CN110938018A - 制备高纯度卡莫司汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了制备高纯度卡莫司汀的方法。具体而言，该制备方法包括将卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤，所述有机溶媒为醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。该方法可制备出高纯度的卡莫司汀。

Description

制备高纯度卡莫司汀的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种制备高纯度卡莫司汀的方法。
背景技术
卡莫司汀(carmustine)，结构如下，该品为广谱抗癌药。对何杰金氏病和急性白血病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑瘤和癌的骨转移等也有一定疗效，
Figure BDA0002212331440000011
早在1963年，Journal of Medicinal Chemistry 1963,6,669-681已公开了1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(即，卡莫司汀)的制备方法。
US2288178和J.Med.Chem.,1979,22(10),pp 1193-1198也分别描述了一种新的卡莫司汀的制备方法。
近来，WO2017154019又描述了一种卡莫司汀的工艺，即，利用2-氯乙胺或其盐与羰基二咪唑(CDI)反应制备1,3-双(α-氯乙基)脲，随后在亚硝基化得卡莫司汀，
Figure BDA0002212331440000012
然而，现有的制备方法并未给出如何高效的制备获得高纯度、高质量的卡莫司汀的方法。
另一方面，卡莫司汀作为原料药使用，必须对产品质量进行详细研究，并制定合理的质量标准，以保证药品安全有效。依据现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准包括：形状(如外观、溶解度以及有关物理常数)，一般杂质检查(如氯化物、硫酸盐、重金属、灼烧残渣等)，有关物质检测(如原料、中间体、降解物、异构体、残留溶剂等)。
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制(参见《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》)。
常规的物质纯化方式有，如重结晶、蒸馏、精馏，色谱柱制备等，其中重结晶是较为常用的方式，而如何筛选一个合适的重结晶溶剂体系是化学研究者面临的首要问题，常规思路基于所用溶剂对物质溶解性，若某一溶剂对物质的溶解度过高或过低，都会排除在所筛选溶剂之外。经检测，卡莫司汀不溶于水。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了一种卡莫司汀(即，1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)的制备方法，该方法包括：将卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤，所述有机溶媒为醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自C1-C5烷基醇，优选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
在一些实施方案中，所述醇类溶剂与水两者体积比越大，析晶收率越高，而所得样品的外观、残留溶剂量却不容乐观。所述醇类溶剂与水的体积比为1:1～10:1，可为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
在一些实施方案中，所述卡莫司汀粗品与有机溶媒的重量/体积比为1:4～1:15，可以为1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15，优选自1:8～1:12。
进一步地，在一些实施方案中，卡莫司汀粗品由以下步骤制备获得，即：
a)乙醇胺或其盐与2-恶唑烷酮反应的步骤，
b)步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化得1,3-双(α-氯乙基)脲，随后1,3-双(α-氯乙基)脲与金属亚硝酸盐反应的步骤，所述金属亚硝酸盐选自亚硝酸钠，
Figure BDA0002212331440000021
在另一些实施方案中，N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化所用试剂为二氯亚砜。
进一步地，本公开卡莫司汀的制备方法还包括乙醇胺或其盐与2-恶唑烷酮反应所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲经溶剂I精制的步骤，所述溶剂I选自乙醇/丙酮，优选乙醇与丙酮的体积比为1:1～1:6，可为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6。
在一些实施方案中，本法中步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲与溶剂I的重量/体积比为1:2～1:15，可以为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15。
另一方面，本公开卡莫司汀的制备方法还包括N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化得1,3-双(α-氯乙基)脲经溶剂II精制的步骤，所述溶剂II优选自丙酮。
在一些实施方案中，本法中所述溶剂I与步骤b)所得1,3-双(α-氯乙基)脲的体积/重量比为1:2～1:15，可以为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15。
在一些实施方案中，卡莫司汀的制备方法包括：
a)乙醇胺或其盐与2-恶唑烷酮反应的步骤，
b)任选将步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲经溶剂I精制的步骤，
c)将步骤b)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化得1,3-双(α-氯乙基)脲，
d)任选将1,3-双(α-氯乙基)脲经溶剂II精制的步骤，
e)将1,3-双(α-氯乙基)脲与金属亚硝酸盐反应的步骤，
f)将步骤e)所得卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤。
在另一些实施方案中，卡莫司汀的制备方法包括：
a)乙醇胺或其盐与2-恶唑烷酮反应的步骤，
b)步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲经溶剂I精制的步骤，
c)步骤b)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化得1,3-双(α-氯乙基)脲，
d)1,3-双(α-氯乙基)脲经溶剂II精制的步骤，
e)1,3-双(α-氯乙基)脲与金属亚硝酸盐反应的步骤，
f)将步骤e)所得卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤。
在另一些实施方案中，卡莫司汀的制备方法包括：
步骤1：在反应釜中，将2-恶唑烷酮和乙醇胺混匀，加热110-120℃反应，反应结束后，加入乙醇/丙酮，加热溶解，降温搅拌析晶；
步骤2：将步骤1)所得中间体加至反应釜，滴加氯化亚砜，搅拌反应，反应结束后降温至室温，淬灭反应，加入乙醇，活性炭回流脱色，过滤，将过滤液冲至水中，甩滤，将滤饼用丙酮溶解，降温0-10℃搅拌析晶；
步骤3：将步骤2)所得中间体与甲酸加至反应釜中，滴加亚硝酸钠/水溶液，搅拌反应，反应结束后，加入甲叔醚，洗涤有机相，浓缩，加入乙醇/水，缓慢降温至-15℃，搅拌析晶。
步骤4)：将步骤3)固体溶于乙醇/水中，缓慢降温至-15℃，搅拌析晶。
本公开中卡莫司汀的制备方法还包括制备得中间体如N,N'-二(2-羟基乙基)-脲后过滤、洗涤或干燥的步骤。
本公开提供了一种药物组合物，由上述方法所得的卡莫司汀制备。
本公开所用化学试剂可来自商业途径。
本公开中有关物质含量或纯度可通过HPLC方法检测获得，检测方法：
色谱条件：
色谱柱：Inertsil ODS-3，250mm×4.6mm×5μm
检测波长：205nm、230nm
柱温：30℃
流速：1.2mL/min
流动相：乙腈/磷酸二氢钾缓冲液，梯度洗脱。
本公开中残留溶剂的检测方法：
色谱条件(GC)
色谱柱：CP-Volamine 60m′0.32mm′0.45μm；
检测器：FID；
检测器温度：260℃；
柱温程序：初始温度40℃，保持10min，然后以10℃/min升温至200℃，保持5min；
柱流速：2.0mL/min；
载气：N2。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开中的技术方案，本公开的实质和范围并不局限于此。
实施例1：制备卡莫司汀粗品
Figure BDA0002212331440000041
步骤1：在反应釜中加入2-恶唑烷酮14.08kg和乙醇胺9.92kg，搅拌混匀，加热至110-120℃反应，反应结束后，加入48L乙醇和96L丙酮，加热溶解，降温至0-10℃搅拌析晶，甩滤，洗涤，干燥得白色固体12.22kg。
步骤2：将步骤1)所得中间体加至反应釜，滴加氯化亚砜29.52kg，搅拌反应，反应结束后降温至室温，滴加2.0L纯化水淬灭反应，加入24L乙醇，活性炭回流脱色，过滤，将过滤液冲至60L水中，甩滤，将滤饼用120L丙酮回流溶解，降温0-10℃搅拌析晶，甩滤，洗涤，干燥得5.02kg白色固体。步骤3：
将步骤2)所得中间体与甲酸33.6L加至反应釜中，冷却反应体系至0-10℃，滴加亚硝酸钠/水溶液(4.8kg/9.6L)，搅拌反应，反应结束后，加入66.67L(49.33kg)甲叔醚，用纯化水分三次洗涤有机相，浓缩至干，室温下向其中加入乙醇24L和纯化水12L，缓慢降温至-15℃，搅拌析晶，过滤，用冷水洗涤，干燥得卡莫司汀粗品。
实施例2：
将实施例1所得固体3.6kg溶于乙醇24L(18.94kg)和纯化水12L的混合溶液，缓慢降温至-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品2.04kg，经HPLC检测，纯度为99.8％，无色/白色粉末，残留溶剂乙醇量约为0.05％。
实施例3：
取实施例1所得固体5g，溶于乙醇50ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品1.8g，经HPLC检测，纯度为98.4％，收率36％，微黄绿色固体，残留溶剂乙醇量约为0.08％。
实施例4：
取实施例1所得固体2g，溶于乙醇/水(9:1)20ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品1.0g，经HPLC检测，纯度为98.5％，无色至微黄色固体，残留溶剂乙醇量约为0.09％。
实施例5：
取实施例1所得固体3g，溶于二氯甲烷/n-heptane(1:1)27ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品2.69g，经HPLC检测，纯度为98.3％，黄色固体，残留溶剂二氯甲烷量0.1％。
实施例6：
取实施例1所得固体4g，溶于乙醇/水(1:1)20ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品1.5g，经HPLC检测，纯度为99.6％，收率50％，白色粉末状固体。
实施例7：
取实施例1所得固体3g，溶于二氯甲烷/n-heptane(1:2)21ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，20h)得样品2.1g，经HPLC检测，纯度为98.2％，黄色粉末状固体，残留溶剂二氯甲烷量0.11％。
实施例8：
取实施例1所得固体3g，溶于二氯甲烷/叔丁醇甲醚(1:1)24ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，25h)得样品2.1g，经HPLC检测，纯度为98.9％，黄色粉末状固体，残留溶剂叔丁醇甲醚量0.11％。
实施例9：
取实施例1所得固体3g，溶于丙酮/水(1:1)30ml，加热溶解，缓慢降温-15℃，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥(真空25℃，26h)得样品1.2g，经HPLC检测，纯度为97.8％，黄色絮状固体。

