOJR1 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
B helyén -O(CO)R’ csoportot és C helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a B helyén -O(CO)R csoportot és C helyén -N=CH-NR2R3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő. Utóbbi vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy 2,’3’-didehidro-2',3’-dideoxi-citidint vagy 2’,3’-dideoxi-citidint [azaz C' helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet] valamely (III) általános képletű vegyülettel (pl. Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetilacetállal) reagáltatunk, majd az OH csoportot acilezzúk.
A szaggatott vonal helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel - pl. nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel - a megfelelő, a
HU 201090 Β szaggatott vonal helyén további kötést nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
Egy 5’-hiclroxi-észter, N-amid-vegyületet ammóniás-vizes-metanollal vagy metanolos-vizes-trietilaminnal kezelve az 5*-hidroxi-észter-származék és az N-ainid-származék hozzávetőlegesen ekvivalens mennyiségét nyerjük.
Az (I) általános képletű vegyületek mint már említettük - az ismert nukleotid származékoknál nagyobb stabilitást és lipofilic.itást mulatnak. Az I. táblázatban az (I) ál5 talános képletű vegyületek néhány képviselőjének mért megoszlási hányadosát közöljük; az eredmények a vegyületek lipof ilicitását igazolják.
I. táblázat n-oktanol és foszfát puffer (pH 7,4)x közötti látszólagos megoszlási hányados
Tesztvegyület
Megoszlási hányados
N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 0,39
N-acetil-2’,3,-dideoxi-citidin-5’-acetát 0,62
N-acetil-2’,3,-dideoxi-citidin 0,22
2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 0,14
N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5-propanoát 6,8
N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin 0,83
N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát) 58,0
N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin 2,38
N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoát 70,0
N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin 2,67
N-palmitoil-2’l3’-dideoxi-citidin-5’-palmitoát >1000
N-benzoil-2’,3'-dideoxi-citidin 15,0
2’,3'-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin 0,03
2’,3’-dideoxi-citidin 0,05 x A n-oktanol és pH 7,4 értékű vizes foszfát puffer (emberi vér pH-ja) közötti látszólagos megoszlási hányadost Hansch és tsai klasszikus módszere szerint [Chem. Rév. 71, 525 (1971)] határozzuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek metanol/víz elegyben vagy emberi vér plazmában mutatott stabilitását az alábbiak szerint határozzuk meg:
Az alábbi vegyületek humán plazmában mutatott stabilitását mérjük:
Tesztvegyület N- propánod- 2 ’, 3 ’- dideoxi- Sorszám
-citidin-5’-propanoát N- (2-metil-propanoil )-2’,3’-dideoxi-citidin-5’- la
-(2-metil-propanoát) N-butanoil-2’,3’-dideoxi- lb
-5’-butanoát le
N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin N-(2-metil-propanoil)-2’,3’- 2a
-dideoxi-citidin 2b
N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin 2c
2’,3’-dideoxi-citidin 4
Először a minták vizsgálatához szükséges HPLC körülményeket (fordított fázisú C-18 oszlopon; metanol és pH 6,8-ra beállított
0,0001 mólos nátrium-foszfát változó arányú oldószerelegyeit) határozzuk meg.
Minden mintára meghatározzuk az UV max értéket valamint a csúcs-stabilitást metanol.-viz elegyben. Ezután a humán plazmában mért stablilitást határozzuk meg.
A kísérletben humán plazmát alkalmazunk; a betegtől levett plazmát felhasználásig fagyasztva tároljuk.
A kísérlet során alkalmazott HPLC-berendezés gradiens rendszer, amely Gradient Master 1601 modellből, Constametric I szivattyúból és Constametric III szivattyúból áll. Egy LDC spektrometer III detektort és
5θ Waters Wisp autoinjektort alkalmazunk. A kezdeti kísérleti vizsgálatokat Hewlett-Packard 1040A Diode-Array detektor segítségével végezzük el. Az összes minta vizsgálatához ODS-3 RÁC II, 5μ, 15 cm, 4,00 mm ID (WHATMANN, Clifton, N.J.) oszlopot alkalmazunk. Az oldószer-rendszer metanol és 0,001 mólos nátrium-dihidrogén-foszfát (pH 6,8) alábbi arányú elegyeiből áll:
lb, 2b - 50:50;
60 la, 2a - 43:57;
le, 2c - 50:50.
