JPH02221246A - スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、式（１） 〔式中、Ｒ３およびＲ７はそれぞれメチル基あるいは、
ベンジル基を表わすか、あるいは両者が一緒になってメ
チレン基を表わす。〕 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジアルコキシフェ
ニル）セリン誘導体の選択的製造方法に関する。

本発明方法によって得られるスレオ−３−（３゜４−ジ
アルコキシフェニル）セリン誘導体（１）は、医薬品合
成上の重要中間体であり、特にパーキンソン病治療剤と
して有用であることが知られているスレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン製造上の中間体とし
て有用なものである（特開昭５９−２１６８５８号公報
）〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕従来知ら
れている方法では、３−（３，４−ジアルコキシフェニ
ル）セリン誘導体（１）はスレオ体とエリスロ体との混
合物として得られ、スレオ体のみを得るには繁雑な操作
による両者の分離が必要である。

たとえば、３．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
とグリシンとの縮合反応により、スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）セリンを得る方法として
は、含水エタノールを反応溶媒として、水酸化す）　Ｉ
Ｊウムを用い縮合する方法（Ｈｅｌｖ、　ｃｈｉｎ、＾
ｃｔａ、、５８．１４７（１９７５）　、特開昭５０−
４９２５２号公報）、あるいはエタノールを反応溶媒と
して、水酸化カリウムを用い縮合する方法（Ｊ、＾ｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７６、１３２２　（１９５４）　
）等が知られている。しかし、これらの方法は、スレオ
体とエリスロ体の混合物が得られるため両者を分離する
操作が必要である。

また、たとえば３．４−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド（ビベロナール）とグリシンとの反応によりスレオ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリンを
取得する方法として、メタノールを反応溶媒とし、水酸
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを用い縮合する方
法（特開昭５８−１２１２５８号公報）が知られている
。しかし、この方法においても、スレオ体とエリスロ体
の混合物が得られ、スレオ体を分離精製する操作が必要
である。

このように、従来の方法では、いずれの場合においても
、反応溶媒としてアルコール系溶媒、あるいは含水アル
コール系溶媒が用いられ、得られる生成物は、スレオ体
とエリスロ体の混合物であり、これらの立体異性体の分
離が必要である。

従って、より簡便で工業的に効率の良いスレオ−３−（
３，４−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕を
製造する方法が待望されている。

〔課題を解決するための手段〕

かかる状況下、本発明者等は選択的かつ高収率でスレオ
−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体
ＣＮを、製造する方法について鋭意検討した。その結果
、後記式［■）で表わされる３、４−ジアルコキシベン
ズアルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下、低級ア
ルコール系溶媒と非プロテック系溶媒からなる混合溶媒
中で反応させることにより、高い選択率で、しかも高収
率にてスレオ−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）
セリン誘導体ＣＤが得られることを見出し、本発明方法
を完成した。

すなわち、本発明は式〔■〕 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する。〕
で表わされる３、４−ジアルコキシベンズアルデヒドと
グリシンとを無機塩基の存在下、低級アルコール系溶媒
と非プロデック系溶媒との混合溶媒中で縮合反応を行い
、その後酸で処理することを特徴とするスレオ−３−（
３，４−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体〔１〕の
選択的製造方法である。

本発明方法で用いられる３、４−ジアルコキシベンズア
ルデヒドＣＩ［）としては、たとえば３゜４−メチレン
ジオキシベンズアルデヒド（ピペロナール）　、３．４
−ジメトキシベンズアルデヒド、あるいは３，４−ジベ
ンジルオキシベンズアルデヒドなどがあげられる。特に
、ピペロナールあるいは３．４−ジベンジルオキシベン
ズアルデヒドが好ましい。これらの３．４−ジアルコキ
シベンズアルデヒド〔■〕は、グリシンに対し、１〜１
０倍モル、好ましくは、２〜４倍モル用いるのが良い。

