CZ295046B6

CZ295046B6 - Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu

Info

Publication number: CZ295046B6
Application number: CZ2004967A
Authority: CZ
Inventors: Lubomír Rndr. Kvapil; Pavel Doc. Ing. Csc. Hradil; Martin Ing. Grepl; Petra Mgr. Šimůnková; Radek Mgr. Mělnický; Petr Ing. Šlézar; Radan Ing. Obadálek
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2004-09-15
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2005-05-18
Also published as: CZ2004967A3

Abstract

Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce I, známého jako quetiapin tím, že se čištění provádí přes oxalát quetiapinu vzorce II. Roztok quetiapinu vzorce I v aprotickém organickém rozpouštědle se smíchá s roztokem kyseliny šťavelové v protickém organickém rozpouštědle za vykrystalizování quetiapinu oxalátu vzorce II, který se po izolaci rozpustí ve vodě, a po zfiltrování a zalkalizování se uvolní a izoluje přečištěný quetiapin vzorce I.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll-yl-lpiperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce I,

OH který se pod názvem quetiapin používá ve formě soli s kyselinou fumarovou jako antipsychotikum k léčbě schizofrenie, depresí apod.

Dosavadní stav techniky

Dosud je popsáno několik rozdílných způsobů čištění quetiapinu vzorce I.

Například podle patentu EP 0 240 228 se quetiapin vzorce I čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu pomocí směsi rozpouštědel dichlormethanmethanol.

Podle patentu US 6 372 734 se quetiapin vzorce I čistí komplikovanou krystalizací za vyloučení zbytkových množství vody. Jako rozpouštědla se ke krystalizací doporučují etheiy (methyl řerc-butylether), estery (octan ethylnatý) nebo ketony (methyl izobutylketon).

Nevýhodou těchto postupů je pracnost, komplikovanost a s tím spojená výrobní cena.

Zejména chromatografícké čištění je pracné a složité již v laboratorním měřítku a pro použití ve větším měřítku, např. poloprovoz nebo provoz, je to již metoda málo vhodná.

Rovněž krystalizace za vyloučení zbytků vody je problematická zejména tehdy, když je rozpouštědlo, použité ke krystalizací, kontaminovaného vodou z předchozí operace. V takovém případě se musí provádět dodatečná dosušení (sušení pomocí zeolitů, azeotropní oddestilování vody apod.).

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody, zejména nevýhody problematického čištění quetiapinu vzorce I ve větším než laboratorním měřítku, odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob čištění 2-[2-(4dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l l~yl-~l--piperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce I

Podstatou vynálezu je, že se čištění provádí přes oxalát quetiapinu vzorce II

Další podstatou je, že (A) připraví se roztok quetiapinu vzorce I v aprotickém organickém rozpouštědle;

(B) připraví se roztok kyseliny šťavelové v protickém organickém rozpouštědle;

(C) smícháním roztoků z kroků (A) a (B) dojde k vyloučení quetiapinu oxalátů vzorce II, který se izoluje;

(D) získaný quetiapin oxalát vzorce II se rozpustí ve vodě a po zfíltrování a zalkalizování se uvolní a izoluje přečištěný quetiapin vzorce I.

Další podstatou vynálezu je, že krok (A) se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny ketonů, jako jsou aceton, methylethylketon, nebo ze skupiny esterů, jako je octan ethylnatý.

Další podstatou vynálezu, že krok (B) se provádí v protickém organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny alkoholů, jako jsou methanol, ethanol nebo izopropylalkohol.

Další podstatou vynálezu je, že quetiapin oxalát vzorce II, izolovaný v kroku (C), se může dále přečistit krystalizací.

Čištění quetiapinu vzorce I spočívá v tom, že kyselina šťavelová tvoří krystalickou sůl selektivně s quetiapinem, čímž dojde k oddělení většiny nečistot, které zůstanou v matečných louzích.