Claims (11)

1.制备卡莫司汀的方法，包括：将卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤，所述有机溶媒为醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自C1-C5烷基醇，优选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中醇类溶剂与水的体积比为1:1～10:1，优选自1:1～5:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述卡莫司汀粗品与有机溶媒的重量/体积比为1:4～1:15，优选自1:8～1:12。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，还包括：
a)乙醇胺或其盐与2-恶唑烷酮反应的步骤，
b)步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲氯代化得1,3-双(α-氯乙基)脲，随后1,3-双(α-氯乙基)脲与金属亚硝酸盐反应的步骤，
Figure FDA0002212331430000011
5.根据权利要求4所述的方法，其中氯代化试剂为二氯亚砜。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中金属亚硝酸盐选自亚硝酸钠。
7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其还包括步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲经溶剂I精制的步骤，所述溶剂I选自乙醇/丙酮，优选乙醇与丙酮的体积比为1:1～1:6。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述步骤a)所得N,N'-二(2-羟基乙基)-脲与溶剂I的重量/体积比为1:2～1:15。
9.根据权利要求4-7任一项所述的方法，其还包括步骤b)中所得1,3-双(α-氯乙基)脲经溶剂II精制的步骤，所述溶剂II优选丙酮。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述步骤b)所得1,3-双(α-氯乙基)脲与溶剂II的重量/体积比为1:2～1:15。
11.一种药物组合物，由权利要求1-10任一项所述方法所得卡莫司汀制备。
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