無機塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、あるいは炭酸カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、もしくは、炭酸塩を用いるこ
とができるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、あるい
は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いるの
が良い。無機塩基はグリシンに対し、１〜５倍モル用い
て反応を行うことができるが、２〜４倍モル使用するこ
とが収率の点から好ましい。

本発明方法で用いられる低級アルコール系溶媒としては
、例えばメタノール、エタノール、　　ｎ　−プロパツ
ール、あるいはインプロパツール等Ｃ２からＣ１のアル
コール類をあげることができ、好ましくは、メタノール
あるいはエタノールが良く、特に好ましくは、メタノー
ルが良い。また、これら低級アルコール系溶媒の含水溶
媒も使用できるが、収率、異性体比の点から水を含まな
い方が好ましい。これらの低級アルコール系溶媒の使用
量は、グリシンに対し通常３〜２０倍重量用いることが
できるが、４〜１０倍重量が収率、異性体比の点から好
ましい。

一方、非プロテック系溶媒としては、例えば、トルエン
、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタンあるいは１．２−ジ
クロルエタン等があげられるが、操作性の点で特にトル
エンが好ましい。これら非プロテック系溶媒の使用量は
、通常グリシンに対し２〜２０倍重量用いることができ
る。これらの低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶
媒とは、任意の組合せにより反応に用いることができる
が、収率、異性体比、あるいは操作性の点からメタノー
ル−トルエン系、メタノール−ｎ−ヘプタン系。

メタノール−ジエチル−エーテル系、エタノール−トル
エン系、エタノール−ｎ−ヘプタン系アルいは、メタノ
ール−１，２−ジクロルエタン系が好ましい。特に好ま
しい組合せとしてメタノールトルエン系があげられる。

また、これらの混合溶媒の含水溶媒も使用できるが、収
率、異性体比の点から水を含まない方が好ましい。

これらの混合溶媒において、低級アルコール系溶媒と非
プロテック系溶媒の混合割合は、重量比で低級アルコー
ル系溶媒がＩＯに対し、非プロテック系溶媒が１〜１０
０の範囲で用いられるが、好ましくは低級アルコール系
溶媒が重量比で１，に対し、非プロテック系溶媒が５〜
３０の範囲が良い。

本発明方法では、反応の開始時に、式（Ｉ［Ｉ）〔式中
、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有し、Ｍはアルカ
リ金属を表わす。〕で表わされるスレオ体のシッフ塩基
塩を添加すると、縮合反応が加速される。本反応はシッ
フ塩基塩［ＩＩ［］を添加しなくても進行するが、反応
時間を短縮させるために、シッフ塩基塩（ＩＩ［］をグ
リシンに対し１／２０〜１／１０００倍重量添加するの
が好ましい。添加の時期は、反応開始直後、あるいは反
応開始後から１０時間後までの間ならばいつでも良いが
、操作性の点より反応開始直後に添加するのが好ましい
。

本発明方法の反応は一２０〜８０℃にて実施することが
できるが、温度が低いと反応速度が遅く、温度が高いと
副反応が多くなることから一１０〜６０℃にて行なうこ
とが好ましい。中でもＯ℃〜３０℃が特に好ましく、こ
の範囲において０℃から３０℃まで温度を徐々に上げな
がら反応を行なっても良い。

本発明方法の反応時間は、１〜４０時間、通常は４〜２
０時間の範囲で実施される。

反応の進行と共に、生成したシック塩基塩〔摂〕から成
る析出物が生じてくる。反応終了後、反応液に酸を加え
ることにより、シッフ塩基塩［１ｆｆ〕を分解し、スレ
オ−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリン゛誘
導体〔■〕を塩または遊離アミノ酸として単離すること
ができる。

ここに使用される酸は、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるい
は酢酸、シフ、つ酸などの有機酸を用いることができる
が、好ましくは、操作性の点から酢酸あるいは塩酸が良
い。用いる酸の量は、反応に使用した無機塩基に対し１
〜２０倍モル、好ましくは、操作性の点から２〜１０倍
モルが良い。