Minden tesztvegyületet 15 ml-es kónikus kémcsőbe mérünk be és dimetil-szulfoxidban oldva 10 mg/ml töménységű törzsoldatot ké55 szítunk. A standard görbe elkészítéséhez a
HU 201090 Β mintákat oly módon készítjük el, hogy a dimetil-szulfoxidos törzsoldatot az alábbi mozgó fázissal hígítjuk:
100 pg/ml koncentrációhoz: 0,04 ml törzsoldatot 4 ml-re hígítunk ( 1 oldat);
Mg/ml koncentrációhoz: 2 ml 1. oldatot ml-re hígítunk ( 2 oldat);
Mg/ml koncentrációhoz: 0,8 ml 2 oldatot ml-re hígítunk ( 3 oldat)
A kísérleti mintákat plazmával hígítjuk (0,07 ml - 7 ml), majd 0,4 ml-es részleteket visszatartunk és szűrünk (0,22 m> Gelman), a megadott időpontokban 0, 0,5 1, 2, 4 és 24 óra).
A kromatogrammokból az adatokat Nelson 3000 Data System felhasználásával gyűjtjük össze. Minden tesztvegyület kalibrációs standardjából a csúcs-magasságokat lemérjük és az ismert koncentrációk függvényében ábrázoljuk. A lineáris legkisebb négyzetek (kiegyensúlyozatlan) görbéjét kiszámítjuk és az összes minta koncentrációt ebből a görbéből visszaszámítjuk. A kapott eredményeket a II10 -VIII. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
Stabilitás metanol/viz elegyben
Tesztvegyület (59. példa) Idő (nap, % N, O-diacil (la, lb, le) % N-acil (2a, 2b, 2c, % 0-acil (3a, 3b, 3c) % ddc 4
la 0 100 - -
14 43 18 27 -
2a 0 - 100 -
14 - 56 - 28
lb 0 100 - - -
14 73 8 17 2
2b 0 - 100 - -
14 - 83 17 2
le 0 100 - - -
14' 43 20 32 25
2c 0 - 100 - -
14 76 • 20
III. táblázat
Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (/ug/ml)
Teszt- vegyület 59. példa Idő (nap, % N, O-diacil (la) % N-acil (2) % 0-acil % ddc (4) .
la 0 86 6 — 1
0,5 70 22 - 2
1 40 42 - 1
2 17 79 - 1
4 10 91 - 1
24 1 81 - 3
-4Hti 201090 Β
ÍV. táblázat
Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (pg/ml)
Tesztvegyület (59. példa) Idő (nap) % N-acil (2a) % ddc (4)
2a 0 97 1
0,5 87 1
1 85 2
2 96 -
4 99 -
24 80 3
V. táblázat
Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (pg/ml)
Tesztvegyület (59. példa) Idő (nap) % N, O-diacil (lb) % N-acil (2b) % O-acil (3b) % ddc (4)
lb 0 95 3 - -
0,5 83 8 - -
1 38 49 - -
2 9 60 - -
4 4 72 - -
21 3 88 - 5
Stabilitás VI. táblázat humán plazmában 37 °C-on (/ug/ml)
Teszt- Idő % N-acil % ddc
vegyület (nap) (2b) (4)
(59. példa)
2b 0 83
0,5 88
1 61
2 78
4 89
24 92
Víí. táblázat Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (pg/ml)
Tesztvegyület (59. példa) Idő (nap, % N, O-diacil (le) % N-acil (2c) % O-acil (3c) % ddc (4)
le 0 64 4 - -
0,5 23 7 - -
1 10 71 - -
2 7 74 - -
4 6 72 - -
24 V 6 • 68 - -
-59 HU
VIII. táblázat
Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (pg/ml)
Tesztvegyület (59. példa) Idő (nap) % N-acil (2c) % ddc (4)
2c 0 101 -
0,5 95 -
1 92 -
2 90 -
' 4 85 -
24 77 -
Az (1) általános képletű vegyületek
egyes képviselőinek hatását a HlV-citopatikus hatásgátlási vizsgálattal Mitsuya és Lsai 20 közleményében [Science 226, 172-174 (1984)] leírt módon határozzuk meg.
