CN1217325A - 制备亚硝基脲化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

制备亚硝基脲衍生物,尤其1,2－双(2－氯代乙基)－1－亚硝基脲的方法,所述方法包括使非亚硝化的脲衍生物在含有酸水溶液和不可混溶的有机溶剂的两相溶剂体系中与金属亚硝酸盐反应。

Description

制备亚硝基脲化合物的方法
本发明涉及制备亚硝基脲衍生物，尤其1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲的方法。
亚硝基脲衍生物以其抗肿瘤活性而著称，自1972年以来，1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)被National Cancer Institute指定用于抗脑肿瘤、结肠癌、Hodglkins氏病、肺癌和多发性骨髓瘤。因此，引起了对改进的制备过程的极大的兴趣。
以前公开的制备亚硝基脲衍生物的方法包括用脲衍生物、亚硝基化剂和酸水溶液的均匀的混合物使相应的脲衍生物亚硝化。已使用过各种亚硝基化剂，例如三氧化二氮(US 4028410)、四氧化二氮(FR2589860)和与乙酸水溶液混合的亚硝酸钠(US 4128639)。
使用这些现有技术的方法制备亚硝基脲衍生物所得的经验显示它们通常产率相对较低。此外，物质的分离通常需要另外的纯化步骤以获得可接受的产物。
本发明者设计了一个改进的方法，该方法可以以重现性良好的产率产生基本纯的产物。因此，本发明提供制备亚硝基脲衍生物的方法，所述方法包括使非亚硝化的脲衍生物在含有酸水溶液和不可混溶的有机溶剂的两相溶剂体系中与金属亚硝酸盐反应。
更具体地讲，使脲衍生物亚硝化形成亚硝基脲衍生物的方法包括下列步骤：
(ⅰ)将脲衍生物溶解于酸水溶液中；
(ⅱ)将步骤(ⅰ)产生的溶液加至不可混溶的有机溶剂中形成两相反应混合物；
(ⅲ)将金属亚硝酸盐溶液加至该两相混合物中，如果需要，从有机相中分离由此制备的亚硝基脲衍生物。
例如并优选所述分离步骤如下进行：
(ⅳ)弃去酸水溶液层，洗涤并干燥有机层。
金属亚硝酸盐适合为碱金属或碱土金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂，优选亚硝酸钠。酸水溶液适合为无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和高氯酸，优选硫酸，更优选38％的硫酸。
不可混溶的有机溶剂为这样一种溶剂，非亚硝化的脲衍生物在其中基本不溶解，但亚硝化的衍生物是基本可溶的。适当的有机溶剂的实例为烷烃、环烷烃、醇、酮、醛、酯、芳香烃、卤代烃和有机酸。优选的溶剂为卤代烃，特别是氯代烷烃例如二氯甲烷。
亚硝化过程适合在非极端温度例如0-50℃，适合在5-25℃，优选在室温或环境温度以下，更优选在5-15℃下进行。
所述方法适合用于制备式(Ⅰ)的亚硝基脲衍生物：
Figure A9811926500051
其中R1和R2为相同或不同，并各自选自具有1至10个碳原子的取代或未取代的烃链。所述烃链适合含有1至6个碳原子，优选2至3个碳原子，最优选2个碳原子。优选所述烃链为任选取代的烷基链。当存在时，一个或多个取代基可以相同或不同，并适合选自烃基、卤素、酯、酰胺、羧酸、醚、硫醚和醇的基团。优选所述取代基选自卤素，更优选为氯。
所述方法优选用于制备1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)。
本发明进一步提供对制备亚硝基脲衍生物的方法的改进，所述方法包括使相应的非亚硝化的脲衍生物与碱金属亚硝酸盐和酸水溶液反应，所述改进包括加入不可混溶的有机溶剂，因此形成两相反应混合物，从有机相中能够以提高的产率和提高的纯度分离亚硝基脲衍生物。
然后，优选将从根据本发明(步骤(ⅳ))制备的产物溶液中产生的亚硝基脲在适当的有机溶剂或溶剂混合物中重结晶。更优选所述结晶步骤利用溶剂/反溶剂(anti-solvent)体系并克服由于亚硝基脲衍生物的异常的溶解性产生的问题。结晶过程适合通过冷却足够体积的适当的烃反溶剂而进行。通过将干燥的产物溶液计量加至冷却的反溶剂中使亚硝基脲沉淀。用作反溶剂的适当的烃包括C1-8烷烃，优选正庚烷。
现将本发明通过实施例(不限制本发明)的方式描述。
为进行比较，由生产商处获得BCNU(亚硝基脲氮芥)的真实样品。为进行鉴定，获得真实样品和下述每个实施例样品的1H NMR光谱。选用氘化氯仿作分析溶剂。将四甲基硅烷用作内标以确定每个信号的化学位移。而且，根据积分获得峰面积以鉴定所述物质的化学结构。
真实样品显示下列重要的信号：三重峰，在3.505ppm(2)，多重峰，在3.745ppm(2)，多重峰，在3.859ppm(2)和三重峰，在4.181ppm(2)。此外，光谱在7.26ppm显示宽峰，为亚硝基脲氮芥的胺的质子产生。
对照实施例1
将2.0g 1,3-双(2-氯代乙基)-1-脲(BCU)溶于12ml 37％HCl中制备溶液，冷至5-15℃。向该溶液中滴加1.6g亚硝酸钠的14.4ml去离子水溶液。搅拌2小时后，用12ml二氯甲烷萃取混合物水溶液。再用5ml二氯甲烷进一步萃取水溶液部分。经硫酸钠干燥后，将二氯甲烷溶液浓缩(stripped)为红/绿色油状物。使固体从甲基叔丁基醚和石油醚的混合物中结晶。对由该制备中分离的产物进行NMR分析显示BCU的含量可忽略不计。反应产率为理论产率的约35％。
对照实施例2
将2.0g DCU溶于12ml 38％H2SO4中制备溶液并冷至5-15℃。向该溶液中滴加1.6g亚硝酸钠的14.4ml去离子水溶液。搅拌2小时后，用12ml甲基叔丁基醚萃取混合物水溶液。再用5ml甲基叔丁基醚进一步萃取水溶液部分。经硫酸钠干燥后，将甲基叔丁基醚溶液浓缩为油状物。使固体从甲基叔丁基醚和石油醚的混合物中结晶。对由该制备中分离的产物进行NMR分析显示BCU的含量可忽略不计。反应产率为理论产率的约50％。
实施例1
将50.0g DCU溶于500ml 38％H2SO4中制备溶液并冷至5-15℃。向该硫酸溶液中加入350ml二氯甲烷。向该两相混合物中滴加120.0g亚硝酸钠的600ml去离子水溶液。短暂搅拌后，分离各层。用350ml去离子水洗涤有机萃取物。经硫酸钠干燥后，将二氯甲烷溶液浓缩为油状物。将所述油状物重新溶于115ml甲苯中。通过将甲苯溶液加至冷却的正庚烷中使固体结晶。反应产率为理论产率的约75％。用上述条件获得1H NMR光谱。该样品显示下列重要的信号：三重峰，在3.511ppm(2)，多重峰，在3.754ppm(2)，多重峰，在3.840ppm(2)和三重峰，在4.182ppm(2)。此外，光谱在7.26ppm显示宽峰，为亚硝基脲氮芥的胺的质子产生。这些数据证实所述产物为双-氯代乙基亚硝基脲(亚硝基脲氮芥)。
实施例2
将20.0g DCU溶于200ml38％H2SO4中制备溶液并冷至5-15℃。向该硫酸溶液中加入60ml二氯甲烷和80ml正庚烷。向该两相混合物中滴加32.0g亚硝酸钠的160ml去离子水溶液。短暂搅拌后，分离各层。用50ml去离子水洗涤有机萃取物。用硫酸钠干燥有机溶液。通过将产物溶液加至冷却的正庚烷中使固体结晶。反应产率为理论产率的约63％。用上述条件获得1HNMR光谱。该样品显示下列重要的信号：三重峰，在3.506ppm(2)，多重峰，在3.750ppm(2)，多重峰，在3.836ppm(2)和三重峰，在4.181ppm(2)。此外，光谱在7.26ppm显示宽峰，为亚硝基脲氮芥的胺的质子产生。这些数据证实所述产物为双-氯代乙基亚硝基脲(亚硝基脲氮芥)。
此外，对真实样品和实施例的样品进行HPLC分析。通过比较HPLC保留时间证实实施例样品为双-氯代乙基亚硝基脲(亚硝基脲氮芥)。