これらの酸は、そのままかあるいは、水溶液として使用
され、加えるときの温度は、−１０〜６０℃、好ましく
は０〜３０℃が良い。

スレオ−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリン
誘導体〔！〕を単離する方法としては、下記（ｉ）また
は（ｉｉ　）の方法にて実施することができる。

（ｉ）反応液に酢酸水を加え、シッフ塩基塩［１）１］
を分解し、分解により生じた３、４−ジアルコキシベン
ズアルデヒド［ＩＩ］を有機層に移行させ、スレオ−３
−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体［３
を酢酸塩として析出させ、これを濾別する。

（ｉｉ）反応液に塩酸水を加え、シッフ塩基塩［１）１
）を分解し、分解により生じた３、４−ジアルコキシベ
ンズアルデヒド（Ｉｌ〕を有機層に移行させ、分液した
のち、塩酸水層を無機塩基あるいは、ジエチルアミン等
の有機塩基にて中和し、ｐＨを５〜７とすることにより
、スレオ−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリ
ン誘導体［１）を遊離アミノ酸として析出させ、これを
濾別する。

シッフ塩基塩Ｃ［［］は、］スレオー３−３．４＝ジア
ルコキシフエニル）セリン誘導体１）’ｌ）に無機塩基
の存在下、低級アルコール系溶媒中あるいは、低級アル
コール系溶媒と非プロテック系溶媒との混合溶媒中、３
．４−ジアルコキシベンズアルデヒド〔■〕を０〜３０
℃で混合、反応せしめ、析出物を濾取することによって
得ることができる。ここで用いる無機塩基、低級アルコ
ール系溶媒、および非プロテック系溶媒としては、前述
の本発明縮合反応と同様のものをあげることができる。

〔発明の効果〕

本発明の方法により、従来の方法では必然的なスレオ体
とエリスロ体の分離操作が不要となり、その上、高収率
でスレオ−３−（３，４−ジアルコキシフェニル）セリ
ン誘導体（１）の工業的製造が可能になった。

本発明により得られるスレオ−３−（３，４−ジアルコ
キシフェニル）セリン誘導体［１）は適当な反応条件で
、Ｒ，ｉ６よびＲ３を脱離することにより、パーキンソ
ン病治療剤として有用であることが知られているスレオ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンへ導く
ことができる。

脱離反応は、例えばＲ８およびＲ２がメチル基の時と、
Ｒ，、Ｒ２が一緒になったメチレン基の時は塩化アルミ
ニウムによる処理、あるいはＲ，およびＲ７がベンジル
基の時は接触還元による処理等によって行なわれる。

以下、参考例および実施例をもって本発明を具体的に説
明する。

参考例（シッフ塩基塩ＣＩＩＩＩの製造）メタノール１
００ｇに水酸化カリウム７．５ｇを溶解後、氷水冷却下
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン２０ｇおよび、ピペロナール１３．４ｇを加え２時
間撹拌した。析出晶を濾取し、シッフ塩基塩１：Ｉ［［
］　１９．２ｇ、ｍ、ρ、　　１２１ｔ’を得た。

実施例１ メタノール４１．９ｇに水酸化カリウム　１６．３７ｇ
を溶解し、この中にグリシン７．５１ｇを加え溶解した
後、参考例で得たシップ塩基塩［：Ｉ］　０．０３ｇを
添加した。この中にピペロナール３３．２６ｇをトルエ
ン５７．２ｇに溶解した溶液を２５〜３０℃で注入した
後、２０〜２５℃で１５時間攪拌した。

この反応物の中に９０％酢酸水１）６ｇを２０〜３５℃
で滴下し、生成したシッフ塩基塩〔■〕を分解したのち
、２０〜２５℃で２時間攪拌した。

析出晶を濾取し、トルエン洗浄し、スレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩２５．８
７ｇ、　ｍ、ｐ、　１６３℃（分解）を得た。

ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ−０，４／９９．
６実施例２ メタノール４１．９ｇに水酸化カリウム１６．３７ｇを
溶解し、この中にグリシン７．５１ｇを加え溶解した後
、参考例で得たシップ塩基塩［ＩＩＩ）０．０３ｇを添
加した。この中にピペロナール３３．６２ｇとｎ−ヘプ
タン５７．２ｇとを加え、２０〜２５℃にて１６時間攪
拌した。この反応物の中に９０％酢酸水１）６ｇを、２
０〜３０℃で滴下し、生成したシップ塩基塩（ＩＩＩ］
を分解した後、２０〜２５℃で４時間攪拌した。析出晶
を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、スレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩２６．５
２ｇ５ｍ、ｐ、　１６２℃　（分解）を得た。

ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析結果：エリメロ／スレオ＝　０．９／
９９．１実施例３ メタノール４１．９ｇに水酸化カリウム　１６．３７　
ｇを溶解し、この中にグリシン７．５１ｇを加え溶解し
た。

この中にピペロナール３３．６２ｇとジエチルエーテル
５７．２ｇを加え、２０〜２５℃で１５時間攪拌した。

この反応物の中に９０％酢酸水１）６ｇを２０〜３５℃
で滴下し、生成したシッフ塩基塩［Ｉ１）］を分解した
のち、２０〜２５℃で２時間攪拌した。析出晶を濾取し
、トルエン洗浄し、スレオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）セリン酢酸塩２６．１５ｇ、　ｒｎ、
ｐ、　１６３℃　（分解）を得た。

ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ＝　０／１００実
施例４ メタノール２１ｇに水酸化カリウム８，２ｇを溶解し、
この中にグリシン３．７５ｇを加え溶解したのち、３．
４−ジメトキシベンズアルデヒド２０．８　ｇとトルエ
ン２８．６ｇを２０〜２５℃で加え、水冷下２０時間攪
拌した。この中に濃塩酸２１．７ｇと水２０ｇとを加え
生成したシッフ塩基塩〔ｍ〕を分解し、析出した３、４
−ジメトキシベンズアルデヒドを濾過した。水層と有機
層を分離したのち水層部分を水酸化す）　ＩＪウム水溶
液にて中和した。析出晶を濾取し、３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）セリン９．６２ｇ１ｍ、ｐ、　１９８
℃　（分解）を得た。

１）ＰＬｃ分析結果：エリスロ／スレオ＝　３１．７／
　６８．３実施例５ メタノール２１ｇに水酸化カリウム８．２ｇを溶解し、
この中にグリシン３．７５ｇを加え溶解したのち、３，
４−ジベンジルオキシベンズアルテ゛ヒト３５、６６　
ｇとトルエン２８．６ｇとを室温で加え、２４時間攪拌
した。この反応物の中に、氷酢酸９５ｇを２０〜２５℃
で加え、生成したシッフ塩基塩［Ｉ１）’ｌを分解した
のち、析出品を濾取し、トルエン洗浄して、３−（３，
４−′ジベンジルオキシフェニル）セリン酢酸塩１３．
１６ｇ　、　ｍ、　ｐ、　　１５１℃（分解）を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれメチル基あるい
   はベンジル基を表わすか、あるいは両者が一緒になって
   メチレン基を表わす。〕で表わされる３，４−ジアルコ
   キシベンズアルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下
   、低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶媒との混合
   溶媒中で縮合反応を行ない、その後、酸で処理すること
   を特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味を有する
   。〕で表わされるスレオ−３−（３，４−ジアルコキシ
   フェニル）セリン誘導体の選択的製造方法。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれベンジル基である
   か、あるいは両者が一緒になってメチレン基である請求
   項１記載の方法。
3. （３）無機塩基が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリ
   ウムである請求項１または２記載の方法。
4. （４）低級アルコール系溶媒がメタノールあるいはエタ
   ノールであり、非プロテック系溶媒がトルエン、ｎ−ヘ
   プタン、ジエチルエーテルあるいは１，２−ジクロルエ
   タンである請求項１、２または３記載の方法。