CZ2004967A3 - Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu - Google Patents
Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004967A3 CZ2004967A3 CZ2004967A CZ2004967A CZ2004967A3 CZ 2004967 A3 CZ2004967 A3 CZ 2004967A3 CZ 2004967 A CZ2004967 A CZ 2004967A CZ 2004967 A CZ2004967 A CZ 2004967A CZ 2004967 A3 CZ2004967 A3 CZ 2004967A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quetiapine
- formula
- oxalate
- organic solvent
- ethanol
- Prior art date
Links
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims abstract description 40
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob čištění 2-í2-(4-dibenzorb,fl í 1,41thiazepin-11 -yl-1 -piperazinvDethoxylethanolu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-llyl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce (I),
který se pod názvem quetiapin používá ve formě soli s kyselinou filmařovou jako antipsychotikum k léčbě schizofrenie, depresí apod.
Dosavadní stav techniky
Dosud je popsáno několik rozdílných způsobů čištění quetiapinu vzorce (I).
Například podle patentu EP 0 240 228 se quetiapin vzorce (I) čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi rozpouštědel dichlormethanmethanol.
Podle patentu US 6,372,734 se quetiapin vzorce (I) čistí komplikovanou krystalizací za vyloučení zbytkových množství vody. Jako rozpouštědla se ke • · krystalizací doporučují ethery (methyl tert-butylether), estery (octan ethylnatý) nebo ketony (methyl isobutylketon).
Nevýhodou těchto postupů je pracnost, komplikovanost a s tím spojená výrobní cena.
Zejména chromatografické čištění je pracné a složité již v laboratorním měřítku a pro použití ve větším měřítku např. poloprovoz nebo provoz je to již metoda málo vhodná.
Rovněž krystalizace za vyloučení zbytků vody je problematická zejména tehdy, když je rozpouštědlo použité ke krystalizaci kontaminováno vodou z předchozí operace. V takovém případě se musí provádět dodatečná dosušení (sušení pomocí zeolitů, azeotropní oddestilování vody apod.).
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhody problematického čištění quetiapinu vzorce (I) ve větším než laboratorním měřítku odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1-yl-lpiperazinyl)ethoxy] ethanolu vzorce (I)
Podstatou vynálezu je, že se čištění provádí přes oxalát quetiapinu vzorce (II) • ·
Další podstatou je, že (A) připraví se roztok quetiapinu vzorce (I) v aprotickém organickém rozpouštědle;
(B) připraví se roztok kyseliny šťavelové v protickém organickém rozpouštědle;
(C) smícháním roztoků z kroků (A) a (B) dojde k vyloučení quetiapinu oxalátu vzorce (II), který se izoluje;
(D) získaný quetiapin oxalát vzorce (II) se rozpustí ve vodě a po zfiltrování a zalkalizování se uvolní a izoluje přečištěný quetiapin vzorce (I).
Další podstatou vynálezu je, že krok (A) se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny ketonů jako jsou aceton, methylethylketon, nebo ze skupiny esterů jako je octan ethylnatý.
Další podstatou vynálezu je, že krok (B) se provádí v protickém organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny alkoholů jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol.
Další podstatou vynálezu je, že quetiapin oxalát vzorce (II) izolovaný v kroku (C) se může dále přečistit krystalizací.
• ·
Čištění quetiapinu vzorce (I) spočívá vtom, že kyselina šťavelová tvoří krystalickou sůl selektivně s quetiapinem, čímž dojde k oddělení většiny nečistot, které zůstanou v matečných louzích.
Tímto jednoduchým postupem je možné dosáhnout čistoty quetiapinu vzorce (I) izolovaného v kroku (D) až 99,9 % HPLC.
Výhodou postupu podle vynálezu je, že čištění quetiapinu vzorce (I) lze provést jednoduše, snadno a s velkým čistícím efektem.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Směs 19,0 g quetiapinu (49,5 mmol) o čistotě 98,8 % HPLC a 115 ml acetonu se vyhřeje na cca 50 °C za vzniku roztoku. Odděleně se připraví roztok 6,87 g kyseliny šťavelové dihydrátu (54,5 mmol) ve 40 ml ethanolu. Oba roztoky se zatepla smíchají a za pozvolného chlazení začne krystalizace, která se dokončí po zchlazení na +5 °C. Vykrystalizovaný quetiapin oxalát se odsaje a promyje acetonem. Po vysušení se získá 20,15 g quetiapin oxalátu (tj. 85,9 % th.).o čistotě 99,94 % HPLC.
Rozpuštěním 20,0 g quetiapin oxalátu ve 200 ml vody při cca 35 °C se získá roztok, který se zfiltruje s aktivním uhlím, zalkalizuje čpavkovou vodou, • · • · vyextrahuje dvakrát toluenem a po zahuštění se získá 15,0 g quetiapinu (tj. 79,0 % násady) o čistotě 99,95 % HPLC.