Tesztvegyület koncentrációja 0,1, 1, 10, 20, 100 pmól
Felhasznált hígitószer foszfáttal 25 pufferolt nátrium-klorid-oldat
Felhasznált célpontsejtek ATH8 sejtek [2.105/megha- 30 tározás]
Felhasznált viruskészitmény HLTV-ΙΠβ [2000 vírusrészecske/sejt] 35
Az eredményeket az 1-5. ábrán tüntet-
jük fel. A fekete oszlopok a tesztvegyülettel kezelt célpontsejtek túlélését mutatják, HTLV-III hozzáadás esetén. A világosabbra 40 színezett oszlopok a célpontsejtek túlélését jelölik, vírus távollétében.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagot tartalmazó készítmények 45 alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények bármely megfelelő úton adagolhatok, beleértve az orális és intravénás adagolást. Az adagolás váltakozó napokon is történhet. Az adagolás más vírusellenes szerekkel [beleért- 50 ve a 3’-azido-3-deoxi-timidint (AZT), azonban nem korlátozva erre a szerre] váltakozva vagy azokkal kombinálva is történhet.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly 55 módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet inért megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. Az (I) általános képletű hatóanyag önmagában is beadható a betegnek, azonban előnyösen gyógyá- 60 szati készítmény alakjában alkalmazhatjuk.
Az orális adagolásra alkalmas készítmények előre meghatározott, mennyiségű hatóanyagot tartalmazó különálló egységek (pl. kapszulák, drazsék, tabletták stb.) továbbá
B 10 porok vagy szemcsék, valamint vizes vagy nem-vizes folyadékokkal képezett oldatok vagy szuszpenziók, ezenkívül olaj-a-vizben folyékony emulziók vagy víz-az-olajban folyékony emulziók lehetnek. Az (I) általános képletű hatóanyag továbbá bolus, szirup vagy paszta alakjában is kikészíthető.
Az intravénás adagolásra kerülő készítmények vizes vagy nem-vizes izotóniás steril injekciós oldatok lehetnek, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és a készítmény vérre mutatott izotóniás jellegét biztosító adalékokat tartalmazhatnak. E célra továbbá adott esetben szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazó vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziókat állíthatunk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,021 g (0,00010 mól) 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, 0,25 ml ecetsavanhidrid és 1,0 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 1 ml tetrahidrofuránnal 0 °C-on eldörzsöljük, majd 20 ml forró tetrahidrofuránból átkristályositjuk. A kapott N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 350 °C felett olvad; [oC]d25 = +15,8° (c=0,33 dimetil-szulfoxid).
2. példa
Az 1. példában ismertetett e járással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint propionsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-propanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-propanoátot kapunk.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint 2-metil-propionsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5'-(2-metil-propanoát)-ot kapunk.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2',3'-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint butánsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-butanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot kapunk.
-611
HU 201090 Β
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint palmitinsavanhidriddel kezelünk. Ily módon N-palmitoil-2’,3’-dideoxi-2’,3'-didehidro-citidin-5’-palmitoátot kapunk.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidiO-2’,3’-dideoxi-citidint sztearinsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-cilidint.-.r>’-szt.earélol kapunk.
7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint benzoesavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-benzoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-benzoátot kapunk.
8. példa
8,00 g N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot 500 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben, 0,10 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 1 atm nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot kb 6 mm-es diatomaföld-ágyon átszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forró acetonitrilben oldjuk, szűrjük és vákuumban 200 ml-re bepároljuk. Kristályosodás indul meg. Az elegyet egy órán át 0 °C-on hűtjük, majd szűrjük. Két generációban összesen 6,50 g N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot kapunk, op.: 210-211 °C, [oC]d25 = +92° (c=0,49, metanol).
9. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon N-(metil-propanoil)-2’,3'-didehidro-2',3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát)-ot 10%-os palládium-szén kataliazátor jelenlétében 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben hidrogénezünk. Ily módon N-(2-inetil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát)-ot kapunk.
10. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon N-butanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben hidfftgéne- 8 zünk. Ily módon N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot kapunk.
11. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon N-palmitoil-2,,3’-didehidro-2,,3'-dideoxi-citidin-5’-palmitoátot 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben hidrogénezünk. Ily módon N-palmitoil-2’,3’-dideoxi-5’-palniitoátot kapunk.
12. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon N-sztearoil-2',3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben hidrogénezünk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearoálot kapunk.
13. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon N-benzoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-benzoátot 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben hidrogénezünk. Ily módon N-benzoil-2’,3'-dideoxi-citidin-5’-benzoátot kapunk.
14. példa
0,021 g (0,00010 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 0,25 ml ecetsavanhidrid és 1,0 ml vízmentes piridin elegyét 25 °C-on 3 órán át keverjük. A homogén reakcióelegyet 5 ml metanollal hígítjuk és 25 °C-on fél órán át keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1,0 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,024 g N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot kapunk, op.: 210-211 °C; [c<]d23 = +91 (c=0,50, metanol).
15. példa
9,50 g (0,045 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 30,0 g (0,190 mól) 2-metil-propionsavanhidrid és 60 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml forró éterben oldjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 150 ml forró éterben oldjuk és 150 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtve sűrű gél képződik. A gélt szűrjük és vákuumban szárítjuk. 6,60 g N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát)-ot kapunk, op.: 120-122 °C, [oC]n2S = +86° (c=0,60, metanol).
-713
HU 201090 Β
16. példa
10,5 g (0,50 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 35,0 g (0,221 mól) butánsavanhidrid és 70 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 18 órán ét keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 350 ml forró etil-acetátban oldjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml forró éterrel eldörzsöljük, majd 200 ml forró hexánnal kezeljük és szárítjuk.
8,55 g N-butanoil-2’,3’-dideoxi-5’-butanoátot kapunk, op.: 98-99 °C [&.]d25 = +82° (c=0,53;
metanol).
17. példa
0,021 g (0,00010 mól) 2’,3’-dideoxi-cÍtÍdin, 0,25 ml palmitoil-klorid és 51 ml piridin elegyét 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakciót néhány jégdarabka hozzáadásával leállítjuk és a keverést 10 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot 2x25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes rétegeket 25 ml metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró metanolból átkristályosítjuk. 0,58 g. N-palmitoil-2’,3'-dideoxi-citidin-5’-palmitátot kapunk, op.: 86-89 °C; [oCJd20 = +44 (c=0,48, metanol).
18. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3'-dideoxi-citidint piridinben sztearoil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot kapunk.
19. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-citidint piridinben benzoesavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-benzoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-benzoátot kapunk.
20. példa
21,1 g (0,100 mól) 2',3’-dideoxi-citidin, 30,0 g (0,29 mól) ecetsavanhidrid és 1,0 liter vízmentes etanol elegyét 70-75 °C-on egy órán át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml toluollal hígítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 25,3 g szilárd N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.:' 140 °C; [d(]d25 = +103° (c=0,56, metanol).
21. példa
9,50 g (0,015 mól) 2',3'-dideoxi-citidin,
15,8 g (0,100 mól) 2-metil-propionsavanhidrid és 500 ml vízmentes etanol elegyét 65-70 °C-on egy órán át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 200 ml etanolban oldjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml vízmentes forró etanolból átkristályosítjuk. Két generációban összesen
8,50 g terméket kapunk,, amely az N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin és 2-metil-propionsav 1:1 arányú keverékéből áll, op.: 112-113 °C; [dl]d25 = +69° (c=0,50, metanol).
3,0 g fenti mintát 500 ml forró etil-acetátban oldunk és az oldatot 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget 200 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 1,50 g N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 58-62 “C;
[c(]d25 = +84° (c=0,48, metanol). A szilárd termék számos oldószerrel gélt képez.