Tímto jednoduchým postupem je možné dosáhnout čistoty quetiapinu vzorce I, izolovaného v kroku (D), až 99,9 % HPLC.

Výhodou postupu podle vynálezu je, že čištění quetiapinu vzorce I lze provést jednoduše, snadno a s velkým čisticím efektem.

-2CZ 295046 B6

Příklady provedení vynálezu

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Směs 19,0 g quetiapinu (49,5 mmol) o čistotě 98,8 % HPLC a 115 ml acetonu se vyhřeje na cca 50 °C za vzniku roztoku. Odděleně se připraví roztok 6,87 g kyseliny šťavelové dihydrátu (54,5 mmol) ve 40 mmol ethanolu. Oba roztoky se za tepla smíchají a za pozvolného chlazení začne krystalizace, která se dokončí po zchlazení na +5 °C. Vykrystalizovaný quetiapin oxalát se odsaje a promyje acetonem. Po vysušení se získá 20,15 g quetiapin oxalátu (tj. 85,9 % teorie) o čistotě 99,94 % HPLC.

Rozpuštěním 20,0 g quetiapin oxalátu ve 200 ml vody při cca 35 °C se získá roztok, který se zfiltruje s aktivním uhlím, zalkalizuje čpavkovou vodou, vyextrahuje dvakrát toluenem a po zahuštění se získá 15,0 g quetiapinu (tj. 79,0 % násady) o čistotě 99,95 % HPLC.

Příklad 2

Směs 19,0 g quetiapinu (49,5 mmol) o čistotě 98,5 % HPLC a 140 ml octanu ethylnatého se vyhřeje na cca 40 °C za vzniku roztoku. Odděleně se připraví roztok 6,87 g kyseliny šťavelové dihydrátu (54,5 mmol) ve 20 ml methanolu. Oba roztoky se za tepla smíchají a za pozvolného chlazení začne krystalizace, která se dokončí po ochlazení na +5 °C. Vykrystalizovaný quetiapin oxalát se odsaje a promyje octanem ethylnatým. Po vysušení se získá 19,1 g quetiapinu oxalátu (tj. 81,1 % teorie) o čistotě 99,60 HPLC.

19,0 g quetiapin oxalátu se za horka rozpustí ve 190 ml ethanolu, zfiltruje s aktivním uhlím a za pozvolného chlazení se ponechá krystalizovat. Po vysušení se získá 15,8 g překrystalizovaného quetiapin oxalátu (tj. 83,2 % násady) o čistotě 99,85 % HPLC.

Další způsob zpracování na quetiapin je stejný jako v příkladu 1.

Výtěžkem je 12,45 g quetiapinu (tj. 65,5 % násady) o čistotě 99,86 % HPLC.

Průmyslová využitelnost

Způsob čištění quetiapinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění 2-[2-(4-dibenzo[b,f|[l,4]thiazepin-l l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce I známého jako quetiapin, vyznačující se tím, že se čištění provádí přes oxalát quetiapinu vzorce II . (CO₂H)2
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že (A) připraví se roztok quetiapinu vzorce I v aprotickém organickém rozpouštědle;

(B) připraví se roztok kyseliny šťavelové v protickém organickém rozpouštědle;

(C) smícháním roztoků z kroků (A) a (B) dojde k vyloučení quetiapinu oxalátu vzorce II, který se izoluje;

(D) získaný quetiapin oxalát vzorce II se rozpustí ve vodě a po zfíltrování a zalkalizování se uvolní a izoluje přečištěný quetiapin vzorce I.
3. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že krok (A) se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny ketonů, jako jsou aceton, methylethylketon, nebo ze skupiny esterů, jako je octan ethylnatý.
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok (B) se provádí v protickém organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny alkoholů, jako jsou methanol, ethanol nebo izopropylalkohol.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že quetiapin oxalát vzorce II, izolovaný v kroku (C), se může dále přečistit krystalizací.