Příklad 2
Směs 19,0 g quetiapinu (49,5 mmol) o čistotě 98,5 % HPLC a 140 ml octanu ethylnatého se vyhřeje na cca 40 °C za vzniku roztoku. Odděleně se připraví roztok 6,87 g kyseliny šťavelové dihydrátu (54,5 mmol) ve 20 ml methanolu. Oba roztoky se zatepla smíchají a za pozvolného chlazení začne krystalizace, která se dokončí po ochlazení na +5 °C. Vykrystalizovaný quetiapin oxalát se odsaje a promyje octanem ethylnatým. Po vysušení se získá 19,1 g quetiapinu oxalátu (tj. 81,1 % th.) o čistotě 99,60 HPLC.
19,0 g quetiapin oxalátu se zahorka rozpustí ve 190 ml ethanolu, zfiltruje s aktivním uhlím a za pozvolného chlazení se ponechá krystalizovat. Po vysušení se získá 15,8 g překrystalizovaného quetiapin oxalátu (tj. 83,2% násady) o čistotě 99,85 % HPLC.
Další způsob zpracování na quetiapin je stejný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 12,45 g quetiapinu (tj. 65,5 % násady) o čistotě 99,86 % HPLC.
Průmyslová využitelnost
Způsob čištění quetiapinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-11 -yl-1 -piperazinyl)ethoxyjethanolu vzorce (I)OH (I) známého jako quetiapin, vyznačující se tím, že se čištění provádí přes oxalát quetiapinu vzorce II
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že (A) připraví se roztok quetiapinu vzorce (I) v aprotickém organickém rozpouštědle;(B) připraví se roztok kyseliny šťavelové v protickém organickém rozpouštědle;(C) smícháním roztoků z kroků (A) a (B) dojde k vykrystalizování quetiapinu oxalátu vzorce (II), který se izoluje;(D) získaný quetiapin oxalát vzorce (II) se rozpustí ve vodě a po zfiltrování a zalkalizování se uvolní a izoluje přečištěný quetiapin vzorce (I).• · · ·4 · · ···· · ···· · ·· · · • ··· ······ ····· ·· · · ··
- 3. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že krok (A) se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny ketonů jako jsou aceton, methylethylketon, nebo ze skupiny esterů jako je octan ethylnatý.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok (B) se provádí v protickém organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny alkoholů jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že quetiapin oxalát vzorce (II) izolovaný v kroku (C) se může dále přečistit krystalizací.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004967A CZ295046B6 (cs) | 2004-09-15 | 2004-09-15 | Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004967A CZ295046B6 (cs) | 2004-09-15 | 2004-09-15 | Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004967A3 true CZ2004967A3 (cs) | 2004-12-15 |
| CZ295046B6 CZ295046B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=33546278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004967A CZ295046B6 (cs) | 2004-09-15 | 2004-09-15 | Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295046B6 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| WO2007102074A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Salts of quetiapine |
| CZ300451B6 (cs) * | 2006-07-03 | 2009-05-20 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení |
| WO2010100623A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
-
2004
- 2004-09-15 CZ CZ2004967A patent/CZ295046B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295046B6 (cs) | 2005-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100641534B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| JP2005504086A5 (cs) | ||
| CZ2004967A3 (cs) | Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu | |
| JP2013531021A (ja) | フェブキソスタットの結晶形ｉｉを調製するための方法 | |
| CN105085524A (zh) | 一种制备高纯度盐酸缬更昔洛韦的方法 | |
| CZ303364B6 (cs) | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy | |
| JP5827684B2 (ja) | ２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａを調製するための方法 | |
| JP2017095453A (ja) | 高純度フルオレセインナトリウム | |
| JP2009102263A (ja) | Ｌ−カルニチンの単離精製方法 | |
| KR101462850B1 (ko) | 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법 | |
| US8034805B2 (en) | Methods for the preparation of salts of 2-[2-(4-dibenzo[B,F][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxyl]ethanol (quetiapine) and for the purification thereof | |
| CN101704778B (zh) | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
| US7964723B2 (en) | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate | |
| CA2610651A1 (en) | Process for preparing 3,3-diarylpropylamines | |
| JP5828594B2 (ja) | 溶融ピロロカルバゾール誘導体を精製するための方法 | |
| CN105646154B (zh) | 一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法 | |
| JP4373080B2 (ja) | ミルベマイシン類の精製法 | |
| JP2019525946A (ja) | ヒドロニドンの製造方法 | |
| CN111320588A (zh) | 一种纯化Lesinurad杂质的方法 | |
| CN110938018A (zh) | 制备高纯度卡莫司汀的方法 | |
| MX2014001298A (es) | Procedimiento para la preparacion de olmesartan medoxomilo. | |
| KR20060125218A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 | |
| HK1069823B (en) | Method for separating methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidine- carboxylate -racemate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120915 |