Claims (12)

1．制备亚硝基脲衍生物的方法，所述方法包括在含有酸水溶液和不可混溶的有机溶剂的两相溶剂体系中使非亚硝化的脲衍生物与金属亚硝酸盐反应。
2．权利要求1的方法，其中所述酸水溶液为无机酸。
3．权利要求l或2的方法，其中所述酸水溶液为硫酸。
4．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述不可混溶的有机溶剂为这样一种溶剂，非亚硝化的脲衍生物在其中基本不溶解但亚硝化的衍生物基本是可溶的。
5．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述不可混溶的有机溶剂为二氯甲烷。
6．前述权利要求中任何一项的方法，在0-50℃温度范围内进行。
7．前述权利要求中任何一项的方法，在5-15℃温度范围内进行。
8．权利要求1的方法，所述方法包括下列步骤：
(ⅰ)将脲衍生物溶解于酸水溶液中；
(ⅱ)将步骤(ⅰ)产生的溶液加至不可混溶的有机溶剂中形成两相反应混合物；
(ⅲ)将金属亚硝酸盐溶液加至该两相混合物中，并任选从有机相中分离由此制备的亚硝基脲衍生物。
9．权利要求8的方法还包括以下步骤：
(ⅳ)弃去酸水溶液层，洗涤并干燥有机层。
10．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述亚硝基脲衍生物为式(Ⅰ)的化合物：
Figure A9811926500031
其中R1和R2为相同或不同，并各自选自具有1至10个碳原子的取代或未取代的烃链。
11．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述亚硝基脲衍生物为1,3-双(2-氯代乙基)-1-亚硝基脲。
12．权利要求9-11中的任何一项的方法，还包括下列步骤：
(ⅴ)通过将得自步骤(ⅳ)的干燥的产物溶液计量加至冷却的烃溶剂中使所述亚硝基脲沉淀。
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