22. példa
9,50 g (0,045 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin,
15,8 g (0,100 mól) butánsavanhidrid és 500 ml vízmentes etanol elegyét egy órán át 65-70 °C-on keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 200 ml vízmentes etanolban oldjuk, szűrjük és 100 ml-re bepárolva megindítjuk a kristályosodást. Első generációként 6,80 g terméket kapunk, amely az N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin és butánsav 2:1 arányú keverékéből áll, op.: 146-147 °C; [oC]d25 = = +78 °C (c=0,53, metanol).
A fenti termék 6,60 g-os mintáját 500 ml forró etil-acetátban oldjuk és az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 4,50 g N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 154-156 °C; [dí]d25 = +88° (c=0,56, metanol). A szilárd anyag számos oldószerrel gélt képez.
23. példa
A 22. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-citidint vízmentes etanolban palmitinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-palmitoil-2,,3’-dideoxi-citidint kapunk.
-815
HU 201090 Β
24. példa
A 22. példában ismertetett eljárással analóg módon 2',3’-dideoxi-citidint vízmentes etanolban sztearinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk.
25. példa
1,0 g (0,0047 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 2,30 g (0,010 mól) benzoesavanhidrid és 100 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterrel kezeljük a benzoesavas-etil-észter melléktermék eltávolítása céljából. A maradékot 140 ml etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott N-benzoil-2’,3’-dideoxi-citidin 174— -175 °C-on olvad, [oC]u25 = +90° (c=0,5, metanol).
26. példa
0,50 g (0,0017 mól) N-acetil-2',3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 100 ml 16%-os metanolos ammóniával képezett elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük el; A korai frakciókból 0,060 g N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 140 °C; [cC]d25 = +103° (c=0,56, metanol). A későbbi frakciókból 0,100 g 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot nyerünk, op.: 151-156 °C [oC]d25 = +91° (c=0,45, metanol).
Hasonló eredményeket kapunk abban az esetben, ha N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot szobahőmérsékleten metanol, víz és trietil-amin 7:2:1 arányú elegyével egy órán át kezelünk.
27. példa
3,40 g (0,0097 mól) N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát) és 150 ml 15%-os metanolos ammónia elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, majd 25:1 arányú metilén-klorid/metanoleleggyel N-(2-metil-propánod )-2’,3’-dideoxi-citidint [oC]d25 = +79° (c=0,50, metanol), majd
15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát)-ot [cC]d25 = +67° (c=0,54, metanol) eluálunk.
28. példa
3,40 g (0,0097 mól) N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-ö’-butanoát és* 150 ml 15%-os metanolos ammónia elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk; 25:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálás után N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidint, majd 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel történő eluálás után 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot kapunk, op.: 99-103 °C, [cC]d25 = +76° (c=0,54, metanol).
29. példa
A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon N-palmitoil-2',3’-dideoxi-citidin-5’-palmitoátot metanolos ammóniával reagáltatunk. Ily módon N-palmitoil-2’,3’-dideoxi-citidint és 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-palmitátot kapunk.
30. példa
A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot metanolos ammóniával reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidint és 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearótot kapunk.
31. példa
1,05 g (0,005 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin és 5 ml dimetil-formamid oldatához 2 ml (0,015 mól) Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetilacetált adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten '15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 1,2 g 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidint kapunk, kitermelés 93%.
32. példa
0,532 g (0,002 mól) 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin, 3,0 ml ecetsavanhidrid és 4,0 ml piridin elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő 2’,3’-dideoxi-N-[ (dimetil-amino,-metilén]-citidin-5'-acetátot tartalmazó oldathoz 5,0 ml metanolt adunk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5,0 ml toluollal hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hidrolizáljuk és szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Ezután 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással 1,05 g 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot kapunk, op.: 154-156 °C, [c<]d25 = +91° (c=0,45, metanol).
-917
HU 201090 Β
33. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidint propánsavanhidriddel és 5 piridinnel reagáltatunk. A kapott 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-propionát piridines oldatához meLanolt adunk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-propionátot ka- 10 púnk.
34. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon ^’.S’-dideoxi-N-Kdimetil-araino)-metilén]-citidint 2-metil-propionsavanhidriddel és piridinnel reagáltatunk. A kapott 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citi- 20 din-5’-(2-metil-propionát) piridines oldatához metanolt adunk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propionát)-ot kapunk.
35. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3,-dideoxi-N-((dimetil-ami- 30 no)-metilén]-citidint butánsavanhidriddel és piridinnel reagáltatunk. A kapott 2’,3'-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-butanoát piridines oldatához metanolt adunk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily 35 módon 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot kapunk.
36. példa 40
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidint palmitoil-anhidriddel és piridinnel reagáltatunk. A kapott 2’,3’-dide- 45 oxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-palmitát piridines oldatához metanolt adunk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-palmitátot kapunk. 50
37. példa
A 32. példában ismertetett eljárással 55 analóg módon 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidint sztearoil-anhidriddel és piridinnel reagáltatunk. A kapott 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-raetilén]-citidin-5’-sztearát piridines oldatához metanolt adunk 60 és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot kapunk.
38. példa
2,09 g 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, 2,38 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetilacetál és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40-45 °C-on/0,5 Hgmm szárazra pároljuk. A maradék álláskor kristályosodik. Metilén-klorid és hexán elegyéből végzett átkristályositás után 150-151 °C-on olvadó 2’,3,-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(diinetil-amino)-metilén]-citidint kapunk, [oCId25 = =+50,8° (c=0,534, metanol).
Az ily módon kapott vegyületet piridinben a 36. példában leírt módon a megfelelő anhidriddel reagáltatva az alábbi vegyületekhez jutunk:
ecetsavanhidrid alkalmazása esetén 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-acetátot;
propionsavanhidrid alkalmazása esetén 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-propanoátot;
2-metil-propionsavanhidrid alkalmazása esetén 2’13’-didehidro-2,,3’-dideoxi-N-[ (dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-2-metil-propionát)-ot;
butánsavanhidrid alkalmazása esetén 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amíno)-metilén]-citidin-5’-butanoátot;
palmitinsavanhidrid alkalmazása esetén 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-palmitátot;
sztearinsavanhidrid alkalmazása esetén
2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin-5’-sztearátot;
A fenti vegyületeket szilikagélen kezelve a megfelelő 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxiciLidin-5’-észtert kapjuk.
39. példa
2,09 g (0,010 mól) 2’,3’-didehidro-2’,3’-didéoxi-citidin, 5,10 g (0,050 mól) ecetsavanhidrid és 50 ml vízmentes etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át’ keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. 2,2 g szilárd N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 350 °C felett.
40. példa
2,09 g (0,010 mól) 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, 6,50 g (0,050 mól) propion-savanhidrid és 50 ml vízmentes etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot éter-hexán eleggyel eldörzsöljük. 2,2 g szilárd N-propanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citi11
-1019
HU 201090 Β dint kapunk, op.: 168-170 °C (lágyul); 300° (bomlik); [oC]d2s = +101° (c=0,59, metanol).
41. példa
2,09 g (0,010 mól) 2’,3’-didehidro-2',3*-dideoxi-citidin, 7,91 g (0,051 mól) 2-metil-propionsavanhidrid és 50 ml vízmentes etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A homogén oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd anyag alakjában 2,1 g N-(2-metil-propanoil)-2’,3'-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 68-70 °C (lágyul), 285 °C (bomlik); [qC]d25 = +78° (c=0,57, metanol ).
42. példa
2,09 g (0,010 mól) 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, 7,91 g (0,050 mól) butánsavanhidrid és 50 ml vízmentes etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A homogén oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd anyag alakjában 2,4 g N-butanoil-2',3,-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 112-115 °C (lágyul), 320 °C (bomlik); [oC]d25 = +82° (c=0,47, metanol).
43. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3'-dideoxi-citidint vízmentes etanolos oldatban palmitinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-palmitoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk.
44. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxicitidint vízmentes etanolos oldatban sztearinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-didehidro-2’,3'-dideoxi-citidint kapunk.
45. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2',3’-dideoxi-citidint vízmentes etanolos oldatban benzoesavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-benzoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk.
46. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
A) Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. (I) általános képletű hatóanyag 0,10
2. Laktóz, vízmentes 149,25
3. Vörös vas-oxid,# 7067. 0,15
4. Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH-102) 40,0
5. Kroszkármellóz-nátrium,
A-tipus 8,40
6. Magnézium-sztearát 2,10
Össztömeg 200,00 mg
B) Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. (I) általános képletű hatóanyag 5,00
2. Laktóz, vízmentes 144,20
3. FD - C kék 0,10
4. Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH-102) 40,0
5. Kroszkarmellóz-nátrium,
A-típus 8,40
6. Magnézium-sztearát 2,30
Össztömeg 200,00 mg
47. példa
Szokásos liofilizési módszerekkel az alábbi komponensek felhasználásával injekciós célokra alkalmas steril port készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/ampulla
1. (I) általános képletű hatóanyag 10,00
2. Mannit 50,00
3. Sósav (1 térfogat/térfogat%-os)
4. Injekciós célokra alkalmas viz
Megjegyzések:
1. A sósavas oldattal a törzsoldatot liofili— zálás előtt a megfelelő pH-értékre állítjuk be.
2. Az injekciós célokra alkalmas víz a liofilizálás alatt gyakorlatilag teljesen elpárolog.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent;
    B jelentése OH vagy OC/O/R;
    C jelentése NHC/O/R1 vagy N=CH-NR2R3;
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-6 vagy 14-18 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    kivéve az N-propanoil-2',3’-dideoxi-citidin, N-pivaloil-2’,3’-dideoxi-citidin, N-propanoil-2',3’-dideoxi-citidin-5’-propionát és N-pivaloil-2’,3'-dideoxi-citidin-5’-pivalát) előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent és C’ jelentése NH2 vagy N=CH-NR2R3) valamely (RCObO általános képletű savanhidriddel 25 vagy RCOX általános képletű savhalogeniddel (mely képletekben R jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) reagáltatunk; vagy
    b) valamely, C’ helyén NH2 csoportot 30 tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletü vegyűlettel reagáltatunk (mely képletben ' R4 jelentése kis szénatomszámű alkilcsoport és R2 és R3 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben 35 egy kapott (I) általános képletü vegyületben a szaggatott vonal helyén levő kötést hidrogénezzük és/vagy egy kapott (I) általános képletü vegyületben B helyén levő észtercsoportot vagy C helyén levő acilaniido- 40 vagy Schiff-bázis-csoportot szelektiven hidrolizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás B helyén OH csoportot és C helyén NHC/O/R1 csoportot tartalmazó (I) általános képletű ve- Ifi gyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint vagy 2’,3’-dideoxi-citidint valamely (R‘C0)20 általános képletű anhidriddel alkoholos oldószerben reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a szaggatott vonal helyén további kötést nem tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű ve5 gyületet R helyén metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-pentadecil-, n-heptadecil-csoportot tartalmazó (R4C0)20 vagy RCOX általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike sze10 rinti eljárás N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citÍdÍn előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    15 N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin,
    N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin,
    N-benzil-2’,3’-dideoxi-citidin,
    N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5,-acetát1 N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin20 -5'-(2-nietil-propanoát),
    N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoát, N-pa)niitoil-2’,3'-dideoxi-citidin-5’-palmitát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, N-(2-metil-propanoil)-2',3’-didehidro-2’13’-dideoxi-citidin,
    N-propanoil-2’,3’-didehidro-2,,3,-dÍdeoxi-citidin,
    N-butanoil-2’|3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin,
    N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5'-acetát,
    N-(2-nietil-propanoil)-2’,3’-didehidro-2',3’-dideoxi-citidin-5'-(2-metil-propanoát), N-butanoil-2',3’-didehidroj-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoat, 2’,3'-didehidro-2’,3’-dideoxi-N-[ (dinié til-amino)-metilén]-cítidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények különösen retrovirusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddici50 ós sóját megfelelő inért gyógyászati hordozó’i anyagokkal összekeverünk.
HU885191A 1987-10-09 1988-10-07 Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU201090B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10722187A 1987-10-09 1987-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47592A HUT47592A (en) 1989-03-28
HU201090B true HU201090B (en) 1990-09-28

Family

ID=22315505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885191A HU201090B (en) 1987-10-09 1988-10-07 Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0311100A3 (hu)
JP (1) JPH01132597A (hu)
KR (1) KR890006624A (hu)
AU (1) AU2355488A (hu)
DK (1) DK564088A (hu)
FI (1) FI884627A (hu)
HU (1) HU201090B (hu)
IL (1) IL87949A0 (hu)
MC (1) MC1982A1 (hu)
NO (1) NO884497L (hu)
NZ (1) NZ226481A (hu)
PT (1) PT88716B (hu)
YU (1) YU187788A (hu)
ZA (1) ZA886890B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223263A (en) * 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
NZ223910A (en) * 1987-03-20 1991-02-26 Bristol Myers Co 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5817638A (en) * 1988-07-07 1998-10-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
GB8823320D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds
AU636678B2 (en) * 1989-11-06 1993-05-06 Nycomed Imaging As Nucleoside derivatives
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
RU2085557C1 (ru) * 1991-09-30 1997-07-27 Санкио Компани Лимитед Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
EP1042341A1 (en) * 1997-11-25 2000-10-11 Protarga Inc. Nucleoside analog compositions and uses thereof
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
JP2005500988A (ja) 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
AU2002365234B2 (en) * 2001-12-14 2009-01-29 Pharmasset Inc N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EP4215527A1 (en) 2015-02-26 2023-07-26 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943550B2 (ja) * 1975-08-29 1984-10-23 田辺製薬株式会社 不飽和ヌクレオシドの製法
DE3689976T2 (de) * 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
JPH02503312A (ja) * 1987-03-24 1990-10-11 ニユコメド・アクシエセルカペト 化学的化合物
EP0294113A1 (en) * 1987-05-29 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US4837311A (en) * 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ226481A (en) 1992-01-29
NO884497D0 (no) 1988-10-07
AU2355488A (en) 1989-04-13
YU187788A (en) 1990-04-30
NO884497L (no) 1989-04-10
ZA886890B (en) 1989-05-30
EP0311100A2 (de) 1989-04-12
KR890006624A (ko) 1989-06-14
HUT47592A (en) 1989-03-28
MC1982A1 (fr) 1989-11-23
IL87949A0 (en) 1989-03-31
FI884627A0 (fi) 1988-10-07
DK564088A (da) 1989-04-10
FI884627A (fi) 1989-04-10
DK564088D0 (da) 1988-10-07
EP0311100A3 (de) 1990-10-31
JPH01132597A (ja) 1989-05-25
PT88716B (pt) 1992-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201090B (en) Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
DE68923387T2 (de) 2&#39;,3&#39;-Dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluornucleoside.
HU199866B (en) Process for production of derivatives of fluor-citidin and medical compositions containing them
JP2002503212A (ja) 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
JP2941942B2 (ja) ３’―アジド―２’，３’―ジデオキシ―５―メチルシチジン抗ウィルス性組成物
FI91156C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4315920A (en) Adenosine deaminase inhibitors
CN102690316A (zh) 甘草次酸衍生物的制备方法和作为保肝药物的医药用途
Almquist et al. Puromycin analogs. Synthesis and biological activity of 5'-deoxypuromycin and its aminonucleoside, 6-dimethylamino-9-(3'-amino-3', 5'-dideoxy-. beta.-D-ribofuranosyl) purine
US6242429B1 (en) Arabinosyladenine derivatives
EP1284984B1 (fr) Derives de l&#39;uridine comme antibiotiques
CN115925640A (zh) ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用
KR100565388B1 (ko) 뉴클레오시드
US4594350A (en) (3-ethoxypropionate) esters of cyclaradine
KR870001935B1 (ko) 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
US4916121A (en) Antitumor composition comprising pyrimidine type nucleic acid derivative and 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]uracil derivative
EP0072137A1 (en) Antiviral deoxyuridine compounds
US6706732B1 (en) Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
JPH06345739A (ja) ２−ニトロイミダゾール−１−イル−ｎ−プロパルギルアセトアミド
KR20030017185A (ko) Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
MXPA00007903A (en) Nucleosides
EP0095292A1 (en) 5-(2-halogenovinyl)-2&#39;-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections&#34;
FR2563107A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives du bornane

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee